CC BY
8
for congenital malformations occurrence are the result of a deviation from normal human organogenesis. The definitive syntopic effect on the formation and reduction of thyroid gland duct makes sublingual bone, especially during the 8th week of human prenatal development. Since glandular tissue, that is derived from pharyngeal pockets, migrates during prenatal development, the remnants of glandular tissues can often be delayed in the course of their displacement. In scientific literature of recent years there is direct evidence, indicating the inherited nature of various congenital anomalies of development, in particular the congenital medial and lateral fistulas and cysts of neck, as well as the possibility of their appearance in the absence of hereditary factors that can cause teratogenic effects.
Clinically, medial cysts manifests in the form of small painless tumor-shaped formations of round shape, with a smooth surface and a dense-elastic consistency. Branchyogenic cysts have slow grow, the first symptoms appear in the period from 3 months to 6 years. The content of cysts is viscous, transparent (in the absence of infection), the wall consists of fibrous tissue, lined by a multilayer flat epithelium, (epitheliocytes are usually located in 3-5 layers). Prismatic ciliated epithelium, which firstly extends from the inside of the cyst, malignates into flat due to high pressure.
Dermoid neck cyst belong to the group of teratoma; inside they are filled with sebaceous and sweat glands, lined with keratinized epithelium. These cysts are located on the places of fusion of embryonic cavities, which go deep into the folds of the epidermis. Dermoid cysts are formed as a result of damaging ectoderm, when its part is separated from the core mass. Such cysts may occur under the tongue and inside its mass, under the muscles of the bottom of oral cavity, in the nasal region, and in supramaxillary region.
The incidence of congenital defects of human neck is not critically high, but remains stable. There are controversial points of view on the timing and sources of their development, which remains an urgent issue for further in-depth anatomical studies. A comprehensive, multidisciplinary approach to embryogenesis and formation of congenital neck malformations will lead to a qualitatively new level in their prevention, timely diagnosis and effective surgical treatment without postoperative complications.
Key words: prenatal ontogenesis, congenital anomalies of the neck, fetus, human.
Рецензент - проф. Блаш С. М.
Стаття надшшла 07.05.2018 року
DOI 10.29254/2077-4214-2018-2-144-83-86 УДК 579.6 Юнгн О. С.
АНТИФУНГАЛЬН1 АГЕНТИ У РОЗР1З1 НАБУТОТ РЕЗИСТЕНТНОСТ1 У ГРИБ1В РОДУ CANDIDA Кшвський нацюнальний ушверситет технологш та дизайну (м. Кшв)
olga.suslova11@gmail.com
В УкраТш, як i в усьому свт, останжм часом помп"-но збшьшуеться захворювашсть населення на мтози. Цьому значною мiрою сприяють сощальш, медичн1 та фармаколопчш чинники. Зниження загального опору оргашзму супроводжуеться розвитком опорту-шстичноТ мтрофлори, одним i3 сталих представнимв якоТ е Candida spp. [1]. Важливо, що до числа шфек-цш з найвищим рiвнем смертност входять шпиталь-ш кандидози. В зон ризику - пащенти тсля хiрурriч-ного втручання, катетеризован пащенти та хворi на дiабет. За даними окремого клЫчного дослщження [2] серед 294 дослщжених пащетчв, 168 (57.1%) ви-явилися шфтованими Candida albicans, 64 (21.7%) -Candida parapsilosis, 28 (9.5%) - Candida tropicalis, й 26 (8.8%) - Candida glabrata. Серед iзолятiв здатшсть формувати бiоплiвку була виявлена у 71.4% штамiв C. tropicalis (у 20 з 28), 23.1% штамiв C. glabrata (у 6 з 26), 22.6% штамiв C. albicans (у 38 iз 168), та 21.8% штамiв C. parapsilosis (у 14 з 64). Автори зазначають, що оскшьки для лтування пащетчв була застосова-на неадекватна антифунгальна тератя, близько по-ловини пащетчв померли протягом 30 дшв.
Труднощi в дiаrностицi кандидозноТ шфекцм обу-мовлеш особливостями морфолопчних, культураль-них, бiохiмiчних та антигенних характеристик збуд-ника, його мiнливiстю i постшним пристосуванням до умов навколишнього середовища [3]. Складшсть лтування швазивних кандидозiв полягае також у
тому, що нерщко це змшаш, фунго-бак^альш ш-фекци.
Вважаеться [4], що найбтьш актуальними мше-нями антифунгальних агенлв е компоненти клггинноТ стшки (глюкан, манан, хп"ин, бiлки та лiпiди); плазма-тична мембрана, ергостерол, синтез ДНК та РНК, ре-акци окисного фосфорилювання, АТФази м^охондри альних та вакуолярних мембран (табл.).
Однак, останн дан свiдчать, що бiльшiсть шфек-цш, спричинених мiкроорrанiзмами роду Candida, пов'язаш з формуванням бiоплiвки. Бiоплiвки - бю-лоriчнi угруповання з високим ступенем оргашзацп, в яких мтрооргашзми утворюють структурованi, координованi та функцюнальш угруповання. В цих бiолоriчних угрупованнях клiтини вбудованi в поза-клп"инний матрикс. Види роду Candida утворюють полiрезистентнi бiоплiвки, якi е важливим чинником |'х здатностi викликати захворювання [6].
З поглибленням розумiння ролi бiоплiвок в па-тоrенезi мiкозiв на переднiй план почали виступати мшеш, пов'язанi з Тх формуванням: молекули кво-рум-сенсiнrу, екзополiмерний матрикс, екзогенна ДНК [7,8]. Полiморфiзм C. albicans, що проявляеться в переходi вщ форми дрiжджiв до пф та псевдоriф е критичним для вiрулентностi мiкроорrанiзму та корелюе зi змiною факторiв навколишньоrо середовища [9]. При дослщженш кворум-сенсiнrу у еука-рiот було показано, що головною молекулою для C.
Мшеш дм антифунгальних препаралв (за [5])
Таблиця.
Мiшень Хiмiчний клас Антифунгальний агент
кл^инна стiнкa прадимщин BMS-181184
синтез 1,3-b - D-глюкану ехiнокaндiни кaспофунгiн
синтез хiтину нiккомiцин нiккомiцин K,Z,T
клiтиннa мембрана синтез егостеролу полiени амфотерицин В, нiстaтин, гризеофульвiн
скваленоепоксидаза алтамши нaфтифiн*, тербшафш
Д14 - редуктаза/ Д7 Д8 - iзомерaзa морфолiни аморолфш*
азоли: клотримазол*, еконазол*,
14a - деметилаза - iMiдaзоли - триазоли кетоконазол, мтоназол. флуконазол, iтрaконaзол.
- бктриазоли вориконазол, позаконазол
фактор елонгацп 2 солдaрiни GM-193663, GM-237354
синтез ДНК/РНК пiримiдiни флюцитозин
м^оз гризеофульвiн
Примггка: * - препарати для зовшшнього застосування.
albicans у цьому процес1 е фарнезол. BiH також в1д1-грае ще кiлька ролей у фiзiологiT C. albicans. Напри-клад, шдукуе шкiдливий вплив на ^тини-хазяТна та iншi мтрооргашзми та вiдповiдае за морфолопчну пластичнiсть [10]. Також е припущення, фарнезол вiдiграе роль фактору вiрулентностi [11]. ^м фар-незолу, молекулою кворум-сенсшгу дрiжджiв роду Candida е ароматичний спирт тирозол, що контролюе рiст, морфогенез та формування бiоплiвки [12].
Найбiльшою групою антифунгальних препаралв, що зараз представлена на фармацевтичному ринку Укратни, е численш похiднi iмiдазолу та триазолу. Ан-тифунгальнi антибiотики наразi представленi шста-тином та натамiцином. Також серед антифунгальних препаралв зустрiчаються салiцилова кислота, терби нафiн, нафтiфiн, ундециленова кислота [13].
Майже вс мiкрооргaнiзми здатш протистояти фармакотерапевтичним втручанням завдяки швид-кiй еволюцп генетичних мехaнiзмiв, що веде до формування резистентност та викликае необхщшсть перегляду стратеги й тактики застосування антифунгальних препаралв [14].
Численш похщш aзолiв вважаються нaйбiльш ефективними проти дрiжджiв, однак дуже важливо при цьому враховувати спектр Тх aктивностi, фар-мaкокинетiчний профiль i токсичнiсть [15]. Також до уваги слщ взяти резистентшсть, що дуже швид-ко виникае при застосуванш aзолiв [16]. Полiеновi aнтибiотики, тaкi як шстатин, нaтaмiцин, леворин, амфотерицин В при мкцевому зaстосувaннi aктивнi переважно щодо Candida spp. [17]. Цi лтарсьм засо-би мають ряд протипоказань i небажаних побiчних ефектiв, тому Тх призначення, дозування i тривал^ь прийому мае визначатися тiльки лтарем. Патентам, якi приймають перорaльнi антимтотичш препарати, слiд суворо дотримуватися схеми i режиму лтуван-ня, не припиняти призначений курс терапи само-стiйно, приймати препарат через однaковi промiж-ки часу i не пропускати прийом дози. Невщповщне
вживання лГкарських 3aco6iB призводить до формування резистентних штамiв збудникiв та зниженню ефективност лiкування.
Ще одшею групою антифунгальних агентiв е exi-нокардини, що е iнгiбiторами синтезу ß-(1,3)-глюкан синтази; результат Т'х дм проявляеться в пошкодженн1 клiтинниx стшок грибiв. In vitro та in vivo ехшокарди-ни активно пригшчують рiст бiльшостi видiв Candida spp. Резистентшсть зустрiчаеться у випадках мутацш у глюкан-синтазi у С. albicans, С. glabrata, С. lusitaniae, С. tropicalis та С. parapsilosis. Бiльшiсть випадшв резистентносл виникають через 3-4 тижш терапи, але й навпъ пiсля короткотeрмiнового застосування по-вiдомляють про появу стiйкиx мутанлв, що свiдчить про можливе перенесення резистентность Крiм того, спостерГгаеться, що така резистентшсть найчаспше виникае у штамiв С. glabrata, якi вже е резистенти-ми до флуконазолу [18]. До переваг ехшокардишв вщносять: широкий спектр дГТ, низьку токсичшсть, тривалий пeрiод напiввивeдeння. Важливо, що застосування ехшокардишв не потребуе корекцГТ дози залежно вщ вту чи статi. До нeдолiкiв вГдносять емб-рГотоксичнГсть, тож слГд уникати вживання в перюд вагiтностi, а в зв'язку з гепатотоксичшстю необхГдно корегувати дозу у випадку захворювань печшки [19].
БГоплГвки Candida spp. зазвичай е резистентними до похГдних азолГв, антифунгальних антибiотикiв та ехшокардишв. Так, наприклад, мтрооргашзми роду Candida у формГ 6ГоплГвки протистояли концентраци флуконазолу в 1000 разiв вищш, нГж мiнiмальна ГнгГ-буюча концентрацГя для планктонноТ культури [20]. Для пригшчення 6ГоплГвки Candida spp. препаратом амфотерицином В чи препаратами ряду ехшокардишв потрГ6но застосовувати у 2-25 разiв вищГ концентраци цих сполук у порГвняннГ з мшГмальною ш-гГ6уючою концентрацГею для планктонноТ культури. Тобто препарати рГзних клаав антифунгальних аген-тГв мають рГзну ефективнГсть пригнГчення бюплГвко-утворювання [21]. Значно ефектившшою в боротьб1
з бiоплiвкaми роду Candida е комбшована терaпiя -поеднання синергетичних агенлв. Показано, що ця стратепя е успiшною для ряду клаав лiкaрських пре-пaрaтiв. Так, наприклад, додавання кальциневрину (циклоспорин А або тaкролiмус) робило культуру C. albicans у формi бiоплiвки чутливою до флуконазолу [22].
Цiкaвою i перспективною групою для боротьби з мтрооргашзмами роду Candida е речовини, що вза-емодiють з нуклетновими кислотами. Вони можуть впливати як на планктонну культуру, проникаючи в генетичний апарат, так i на бiоплiвку - через вза-емод^ з екзогенною ДНК. £ свщчення, що екзо-генна ДНК е ключовою складовою в формуванш та пщтриманш бiоплiвки C. albicans [23]. Нaрaзi серед iнгiбiторiв синтезу нуклетнових кислот предстaвленi бiсaмiдiни та флуцитозин. Флуцитозин е аналогом тримщшу. Вт переноситься в клiтини дрiжджiв ци-тозиновими пермеазами, де вiдбувaеться його деа-мiнунувaння у 5-фторурацил i фосфорилювання до 5-фтордезоксиуридину монофосфату. Цей фторова-ний нуклеотид iнгiбуе тимщшат синтазу i тим самим перешкоджае синтезу ДНК. Також 5-фтордезоксиу-ридину монофосфат може дaлi фосфорилюватися та вбудовуватися в РНК, таким чином впливаючи на РНК та синтез бтку [24]. Однак, у Candida дуже швид-ко формуеться резистентшсть, якщо 5-фтордезоксиу-ридину монофосфат застосовувати як монотератю. Формування резистентностi пов'язано з мутащями у генах FCY2, FCY1, FUR1 [18].
Бкамщши е новими молекулами, ефективними проти широкого спектру грампозитивних та грамне-гативних мiкрооргaнiзмiв. Ушкальшсть Тх мехaнiзму дм зумовлена високою aфiннiстю бiсaмiдiнiв до ди лянок ДНК, багатих на А-Т пари [25]. Прикртлюю-чись до ДНК бкамщши унеможливлюють подальшу реплiкaцiю молекули та iнгiбують бюсинтез РНК, що призводить до швидкоТ зaгибелi клiтини. £ свщчен-ня, що бкамщши можуть використовуватися i як ан-тифунгaльнi агенти [26].
Незважаючи на те, що антифунгальш засоби на фармацевтичному ринку Укратни представлен чис-ленними сполуками та Тх комбiнaцiями, висока частота мутацш, поява нових штaмiв мiкрооргaнiзмiв та виникнення резистентностi до препаралв, що широко застосовуються, зумовлюють потребу в пошуку нових активних фармацевтичних iнгредiентiв та роз-робц нових препaрaтiв на Тх основi [27].
Висновки. Лiкувaння iнфекцiй, що викликаш мiкрооргaнiзмaми роду Candida, ускладнюеться Тх здатшстю формувати бiоплiвки та резистентшстю до наявних препaрaтiв. На сьогодш для успiшного лiкувaння таких шфекцш слiд застосовувати комби новану терашю. Нагальним питанням постае пошук антифунгальних агенлв, мiшенями яких виступали б молекули кворум-сенсiнгу, екзополiмерний матрикс, екзогенна ДНК. Альтернативними антифунгальними агентами можуть бути сполуки, що взаемодшть без-посередньо з ДНК/РНК мтрооргашзму.
^iTepaTypa
1. Dühring S, Germerodt S, Skerka C, Zipfel PF, Dandekar T, Schuster S. Host-pathogen interactions between the human innate immune system and Candida albicans - understanding and modeling defense and evasion strategies. Frontiers in microbiology. 2015;6:618-25.
2. Tumbarello M, Posteraro B, Trecarichi E, Fiori B, Rossi M, Porta R, et al. Biofilm production by Candida species and inadequate antifungal therapy as predictors of mortality for patients with candidemia. Journal of clinical microbiology. 2007;45(6):1843-50.
3. Holubka OV. Poshyrenist kandydoziv, zahalna kharakterystyka zbudnyka, osoblyvosti laboratornoi diahnostyk. Annaly Mechnykovskoho insty-tutu. 2011;2:51-9. [in Ukrainian].
4. Bossche HV. Anti-Candida Drugs - Mechanisms of Action. Candida and Candidamycosis. Springer, Boston, MA; 1991. p. 83-95.
5. Vanden Bossche H, Marichal P, Odds F. Molecular mechanisms of drug resistance in fungi. Trends Microbiol. 1994;2:393-400.
6. Sardi J, Scorzoni L, Bernardi T, Fusco-Almeida AM, Mendes Giannini MJS. Candida species: current epidemiology, pathogenicity, biofilm formation, natural antifungal products and new therapeutic options. Journal of medical microbiology. 2013;62(1):10-24.
7. Nett JE, Sanchez H, Cain MT, Andes DR. Genetic basis of Candida biofilm resistance due to drug-sequestering matrix glucan. The Journal of infectious diseases. 2010;202(1):171-5.
8. Taff HT, Nett JE, Zarnowski R, Ross KM, Sanchez H, Cain MT, et al. A Candida biofilm-induced pathway for matrix glucan delivery: implications for drug resistance. PLoS pathogens. 2012;8(8):e1002848.
9. Gow NAR, Brown AJP, Odds FC. Fungal morphogenesis and host invasion. Current opinion in microbiology. 2002;5(4):366-71.
10. Machida K, Tanaka T, Yano Y, Otani S, Taniguchi M. Farnesol-induced growth inhibition in Saccharomyces cerevisiae by a cell cycle mechanism. Microbiology. 1999;145(2):293-9.
11. Leonhardt I, Spielberga S, Webera M, Albrecht-Eckardtb D, Blässc M, Clausc R, et al. The fungal quorum-sensing molecule farnesol activates innate immune cells but suppresses cellular adaptive immunity. MBio. 2015;6(2):e00143-15.
12. Albuquerque P, Casadevall A. Quorum sensing in fungi - a review. Medical mycology. 2012;50(40):337-45.
13. Vlasenko IO, Aram D, Davtian LL. Vyvchennia asortymentu likarskykh zasobiv dlia mistsevoho likuvannia hrybkovykh urazhen, shcho usklad-neni keratozom. Farmatsevtychnyi zhurnal. 2013;6:15. [in Ukrainian].
14. Kyrychek LT. Antybyotyky v sovremennoi khymyoterapyy. Mezhdunarodnyi medytsynskyi zhurnal. 2003;1:118-21. [in Russian].
15. De Beule K, Van Gestel J. Pharmacology of itraconazole. Drugs. 2001;61(1):27-37.
16. Rex JH, Rinaldi MG, Pfaller MA. Resistance of Candida species to fluconazole. Antimicrobial agents and chemotherapy.1995;39(1):1-12.
17. Paczkowska I, Wojtowicz A, Malm A. Wybrane aspekty farmakoterapii kandydoz. Ter Leki. 2010;66:539-43.
18. Arendrup MC, Patterson TF. Multidrug-resistant Candida: epidemiology, molecular mechanisms, and treatment. The Journal of infectious diseases. 2017;216(3):445-51.
19. Gauthier GM, Nork TM, Prince R, Andes D. Subtherapeutic ocular penetration of caspofungin and associated treatment failure in Candida albicans endophthalmitis. Clinical Infectious Diseases. 2005;41(3):27-8.
20. Nett J, Lincoln L, Marchillo K, Massey R, Holoyda K, Hoff B, et al. Putative role of ß-1, 3 glucans in Candida albicans biofilm resistance. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2007;51(2):510-20.
21. Kuhn DM, George T, Chandra J, Mukherjee PK, Ghannoum MA. Antifungal susceptibility of Candida biofilms: unique efficacy of amphotericin B lipid formulations and echinocandins. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2002;46(6):1773-80.
22. Uppuluri P, Nett J, Heitman J, Andes D. Synergistic effect of calcineurin inhibitors and fluconazole against Candida albicans biofilms. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2008;52(3):1127-32.
23. Martins M, Uppuluri P, Thomas DP, Cleary IA, Henriques M, Lopez-Ribot JL, et al. Presence of extracellular DNA in the Candida albicans biofilm matrix and its contribution to biofilms. Mycopathologia. 2010;169(5):323-31.
24. Spampinato C, Leonardi D. Candida infections, causes, targets, and resistance mechanisms: traditional and alternative antifungal agents. BioMed research international. 2013;20:13-25.
25. Nguyen ST, Kwasny SM, Ding X, Williams JD, Peet NP, Bowlin TL, et al. Synthesis and antifungal evaluation of head-to-head and head-to-tail bisamidine compounds. Bioorganic & medicinal chemistry. 2015;23(17):5789-98.
26. Shrestha SK, Kril LM, Green KD, Kwiatkowski S, Sviripa VM, Nickell JR, et al. Bis (N-amidinohydrazones) and N-(amidino)-N'-aryl-bishydrazones: new classes of antibacterial/antifungal agents. Bioorganic & medicinal chemistry. 2017;25(1):58-66.
27. Koliadenko VH, Korolenko VV, Bondur VV. Protyhrybkovi zasoby: suchasne ta maibutnie. Ukr. zhurn. dermatol., venerol., kosmetol. 2004;3:14. [in Ukrainian].
АНТИФУНГАЛЬН! АГЕНТИ У РОЗР1З1 НАБУТО1 РЕЗИСТЕНТНОСТ1 У ГРИБ1В РОДУ CANDIDA Юнгш О. С.
Резюме. В статт проaнaлiзовaно наявш антифунгальш засоби, що застосовуються для терапи захворю-вань, викликаних Candida spp. Описано класи препаралв за мшенями Тх дм. Окремо розглянуто явище бю-плiвкоутворення в пaтогенезi мiкозiв та новi мiшенi для антифунгальних препаралв, пов'язaнi з формуванням бiоплiвок: молекули кворум-сенсшгу, екзополiмерний матрикс, екзогенну ДНК. Особливу увагу акцентовано на препаратах, здатних пригшчувати бiоплiвкоутворення. Як ще один ефективний пiдхiд з метою пщвищення тактики антифунгального захисту розглянуте комплексне застосування препаралв iз синергiчним мехашзмом дн.
Ключов1 слова: антифунгальш агенти, бiоплiвкa, C. albicans, резистентшсть.
АНТИФУНГАЛЬНЫЕ АГЕНТЫ В РАЗРЕЗЕ ПРИОБРЕТЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ У ГРИБОВ РОДА CANDIDA Юнгин О. С.
Резюме. В статье проанализированы имеющиеся антифунгальные средства, применяемые для терапии заболеваний, вызванных Candida spp. Описаны классы препаратов по мишеням их действия. Отдельно рассмотрено явление биопленкообразования в патогенезе микозов и новые мишени для антифунгальных препаратов, связанные с формированием биопленок: молекулы кворум-сенсинга, экзополимерный матрикс, экзогенную ДНК. Особое внимание акцентировано на препаратах, способных подавлять образование биопленок. Как еще один эффективный подход с целью повышения тактики антифунгальной защиты рассмотрено комплексное применение препаратов с синергическим механизмом действия. Ключевые слова: антифунгальные агенты, биопленка, C. albicans, резистентность.
ANTIFUNGAL AGENTS IN TERMS OF ACQUIRED RESISTANCE IN CANDIDA SPECIES lungin O. S.
Abstract. As long as in Ukraine and all over the world Candida spp. causes dangerous mycosis in immunosuppressive patients new drugs and targets for antifungal treatment needs to be found. In this review it is analysed available antifungal agents used to treat diseases caused by Candida spp. including resistant to azoles drugs C. albicans and non-albicans species. It was also estimated the ratio of C. albicans and non-albicans species in causing hospital infections. It was shown the ability of hospital C. albicans and non-albicans species to form biofilms as well. Different classes of drugs are described by the targets of their action focused on cell compartments. Among them are echinocandins, polyenes antibiotics, pyrimidines etc. These groups have been shown as the most effective against azole-resistant Candida strains. Also, the phenomenon of biofilm formation in the pathogenesis of mycoses were described as well as new targets for antifungal drugs associated with the formation of biofilms: quorum-sensing molecules, exopolymer matrix, eDNA. These new targets are the promising way for resistant species treatment. The effective way to combat hard infection is to combine antibiofilm and antifungal treatment to make described drugs work. Particular attention is focused on drugs that can suppress the formation of biofilms. Antimicrobial compounds binding with DNA/RNA used as new anti-biofilm drugs. The most effective representatives of this group are diamidines and flucytosine. Fungal quorum-sensing molecules (farnesol and tirosol) could be the potential targets for drug development as these molecules were described as virulent agents and coordinates yeast-host relations. As another effective approach to improve the tactics of antifungal treatment, a comprehensive use of drugs with a synergistic mechanism of action is considered.
Key words: antifungal agents, biofilm, C. albicans, resistance.
Рецензент - проф. Лобань Г. А.
Стаття надшшла 06.05.2018 року
