CC BY
18
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ
Борзакова С.Н.1, Рейзис А.Р.2
1 РНИМУ им. Н.И. Пирогова
2 ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
DRUGS OF DEFEAT LIVER IN CHILDREN WITH TUBERCULOSIS
Borzakova S.N.1, Reyzis A.R.2
1 GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov the Ministry of Pub. Health of Russia
2 FBUN Central Research Institute of Epidemiology
Борзакова Светлана Николаевна — к.м.н., ассистент кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Рейзис Ара Романовна — д.м.н., профессор ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.
Резюме
В статье «Лекарственные поражения печени у детей с туберкулезом» приведены результаты открытого контролируемого рандомизированного исследования по изучению распространённости лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне противотуберкулёзной терапии у детей, даны рекомендации по диагностике и ведению детей с лекарственно-индуцированными поражениями печени.
Ключевые слова: лекарственные средства, печень, дети, урсодеоксихолевая кислота — УДХК, туберкулез. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 125 (1): 49-53
Summary
The article «Drug-induced liver injury in children with tuberculosis» describes data on the prevalence of drug-induced liver injury during TB therapy in children, recommendations for the diagnosis and the results of a randomized controlled trial of efficacy therapy with ursodeoxycholic acid of the drug-induced liver injury in children.
Keywords: drugs, liver, children, ursodeoxycholic acid — UDCA, tuberculosis.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 125 (1): 49-53
Введение
Лекарственно-индуцированные поражения печени (ЛИПП) — изменения в печени, возникающие на фоне приема лекарственных средств, которые исчезают или имеют положительную динамику после их отмены и возобновляются при повторном приеме препарата.
Около 1200 лекарств почти всех фармакологических классов могут стать причиной поражения печени [1, 2, 3, 4]. ЛИПП занимает 3-е место по распространенности после вирусных и алкогольных поражений печени. Более 5% случаев желтухи связано с ЛИПП, в 10% случаев развитие хронического гепатита можно связать с приемом лекарств [1, 4, 5]. По данным ВОЗ отмечается рост ЛИПП с 1990-х годов [2].
В отечественной литературе мало публикаций о лекарственных поражениях печени у детей. По мнению отдельных авторов ЛИПП у детей встречается крайне редко [2]. В то же время, в исследовании, проведённом ВОЗ, представлены возрастные особенности проявлений гепатотоксич-ности лекарств и отмечено, что у детей поражения
Борзакова
Светлана Николаевна
Borzakova Svetlana N. abbsnb@mail.ru
печени развиваются в 6% случаев приема потенциально гепатотоксических препаратов [6]. Для этой возрастной группы характерно более частое, по сравнению со взрослыми, развитие гепатоцел-люлярных поражений, вплоть до острой печёночной недостаточности, требующей трансплантации печени [6-8]. Учитывая актуальность проблемы, в 2007-2010 гг. нами было проведено открытое контролируемое рандомизированное исследование по изучению распространённости ЛИПП на фоне противотуберкулёзной терапии у детей [1, 9, 10]. Многие противотуберкулезные препараты относятся к группе потенциально гепатотоксических лекарств.
Цель исследования — Оптимизировать диагностику и лечение лекарственно-индуцированных поражений печени (ЛИПП) у детей, больных туберкулезом, путем выявления ранних кли-нико-лабораторных признаков лекарственного поражения печени и включения в комплексную терапию препарата урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан).
Материалы и методы исследования
На I этапе исследования выполнено клинико-лабо-раторное обследование 114 детей, больных туберкулёзом, на базе детско-подросткового отделения научно-исследовательского института фтизиопуль-монологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова. Всем детям ежемесячно и/или при предъявлении жалоб диспептического характера проводились биохимические анализы крови (билирубин общий и прямой, АЛТ, АСТ). Для постановки диагноза ЛИПП использовали следующие критерии:
• Любое превышение нормы уровня общего билирубина, прямого билирубина, АЛТ, АСТ
• Временная связь поражения печени с приемом лекарственных препаратов
• Отсутствие других причин поражения печени Параллельно проводилось изучение апоптоза
лимфоцитов периферической крови (ЛПК) у детей с ЛИПП на фоне туберкулеза. Для выполнения поставленной задачи пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа — 77 детей с лекарственно-индуцированным поражением печени и 2 группа — 63 ребенка без признаков поражения печени.
Регистрация апоптоза клеток осуществлялась с помощью проточной цитофлуориметрии после окрашивания ДНК йодистым пропидием в качестве флуорохрома и измерения процента гиподиплоидных клеток на проточном цитофлу-ориметре EPICS XL (Beckman Coulter). В качестве нормы апоптоза лимфоцитов периферической крови использовали данные, полученные в клинике
ЦНИИ эпидемиологии и приведенные в работе Н. В. Матаниной. [11] Установленная норма апоптоза лимфоцитов периферической крови у здоровых детей составила 0,77 ± 0,05%. Кратность обследования на апоптоз ЛПК составила в среднем 2-4 раза. Длительность наблюдения за пациентами составила от 1 до 6 мес. Общее количество исследований на апоптоз лейкоцитов — 271.
На II этапе исследования проводилось изучение влияния препарата урсодезоксихолевой кислоты — УДХК (Урсосан) на клинико-лабораторное течение лекарственно-индуцированных поражений печени и уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови. Дети с ЛИПП были ран-домизированы в 2 группы сравнения: получавшие базис-терапию (n = 38) и получавшие лечение препаратом УДХК (n = 39). Группы были сравнимы по возрастно-половому составу и основным клиническим характеристикам. Доза препарата УДХК назначалась с учетом массы тела ребенка 10-15 мг/кг/сут. Длительность приема препарата составляла 1-6 месяцев.
Статистическая обработка результатов проводилась с применением стандартного пакета «Biostat, Version 4.03 by Stanton A. Glantz». Использовались как параметрические методы с определением средней величины и ошибки средней величины, критерий Стьюдента, критерий х2; непараметрические методы: точный метод Фишера, критерий Манна-Уитни. Различия считали достоверными при р < 0,05 (t > 2,0).
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе исследования нами выявлена высокая частота распространенности ЛИПП среди детей с туберкулезом (77 детей — 67,5%).
Наиболее часто (49 детей — 64%) встречался смешанный вариант ЛИПП (повышение уровня трансаминаз и билирубина). При этом у 31 ребёнка (56%) с цитолитическим синдромом уровень АЛТ превышал 5 норм.
Лекарственные поражения печени почти в половине случаев (37 детей — 48%) протекали бессимптомно и диагностировались только по результатам биохимического исследования крови. При наличии клинической симптоматики чаще всего встречался диспептический синдром (33 ребёнка — 42,9%), реже — болевой (23 ребёнка — 29,9%). Отсутствие характерной клинической картины ЛИПП, незначительная выраженность симптомов или полностью бессимптомное течение делают особенно значимым своевременную оценку биохимических нарушений, связанных с ЛИПП.
Получены интересные результаты исследования уровня апоптоза ЛПК у детей с туберкулезом. Обнаружена достоверная связь активности туберкулезного процесса с уровнем апоптоза ЛПК, выражающаяся в увеличении уровня апоптоза ЛПК у детей с активным туберкулезом в начале лечения до 1,2% (при норме 0,77%) и его достоверное снижение к периоду затухания процесса до 0,51%. (табл. 1)
Впервые обнаружен феномен разнонаправленно-сти процесса апоптоза у детей с туберкулезом и ЛИПП (при синдроме цитолиза наблюдается в 25,4% случаев повышенный апоптоз, в 71,4% — сниженный, у 3,2% больных — в пределах нормы) (табл. 2, рис. 1)
Феномен разнонаправленности процессов апоптоза ЛПК можно объяснить влиянием на этот показатель многих факторов: активности туберкулёзного процесса, массивности противотуберкулёзной терапии, степени поражения печени, выраженности иммунных нарушений и других не всегда доступных учету факторов.
В процессе изучения эффективности применения препарата УДХК (Урсосан) выявлено его благоприятное влияние на течение ЛИПП: явления гепатита и нарушенный обмен билирубина купируются достоверно быстрее на фоне приема Урсосана, чем при проведении стандартной терапии (табл. 3, 4; рис. 2).
В ходе исследования было обнаружено, что на фоне приема Урсосана улучшение показателей апоптоза ЛПК у детей с туберкулезом происходит достоверно чаще, чем на фоне стандартной терапии как при синдроме холестаза, так и при синдроме цитолиза (рис. 3, 4).
Таким образом, на фоне приёма препарата УДХК достоверно быстрее происходит нормализация показателей апоптоза ЛПК как при его снижении,
Сроки лечения туберкулёза Коэффициент достоверности различий, р
Норма В начале лечения Более 6 месПТТ (активный туберкулёз) (неактивный туберкулёз)
0,77 ± 0,051 1,2 (0,495-2,5)2 0,51 (0,21-0,82)3 р12 = 0,486; р13 = 0,185; р23 = 0,004
Таблица 1
Уровень апоптоза ЛПК (%) в зависимости от сроков лечения впервые выявленного туберкулёза
Уровень Синдром холестаза Синдром цитолиза Коэффициент
апоптоза Абс. % Абс. % достоверности, р
Повышен 271 28,1 162 25,4 р12 = 0,911
Понижен 503 52,1 454 71,4 р3,4 = 0,281
Норма 195 20,8 26 3,2 р5,6 = 0,014
Всего
96
100
63
100
Таблица 2
Направленность апоптоза при синдроме цитолиза на фоне ЛИПП
Уровень АЛТ До начала Через 2 нед - 2 мес Через 3-6 мес Коэффициент
терапии достоверности, р
УДХК(п = 23) 324,8 ± 41,8' 69,2 ± 10,33 34,9±7,3 р1,2 = 0,694
Базис-терапия (п = 21) 299,5 ± 48,52 111,7 ± 20,04 29,7 ± 3,9 р3,4 = 0,048
Таблица 3
Динамика АЛТ у детей с токсическими гепатитами в зависимости от вида терапии
Вид лечения УДХК Базис-терапия Коэффициент
достоверности, р
Длительность терапии, дни 29,6 ± 4,8 49,6 ± 5,7 0,013
Таблица4
Сроки нормализации АЛТ у детей с токсическими гепатитами в зависимости от вида терапии
с
о
Синдром холестаза Синдром цитолиза
□ Норма □ Повышен □ Понижен
3,5 -|
2,5 -
2 -
I 1,5
о а
> 0,5
2,9
1,2
УДХК
Базис-терапия
Рисунок 1 (слева)
Разнонаправленность процессов апоптоза ЛПК у детей с ЛИПП до начала терапии
Рисунок 2 (справа)
Темпы снижения прямого билирубина у детей с холестатическим вариантом ЛИПП в течение первых 2 мес терапии
3
1 -
0
Улучшение
Углубление
Без
изменений
16,0%
30,8%
44,0%
—| 61,5% р = 0,049
р = 0,695
р = 0,067
0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% Количество детей □ УДКХ □ Базис-терапия
Улучшение
Углубление
Без
изменений
61,1%
р = 0,004
48,5% р = °,°51 р = 0,322
0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0
Количество детей □ УДКХ □ Базис-терапия
Рисунок 3 (слева)
Изменение показателей апоптоза ЛПК в результате лечения в группах детей с синдромом холестаза
Рисунок 4 (справа)
Изменение показателей апоптоза ЛПК при синдроме цитолиза в результате лечения в сравниваемых группах
так и при повышении, что является патогенетическим обоснованием его применения при лекарст-
венно-индуцированном поражении печени у детей с туберкулёзом.
Практические рекомендации
На основании результатов проведенного нами ис- и лечения лекарственно-индуцированного пора-следования разработаны алгоритм диагностики жения печени у детей (рис. 5-7).
Рисунок 5
Алгоритм диагностики ЛИПП у детей
Систематическое (1 раз в 10-14 дней) биохимическое исследование крови (билирубин общий и прямой, АЛТ, АСТ, ЩФ) всех пациентов на фоне приема потенциально гепатотоксических лекарств Клиничекие признаки поражения печени: слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, увеличение размеров печени, изменение цвета мочи, стула
I
Внеплановое биохимическое исследование крови (билирубин общий и прямой, АЛТ, АСТ, ЩФ)
Отклонение одного или нескольких биохимических показателей от нормы
Ч/
АЛТ, АСТ > 1,5 норм
Обнаружены
Анализ крови на маркеры вирусных гепатитов (anti-HAV IgM, HBsAg, апй-НСУсуммарные)
Не обнаружены
l-A
Госпитализация в специализированный стационар
Рисунок 6
Алгоритм терапии ЛИПП у детей
Нормализация биохимических показателей крови
УЗИ органов брюшной полости
Исключить АИГ
Исключить стеатогепатит
Подозрение на ЛИПП
И
Ежедневный контроль за цветом кожи, склер, размерами печени, цветом мочи, стула. Биохимический анализ крови (АЛТ,АСТ,ОБ,ПБ, ЩФ, протромбиновый индекс) 1 раз в 7 дней до нормализации показателей
Коррекция проводимой терапии (отмена препарата-виновника)
Коррекция нарушений гомеостаза
Назначение препаратов УДХК (Урсосан) 10-15 мг/кг/сут до нормализации б/х показателей и еще 2-4 нед
Исключить алкогольный гепатит
Дальнейшее нарастание тяжести клинико-лабораторных изменений
Исключить наследственные болезни печени
Рисунок 7
Алгоритм терапии ЛИПП у детей (продолжение)
1>
Дальнейшее нарастание тяжести клинико-лабораторных изменений
Биохимический анализ крови ежедневно
Появление признаков острой печеночной недостаточности, острой печеночной энцефалопатии:
• минимальная психо-неврологическая симптоматика,
• быстрое нарастание уровня общего билирубина с увеличением фракции непрямого,
• падение протромбинового индекса ниже 60%
Перевод в реанимационное отделение (желательно в специализированное)
Заключение
Соблюдение алгоритма диагностики позволяет своевременно выявить поражения печени, а лечения — повысить эффективность лечения. Раннее выявление минимальных клинико-лабораторных симптомов поражения печени у больных туберкулезом и своевременное начало его лечения по предлагаемой методике (в комплексе с препаратом Урсосан): • Снижает частоту, выраженность и длительность течения лекарственных поражений печени у детей, больных туберкулезом
• Нормализует реакцию апоптоза лимфоцитов периферической крови (ЛПК)
• Уменьшает количество детей, которым необходима отмена противотуберкулезного лечения из-за побочного действия противотуберкулезных лекарственных средств
• Улучшает исходы, течение и прогноз как в отношении туберкулезного процесса, так и состояния печени.
Литература
1. Борзакова С. Н., Аксенова В. А., Рейзис А. Р. Обзор литературы: Лекарственные поражения печени у детей, больных туберкулёзом // Ж. «Туберкулёз и болезни органов дыхания», 2010, № 8, стр. 3-12.
2. Галимова С. Ф. Лекарственные поражения печени (Часть 1-я) / Ж. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2012, № 3, С. 38-48.
3. Маев И. В., Полунина Т. Е. Лекарственные поражения печени. Пособие для врачей общей практики, терапевтов, гастроэнтерологов / Москва, ООО «Бионика Медиа», 2013, 22 стр.
4. Хомерики С. Г., Хомерики Н. М. Лекарственные поражения печени / Учебное пособие для врачей. М.: Форте-Принт, 2012, 23 стр.
5. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Лекарственные поражения печени / Болезни печени и желчевыводя-щих путей, под ред. В. Т. Ивашкина, Москва, ООО «Издательский дом «М-Вести», 2005, С. 217-223.
6. Hunt CM, Yuen NA, Stirnadel-Farrant HA, Suzuki A. Age-related differences in reporting of drug-associated liver injury: data-mining of WHO Safety Report Database / Regul Toxicol Pharmacol. 2014 Nov; 70(2):519-26. doi: 10.1016/j.yrtph.2014.09.007. Epub 2014 Sep 16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
?term=Hunt+CM%2C+Yuen+NA%2C+Stirnadel-Farrant+HA%2C+Suzuki+A%2C+2014
7. Alam S, Lal BB, Khanna R, Sood V, Rawat D. Acute Liver Failure in Infants and Young Children in a Specialized Pediatric Liver Centre in India / Abstract. Send to: Indian J Pediatr. 2015 Jan 6.
8. Zhu Y, Li YG, Wang IB, Liu SH, Wang LF, Zhao YL, Bai YF, Wang ZX, Li JY, Xiao XH. Causes, Features, and Outcomes of Drug-Induced Liver Injury in 69 Children from China / Gut Liver. 2015 Feb 26. doi: 10.5009/gnl14184. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25717050
9. Борзакова С. Н. «Вирусные и лекарственно-индуцированные поражения печени у детей, больных туберкулезом органов дыхания» / Автореферат канд. мед. наук, М., 2010, 23 стр.
10. Борзакова С. Н., Аксёнова В. А., Рейзис А. Р. Патогенетические подходы к терапии лекарственных поражений печени при туберкулёзе у детей / Ж. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2013, № 6, С. 74-79.
11. Матанина Н. В. Апоптоз лимфоцитов периферической крови при вирусных гепатитах А, В и С уде-тей и влияние на него препаратов урсодеоксихо-левой кислоты // Автореферат канд. мед. наук, М., 2006, 23 стр.
