Асимметрический стереоселективный синтез селективного высокоактивного ингибитора фосфодиэстиразы подтипа Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.782

1 2 П. А. Жмуров , А. Ю. Сухоруков

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 2 Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия

АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ СЕЛЕКТИВНОГО ВЫСОКОАКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ФОСФОДИЭ-СТИРАЗЫ ПОДТИПА 4B

Разработан новый подход к полному асимметрическому стереоселективному синтезу высокоактивного ингибитора фосфодиэстеразы 4B исходя из изованилина и нитроэтана.

A new approach to the asymmetric stereoselective synthesis of GlaxoSmithKline's highly potent phosphodiesterase 4B inhibitor from isovanillin and nitroethane was developed.

Фосфодиэстераза (ФДЭ) подтипа 4B - фермент, катализирующий в организме гидролиз важного вторичного мессенджера циклического адено-зинмонофосфата (цАМФ). Ингибиторы фосфодиэстеразы ФДЭ 4B в настоящее время рассматриваются в качестве перспективных антидепрессантов, а так же как новый класс препаратов для терапии астмы и хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ) [1-3].

7-[3-(Циклопентокси)-4-метоксифенил]гексагидро-3Д-пирроло[1,2-с]имидазол-3-он (1) был предложен компанией ГлаксоСмитКляйн в качестве высокоактивного и селективного ингибитора ФДЭ 4B [4]. Проведённые исследования показали, что данное вещество, является более активным ингибитором фосфодиэстеразы 4B, чем известные препараты Ролипрам и Цило-миласт [4]. Однако, литературный синтез имидазолона 1, предложенный ГлаксоСмитКляйн, является нестереоселективным и неэнантиоселективным, поэтому биологические испытания 1 были проведены только для рацемата [4]. Весьма вероятно, что один из энантиомеров 1 имеет большую константу связывания с ферментом, чем другой и, соответственно, является более активным ингибитором. В этой ситуации, разработка эффективного синтеза диастереомерно и энантиомерно чистого имидазолидинона 1 становится актуальной задачей.

Нами предложена новая стратегия синтеза[5] пирролоимидазолона 1, исходя из изованилина 8 и нитроэтана 9. Ключевыми стадиями являются си-лилирование шестичленных циклических нитронатов 5, полученных реакцией [4+2]-циклоприсоединения нитроалкенов 6 к виниловым эфирам 7, и

OCH

Ролипрам

IC50 = 221 nM

/I IC50 = 92 nM IC50 - 27 nM

Рис. 1. Известные ингибиторы ФДЭ 4В.

восстановление тетрагидро-1,2-оксазинов 2, приводящая к сужению 1,2-оксазинового цикла в пирролидиновый (Схема 1).

оси

оси3

оси.

оси.

'Т>

N /

^мн

о

4

оси,

оси,

П (сНз)з31Бг

осн3

Т>

н3с^,мо;

с

Н,с

о" и 8

т>

си,

II©

5

Схема 1. Ретросинтетический анализ пирролоимидазолона 1.

Последняя реакция, проводимая в условиях гидрирования в присутствии ди(трет-бутил)дикарбоната (Вос20), представляет собой новый каскадный процесс, включающий восстановление азидо-группы с образованием амина А, его карбомоилирование в интермедиат В, раскрытие 1,2-оксазинового цикла, фрагментацию полуацеталя Св альдегид Б, его рецик-лизацию в пирролин Е, восстановление интермедиата Е в пирролидин Е и, наконец, замыкание имидазолонового цикла (Схема 2).

оси3

га о'

оси3

оси,

оси3

т>

ми2

га о

мивос

и^а-М -►

мивос

оси,

^ ми о 1

га- ^и™2 кои | С

оси,

оси,

м "\ о и им^(

мивос

о'Ви

мивос Е

Схема 2. Предполагаемый механизм восстановления тетрагидрооксазинов 2.

Используя эту стратегию, нами был проведён первый диастереосе-лективный синтез пирролоимидазолона /(Схема 3) [5]. Начальный альдегид 8 был получен с количественным выходом циклопентилированием изовани-лина. Его конденсация с нитроэтаном привела к нитроалкену 6, который в реакции с этилвиниловым эфиром в присутствии эквивалента БпСЦ дал циклический нитронат гас-5 в виде одного диастереомера. Функционализация метильной группы при С-3 нитроната гас-5 была достигнута путем силили-

+

+

9

6

7

В

2

А

Г

рования избытком триметилсилибромида с триэтиламином. При этом со средним выходом был получен 3-бромометилоксазин гас-5, который далее по реакции с избытком азида натрия в присутствии каталитического количества иодида натрия был трансформирован в азид гас-3. Восстановление двойной С=К связи цианоборогидридом натрия приводило к стереоселек-тивному формированию стереоцентра при С-3 с нужной конфигураци-ей.Тетрагидрооксазин гас-2 был подвергнут каталитическому гидрированию в присутствии эквимолярных количеств ди(трет-бутил)дикарбоната. В условиях реакции замыкание второго цикла и образование пирролоимидазо-лона 1 не происходило, а конечным продуктом был пирролидин Е, зафиксированный по данным 1Н ЯМР и масс-спектрометрии высокого разрешения. Его циклизацию в целевой продукт гас-1 удалось осуществить при кипячении в ДМСО. Таким образом, диастереомерно чистый продукт гас-1 был получен в 7 стадий с выходом 18%, что почти на порядок эффективнее литературного синтеза, предложенного ГлаксоСмитКляйн [4].

оси

оси,

CH2=CHOEt CH2CI2, SnCI4 -94oC

оси3

85%

O' H 8

EtO

T>

CH3 O O

rac-5

Общий выход гас-1: 18% (7 стадий)

Предыдущий синтез [4] : 2% (10 стадий), нестереоселективный

оси,

оси,

.оси, о

1. H2, Ra-Ni, MeOH, Boc2O

2. DMSO, A

N , ^ NH

O rac-1

60%

EtO

I >NaBH3CN AcOH 2 ч

N3

,NH

82%

O

rac-2

EtO

54%

NaN3, Nal, acetone, H2O

(CH3)3SiBr Et3N CH2CI2 -78oC

оси,

O'

rac-3

EtO

O' rac-4

Схема 3. Диастереоселективный синтез пирролоимидазолона гае-1.

Энантиоселективный синтез 1 по предложенной нами стратегии можно провести используя в качестве предшественников оптически активные нитрона™ 5 (Схема 4). Для их получения используют виниловые эфиры 7 оптически чистых (+)- и (-)-транс-2-фенилциклогексанолов, при этом их реакция [4+2]-циклоприсоединения с нитроалкеном 6 проходит стереоселективно (соотношение диастереомеров 13 : 1.0) [6,7]. Силилирование каждого из энантиомеров нитроната (+)-5 и (-)-5 приводит к получению смеси диастереомеров 4 и 4', в связи с эпимеризацией у С-6 атома углерода дигидрооксазинового цикла. Последующее их хроматографическое разделение дает оптически чистые бромиды (+)-4 и (-)-4 с известной абсолютной конфигурацией стереоцентров [8]. Замещение брома в каждом из этих продуктов на азидогруппу под действием азида натрия позволило получить оптически чистые 3-азидометил-замещенные дигидрооксазины (+)-3 и (-)-3 с высокими выходами.

6

O

ЫаВН3СЫ 94% АсОН

Общий выход: 12%

ОСН3

1. НгДа-М, МеОН, 65-750С

2. РМБО, А

56% ОН V " Р11

Х>

(-)-(75, 7aR)-1 (+)-(7Я, 7аЭ)-1

81%

(+)-(3Я, 48, 68, 7Б, 8Я)-2 (-)-(3Э, 4R, 6R, 7R, 88)-2

Схема 4. Энантирселективный синтез пирролоимидазолонов (-)-1 и (+)-1.

Восстановление дигидрооксазинового цикла в (+)-3 и (-)-Э, как и в случае рацемического оксазина гас-3, было проведено в две стадии. Сначала двойная С=К связь в дигидрооксазинах (+)-3 и (-)-3 восстанавливалась циа-ноборогидридом натрия. Образующиеся соответствующие тетрагидроокса-зины (+)-2 и (-)-2 имеют, так же как в случае гас-2, нужную 3,4-транс-ориентацию заместителей в 1,2-оксазиновом цикле. На второй стадии полученные энантиомерные продукты (+)-2 и (-)-2 подвергались каталитическому гидрированию с последующим кипячением в диметилсульфоксиде. В результате этих операций из (+)-2 был получен продукт (-)-/, а из (-)-2 был получен (+)-/ с выходами около 56% на две стадии из интермедиатов 2 и 12 % из изованилина (Схема 4). Регенерация 2-транс-фенилциклогесанолов на последней стадии составила 80%. Так же транс-фенилциклогесанол регенерируется из минорных фракций нитроната 5' и бромида 4'[8] (Схема 5).

ОСН3

ОСН3

1. Н2/Ка-№

ОН

I 6 "©

16 э'%е

а"

52%

СГ

(-)-(1* 2в)

1. Н2Ка-М

2. DOWEX-50WX2, МеОН

54%

(4в, 6в, 7R, 8в)-5'

(4Ъ 6в, 7R, 88)-4'

Схема 5. Регенерация (-)-2-транс-фенилциклогесанола.

N

4

3

3

6

О

О

Углы оптического вращения (-)-1 и (+)-! практически равны по абсолютному значению и противоположны по знаку, а все спектральные характеристики энантиомеров согласуются с литературными данными для рацемического пирролоимидазолонагас-1.

Таким образом, впервые предложена и реализована стратегия диа-стереоселективного и энантиоселективного синтеза высокоактивного и селективного ингибитора фосфодиэстеразы 4B в 8 стадий с общим выходом около 18% и 12%, соответственно. В дальнейшем планируется провести биологические испытания синтезированных энантиомеров (+)-1 и (-)-1 на ингибирование процесса гидролиза цАМФ, катализируемое ФДЭ 4B, и выявить более активный ингибитор.

Библиографические ссылки

1. Zhang H.T. // Current Pharmaceutical Design. 2009. С. 1688.

2. Cheng J., Grande J. P. // Exp. Biol. Med., 2007. 232. С. 38.

3. Michalski J.M., Golden G., Ikari J. and Rennard S.I. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2012. 91/1. С. 134

4. Brackeen M. F., Cowan D.J., Stafford J.A., Schoenen F.J., Veal J.M., Do-manico P.L., Rose D., Strickland A.B., Verghese M., Feldman P.L. // J. Med. Chem., 1995. 38. С. 4848

5. Жмуров П.А., Таболин А.А., Сухоруков А.Ю., Лесив А.В., Кленов М.С., Хомутова Ю.А., Иоффе С.Л., Тартаковский В.А. // Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. 2011. С. 2343.

6. Denmark, S. E.; Thorarensen, A. // Chem. Rev. 1996, 96, C. 137-165.

7. Сухоруков А. Ю., Дильман А.Д., Иоффе С.Л. // Химия гетероциклических соединений 2012С. 54

8. Sukhorukov A.Yu., BoykoY.D., KhomutovaYu.A., NelyubinaYu.V., Ioffe S.L., Tartakovsky V.A. // J. Org. Chem. 2011. С. 7893.

УДК 547.7:541.147

A.M. Борунов, Е.К. Поченикина, H.A. Кондратова, И.В. Иванов, С.М. Долотов,

B.Ф. Травень

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ 3,4-ГЕТАРЕНО-КУМАРИНОВ ДЛЯ ФОТОЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ

По реакции Ганча получены новые дигидропиридины, производные 4-гидроксикумарина. Исследована фоточувствительность 3,3'-(арилметилен)-4,4'-оксибис(2Н-хромен-2-онов), их открытой формы и дигидропиридинов Ганча. Все соединения показали фоточувствительность как в растворителе, так и в полимерной пленке.

Hantzsch dihydropyridine was obtained. Photosensitivity of 3,3 '-(arylmethylene)-4,4 '-oxibis (2H - chromene - 2-on), their open form and dihydropyridine was investigated. All compounds showed photoactivity both in solvent, and in a polymeric film.