CC BY
182021, том 24, № 2
УДК: 616.34:616.43-006.48-089-07-036 DOI: 10.37279/2070-8092-2021-24-2-135-144
АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Ромащенко П. Н., Лысанюк М. В., Майстренко Н. А.
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 194044, Санкт-Петербург, улица Академика Лебедева, дом 6, Россия
Для корреспонденции: Лысанюк Максим Викторович, кандидат медицинских наук, профессор кафедры факультетской хирургии, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, e-mail: [email protected]
For correspondence: Maxim V. Lysanyuk, Candidate of Medical Sciences, Professor of the Department of Faculty Surgery, S. M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense of the Russian Federation, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Romashchenko P. N., http://orcid.org/0000-0001-8918-1730 Lysanyuk M. V., http://orcid.org/0000-0003-3673-5562 Maystrenko N. A., http://orcid.org/0000-0002-1405-7660
РЕЗЮМЕ
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) представляют редкую группу новообразований, исходы лечения которых недостаточно изученны. Цель исследования: оценить результаты лечения больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Материалы и методы. Изучены результаты лечения 125 больных НЭО ПЖ. Женщин было 88 (70,4%), средний возраст -51,6±2,5 лет. Нефункционирующие опухоли выявлены у 61 (48,8%) пациента, инсулиномы - у 47 (37,6%), гастриномы - у 11 (8,8%), опухоли с карциноидным синдромом - у 3 (2,4%), випома - у 2 (1,6%), глюкагонома -у 1 (0,8%). Результаты. НЭО ПЖ были локализованными (I-II стадия) у 78 (62,4%), местнораспространенными (III стадия) - у 12 (9,6%), генерализованными (IV стадия) - у 35 (28%). Опухоли Grade-1 выявлены у 64 (51,2%), Grade-2 - у 48 (38,4%), Grade-3 - у 8 (6,4%), нейроэндокринные карциномы (НЭК) - у 5 (4%). Радикальное хирургическое лечение у больных локализованными и местнораспространенными опухолями проведено в 93,8% и 83,3% случаев соответственно, послеоперационные осложнения диагностированы у 58,9% и 40% оперированных (p=0,311). В группе пациентов с генерализованными опухолями комбинированное лечение предпринято у 11 (31,4%), лекарственное лечение - у 24 (68,6%). Осложнения после циторедуктивного удаления первичной опухоли и метастатических очагов выявлены у 50% оперированных, удаления первичной опухоли - у 57,1% (р=0,825). Опухоль-специфическая 5-летняя выживаемость общей когорты больных НЭО ПЖ составила 79,9%. Выявлены достоверные отличия опухоль-специфической выживаемости пациентов с различной распространенностью онкологического поражения (р<0,001), степенью злокачественности (р<0,001), функциональным типом опухолей (р=0,045). Выводы. НЭО ПЖ представляют гетерогенную группы новообразований с различным клиническим течением. Хирургический метод обеспечивает наилучшую 5-летнюю опухоль-специфическую выживаемость больных на всех стадиях онкологического процесса.
Ключевые слова: нейроэндокринная опухоль; нейроэндокринная карцинома; поджелудочная железа; хирургическое лечение; резекция поджелудочной железы; энуклеация опухоли; послеоперационная панкреатическая фистула.
ANALYSIS OF THE RESULTS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH NEUROENDOCRINE TUMORS OF THE PANCREAS
Romashchenko P. N., Lisanyuk M. V., Maystrenko N. A.
S.M. Kirov Military medical academy of the Ministry of Defense of the Russian Federation, St. Petersburg, Russia
SUMMARY
Neuroendocrine tumors of the pancreas (pNET) are a rare group of neoplasms, the treatment outcomes of which are insufficiently studied. Objective: to evaluate the results of treatment of patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. Materials and methods. The results of treatment of 125 patients with pNET were studied. There were 88 women (70.4%), the average age was 51.6±2.5 years. Non-functioning tumors were detected in 61 (48.8%) patients, insulinomas - in 47 (37.6%), gastrinomas - in 11 (8.8%), tumors with carcinoid syndrome - in 3 (2.4%), vipoma - in 2 (1.6%), glucagonoma - in 1 (0.8%). Results. pNET were localized (stage I-II) in 78 (62.4%), locally advanced (stage III) - in 12 (9.6%), generalized (stage IV) - in 35 (28%). Grade-1 tumors were detected in 64 (51.2%), Grade-2 - in 48 (38.4%), Grade-3 - in 8 (6.4%), neuroendocrine carcinomas (NEC) - in 5 (4%). Radical surgical treatment in patients with localized and locally advanced tumors was performed in 93.8% and 83.3% of cases, respectively, postoperative complications were diagnosed in 58.9% and 40% of the operated patients (p=0.311). In the group of patients with generalized tumors, combined treatment was done in 11 (31.4%), drug treatment - in 24 (68.6%). Complications after cytoreductive removal of the primary tumor and metastatic foci were detected in 50% of the operated patients, removal of the primary tumor-in 57.1% (p=0.825). The tumor-specific 5-year survival rate of the total cohort of patients with pNET was 79.9%. There were significant differences in the tumor-specific survival of patients with different prevalence of cancer (p<0.001), degree of malignancy (p<0.001), and functional type of tumors (p=0.045). Conclusions. pNET of the pancreas represent a heterogeneous
group of neoplasms with different clinical course. The surgical method provides the best 5-year tumor-specific survival of patients at all stages of the cancer.
Key words: neuroendocrine tumor; neuroendocrine carcinoma; pancreas; surgical treatment; pancreatic resection; tumor enucleation; postoperative pancreatic fistula.
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) представляют достаточно редкую группу новообразований, заболеваемость которыми на протяжении последних четырех десятилетий увеличилась в 4,5 раза и составляет в настоящее время 0,84 случая на 100 тыс. населения в год [1]. Среди злокачественных опухолей поджелудочной железы НЭО занимают второе место и выявляются в 4-6% случаев [2]. В структуре нейроэндокринных новообразований различной локализации НЭО ПЖ составляют 7-10% и занимают третье место после опухолей желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы [3]. Несмотря на наличие общих морфологических признаков в виде нейроэндокринной дифференцировки опухолевых клеток, НЭО ПЖ являются неоднородной группой новообразований с различной функциональной активностью (нефункционирующие и функционирующие), гистологической дифференцировкой (высоко- и низкодифференцированные) и степенью злокачественного потенциала, которые предопределяют различное клиническое течение заболевания [4]. Учитывая длительное бессимптомное развитие нефункционирующих НЭО ПЖ, а также схожесть клинических проявлений функционирующих опухолей (инсулинома, гастринома и др.) с другими патологическими состояниями, заболевание у 40-60% больных обнаруживается на стадии генерализации [5]. В отличие от других злокачественных новообразований поджелудочной железы в большинстве случаев НЭО характеризуются более благоприятным прогнозом, в том числе при диссеминированных формах опухолей [6]. В связи с относительно редкой встречаемостью исходы лечения больных различными кли-нико-морфологическими типами НЭО ПЖ остаются недостаточно изученными, что усложняет выбор лечебной тактики и негативно сказывается на результатах лечения, а также качестве жизни пациентов [7].
Цель исследования: изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных нейроэндокринными новообразованиями поджелудочной железы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен анализ результатов лечения 125 больных НЭО ПЖ, находившихся в клинике факультетской хирургии Военно-медицинской академии на протяжении последних 60 лет. Женщин
было 88 (70,4%), средний возраст пациентов составил 51,6±2,5 лет. Опухоли были нефункциони-рующими в 61 (48,8%) наблюдении, в структуре функционирующих новообразований преобладали инсулиномы - подтверждены в 47 (37,6%) случаях, гастриномы обнаружены в 11 (8,8%) наблюдениях, опухоли с карциноидным синдромом - в 3 (2,4%), випомы - в 2 (1,6%), глюкагонома - в 1 (0,8%). Опухоли локализовались в головке поджелудочной железы у 46 (36,8%) пациентов, теле - у 40 (32,0%), хвосте - у 30 (24,0%), занимали более одного отдела органа - у 9 (7,2%).
Диагностика НЭО ПЖ включала изучение клинических проявлений, лабораторную оценку уровня нейроэндокринных (хромогранин-А, ней-ронспецифическая энолаза, инсулин, гастрин, се-ротонин, 5-ГИУК) и эпителиальных (РЭА, СА19-9) опухолевых маркёров в крови, инструментальное обследование - определяли локализацию опухоли в поджелудочной железе и распространенность онкологического заболевания при помощи лучевых методов диагностики (УЗИ, СКТ, МРТ, ПЭТ-КТ с 68Ga-DOTATOC). Всем пациентам проводили морфологическое (гистологическое, иммуногисто-химическое) изучение опухоли [8]. Клиническую стадию опухоли устанавливали в соответствии с международной классификацией TNM 8-го пересмотра [9]. Распределение опухолей по степени злокачественного потенциала осуществляли на основании классификации ВОЗ по величине индекса пролиферативной активности опухолевых клеток (Ki-67) [10].
Лечебную тактику у больных НЭО ПЖ определяли с учетом онкологической стадии заболевания, степени злокачественности опухоли, соматического состояния пациента в соответствии с классификацией Американского общества анестезиологов (ASA) и шкалой оценки онкологических больных (ECOG). Вид проведенного оперативного вмешательства оценивали в соответствии с полнотой удаления опухолевой ткани: радикальное хирургическое лечение больных локализованными и местно-распространенными НЭО заключалось в удалении опухоли в объеме стандартных резекционных (панкреатодуоде-нальная и дистальная резекция) и органосберега-ющих (энуклеация, резекция головки и срединная резекция) вмешательств на поджелудочной железе; циторедуктивное хирургическое лечение больных генерализованными НЭО предполагало удаление первичной опухоли и метастатических
очагов либо только первичной опухоли в случаях обнаружения нерезектабельных отдаленных метастазов.
Непосредственные результаты хирургического лечения определяли на основании изучения особенностей течения послеоперационного периода и развившихся хирургических осложнений, которые стратифицировали в соответствии с классификацией Clavien-Dindo [11]. Отдаленные результаты лечения оценивали на основании анализа выживаемости пациентов: определяли медиану и общую опухоль-специфическую выживаемость в течении 5 лет после начала лечения, в случаях прогрессирования опухоли после радикального хирургического лечения оценивали безрецидивную выживаемость (БРВ), у больных генерализованными опухолями - выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания на фоне проводимого лечения [12].
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 12 для операционной системы Windows фирмы StatSoft (США). В случаях нормального или близкого к нормальному распределению использовали среднее значение с указанием стандартной ошибки (mean ± SE), когда распределение отличалось от нормального - применяли медиану с обозначением межквартильного интервала (median [Q25; Q75]). С целью оценки значимости различий количественных показате-
При оценке морфологической структуры опухолей определено, что НЭО ПЖ различной степени злокачественности диагностированы у 120 (96%) из 125 пациентов: Grade-1 - у 64 (51,2%), Grade-2 - у 48 (38,4%), Grade-3 - у 8 (6,4%). НЭК ПЖ (при гистологическом исследовании низкая степень дифференцировки опухолей, по данным иммуногистохимии индекс пролиферации Кл-67 > 20%) подтверждены только в 5 (4%) случаях. Среди нефункционирующих НЭО ПЖ (п=61) преобладали опухоли Grade-2 - выявлены в 30 (49,2%) случаях, новообразования Grade-1 и Grade-3 обнаружены в 19 (31,1%) и 7 (11,5%) наблюдениях соответственно. Среди исследованных инсулином (п=47) доминировали новообразования низ-
лей использовали непарный ^тест («тест Стью-дента»), а также проводили дисперсионный анализ (ANOVA). Статистическую достоверность различия признаков оценивали с помощью теста Крускала-Уоллиса, Манна-Уитни, Вальда-Вул-фовица. Различия признаков в выборках считали статистически значимыми в случаях значения показателя достоверности р<0,05 [13].
РЕЗУЛЬТАТЫ
Установлено, что НЭО ПЖ были локализованными (1-11 стадия по TNM) у 78 (62,4%) из 125 обследованных, местнораспространенными (III стадия) - у 12 (9,6%), генерализованными (IV стадия) - у 35 (28%). На момент диагностики признаки генерализации наиболее часто выявлялись у пациентов с нефункционирующих опухолями - выявлены у 29 (47,5%) из 61 обследованных. У больных инсулиномой заболевание преимущественно носило локализованный характер - в 44 (93,6%) из 47 случаев, гастриномы был локализованными у 7 (63,3%) из 11 обследованных. Среди пациентов с редкими функционирующими опухолями (випо-ма, глюкагонома) во всех наблюдениях выявлен местнораспространенный опухолевый процесс, в группе больных НЭО ПЖ с карциноидным синдромом локализованное поражение установлено в 2 случаях, генерализованное - в 1. Распределение больных НЭО ПЖ по стадиям заболевания на момент диагностики представлено в таблице 1.
кой степени злокачественности: опухоли Grade-1 установлены в 39 (83%) случаях, Grade-2 - в 8 (17%). Гастриномы только в 1 из 11 наблюдений были представлены опухолью Grade-3, в оставшихся 10 случаях подтверждены новообразования Grade-1 и Grade-2. Редкие функционирующие НЭО ПЖ включали опухоль Grade-1 в 1 наблюдении, Grade-2 - в 5 случаях. НЭК ПЖ во всех наблюдениях были нефункционирующими.
В ходе определения лечебной тактики у больных НЭО ПЖ основывались на результатах оценки онкологической стадии заболевания, физического статуса пациента, размерах опухоли, степени её злокачественности и функциональной активности. Методом выбора у больных локали-
Таблица 1
Распределение больных НЭО ПЖ по стадиям заболевания (n=125)
Тип опухоли Стадия заболевания по системе TNM
I II III IV
Нефункционирующие (n=61) 5 20 7 29
Инсулинома (n=47) 35 9 - 3
Гастринома (n=11) 2 5 2 2
Редкие функционирующие (n=6) 1 1 3 1
зованными и местнораспространенными НЭО ПЖ являлось хирургическое лечение, объем которого определяли на основании расположения опухоли в поджелудочной железе. В случае локализованных стадий заболевания при выборе объема оперативного вмешательства также учитывали размеры и функциональную активность опухоли. Всех пациентов с генерализованными формами опухолей рассматривали на онкологическом консилиуме с мультидисциплинарным обсуждением технической возможности и онкологической целесообразности циторедуктивного хирургического лечения в объеме устранения первичной опухоли и метастатических очагов либо только удаления первичной НЭО ПЖ.
Среди больных локализованными НЭО ПЖ (п=78) радикальное хирургическое лечение проведено у 73 (93,8%) из 78 пациентов, симптоматическое - у 1 (1,3%), наблюдение за течением опухолевого процесса осуществляли у 4 (5,1%). В группе нефункционирующих НЭО ПЖ преобладали резекционные вмешательства стандартного объема: ПДР выполнена у 11 пациентов, дистальная резекция - у 6. Средний размер удаленных опухолей в данной группе составил 40,9±7,9 мм (от 18 до 80). Вместе с тем, у 4 больных нефункционирующими опухолями произведены органосохраняющие оперативные вмешательства: атипичная резекция головки -у 3, срединная резекция - у 1. Средний размер удаленных опухолей в данной группе пациентов был достоверно меньше, чем при стандартных
Изучение особенностей течения послеоперационного периода позволило установить, что среди оперированных больных локализованными НЭО ПЖ хирургические осложнения развились у 43 (58,9%) из 73 оперированных пациентов: после энуклеации - у 22 (59,5%) из 37, резекцион-
резекционных вмешательствах -28,7±1,6 мм (от 26 до 30) (р<0,05). Среди пациентов с инсулино-мой (п=44), учитывая небольшой размер новообразований (15,9±1,9 мм: от 10 до 31 мм), преобладающим вариантом хирургического лечения явилась энуклеация опухоли - выполнена в 33 (75%) случаях. В связи с близким расположением инсулиномы к главному панкреатическому протоку и высоким риском его повреждения, резекционные вмешательства предприняты у 11 (25%) больных. Среди пациентов с локализованными формами гастрином (п=7) хирургическое лечение в радикальном объеме проведено у 6: энуклеации опухоли выполнена у 4, дистальная резекция ПЖ - у 2, в том числе в сочетании с энуклеацией опухоли из головки ПЖ - у 1. Во всех случаях оперативное вмешательство на поджелудочной железе у этих больных сочеталось с оперативным пособием на желудке в объеме резекции органа у 3, гастрэктомии - также у 3. Симптоматическое хирургическое лечение в объеме удаления желудка в связи с рецидивирующим течением дуоденальной язвы и неэффективностью консервативной противоязвенной терапии проведено 1 больному, у которого га-стринома в ПЖ была обнаружена только после прогрессирования онкологического процесса. Средний размер удаленных гастрином при энуклеации составил 19,3 мм, в случаях резекции ПЖ - 26 мм. Пациентам НЭО с карциноидным синдромом (п=2) выполнены резекционные вмешательства (таблица 2).
ных вмешательств - у 21 (58,3%) из 36 больных (р=0,931). Вместе с тем, в структуре развившихся осложнений 72,3% составили осложнения 1-11 класса (по классификации Clavien-Dindo), которые были устранены в результате консервативного лечения. Осложнения Ша класса, для раз-
Таблица 2
Лечебная тактика и варианты хирургического лечения больных локализованными НЭО ПЖ
(П=78)
Хирургическое лечение
Тип опухоли Наблю- Радикальное Симптоматическое
дение ПДР** Резекция головки Резекция средин-я Резекция дист-я Энук-я опухоли
Нефункционирую-щие (п=25) 4 11 3 1 6 - -
Инсулином z (п=44) - - - 1 10 33 -
Гастринома (п=7) - - - - 2*** 4*** 1
Опухоли с КС* (п=2) - - - 1 1 - -
Примечание: *КС - карциноидный синдром; **ПДР - панкреатодуоденальная резекция; *** - операции на ПЖ сочетались с вмешательством на желудке
решения которых потребовалось хирургическое вмешательство без применения общего обезболивания, установлены у 15,7% оперированных. Повторная операция с целью ликвидации возникших осложнений Шв класса понадобилась у 8 (10,9%) из 73 пациентов. Установлено, что осложнения Шв класса достоверно чаще возникали после энуклеации опухоли - выявлены у 9 (24,3%) из 37 оперированных, тогда как после резекционных вмешательств развилось только в 1 (2,8%) из 36 случаев (р=0,009). Летальные исходы после хирургического лечения больных локализованными НЭО ПЖ установлены в 3 (4,1%) случаях - во всех наблюдениях после энуклеации опухоли.
В группе местнораспространенных НЭО ПЖ радикальное хирургическое лечение проведено
Лечебная тактика и варианты хирургического л
ПЖ
у 10 (83,3%) из 12 пациентов. В одном наблюдении пациенту с нерезектабельной опухолью головки поджелудочной железы в связи с развившейся механической желтухой проведено паллиативное хирургическое вмешательство в объеме чрескожной чреспечёночной холанги-остомии с последующим стентированием опухолевой стриктуры холедоха. Лекарственную терапию (биотерапия октреотидом-депо) проводили одному пациенту с большой опухолью, локализующейся в тела и хвосте поджелудочной железы, соматическое состояние которого (ASA IV в результате перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения) не позволило предпринять хирургическое лечение. (таблица 3).
Таблица 3
чения больных местнораспространенными НЭО 1=12)
Вариант хирургического лечения
Тип опухоли Радикальное Паллиативное Лекарствен.
ПДР Резекция головки Резекция дистальн. терапия
Нефункционирующие (n=7) 2 - 3 1 1
Редкие функционирующие (n=3) - - 3 - -
Гастринома (n=2) - 1 1 - -
Послеоперационные осложнения диагностированы у 4 (40%) из 10 оперированных: I класса -у 2 (послеоперационная панкреатическая фистула grade A - «биохимическая»), II класса - также у 2 (послеоперационная панкреатическая фистула grade В). Летальных исходов после хирургического лечения пациентов с местнораспространенными НЭО ПЖ не установлено.
В группе больных генерализованными НЭО ПЖ (n=35) комбинированное лечение, включающее циторедуктивное хирургическое лечение с последующей лекарственной терапией, предпринято у 11 (31,4%) больных: устранение первичной опухоли в объеме дистальной резекции ПЖ и удаление метастатических очагов выполнено у 4, оперативное вмешательство только по поводу первичной опухоли проведено у 7 (дис-тальная резекция поджелудочной железы - у 6, панкреатодуоденальная резекция - у 1). В качестве лекарственного лечения все пациенты этой группы в первой линии получали биотерапию синтетическими аналогами соматостатина, при прогрессировании онкологического процесса во второй линии изменена схема биотерапии в 11% наблюдений, применена химиотерапия - в 22%, таргентная терапия - в 67%.
Лекарственную терапию в качестве единственного метода противоопухолевого лечения получали 24 (68,6%) пациента генерализованными опухолями. В первой линии биотерапия применена у 9 (37,5%) больных, химиотерапия - у 14 (58,3%), симптоматическое лечение в связи с тяжестью соматического состояния (ECOG 3) получал 1 (4,2%) пациент. При прогрессировании заболевания во второй линии лечения у этих пациентов изменена схема биотерапии в 21,1% случаев, химиотерапии - в 36,8%, назначена таргентная терапия - в 5,3%, проводилось симптоматическое лечение - в 36,8%.
В ходе оценки течения послеоперационного периода у этих пациентов установлено, что после циторедуктивного удаления первичной опухоли и метастатических очагов хирургические осложнения возникли у 2 (50%) из 4 оперированных: нагноение послеоперационной раны (I класс) выявлено у 1, формирование абсцесса в ложе резецированной ПЖ, который был устранен путем чрескожного пункционного дренирования (Ша класс) - у 1. После удаления первичной опухоли послеоперационные осложнения развились у 4 (57,1%) из 7 оперированных: 1-11 класса - у 3 (послеоперационная панкреатическая фистула «био-
химическая» - у 1, grade «В» - у 1, нагноение послеоперационной раны - у 1), Шв класса (динамическая острая кишечная непроходимость на фоне послеоперационного панкреатита, которая была устранена в результате повторного оперативного вмешательства) - у 1 (14,3%). Таким образом определено, что циторедуктивное хирургическое лечение больных генерализованными НЭО ПЖ сопровождается развитием послеоперационных осложнений более чем у половины оперированных - возникли у 6 (54,5%) из 11 пациентов. Вместе с тем, требующие повторного оперативного вмешательства осложнения (Шв класса) возникли только в 1 (9,1%) наблюдении. Статистически значимых различий частоты развития послеоперационных осложнений у больных после цито-редуктивного удаления первичной НЭО ПЖ и метастатических очагов по сравнению с удалением только первичной опухоли не обнаружено (р=0,825). Необходимо отметить, что осложнения Шв класса у больных генерализованными НЭО ПЖ достоверно чаще возникали после удаления только первичной опухоли - выявлены у 14,3% оперированных.
Изучение отдаленных результатов лечения позволило определить, что в случаях локализованных НЭО ПЖ прогрессирование заболевания обнаружено у 17,3% наблюдаемых пациентов, медиана безрецидивной выживаемости (БРВ), у которых составила 56 [21; 81] мес. У больных не-функционирующими НЭО ПЖ прогрессирование возникло в 36% случаев, в том числе у 2 их 4 пациентов, у которых была избрана «выжидательная» тактика ведения - диссеминация обнаружена спустя 7 мес. и 12 мес. Среди двух других больных группы наблюдения признаков роста опухоли и распространения онкологического процесса не обнаружено. Прогрессирование заболевания подтверждено у 60% пациентов локализованными гастриномами поджелудочной железы, а также у 1 из 2 пациентов опухолями с карциноидным синдромом. Случаев прогрессирования онкологического процесса после хирургического лечения инсулином не установлено.
У больных местнораспространенными НЭО ПЖ прогрессирование опухолевого процесса подтверждено в 83,3% наблюдений, медиана БРВ составила 28 [14; 54] мес. Диссеминация опухоли развилась у 85,7% пациентов нефункци-онирующими опухолями, у всех пациентов местнораспространенными формами гастрином ПЖ, у 2 из 3 больных редкими функционирующими опухолями.
Среди пациентов с генерализованными НЭО ПЖ прогрессирование онкологического процесса обнаружено в 84,8% случаев, медиана выживаемости до прогрессирования (ВДП) составила 12
[7; 24,5] мес. У пациентов группы комбинированного лечения прогрессирование установлено в 81,8% случаев, лекарственной терапии - в 86,4% (р=0,731). В группе циторедукции медиана ВДП составила 20 [18; 49] мес., в группе лекарственного лечения - 9,5 [13; 35] мес (р<0,001).
Опухоль-специфическая выживаемость в течение 5 лет общей когорты пациентов НЭО ПЖ составила 79,9%. Установлены статистически значимые различия опухоль-специфической выживаемости пациентов с различной распространенностью опухолевого процесса: в случае локализованных опухолей составила 94,4%, мест-нораспространенных - 77,5%, генерализованных - 47,1% (р<0,001). Обнаружены достоверные различия 5-летней опухоль-специфической выживаемости пациентов при различной степени злокачественности опухолей: НЭО Grade-1 и Grade-2 - 96,8% и 78,7% соответственно, в случаях НЭО Grade-3 и НЭК - пациентов, переживших 5-летний период не было (р<0,001). Выявлены статистически значимые отличия выживаемости больных в зависимости от функционального типа НЭО ПЖ. Определено, что 5-летняя опухоль-специфическая выживаемость больных инсули-номой составила 91,5%, гастриномой - 81,8%, нефункционирующими опухолями - не превышала 67,9% (р=0,045). Изучение отдаленных результатов лечения больных генерализованными НЭО ПЖ позволило установить, что 5-летняя опухоль-специфическая выживаемость пациентов, которым предпринято циторедуктивное удаление первичной опухоли и метастатических очагов либо только удаление первичной опухоли составила 75% и 63,5% соответственно (р>0,05), в случаях только лекарственного лечения - не превышала 32,5% (р=0,023).
ОБСУЖДЕНИЕ
НЭО ПЖ остаются недостаточно изученным разделом клинической хирургии, эндокринологии и онкологии. В связи с этим, многие аспекты кли-нико-морфологических особенностей этих опухолей, возможностей диагностики и выбора лечебной тактики, а также результаты лечения пациентов требуют дальнейшего уточнения. Заболевание у трети обследованных пациентов с НЭО ПЖ (28%) диагностировано на стадии генерализации, что согласуется с результатами других исследователей и указывает на сохраняющиеся трудности своевременной диагностики этих опухолей [14]. Прежде всего это обусловлено длительным бессимптомным ростом нефункционирующих НЭО ПЖ, которые были диссеминированными у 47,5% наблюдаемых больных. В связи с развитием характерных эндокринных синдромов (эндогенного гиперинсулинизма, Золлингера-Эллисона
и др.) функционирующие НЭО манифестируют клиническими проявлениями на ранних стадиях развития, однако также представляют существенные трудности для диагностики, обусловленные небольшим размером опухолей и схожестью симптомов с другими заболеваниями [5].
Среди обследованных больных НЭО ПЖ доминировали опухоли Grad-1 (51,2%) и Grade-2 (38,4%), обладающие низким/умеренным потенциалом злокачественности, что кардинальным образом отличает их от протоковой аденокарци-номой ПЖ и определяет более благоприятный онкологический прогноз заболевания. В частности, исследования по оценке исходов заболевания у больных различными опухолями поджелудочной железы свидетельствуют, что 5-летняя опухоль-специфическая выживаемость больных НЭО является одной из наиболее высоких и составляет 51-84%, в случаях протоковой аденокарциноме не превышает 11% [2; 15]. НЭК ПЖ, характеризующиеся неблагоприятным течением, являются редким морфологическим типом нейроэндокрин-ных новообразований ПЖ, которые у обследованных пациентов выявлены в 4% наблюдений и во всех случаях были нефункционирующими. Схожие результаты по частоте встречаемости НЭК в структуре нейроэндокринных новообразований ПЖ также подтверждают результаты других исследователей [4].
Не вызывает сомнений среди специалистов необходимость хирургического лечения больных неметастатическими НЭО ПЖ, которое обеспечивает наилучший онкологический прогноз заболевания [8]. Вместе с тем, лечебная тактика у больных локализованными нефункционирующими НЭО ПЖ размером < 2,0 см, у которых отсутствуют клинические проявления, а вероятность развития послеоперационных осложнений достигает 4050%, остается дискутабельной [16]. Ряд исследователей считают, что при установленном низком злокачественном потенциале (Ki-67<10%), отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и согласии пациента допустимо наблюдение за развитием опухоли [5, 8]. Вместе с тем, по мнению других ученых таким пациентам необходимо хирургическое лечение в связи с наличием не выявляемого лучевыми методами диагностики метастатического поражения регионарных лимфатических узлов в 30-50% случаев, отдаленных метастазов - в 10-15% [17]. Среди обследованных нами пациентов с локализованными НЭО ПЖ, у которых была избрана выжидательная тактика, прогрессирование опухоли в течении первого года наблюдения установлено у 2 из 4 больных. В связи с этим мы придерживаемся мнения, что в случае удовлетворительного физического состояния (по ASA < 3, по ECOG < 2)
таким пациентам необходимо хирургическое лечение в специализированных хирургических стационарах, что позволит свести к минимуму риск послеоперационных осложнений и обеспечит наилучшие онкологические результаты лечения. Возможной альтернативой резекционным вмешательствам на поджелудочной железе у этих больных по мнению некоторых ученых является использование методов локальной деструкции опухолей (радиочастотная и микроволновая аблация), безопасность применения и отдаленные результаты которых требуют дальнейшего изучения [5]. Активная хирургическая тактика является обоснованной у больных местнораспространенными НЭО ПЖ, в том числе с инвазией магистральных сосудов целиако-мезентериального бассейна, позволяющая улучшить онкологические результаты лечения пациентов [18].
Отдельного обсуждения заслуживает выбор лечебной тактики у больных генерализованными НЭО ПЖ. Общепризнано, что генерализованное поражение является противопоказанием к хирургическому лечению больных большинством злокачественных опухолей поджелудочной железы [2]. Вместе с тем, у больных диссеминированны-ми НЭО ПЖ дискуссия в отношении предпочтительного лечебного подхода остается открытой [5]. Многие исследователи считают, что в связи с высоким риском послеоперационных осложнений в таких случаях следует отдавать предпочтение различным вариантам противоопухолевой лекарственной терапии - системной и регионарной [19]. В тоже время результаты исследований других ученых свидетельствуют, что обоснованное применение различных вариантов циторе-дуктивного хирургического лечения позволяет увеличить продолжительность и качество жизни у этих пациентов по сравнению только с противоопухолевой лекарственной терапией [20]. Полученные нами результаты анализа относительно небольшой группы больных генерализованными НЭО ПЖ подтверждают клиническую эффективность циторедукции, включающей удаление первичной опухоли и метастатических очагов либо устранение только первичной опухоли в сочетании с противоопухолевой терапией, что позволяет увеличить 5-летнюю опухоль-специфическую выживаемость более 63,5%, которая в случае проведения только лекарственного лечения составляет 32,5%.
Результаты исследования свидетельствуют, что 5-летняя опухоль-специфическая выживаемость больных НЭО ПЖ достоверно зависит от степени их злокачественности - наибольшая в случае НЭО Grade-1 и Grade-2, а также функциональной активности опухолей - у больных инсулиномой и гастриномой превышает 81,8%, в
случаев нефункционирующих опухолей составляет не более 67,9%.
ВЫВОДЫ
Анализ результатов лечения больных свидетельствует, что НЭО ПЖ являются разнородной группой новообразований, различающихся клиническим течением и исходом заболевания. Основным методом лечения пациентов локализованными и местнораспространенными опухолями является хирургический, обеспечивающий 5-летнюю опухоль-специфическую выживаемость в 94,4% и 77,5% соответственно. Хирургическое лечение сопровождается развитием послеоперационных осложнений у 40-58,9% оперированных, среди которых осложнения, требующие повторного оперативного вмешательства (> Шв класса), возникают в 10,9% случаях, преимущественно после энуклеации опухолей. Среди пациентов генерализованными НЭО ПЖ наилучшие отдаленные результаты обеспечивает комбинированное лечение, опухоль-специфическая 5-лентняя выживаемость которых превышает 63,5%, в случае только лекарственного лечения - составляет не более 32,5%.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Shen C., Dasari A., Chu Y., Halperin D. M., Zhou S., Xu Y., Shih Y. T., Yao J. C. Clinical, pathological, and demographic factors associated with development of recurrences after surgical resection in elderly patients with neuroendocrine tumors. Ann Oncol. 2017; 28(7): 1582-1589. doi: 10.1093/annonc/mdx164.
2. Pokrzywa C. J., Abbott D. E., Matkowskyj K. A., Ronnekleiv-Kelly S. M., Winslow E. R., Weber S. M., Fisher A. V. Natural History and Treatment Trends in Pancreatic Cancer Subtypes. J Gastrointest Surg. 2019; 23(4): 768-778. doi: 10.1007/s11605-019-04113-3.
3. Lee M. R., Harris C., Baeg K. J., Aronson
A., Wisnivesky J. P., Kim M. K. Incidence Trends of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019; 17(11): 2212-2217. doi: 10.1016/j.cgh.2018.12.017.
4. Rindi G., Klimstra D. S., Abedi-Ardekani
B. A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal. Mod Pathol. 2018 Dec;31(12):1770-1786. doi: 10.1038/s41379-018-0110-y.
5. Andreasi V., Partelli S., Muffatti F., Manzoni M.F., Capurso G., Falconi M. Update on gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Dig Liver Dis. 2021; 53(2):171-182. doi: 10.1016/j. dld.2020.08.031.
6. Майстренко Н. А., Ромащенко П. Н., Лысанюк М. В. Диагностика и лечение нейроэн-докринных опухолей поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта. Анналы хирургической гепатологии. 2016; 21(1):13-20.
7. Lee L., Ito T., Jensen R. T. Prognostic and predictive factors on overall survival and surgical outcomes in pancreatic neuroendocrine tumors: recent advances and controversies. Expert Rev Anticancer Ther. 2019; 19(12): 1029-1050. doi: 10.1080/14737140.2019.1693893.
8. Falconi M., Eriksson B., Kaltsas G. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016; 103(2): 153-71. doi: 10.1159/000443171.
9. Brierley J. D., Gospodarowicz M. K., Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours, 8th edition. Wiley-Blackwell. 2017:96-104.
10. Lloyd R.V. Osamura R.Y., Kloppel G., Rosai J. WHO classification of tumours of endocrine organs. 4th edition. Lyon: IARC Press. 2017.
11. Clavien P. A., Strasberg S. M. Severity grading of surgical complications. Ann Surg. 2009; 250(2): 197-8. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181b6dcab.
12. Юнкеров В. И., Григорьев С. Г., Резван-цев М. В. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований, 3-е изд., доп. СПб.: ВМедА, 2011.
13. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика, 3-е изд., доп., под ред. В.П. Леонова. М.: Гэотар-Медиа, 2019.
14. Dasari A., Shen C., Halperin D. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017; 3(10): 1335-1342. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0589.
15. Yadav S., Sharma P., Zakalik D. Comparison of Demographics, Tumor Characteristics, and Survival Between Pancreatic Adenocarcinomas and Pancreatic Neuroendocrine Tumors: A Population-based Study. Am J Clin Oncol. 2018; 41(5):485-491. doi: 10.1097/TOC.0000000000000305.
16. Bartolini I., Bencini L., Risaliti M., Ringressi M. N., Moraldi L., Taddei A. Current Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: From Demolitive Surgery to Observation. Gastroenterol Res Pract. 2018; 2018: 9647247. doi: 10.1155/2018/9647247.
17. Gratian L., Pura J., Dinan M., Roman S., Reed S., Sosa J.A. Impact of extent of surgery on survival in patients with small nonfunctional
pancreatic neuroendocrine tumors in the United States. Ann Surg Oncol. 2014; 21(11): 3515-21. doi: 10.1245/s10434-014-3769-4.
18. Titan A.L., Norton J.A., Fisher A. T. Evaluation of Outcomes Following Surgery for Locally Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. JAMA Netw Open. 2020; 3(11): e2024318. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.24318.
19. Partelli S., Bartsch D. K., Capdevila J. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Surgery for Small Intestinal and Pancreatic Neuroendocrine Tumours. Neuroendocrinology. 2017; 105(3): 255-265. doi: 10.1159/000464292.
20. Yuan C. H., Wang J., Xiu D. R. Metaanalysis of Liver Resection Versus Nonsurgical Treatments for Pancreatic Neuroendocrine Tumors with Liver Metastases. Ann Surg Oncol. 2016; 23(1): 244-9. doi: 10.1245/s10434-015-4654-5.
REFERENCES
1. Shen C., Dasari A., Chu Y., Halperin D.M., Zhou S., Xu Y., Shih Y.T., Yao J.C. Clinical, pathological, and demographic factors associated with development of recurrences after surgical resection in elderly patients with neuroendocrine tumors. Ann Oncol. 2017; 28(7): 1582-1589. doi: 10.1093/annonc/mdx164.
2. Pokrzywa C. J., Abbott D. E., Matkowskyj K. A., Ronnekleiv-Kelly S. M., Winslow E. R., Weber S. M., Fisher A. V. Natural History and Treatment Trends in Pancreatic Cancer Subtypes. J Gastrointest Surg. 2019; 23(4): 768-778. doi: 10.1007/s11605-019-04113-3.
3. Lee M. R., Harris C., Baeg K. J., Aronson
A., Wisnivesky J. P., Kim M. K. Incidence Trends of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019; 17(11): 2212-2217. doi: 10.1016/j.cgh.2018.12.017.
4. Rindi G., Klimstra D. S., Abedi-Ardekani
B. A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal. Mod Pathol. 2018 Dec;31(12):1770-1786. doi: 10.1038/s41379-018-0110-y.
5. Andreasi V., Partelli S., Muffatti F., Manzoni M. F., Capurso G., Falconi M. Update on gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Dig Liver Dis. 2021; 53(2): 171-182. doi: 10.1016/j. dld.2020.08.031.
6. Maistrenko N. A., Romashchenko P. N., Lysyuk M. V. Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the pancreas and gastrointestinal tract. Annals of Surgical Hepatology. 2016; 21(1): 13-20. (in Russ.)
7. Lee L., Ito T., Jensen R. T. Prognostic and predictive factors on overall survival and surgical outcomes in pancreatic neuroendocrine tumors: recent advances and controversies. Expert Rev Anticancer Ther. 2019; 19(12): 1029-1050. doi: 10.1080/14737140.2019.1693893.
8. Falconi M., Eriksson B., Kaltsas G. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016; 103(2): 153-71. doi: 10.1159/000443171.
9. Brierley J.D., Gospodarowicz M.K., Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours, 8th edition. Wiley-Blackwell. 2017.
10. Lloyd R. V. Osamura R. Y., Kloppel G., Rosai J. WHO classification of tumours of endocrine organs. 4th edition. Lyon: IARC Press. 2017.
11. Clavien P. A., Strasberg S. M. Severity grading of surgical complications. Ann Surg. 2009; 250(2): 197-8. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181b6dcab.
12. Junkerov V. I., Grigoriev S. G., Rezvantsev M. V. Mathematical and statistical processing of medical research data, 3rd ed., additional St. Petersburg: VMedA, 2011. (in Russ.)
13. Petri A., Sabin K. Visual medical statistics, 3rd ed., add., ed. by V. P. Leonov. M.: Geotar-Media, 2019. (in Russ.)
14. Dasari A., Shen C., Halperin D. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017; 3(10): 1335-1342. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0589.
15. Yadav S., Sharma P., Zakalik D. Comparison of Demographics, Tumor Characteristics, and Survival Between Pancreatic Adenocarcinomas and Pancreatic Neuroendocrine Tumors: A Population-based Study. Am J Clin Oncol. 2018; 41(5):485-491. doi: 10.1097/TOC.0000000000000305.
16. Bartolini I., Bencini L., Risaliti M., Ringressi M. N., Moraldi L., Taddei A. Current Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: From Demolitive Surgery to Observation. Gastroenterol Res Pract. 2018; 2018: 9647247. doi: 10.1155/2018/9647247.
17. Gratian L., Pura J., Dinan M., Roman S., Reed S., Sosa J. A. Impact of extent of surgery on survival in patients with small nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumors in the United States. Ann Surg Oncol. 2014; 21(11): 3515-21. doi: 10.1245/s10434-014-3769-4.
18. Titan A. L., Norton J.A., Fisher A. T. Evaluation of Outcomes Following Surgery for Locally Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. JAMA Netw Open. 2020; 3(11): e2024318. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.24318.
19. Partelli S., Bartsch D. K., Capdevila J. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care
in Neuroendocrine Tumours: Surgery for Small Intestinal and Pancreatic Neuroendocrine Tumours. Neuroendocrinology. 2017; 105(3): 255-265. doi: 10.1159/000464292.
20. Yuan C .H., Wang J., Xiu D. R. Metaanalysis of Liver Resection Versus Nonsurgical Treatments for Pancreatic Neuroendocrine Tumors with Liver Metastases. Ann Surg Oncol. 2016; 23(1): 244-9. doi: 10.1245/s10434-015-4654-5.
