CC BY
39CZU: 615.454.1
ASPECTE CONTEMPORANE ALE UNGUENTELOR
Diana GURANDA, Cristina CIOBANU, Tamara POLISCIUC, Nicolae CIOBANU,
IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu
Rezumat
Formularea, elaborarea, controlul calitatii si evaluarea aspect-elor biofarmaceutice ale preparatelor medicamentoase noi si optimizarea celor traditionale reprezinta un domeniu de baza al farmaciei. Formele farmaceutice semisolide nu si-au pierdut actualitatea si importanta terapeutica, ramanand prioritare in dermatologie, ele se utilizeaza pe larg si in alte domenii ale medicinei: oftalmologie, otorinolaringologie, chirurgie, ginecologie, proctologie, cardiologie Aceasta utilizare larga se explica prin faptul ca ele pot manifesta actiune atat locala, cat si sistemica. In anii '60 ai secolului trecut apare o directie stiintifica noua - biofarmacia. Biofarmacia urmareste optimizarea efectului terapeutic al substantelor medicamentoase prin formularea si elaborarea unor preparate cu biodisponi-bilitate marita si prin administrarea rationala a acestora, in functie de proprietatile farmacocinetice ale substantelor active si de caracteristicile individuale ale organismului pacientului. Asadar, cercetarile biofarmaceutice au ca scop obtinerea unor medicamente cu efecte terapeutice optime si toleranta ameliorata, prin eliminarea efectelor secundare nedorite. Prepararea medicamentelor a fost intotdeauna subordonata scopului terapeutic urmarit, dar pentru apre-cierea calitatii este suficienta obtinerea unui preparat corect dozat intr-o forma farmaceutica si cu un aspect acceptabil la administrare. Tinand cont de cele mentionate, a fost efectuata analiza cercetarilor directionate spre optimizarea formei farmaceutice date. Scopul studiului a fost analiza factorilor farmaceutici care influenteaza intr-o masura suficienta elib-erarea substantelor active din bazele de excipienti si obtinerea efectului terapeutic scontat. Ca materiale al acestui studiu au servit sursele bibliografice de specialitate farmaceutica si medicala. Rezultatele numeroaselor cercetari confirma importanta actiunii factorilor farmaceutici (starea chimica a substantei medicamentoase active; starea fizica a substantei medicamentoase; natura si cantitatea substantelor auxiliare; procedeele tehnologice aplicate) asupra efectului terapeutic al unguentelor.
Cuvinte-cheie: unguent, cercetare biofarmaceutica, eficaci-tate
Summary
Contemporary aspects of ointments
Formulation, elaboration, quality control and evaluation of biopharmaceutical aspects of new drug preparations and optimization of traditional ones is a basic area of pharmacy. Semisolid pharmaceutical forms have not lost their relevance and therapeutic importance, remaining a priority in dermatology, they are widely used in other areas of medicine: ophthalmology, otolaryngology, surgery, gynecology, proctology but also in cardiology, due to both local and systemic action. At the turn of the '60s of the last century, a new scientific direction
in pharmacy appeared - biopharmacy. Biopharmacy aims to optimize therapeutic effect of medicines by developing drugs with increased bioavailability, depending on pharmacokinetic properties of the active substances and body individual characteristics. Biopharmaceutical studies are carried out in order to obtain drugs with an optimal therapeutic effect and improved tolerance by elimination of undesirable side effects. Drug development is subordinate to the therapeutic goal, but for relevance attainment is important to prepare a proper pharmaceutical form with an acceptable appearance within administration. Based on the foregoing, an evaluation of up to date studies regarding semisolids optimization was performed. The purpose of this work consists in the analysis of pharmaceutical factors that affect the release of active substances from ointment bases in order to obtain the expected therapeutic effect. The materials for this study pharmaceutical and medicinal bibliographic research served. The results of numerous studies confirm the importance of the influence of pharmaceutical factors (chemical state of the active drug substance; physical state of the drug substance; nature and amount of excipients; technological processes) upon ointments therapeutic effect.
Keywords: ointment, biopharmaceutical research, effectiveness
Резюме
Современные аспекты мазей
Разработка оптимального состава прописей мазей, технологии с учетом биофармацевтических аспектов лекарственных препаратов - актуальная проблема фармации. Мази как лекарственная форма не утратили своего терапевтического значения, оставаясь приоритетными в дерматологии, они широко используются в других областях медицины: офтальмологии, отоларингологии, хирургии, гинекологии, проктологии, кардиологии. Данный факт объясняется тем, что мази могут оказывать как местное, так и системное действие на организм. На рубеже 60-х годов прошлого столетия появляется новое научное направление в фармации - биофармация. Биофармация направлена на оптимизацию терапевтического действия лекарственных веществ путем разработки препаратов с повышенной биодоступностью. Биофармацевтические исследования направлены на получение лекарств с оптимальным терапевтическим эффектом и улучшенной переносимостью путем устранения нежелательных побочных эффектов. Разработка состава лекарственного препарата в форме мази подчинена терапевтической цели. Исходя из вышесказанного проведен анализ исследований, направленных на оптимизацию данной лекарственной формы. Цель данной статьи - анализ фармацевтических факторов, которые влияют на высвобождение активных веществ
из мазевых основ и получение ожидаемого терапевтического эффекта. Материалами данного исследования послужили библиографические источники фармации и медицины. Результаты многочисленных исследований подтверждают важность влияния фармацевтических факторов (химическое состояние активного лекарственного вещества: кислота, основание, соль, сложный эфир; физическое состояние вещества: кристаллическая или аморфная форма, размер частиц, полиморфизм; природа и количество вспомогательных веществ; технологические процессы) на лечебное действие мазей.
Ключевые слова: мазь, биофармацевтические исследования, эффективность
Introducere
O sarcina de bazá a farmaciei ca parte a siste-mului de ocrotire a sánátátii este activitatea stiintificá si de producere, legatá de cáutarea, cercetarea, prepararea, pástrarea si eliberarea preparatelor me-dicamentoase populatiei. Perfectionarea rationalá a formelor farmaceutice utilizate în mediciná si elabo-rarea celor noi constituie o problemá actualá pentru farmacie. Fiind o formá medicamentoasá anticá, unguentele nu si-au pierdut importanta lor, ci si-au gásit aplicare în tratarea maladiilor dermatologice, chirurgicale, oftalmologice, otorinolaringologice, urologice, proctologice si cardiologice. Posibili-tatea folosirii unguentelor în diferite domenii ale medicinei este legatá de aparitia unei ramuri noi în farmacie - biofarmacia. Aceastá ramurá moderná a stiintei farmaceutice a permis optimizarea eficacitátii substantelor medicamentoase în unguente prin
formularea si prepararea acestora cu o biodispo-nibilitate märitä, în functie de factorii farmaceutici care influenteazä efectul terapeutic al preparatului. Aparitia biofarmaciei a deschis posibilitäti de elaborare a preparatelor topice atât cu actiune localä, cât si cu actiune sistemicä.
Scopul studiului a fost analiza profundä a datelor cu referire la aspectele biofarmaceutice ale formelor semisolide, a actiunii factorilor farmaceutici care influenteazä efectul terapeutic al acestora.
Materiale si metode
Drept materiale au servit bazele de date ale farmacoterapiei contemporane. Au fost studiate diferite surse bibliografice si informative din literatura de specialitate (articole din reviste de specialitate, publicatii periodice, manuale) din diferite täri, inclusiv din Republica Moldova.
Rezultate si discutii
Datoritä multiplelor avantaje ale unguentelor fatä de alte forme farmaceutice, acestea îsi gäsesc o largä întrebuintare în practica medicalä. Cerintele de bazä privind actiunea substantelor medicamentoase din unguente sunt: eliberarea din forma farmaceuti-cä, absorbtia prin membrane si transportul la locul de actiune. Absorbtia prin piele are particularitätile sale. Pielea este un organ de origine ectodermicä de naturä epitelial-conjunctivä, care îndeplineste functii de importantä vitalä pentru organism. Pielea externä are trei straturi principale: epiderma, derma si hipoderma [3].
Structura pielii
Bariera protectoare pe care o reprezintá pielea nu este absolutá, deoarece este permeabilá pentru un numár mare de substante medicamentoase. Gra-dul de permeabilitate depinde de: starea fiziologicá si proprietátile fizico-chimice ale componentelor pielii, proprietátile fizico-chimice ale substantelor active si natura excipientilor formei sau a sistemului farmaceutic.
Medicamentele aplicate pe piele pot actiona local la diferite nivele, si anume local la suprafata pielii: substante care actioneazá asupra stratului cornos - cheratolitice, antiseptice, antifungice, antibiotice, sulfanilamide etc. Substantele cu efect de profunzi-me pátrund la locul de aplicare la nivel de epiderm si derm: cicatrizante, antiacneice, corticosteroizi, anestezice locale etc. Substantele cu efect regional intermediar, atat cu actiune topicá, cat si cu actiune sistemicá, in muschi si articulatii: antiinflamatoare, miorelaxante, analgezice etc.
Tratamentul sistemic cu substante medicamentoase active prin piele este determinat de faptul cá pielea le absoarbe lent si incomplet prin stratul cornos si o mare parte din preparatul aplicat se pierde prin spálare, aderare de haine, prin descuamarea stratului cornos, totusi aceastá administrare este justificatá pentru nitrogliceriná, testosteron, fentanil, clonidiná, nicotiná s.a. [10]. Potenta efectului medicamentos sistemic depinde si de suprafata aplicárii, ca in cazul administrárii nitroglicerinei in unguent, cand se constatá o crestere de 3,5 ori a concentratiei plasmatice dupá aplicarea pe o suprafatá mai mare de 100 cm2.
Actiunea in profunzime a formelor farmaceutice administrate extern creste de la pulberi, suspensii fluide si solutii la hidrogel emulsie ulei/apá, paste, hidrogel emulsie apá/ulei, culminand cu lipogelul.
La elaborarea preparatelor topice cu actiune lo-calá sau sistemicá se iau in consideratie factorii farma-ceutici, numiti si "biofarmaceutici", care influenteazá calitatea produsului finit. Din factorii farmaceutici cu influentá directá asupra biodisponibilitátii medica-mentului aplicat topic mentionám urmátorii:
> starea chimicá a substantei medicamentoase (acid, bazá, sare, ester);
> starea fizicá a substantei medicamentoase (forma cristaliná sau amorfá, márimea particulelor, polimorfismul);
> natura si cantitatea substantelor auxiliare;
> procedeele tehnologice aplicate. Rezultatele cercetárilor farmaceutice din ultimii
ani demonstreazá cá aceeasi substantá medica-mentoasá, insá cu proprietáti structurale diferite, conditioneazá obtinerea deosebirilor in ráspunsul farmacodinamic si farmacocinetic.
De exemplu, starea chimicá influenteazá ceda-rea hidrocortizonului din preparatele dermatologice,
care se poate prezenta sub formä de acetat sau de bazä liberä, efectul terapeutic antialergic fiind mai amplu la forma acetat de hidrocortizon; izomerul le-vogir a ibuprofenului este o formä activä, iar izomerul dextrogir este inactiv farmacodinamic.
Multe substante medicamentoase existä în câteva forme polimorfe, care diferä prin proprietäti fizico-chimice (solubilitate, stabilitate, temperaturä de topire). Astfel, cortizonul acetat existä în cinci modificäri polimorfe, dar biodisponibilä este doar forma 1 [17]; indometacina se prezintä sub trei forme polimorfe cristaline, polimorfii 1 si 2 au o biodispo-nibilitate mai maltä comparativ cu polimorful 3 [6]. O substantä solidä poate fi amorfä sau cristalinä. Substantele necristalizate, deci amorfe, sunt instabile din punct de vedere terapeutic.
Un rol important în eliberarea substantelor active din excipienti îl joacä märimea particulelor. De märimea particulelor în mare mäsurä va depinde viteza si partea absorbitä în orice mod de administrare. Dar alegerea märimii particulelor substantei medicamentoase în fiecare caz aparte trebuie sä fie demonstratä stiintific. Gama dimensiunilor particulelor trebuie sä fie precizatä pentru fiecare substantä în parte, în functie de actiunea unguentului - loca-lä ori sistemicä. O crestere a suprafetei efective a particulelor solide de substantä medicamentoasä, realizatä prin micsorarea dimensiunilor acestora, va märi viteza de absorbtie din unguente. Aceasta relevä importanta pe care o are märimea particulelor de substantä în biodisponibilitate. Dintre substantele a cäror biodisponibilitate creste prin micsorarea dimensiunii particulelor în unguente enumeräm: antiinflamatoarele nesteroidiene, sulfanilamidele, nitrofuranii, antibioticele, antisepticele s.a. [9]. Re-zultate clare privind influenta märimii particulelor asupra eliberärii si absorbtiei substantelor din unguente, dupä cum demonstreazä datele din literatura de specialitate, sunt obtinute în studiul unguente-lor-suspensii. Reducerea dimensiunilor particulelor acidului salicilic, hidrocortizonului, prednisolonului de la 100-125 pm pänä la 2-10 pm märeste de 3-4 ori absorbtia lor din unguente.
În lucrärile dedicate studiului actiunii substantelor auxiliare asupra eficacitätii preparate-lor medicamentoase se acordä o atentie deosebitä excipientilor folositi în tehnologia creärii unguen-telor, cremelor si gelurilor. Excipientii, aläturi de proprietätile substantelor medicamentoase, au un rol important în difuziunea percutanatä a principiilor active, acestea trebuie sä asigure o bioadeziune op-timä la aplicare pe piele sau mucoase färä separare de faze.
Substantele auxiliare pot fi clasificate în functie de origine, rol si destinatie. Dupá originea
lor, substantele auxiliare se clasificá în: substante naturale; substante sintetice; substante semisinte-tice; produse biotehnologice. lar dupâ destinatia lor, în: materiale de bazá, stabilizatori; promotori de penetratie; prolongatori; aromatizanti s.a. [2].
O problemá importantá în cazul unguentelor este determinatá de afinitatea substantelor active pentru excipient. Inertitatea chimicá a unei baze determiná, într-o másurá considerabilá, stabilitatea întregii compozitii [11]. Potentialele interactiuni dintre medicamente si excipienti pot afecta proprietátile chimice, fizice, terapeutice si stabilitatea formei de dozare prin reactii de oxidare, izomeriza-re, fotolizá, polimerizare etc. Pentru determinarea
Pentru a mári permeabilitatea substantelor medicamentoase, precum În cazul antiinflama-toarelor nesteroidiene (indometaciná, diclofenac, fenilbutazoná, ketoprofen s.a.), se folosesc ca vehicul baze emulsive ulei/apá În asociere cu promotori de penetrare, astfel intensificând ajungerea fragmen-
compatibilitátii dintre medicament si excipient, se utilizeazá metode de analizá termicá, precum calorimetria cu scanare diferentialá, termoanaliza gravimetricá, analiza termicá diferentialá si alte metode analitice, inclusiv cele cu difractie de raze X. Selectarea calitativá si cantitativá a excipientilor se efectueazá prin intermediul conceptului calitátii prin design, prin identificarea atributelor critice si a parametrilor de proces Într-un spatiu proiectat la computer [11].
În prezent, pentru a asigura calitatea, stabilitatea si eficacitatea formelor semisolide, se utilizeazá o gamá largá de excipienti (v. tabelul) [12, 13].
telor active farmacologic la receptori. Absorbtia substantelor creste În másura În care existá o fazá uleioasá si este favorizatá penetratia În profunzime prin pansamente ocluzive.
Antihistaminicele receptorilor H1 si H2 trebuie administrate local În hidrogel de hidroxipropilmetil-
Componente de actualitate În formularea produselor topice
Functionalitatea componentelor Descrierea componentelor Exemple
Baza de unguent emolient / rigidizant / unguent Materiale principale de formare a structurii pentru forma de dozare semisolidä. Pe baza compozitiei si a caracteristicilor lor fizice, farmacopea clasificä bazele de unguent în: hidrocarburi (baze oleaginoase), baze de absorbtie, baze nemiscibile cu apa si baze solubile în apä. Lanolina hidrica, lanolina anhidra, alcooli lanolina, ceara microcristalina, parafina, petrolatum (vaselina), polietilenglicoli, acid stearic, alcool stearil, ceara alba, ceara galbena, ceara de carnauba, alcool cetilic, ceara de ester estetic, ceara emulsionanta
Agent emulsionant / agent de solubilizare Surfactanti folositi pentru a reduce tensiunea interfacialä si a stabiliza bazele emulsive; pentru a mbunätäti umectarea si solubilitatea materialelor hidrofobe. Polisorbat 20, polisorbat 80, polisorbat 60, poloxamer, ceara emulsionanta, monostearat de sorbitan, monooleat de sorbitan, lauril sulfat de sodiu, monostearat de propilen glicol, eter de etilen glicol monoetil, sodiu docusat
Umectant (polioli) Promoveazä retinerea apei în sistem. Glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, solutie de sorbitol; 1, 2, 6 hexanetriol
Agent de îngrosare / gelifiere Creste vâscozitatea. Materiale principale pentru formarea structurii gelurilor Carbomer, metil celuloza, sodiu carboxil metil celuloza, carrageenan, dioxid de siliciu coloidal, guma de guar Hidroxipropil celuloza, hidroxipropil metil celuloza, gelatina, oxid de polietilena, acid alginic, alginat de sodiu, silice fumata
Conservant Previne cresterea microbianä. Acid benzoic, propil paraben, metil paraben, imidurea, acid sorbic, sorbat de potasiu, clorura de benzalconiu, acetat de fenil mercuric, clorobutanol, fenoxietanol
Intensificator de penetrare Creste permeabilitatea prin promovarea difuziei, compartimentärii sau solubilitätii medicamentoase a unui ingredient activ prin stratul cornos. Propilenglicol, etanol, alcool izopropilic, acid oleic, polietilenglicol
Agent de chelare Leagä ionii de metal pentru a reduce la minimum degradarea catalizatä de metal si pentru a mbunätäti efectul de conservare. Tetraacetat de etilena diamina
Antioxidant Pentru a minimiza deteriorarea oxidativä. Hidroxianizol butilat, hidroxitoluen butilat
Agent de acidifiere / alcalinizare / tamponare Mentine un pH corespunzätor formei de dozare. Acid citric, acid fosforic, hidroxid de sodiu, fosfat de sodiu monobazic, trolamina
Vehicul / solvent Faciliteazä dispersia si / sau dizolvarea substantei medicamentoase active. Apa purificata, hexilenglicol, propilenglicol, alcool oleic, carbonat de propilena, ulei mineral
celulozá, care actualmente reprezintá o materie de electie pentru crearea gelurilor farmaceutice [15], în hidrogel de carbomer si cromoglicat de sodiu pentru a evita reactiile de sensibilizare.
Substantele tensioactive, folosite ca adjuvanti pentru preparatele topice, pot avea efect asupra pe-netrárii prin micsorarea tensiunii interfaciale si prin márirea solubilitátii aparente. Pentru a determina capacitatea de penetrare a substantei medicamen-toase prin membranele celulare, actualmente sunt aplicate pe larg metode in vitro, cu utilizarea celulelor de difuzie, analiza paralelá a permeabilitátii membra-nei artificiale (piele-PAMPA) si tape-strippingul [8].
În functie de natura bazei de unguent, s-a stabilit urmátoarea ordine de cedare a substantelor medicamentoase: baze de unguent hidrocarburi < baze de unguent grásimi animale si vegetale < baze de unguent emulsive de tip apá/ulei < baze emulsive de tip ulei/apá < baze de unguent hidrofile.
Pe parcursul mai multor ani (1991-2020), la Catedra de chimie farmaceuticá si toxicologicá si la Catedra de tehnologie a medicamentelor de la USMF Nicolae Testemitanu se desfásoará studii referitor la modificarea compusilor nitrofuranici, determinarea disponibilitátii farmaceutice, activitátii microbiologice a substantelor medicamentoase sub formá de unguente [1, 4, 17].
Predispunerea spre o cedare mai Ínaltá a substantelor din excipientii hidrofili a fost demons-tratá si pentru compusi nitrofuranici, care, formulati topic pe bazá de PEG-uri, cedeazá substantele active mai bine în comparatie cu cele preparate pe excipienti grasi [5]; la fel si griseofulvina micronizatá, administratá topic, are o cedare mai Ínaltá dacá e preparatá pe PEG 4000.
Un alt factor farmaceutic este tehnologia de preparare a formulárilor semisolide, care are la bazá crearea unor sisteme disperse din substantele active si auxiliare ce pot fi introduse în baza de unguent în mai multe moduri: a) prin dizolvare, obtinându-se unguente solutii; b) prin emulsionare, obtinându-se unguente emulsii; c) prin suspendare, obtinându-se unguente suspensii, d) prin mixajul acestora, obtinându-se unguente polifazice. Unguentele-solutie contin substanta medicamentoasá sub formá de dispersie moleculará, de unde este bine absorbitá, dacá afinitatea ei este mai mare pentru piele si baza de unguent o cedeazá usor; unguentele-suspensie contin substanta medicamentoasá insolubilá în baza de unguent, care este cedatá usor, iar absorbtia va depinde de márimea particulelor si de gradul de solubilitate; unguentele-emulsii asigurá o distributie uniformá a substantelor solubile în ambele faze.
Astfel, acidul salicilic are actiune moderatá cand este suspendat in baze grase, in baze emulsive apá/ ulei are actiune cheratoliticá intensá [14]; crema ce contine 1% hidrocortizon dizolvat prezintá o activi-tate vasoconstrictoare mai mare decat crema cu hidrocortizon dispersat sub formá de suspensie [7].
Unele substante medicinale, datoritá bunei solubilitáti in apá, sunt introduse in unguente dupá tipul suspensiei, deoarece dizolvate in apá fie isi pierd efectul terapeutic, fie prezintá toxicitate la dizolvare. Antibioticele sunt inactivate cu usurintá in prezenta apei, de aceea unguentele sunt preparate pe baze de absorbtie de naturá lipofilá - petrolatum: lanoliná an-hidrá, in proportie de 6: 4. Sulfatul de zinc, resorcina s.a., atunci cand sunt dizolvate in apá, sunt absorbite rapid in sange, ceea ce poate duce la efecte toxice asupra organismului si la necrozá tisulará.
Din cele expuse putem concluziona cá factorii fizico-chimici ai substantei medicamentoase active, substantele auxiliare si tehnologia de preparare au un rol foarte important pentru eficacitatea si biodis-ponibilitatea unguentelor, iar varietatea excipientilor utilizati in formularea produselor topice trebuie sá fi argumentatá fundamental atat farmacotehnic, cat si din punct de vedere dermatologic in raport cu stadiul imbolnávirii, simptomele leziunilor, tipul de piele etc.
Concluzii
Pentru obtinerea efectului terapeutic dorit al unguentelor, o cerintá importantá este elibera-rea substantelor medicamentoase din excipienti, absorbtia prin membrane si transportul acestora la locul de actiune.
Activitatea substantelor medicamentoase in unguente depinde de un sir de factori: starea fizio-logicá si proprietátile fizico-chimice ale componen-telor pielii, proprietátile substantelor active, factorii farmaceutici (starea chimicá si cea fizicá a substantei medicamentoase; natura si cantitatea substantelor auxiliare; procedeele tehnologice aplicate) etc.
Analiza literaturii de specialitate denotá importanta actiunii factorilor farmaceutici asupra eficacitátii terapeutice a unguentelor.
Bibliografie
1. Babárá D. Elaborarea tehnologiei si cercetarea biofarmaceuticá a formelor medicamentoase cu izo-hidrafural: tz. dr. st. farm. Chisináu, 1997.
2. Buhse L., Kolinski R., Westenberger B. Topical drug classification. In: International Journal of Pharmaceutics. 2005, vol. 295, pp. 101-111.
3. Diug E., Guranda D., Ciobanu C. Biofarmacie si farmacocineticá. Chisináu: Print Caro, 2019. 204 p.
4. Donici E. Elaborarea, analiza sistandardizarea formelor farmaceutice combinate cu continut de izohidrafural: tz. dr. st. farm. Chisináu, 2019.
5. Guranda D., Polisciuc T., Ciobanu C. s.a. Perspectivele utilizarii nitrofuranilor in tratamentul plagilor. In: Revista Farmaceutica a Moldovei. 2019, nr. 1-4, pp. 59-62.
6. Kaisar R., Pramod K., Shanti R. Polymorphism: The phenomenon affecting the performance of drugs. In: Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. Open Access.
7. Kerryn A., Barnes G., Barnes T. Increased bioavai I ability of hydrocortisone dissolved in a cream base. In: Australasian Journal of Dermatology. 2015, vol. 56, pp. 30-34.
8. Lehman P.A., Franz T.J. Assessing topical bioavailability and bioequivalence: a comparison of the in vitro permeation test and the vasoconstrictor assay. In: Pharm. Res. 2014, vol. 31, pp. 3529-3537.
9. Popovici I., Lupuleasa D. Tehnologie farmaceutica. Tratat, vol. 1, ed. a 2-a. Bucuresti: Editura Polirom, 2011. 720 p.
10. Popovici I., Lupuleasa D. Tehnologie farmaceutica.Tratat, vol. 2. Bucuresti: Editura Polirom, 2008. 1071 p.
11. Rong-Kun C., Raw A., Lionberger R. et al. Development of topical dermatologic products: formulation development, process development, and testing of topical dermatologic products. In: AAPS J. 2013, vol. 15, nr. 1, pp. 41-52.
12. Semkina O.A., Dzhavakhyan M.A., Levchuk T.A., et al. Auxiliary substances used in technology of soft medicinal forms: ointments, gels, liniments, and creams (a review). In: Pharmaceutical Chemistry Journal. 2005, vol. 39, nr. 9, pp. 497-499.
13. Tarun Garg, Goutam Rath, Amit K. Goyal. Comprehensive review on additives of topical dosage forms for drug delivery. In: Drug Delivery. 2015, vol. 22, nr. 8, pp. 969-987.
14. Vicas L.G. Tehnica farmaceutica. Editura Universitatii din Oradea, 2006. 457 p.
15. Vlaia L., Coneac G., Olariu I. Cellulose derivatives-based hydrogels as vehicles for dermal and transdermal drug delivery. In: Emerging concepts in analysis and applications of hydrogels. Chapter 7. Intech, 2016, pp 159-200.
16. Тихонов А.И., Ярных Т.Г. Технология лекарств. Харьков, 2006, c. 41-48.
17. Панина Т.П., Истранов Л.П., Чех А.П., Заплитная С.В. Опыт получения мази фурацилина на коллагено-вой основе. B: Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции. Кишинев, 1991, с. 72.
Diana Guranda, conferentiar universitar, Catedra de tehnologie a medicamentelor, IP USMF Nicolae Testemitanu, tel.: +373 22205466, +373 67101107; e-mail: diana.guranda@usmf.md
