CC BY
11Summary
Objective of the Paper: To discuss the causes, types, and treatment options for flatulence.
Key Points: Flatulence has been the topic of medical care throughout our history. Flatulence is one of the most common symptoms that causes people of different ages seek medical help. This article describes the causes of this widespread symptom and treatment options available for patients complaining of flatulence.
Conclusion: During an office visit, a doctor should give equal consideration to both "serious" symptoms (pain, blood in stools, and vomiting) and those that may initially seem "harmless", such as flatulence. Flatulence may be one of early manifestations of severe illnesses. Moreover, it may rapidly deteriorate the quality of life and affect the patient's social adaptation. Keywords: flatulence, excessive gas, Simethicone.
Литература
1. Горелова Л. Е. Салернская школа и «Салернский кодекс здоровья» — памятники средневековой медицины и фармации // Рус. мед. журн. 2004. Т. 12. № 9. С. 551-553.
2. Гуреев А. Н. Синдром повышенного газообразования / Рус. мед. журн. Человек и лекарство. 2010. Т. 18. № 5. С. 306-310.
3. Мухина Ю. Г. Современные аспекты проблемы лактазной недостаточности у детей раннего возраста/ Ю. Г. Мухина, А. И. Чу-барова, В. П. Гераськина // Вопр. дет. диетологии. 2003. Т. 1. № 1. С. 50-56.
4. Синдром избыточного газообразования в кишечнике: клиническое значение и принципы терапии / Л. И. Буторова [и др.] // Трудный пациент. 2005. № 6. С. 68-73.
5. Щербаков П. Л. Метеоризм у детей // Трудный пациент. 2006. Т. 4. № 9. С. 19-21.
6. Эффективность мебеверина гидрохлорида в коррекции моторных нарушений кишечника/ Н. А. Агафонова [и др.]// Рус. мед. журн. Болезни органов пищеварения. 2005. Т. 7. № 2. С. 101-104.
7. Berthelot J. Etude controlee en double aveugle Duspataline (mebeve-rine) contre placebo dans le traitement du colon irritable / J. Berthelot, M. Centonze // Gaz. Med. Fr. 1981. Vol. 88. № 16. P. 2341-2343.
8. Clearfield H. R. Clinical intestinal gas syndromes// Gastroenterology. 1996. Vol. 23. № 3. P. 621-628.
9. Evans P. R. Mebeverine alters small bowel motility in irritable bowel syndrome / P. R. Evans, Y. T. Bak, J. E. Kellow // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 10. № 5. Р. 773. ■
Апоптоз лимфоцитов при лекарственно-индуцированных поражениях печени на фоне туберкулеза у детей
С. Н. Борзакова, В. А. Аксёнова, А. Р. Рейзис
Pediatric Tuberculosis: Lymphocyte Apoptosis in Patients with Drug-Induced Hepatotoxicity
S. N. Borzakova, V. A. Aksionova, A. R. Reyzis
Туберкулез — это широко распространенное в мире инфекционное заболевание. По данным ВОЗ, микобактерией туберкулеза (МБТ) заражено около трети населения земного шара. Большая часть инфицированных людей переносит латентные формы данного заболевания, активация которых происходит в условиях иммунодефицитного состояния (стресса, голодания, длительной ГКС-терапии, ВИЧ-инфекции и др.). Возбудитель туберкулеза, в свою очередь, способствует дальнейшему углублению иммунодефицита [11]. Контроль за МБТ, попавшими в организм, осуществляется широким спектром иммунокомпетентных клеток и продуцируемыми ими цитоки-нами. Важная роль отводится Т-лимфоцитам [7, 9].
Одним из механизмов регуляции любой клеточной популяции, в том числе лимфоцитов, является апоптоз — высокоре-гулируемая форма программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биологическими признаками. Термин «апоптоз» (от греч. «листопад»: apo — отделение, ptosis — падение) введен в 1972 г. английскими исследователями J. F. Kerr, A. H. WyLLie, A. R. Currie. Данное явление играет важнейшую роль как в физиологических, так и в неблагоприятных условиях, поскольку и его подавление, и неадекватное усиление ведут к патологическим изменениям органов и тканей. Избыточная активация апоптоза, наблюдаемая, в частности,
при инфицировании клеток печени гепатотропными вирусами, обусловливает разрушение печеночной ткани. Ослабление же апоптотической гибели клеток, вызванное, к примеру, мутацией гена, кодирующего проапоптогенный белок р53, служит одним из важнейших факторов канцерогенеза [1-3, 5, 12, 23].
Апоптоз может регулироваться различными внешними и внутренними сигналами и направлен на освобождение от старых или наработанных в избытке клеток, от клеток с генетическими поломками и нарушениями процесса диффе-ренцировки либо инфицированных [17]. Смерть отдельных клеток часто полезна для всего организма, например элиминация аутореактивных Т-клеток, гибель клеток при недостатке факторов роста, эмбриональной и постэмбриональной дифференцировке, убийство клеток-мишеней Т-клетками или естественными киллерами и др. [9].
Важной особенностью апоптоза можно назвать то, что умирающая клетка сохраняет целостность своей мембраны до полного завершения процесса и ее удаление происходит без развития воспаления. В ходе этого в клетке осуществляется цепочка изменений на молекулярном уровне, многие из которых являются уникальными, используются в качестве маркеров апоптоза и могут быть определены биохимическим, микроскопическим или цитометрическим методами.
По данным некоторых исследователей [7, 9], больные туберкулезом часто имеют ослабленный иммунный ответ на микобактериальные антигены и сниженный уровень имму-нокомпетентных клеток в результате повышения апоптоза Т-клеток (вторичный иммунодефицит). Согласно Т. А. Шилько (2009), у таких пациентов до начала лечения отмечается повышенный уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови (ЛПК), в 2 раза превышающий показатели здоровых доноров. После курса интенсивной противотуберкулезной терапии он становится еще выше, что может быть объяснено иммуноток-сическим воздействием противотуберкулезных препаратов: перестройкой клеточной мембраны мононуклеарных лейкоцитов, повышением активности перекисного окисления липидов, а также (в направлении гибели лимфоцитов) числа хромосомных аберраций и концентрации макро- и микроэлементов (Ре2+, А13+, Си2+, Мд2+ в клетках и Са2+, Na+ в клетках и плазме). При этом после курса поддерживающей химиотерапии происходит восстановление активности процессов липопероксида-ции и ДНК-репарации, структуры и катионного состава клеток и плазмы, что определяет тенденцию к нормализации апоптоза лимфоцитов и моноцитов крови [17].
В организме может происходить как усиление, так и угнетение апоптозной программы, что приводит к развитию и прогрессированию ряда заболеваний, в том числе инфекционных. Так, например, установлено, что дефект Раэ-индуцированного апоптоза моноцитов/макрофагов и стимуляция экспрессии на макрофагальных клетках антиапоп-тозного гена Ьс1-2 при туберкулезе являются ключевыми факторами латентной микобактериальной инфекции [22, 24].
Наиболее изучен процесс апоптоза ЛПК при вирусных гепатитах (ВГ) В и С. Являясь универсальным биологическим механизмом, апоптоз при данных заболеваниях может приводить к избыточной гибели не только гепатоцитов, но и других клеточных популяций, в первую очередь лейкоцитов, отражая либо системный иммуновоспалительный ответ на инфекцию, либо внепеченочную персистенцию вируса [5, 21, 26].
В исследовании Е. В. Дмитриевой и соавт. (2003) было показано, что уровень апоптоза мононуклеарных и полиморфно-ядерных ЛПК пациентов с ВГ превышает подобный показатель у здоровых людей и коррелирует с наличием репликации вирусов гепатитов В и С в крови [5, 20].
Вопросами изучения апоптоза ЛПК у детей с ВГ занимались А. Р. Рейзис, Н. В. Матанина (2006). Согласно их исследованию, в норме для детей характерен статистически значимо более низкий уровень апоптоза ЛПК по сравнению со взрослыми, что общебиологически закономерно, поскольку в растущем организме процессы пролиферации клеток превосходят явления их гибели. По полученным данным, как при острых, так и при хронических ВГ преобладающим является усиление апоптоза. При хронических гепатитах В и С у детей апоптоз ЛПК был повышен в 15-18 раз, а при острых — более чем в 30 раз по сравнению со здоровыми донорами [12, 13]. Инфицирование ЛПК вирусами гепатитов В и С, нарушение процессов регуляции апоптоза в них приводит к снижению функциональной активности иммунокомпетентных клеток, что способствует, в свою очередь, вирусной персистенции на фоне вторичного иммунодефицита [13, 21, 25].
Лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП) является одним из звеньев лекарственной болезни. При массивной противотуберкулезной терапии на клетки организ-
ма (крови) больного действуют не только МБТ, но и сами противотуберкулезные препараты [16, 25, 27], к основным из которых относится рифампицин. Экспериментальные данные Е. А. Александровой (2007) показали, что in vitro он способен блокировать пролиферацию соматических клеток разного происхождения, а также индуцировать гибель части клеток по пути апоптоза. Этот процесс происходит тем интенсивнее, чем выше концентрация препарата и продолжительнее время инкубации.
Среди побочных действий противотуберкулезных лекарственных средств на печень выделяется как вне-, так и вну-трипеченочный холестаз [15], который индуцирует апоптоз гепатоцитов. По данным А. Р. Рейзис и соавт. (2006), учитывая подобную связь, одним из основных препаратов, способных влиять на состояние апоптоза, в последние годы рассматривается урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Являясь одним из лучших современных средств антихолестатического действия, УДХК в экспериментах демонстрирует выраженную способность регулировать апоптоз, в частности снижать его в случаях патологического усиления. Подтверждение этому впервые получено на примере Урсосана в клиническом исследовании у детей на модели ВГ [12, 13].
Поиск препаратов, способных регулировать апоптотиче-ские процессы в клетке, управлять их течением, является важной и перспективной задачей при туберкулезе и ЛИПП.
Уровень апоптоза клеток на примере ЛПК при лекарственном поражении печени у больных туберкулезом заслуживает специального изучения. Вопрос апоптоза ЛПК при туберкулезе и ЛИПП у детей не изучен.
Цель исследования — повышение эффективности диагностики и лечения ЛИПП при туберкулезе у детей.
Материал и методы
Для определения распространенности ЛИПП проведено кли-нико-лабораторное обследование 114 детей с туберкулезом органов дыхания (ТОД) на базе детско-подросткового отделения Научно-исследовательского института фтизиопульмонологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова. Маркеры ВГ В и С у пациентов выявлены не были. Всем детям ежемесячно и чаще (при предъявлении жалоб диспептического характера) проводили биохимические анализы крови (билирубин общий и прямой, АЛТ, АСТ). Для диагностики ЛИПП использовали следующие критерии:
1) лабораторные признаки поражения печени:
• увеличение общего билирубина более 20 мкмоль/л,
• увеличение уровня прямого билирубина более 4 мкмоль/л,
• увеличение уровней АЛТ, АСТ более 40 Ед/л;
2) временна'я связь с приемом лекарства;
3) исключение других причин поражения печени.
В результате была выделена группа больных с ЛИПП в количестве 77 детей.
Таким образом, пациенты с ТОД были разделены на 2 группы: в первую вошли 77 детей с ЛИПП, во вторую — 63 ребенка без признаков поражения печени. Следует оговориться, что часть пациентов в начале терапии противотуберкулезными препаратами не имели признаков поражения печени и были отнесены к группе без ЛИПП, позднее на фоне продолжающегося лечения у них было диагностировано ЛИПП и они были переведены в другую группу.
Для изучения влияния активности туберкулезного процесса на апоптоз ЛПК вторая группа детей была разделена на
2 подгруппы: 43 ребенка с активным туберкулезом (первые 6 месяцев от начала противотуберкулезной терапии) и 20 детей с туберкулезом в фазе стихания активности (более 6 месяцев противотуберкулезной терапии). Кратность обследования на апоптоз ЛПК составила в среднем 2-4 раза. Длительность наблюдения за пациентами — от 1 до 6 месяцев.
В ходе исследования проводили изучение влияния препарата УДХК (Урсосана) на апоптоз ЛПК и клинико-лаборатор-ное течение ЛИПП. Дети были рандомизированы в 2 группы сравнения: получавшие базис-терапию (n = 38) и лечение препаратом УДХК (n = 39). Все сравниваемые группы были сопоставимы по возрастно-половому составу и основным клиническим характеристикам. Доза препарата УДХК назначалась с учетом массы тела ребенка — 10-15 мг/кг/сут. Длительность его приема составляла 1-6 месяцев.
Регистрация апоптоза клеток осуществлялась с помощью проточной цитофлуориметрии после окрашивания ДНК йодистым пропидием в качестве флуорохрома и измерения процента гиподиплоидных клеток на проточном цитофлуориметре EPICS XL (Beckman Coulter). В качестве нормы апоптоза ЛПК использовали данные, полученные в нашей клинике и приведенные в работе Н. В. Матаниной [12]. Установленная норма апоптоза ЛПК у здоровых детей составила 0,77 ± 0,05%. Общее количество исследований на апоптоз ЛПК — 271.
Результаты и обсуждение
В ходе исследования нами отмечена высокая распространенность ЛИПП среди детей с ТОД (77 детей — 67,5%) с преобладанием этого вида поражения печени над ВГ. Сопоставляя полученные данные с результатами других авторов, мы выявили продолжающуюся тенденцию нарастания частоты ЛИПП на фоне снижения распространенности ВГ В среди детей, больных туберкулезом [4, 6, 8, 10, 14, 18, 19] (рис. 1).
Проведенное в группе пациентов без ЛИПП исследование показало, что существует связь между уровнем апоптоза ЛПК и фазой туберкулезного процесса: у детей с активным туберкулезом он повышался до 1,2% (0,49-2,5%), а на фоне проводимой противотуберкулезной терапии в течение не менее 6 месяцев статистически значимо снижался до 0,51% (0,21-0,82%) (рис. 2).
Наличие отягощенного преморбидного фона (хронической патологии ЖКТ, хронического тонзиллита, инфекции мочевыводящих путей) ведет к дополнительному увеличению апоптоза ЛПК до 1,8% (0,43-2,42%).
В ходе исследования показано, что ЛИПП являлось причиной нарушения апоптоза и изменения его показателей почти у всех (94,8%) детей. Однако при этом впервые выявлен важный феномен разнонаправленности процесса гибели ЛПК. Например, при синдроме цитолиза в 27,9% случаев отмечено повышение апоптоза ЛПК, в 72,1% — понижение (рис. 3).
Данный феномен можно объяснить одновременным влиянием многих факторов на процесс апоптоза ЛПК у детей с ЛИПП на фоне ТОД. В частности, нам удалось показать, что уровень апоптоза ЛПК статистически значимо зависит от выраженности цитолиза и холестаза. При нарастании цитолиза он повышается: при АЛТ < 3 нормы апоптоз ЛПК равен 0,35%, при АЛТ > 3 нормы — 0,83%. Нами обнаружена также прямая корреляция между уровнем апоптоза ЛПК и показателями обмена билирубина: нарастанию холестаза сопутствует повышение уровня апоптоза ЛПК (р < 0,05).
Помимо этого существует обратная корреляция между уровнем апоптоза ЛПК и относительным количеством лимфоцитов в крови пациента, т. е. повышение уровня апоптоза ЛПК сопровождается относительной лимфопенией (р < 0,05).
Полученные нами данные позволяют считать, что апоптоз ЛПК представляет собой важный информативный показатель состояния этих иммунокомпетентных клеток и звено патогенеза: при активном туберкулезе его уровень повышен,
%
80 70 60 50 40 30 20 10 0
1971 1980 1989 1990 2007 2009 годы ЛИПП HBsAg
Рис. 1. Распространенность лекарственно-индуцированного поражения печени и частота выявления поверхностного антигена вируса гепатита В в крови детей, больных туберкулезом легких, % [4, 6, 8, 10, 14, 18, 19]. Примечание. ЛИПП — лекарственно-индуцированное поражение печени, НВвАд — поверхностный антиген вируса гепатита В
Активный туберкулез
Неактивный туберкулез
Норма
Рис. 2. Динамика апоптоза лимфоцитов периферической крови (ЛПК) при туберкулезе, %
%
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
□ □
9,8 27,9
94,8 56,9
72,1
33,3
ЛИПП
Синдром холестаза
Синдром цитолиза
Норма □ Понижен Повышен □ Изменен
Рис. 3. Разнонаправленность процессов апоптоза лимфоцитов периферической крови у детей с лекарственно-индуцированным поражением печени (ЛИПП) до начала терапии, %
Рис. 4. Изменение показателей апоптоза лимфоцитов периферической крови в результате лечения в группах детей с синдромами холестаза и цитолиза, %. Примечание. УДХК — урсодезоксихолевая кислота
а при ЛИПП имеют место высокая частота нарушения (94,8%) и разнонаправленность его показателей.
В этой ситуации поиск средств, позволяющих регулировать апоптоз, является актуальной задачей. Для ее выполнения нами был выбран препарат УДХК (Урсосан). В ходе исследования обнаружено, что на фоне приема Урсосана улучшение показателей апоптоза ЛПК независимо от его направленности у детей с ТОД происходит статистически значимо чаще, чем на фоне стандартной терапии, как при синдроме холестаза, так и при синдроме цитолиза (р = 0,049 и р = 0,004 соответственно) (рис. 4).
Таким образом, в проведенном нами исследовании впервые обнаружено и достоверно продемонстрировано, что Урсосан обладает не просто антиапоптотическим эффектом, как это было показано ранее, но и регулирующим апоптоз ЛПК действием, ведущим к нормализации как при повышении, так и при снижении его уровня. Это может благоприятно сказываться на течении не только ЛИПП, но и туберкулеза в целом, а также служить важным патогенетическим обоснованием применения данного препарата.
В результате исследования удалось показать благоприятное клиническое действие Урсосана: по сравнению с базис-терапией на фоне его приема явления лекарственно-индуцированного гепатита купировались статистически значимо быстрее.
Сроки ликвидации цитолиза по показателям активности АЛТ в группе детей, получавших Урсосан, были почти вдвое меньше, чем у пациентов, находившихся на стандартной терапии (29,6 ± 4,8 и 49,6 ± 5,7 дня соответственно, р = 0,013), что позволило быстрее возобновить адекватное противотуберкулезное лечение.
Отмечено также, что по сравнению с базис-терапией анти-холестатическое действие УДХК было выражено статистически значимо больше: нарастание холестаза на фоне продолжающегося приема противотуберкулезных препаратов под защитой Урсосана отмечалось статистически значимо реже (14,7 против 50,0%, р = 0,029) (рис. 5).
Таким образом, в результате исследования выявлены как благоприятное патогенетическое действие, так и кли-
Рис. 5. Нарастание холестаза на фоне продолжающейся противотуберкулезной терапии, %
ническая эффективность препарата Урсосан при Л И ПП у детей с ТОД.
Заключение
На современном этапе лекарственно-индуцированное поражение печени является преобладающим видом патологии данного органа у больных туберкулезом (67,5%).
Уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови достоверно связан с активностью туберкулезного процесса — повышен при активном туберкулезе и снижается в период стихания заболевания.
Особенностью лекарственно-индуцированного поражения печени является впервые выявленный феномен разнона-правленности изменений апоптоза лимфоцитов периферической крови, зависящей от соотношения активности туберкулезного процесса, выраженности цитолиза и холестаза.
Урсодезоксихолевая кислота обладает нормализующим действием на апоптоз лимфоцитов периферической крови как при его снижении, так и при повышении, что является патогенетическим обоснованием ее применения при лекарственно-индуцированном поражении печени у детей с туберкулезом органов дыхания. Данный препарат существенно быстрее купирует явления цитолиза и холестаза по сравнению с базис-терапией.
Резюме
Цель исследования — повышение эффективности диагностики и лечения лекарственно-индуцированных поражений печени (ЛИПП) при туберкулезе у детей.
Дизайн исследования — открытое рандомизированное контролируемое исследование.
Материал и методы. Обследованы 114 детей с туберкулезом. Апоптоз клеток регистрировался с помощью проточной цитофлуориметрии после окрашивания ДНК йодистым пропидием в качестве флуорохрома и измерения процента гиподиплоидных клеток. Результаты. Выявлена высокая распространенность ЛИПП среди детей с туберкулезом — 67,5%. Уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови (ЛПК) у пациентов с активной формой заболевания был увеличен до 1,2%, а на фоне проводимой терапии снижался до нормы. Впервые выявлен феномен разнонаправленности процессов гибели ЛПК (у одной части больных происходит активация апоптоза, у другой — его подавление). На фоне приема урсодезоксихолевой кислоты (Урсосана) улучшение показателей апоптоза ЛПК (тенденция к его нормализации) происходит независимо от его направленности.
Заключение. Апоптоз ЛПК является важным информативным показателем состояния этих иммунокомпетентных клеток и звеном патогенеза: при активном туберкулезе его уровень повышен, а при ЛИПП имеют место высокая частота нарушения (94,8%) и разнонаправленность его показателей, которые зависят от выраженности цитолиза и холестаза, активности туберкулезного процесса.
Ключевые слова: туберкулез, апоптоз лимфоцитов периферической крови (ЛПК), лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП), дети, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), Урсосан.
Summary
Study Objective: To improve the effectiveness of diagnostic and management strategies for drug-induced hepatotoxicity (DIH) in pediatric patients suffering from tuberculosis.
Study Design: This was an open-label, randomized, controlled study.
Materials and Methods: We examined 114 children with tuberculosis. Cell apoptosis was detected by flow cytometry using propidium iodide as a DNA-specific fluorochrome. The number of hypodiploid cells was counted.
Results: The results showed a high incidence (67.5%) of DIH among children suffering from tuberculosis. In patients with active tuberculosis, the rate of apoptosis in peripheral-blood lymphocytes (PBL) was increased (1.2%) but returned to normal with treatment. This study was the first to identify different changes in the rate of PBL apoptosis: this type of cell death was activated in some patients and inhibited in others. With ursodeoxycholic acid (Ursosan) treatment, the rate of PBL apoptosis improved (tended to return to normal), regardless of the initial changes. Conclusion: PBL apoptosis is an important process, which provides a lot of information about the functional status of these immunocompetent cells, and plays a key pathogenetic role. In active tuberculosis, PBL apoptosis is activated. In most patients with DIH (94.8%), this process is affected in different ways — either decreased or increased, depending on the intensity of cytolysis and cholestasis and the activity of tuberculosis. Keywords: tuberculosis, apoptosis in peripheral-blood lymphocytes (PBL), drug-induced hepatotoxicity (DIH), children, ursodeoxycholic acid (UDCA), Ursosan.
Литература
1. Аруин Л. И. Апоптоз и патология печени// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. Т. 8. № 2. С. 6-10.
2. Белушкина Н. Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н. Н. Белушкина, С. Е. Северин // Арх. патологии. 2001. Т. 63. № 1. С. 51-60.
3. Буеверов А. О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах/ А. О. Буеверов, А. Е. Грязин// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. № 2. С. 4-10.
4. Возненко А. А. Токсическое действие рифампицина при лечении туберкулеза легких у детей и подростков по Ставропольскому краю // Мат-лы VIII Рос. съезда фтизиатров «Туберкулез в России». М., 2007. С. 244-245.
5. Дмитриева Е. В. Роль апоптоза в патогенезе заболеваний печени различной этиологии: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2003. 21 с.
6. Лебедева Л. В. Информационное письмо «О лечении детей и подростков, больных туберкулезом органов дыхания и гепатитами» / Л. В. Лебедева, Е. Б. Платова. Информационное письмо, Минздрав РСФСР от 04.01.1991.
7. Маянский А. Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопато-генетические аспекты) // Иммунология. 2001. № 2. С. 53-63.
8. Пакторис Е. А. Источники инфекции и естественные пути передачи сывороточного гепатита В / Е. А. Пакторис, Г. А. Си-найко, Ю. М. Роголь // Успехи гепатологии: сборник научных статей. Рига, 1984. Вып. XI. С. 136-141.
9. Пичугин А. В. Апоптоз клеток иммунной системы при туберкулезной инфекции / А. В. Пичугин, А. С. Апт // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. № 12. С. 3-7.
10. Платова Е. Б. Туберкулез органов дыхания у детей и подростков при поражениях печени вирусной и токсической этиологии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1990. 20 с.
11. Причины дисрегуляции иммунного ответа при туберкулезе легких: влияние M. tuberculosis на течение иммунного ответа / И. Е. Есимова [и др.] // Бюл. сиб. медицины. 2012. № 3. С. 79-86.
12. Рейзис А. Р. Апоптоз и антиапоптотическая терапия при хронических гепатитах В и С / А. Р. Рейзис, Н. В. Матанина, Д. А. Шмаров // Дет. инфекции. 2006. Т. 5. № 4. С. 11-14.
13. Рейзис А. Р. Урсодеоксихолевая кислота — Урсосан: действие и сферы применения в будущем. М, 2007. 12 с.
14. Фирсова В. А. Побочные реакции антибактериальных препаратов при лечении туберкулезау подростков и их диагностика/ В. А. Фирсова, Л. С. Орлова // Пробл. туберкулеза. 1984. № 11. С. 33-36.
15. Хомерики С. Г. Лекарственные поражения печени: руководство для врачей / С. Г. Хомерики, Н. М. Хомерики. М.: Форте Принт, 2012. 40 с.
16. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулезом легких при химиотерапии основными препаратами / В. Ю. Мишин [и др.] // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2003. № 7. С. 24-29.
17. Шилько Т. А. Патогенетические факторы модуляции апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови при туберкулезе легких: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Томск, 2009. 44 с.
18. Юльчибаев М. Р. Клиническое значение морфофункциональных показателей лейкоцитов периферической крови при ВГВ и при его сочетании с туберкулезом у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Андижан, 1981. 24 с.
19. Юхименко Н. В. Частота и характер патологии гепатобили-арной системы у детей с активным туберкулезом / Н. В. Юхименко, В. Ф. Елуфимова, Л. А. Митинская // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. № 1. С. 104.
20. Chronic viral infections causes an apoptosis resistant hepatocellular phenotype by induction of regeneration factors of the liver/ M. F. Sprinzl [et al.] // Hepatology. 2005. Vol. 42. № 4. Suppl. 1. P. S503.
21. Grovatto M. Peripheral blood neitrofils from hepatitis C virus infected patients are replication sites of the virus / M. Grovatto, G. Rozatto // J. Hematol. 2000. Vol. 85. № 40. P. 327-361.
22. Hirsch C. S. Mechanisms of apoptosis of T-cells in human tuberculosis / C. S. Hirsch, J. L. Johnson, A. Okwera // J. Clin. Immunol. 2005. Vol. 25. № 4. P. 353-364.
23. Kerr J. F. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide-rinding implications tissue kinetics / J. F. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie // Brit. J. Cancer. 1972. Vol. 26. № 4. P. 239-257.
24. Parrish N. M. Mechanisms of latency in Mycobacterium tuberculosis / N. M. Parrish, J. D. Dick, W. R. Bishai// Trends. Microbiol. 1998. Vol. 6. № 3. P. 107-112.
25. Singh J. Antituberculosis treatment-induced hepatotoxicity: role of predictive factors / J. Singh, A. Arora, P. K. Garg // Postgrad. Med. J. 1995. Vol. 71. № 836. P. 359-362.
26. Tsikrikoni A. Markers of cell activation and apoptosis in bone marrow mononuclear cells of patients with autoimmune hepatitis type 1 and primary biliary cirrhosis / A. Tsikrikoni, D. S. Ky-riakou, E. I. Rigopoulouetal // J. Hepatol. 2005. Vol. 42. № 3. P. 393-399.
27. Turktas H. Hepatotoxicity of antituberculosis therapy (rifampi-cin, isoniazid and pyrazinamide) or viral hepatitis / H. Turktas, M. Unsal, N. Tulek // Tuber. Lung Dis. 1994. Vol. 75. № 1. P. 58-60. ■
Аутоиммунный полигландулярный синдром I типа: сложности диагностики у детей
И. В. Сичинава, Е. М. Кащенко, Е. В. Борисова
Polyglandular Autoimmune Syndrome Type I: Diagnostic Challenges in Pediatric Patients
I. V. Sichinava, E. M. Kashchenko, E. V. Borisova
Аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (АПС-1; APECED — Autoimmune PolyEndocrinopathy-Candidiasis-EctodermaL Dystrophy; MEDAC — Multiple Endocrine Deficiency Autoimmune Candidiasis, кандидополиэндокринный синдром) — это моногенное аутоиммунное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, для которого характерна классическая триада: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз и первичная надпочечниковая недостаточность. У большинства пациентов в клинической картине заболевания могут присутствовать поражения других эндокринных и неэндокринных органов: аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, гипогонадизм, витилиго, аутоиммунный гепатит, пернициозная анемия, синдром мальабсорбции, алопеция, дистрофия ногтей, кератоконъюнктивит, сухой кератит, гипоплазия зубной эмали, эктодермальная дисплазия, аспле-низм, изолированный дефицит IgA и некоторые другие [1].
Цель работы — повысить настороженность врачей всех специальностей в отношении АПС-1, показать возможные варианты манифестации и течения данной болезни, а также проинформировать о доступных в настоящее время методах ее диагностики и возможных прогнозах для жизни пациентов.
Эпидемиология и этиология
АПС-1 — редкое заболевание со средней частотой встречаемости в мире 1 : 100 000. Наибольшая частота постановки данного диагноза характерна для Финляндии (1 : 25 000), Сардинии (Южная Италия, 1 : 14 000) и иранских евреев (от 1 : 6500 до 1 : 9000) [3].
Болезнь обычно проявляется в детском возрасте, соотношение между заболеваемостью девочек и мальчиков варьируется, по данным разных источников, от 0,8 к 1 до 2,4 к 1 [2, 7].
Ответственным за развитие данного синдрома является ген AIRE (Autoimmune Regulator, ген аутоиммунного регу-
лятора), локус которого расположен на длинном плече 21-й хромосомы (21q22.3). В настоящее время считается, что этот белок является активатором транскрипции. Наиболее частыми мутациями данного гена являются R257X (82%) [2] и 109deLL3. Взаимосвязи между генотипом и фенотипом не определяется [1].
Клинические симптомы и диагностика
АПС-1 чаще всего манифестирует кожно-слизистым канди-дозом, который может проявиться с первого месяца жизни. Затем вероятно возникновение гипопаратиреоза, а после формирование хронического первичного гипокортицизма.
Критериями постановки данного диагноза являются наличие двух признаков из вышеуказанной классической триады, если заболевание выявляется в семье впервые, и одного признака, если у пациента есть родственники первого порядка с АПС-1. Сложности диагностики состоят в том, что симптомы кандидополиэндокринного синдрома появляются постепенно и независимо друг от друга. Между манифестацией нескольких проявлений заболевания могут пройти десятки лет, а клиническая картина в каждом случае уникальна, потому что поражению подвергаются совершенно разные органы, и нередко бывает, что классическая триада не развивается вовсе [1]. В результате, от момента возникновения АПС-1 до постановки диагноза может пройти несколько месяцев и даже лет. Поэтому в случае выявления у ребенка хотя бы одного из признаков классической триады, алопеции или другого симптома неизвестной этиологии, характерного для данной патологии, необходимо исключить это заболевание, сделав анализ крови на мутацию гена AIRE. В случае положительного результата можно заранее предполагать развитие определенных нозологий и держать синдром под контролем.
Также диагностической ценностью обладает определение уровня аутоантител к различным органам и гормонам:
