CC BY
22
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.33/.34+616.37-006.699-07-08
М.В. ЛЫСАНЮК1, П.Н. РОМАЩЕНКО1, Н.А. МАЙСТРЕНКО1, Р.В. ОРЛОВА2, А.К. ИВАНОВА2
1Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ, г. Санкт-Петербург 2Городской клинический онкологический диспансер, г. Санкт-Петербург
Результаты диагностики и лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей
Контактная информация:
Лысанюк Максим Викторович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской хирургии им. С.П. Федорова. Адрес: 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж, тел. +7-911-121-52-45, e-mail: [email protected]
Цель исследования — оценить возможности диагностики и определить пути улучшения результатов лечения больных гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями.
Материал и методы. Изучены результаты лечения 283 больных нейроэндокринными (НЭО) опухолями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы (ПЖ).
Результаты. НЭО ЖКТ выявлены у 165 (58,3%) пациентов, ПЖ — у 108 (38,2%), локализация первичной НЭО не установлена — у 10 (3,8%). НЭО протекали бессимптомно в 24% наблюдений, характеризовались неспецифическими симптомами — в 58,4%, проявлялись карциноидным синдром — в 10,2%. Чувствительность хромогранина-А в диагностике локализованных НЭО составила 23,4%, местно-распространенных — 33,4%, генерализованных — 62,8%. Чувствительность серотонина и 5-ГИУК в выявлении НЭО с карциноидным синдромом составляет 91,3% и 79% соответственно. В диагностике нефункционирующих НЭО ПЖ наибольшей чувствительностью обладают СКТ (88,0%) и МРТ (87,5%), инсулином — эндо-УЗИ (100%). Достоверным лучевым признаком НЭО тонкой кишки является опухолевый конгломерат брыжейки, в выявлении которого наибольшей чувствительностью обладает СКТ (96,4%). Хирургическое лечение проведено 233 (82,3%) больным. Комплексное лечение обеспечило увеличение медианы выживаемости больных генерализованными НЭО в 2 раза (с 29,9 до 60 мес.), НЭК — в 2,9 раза (с 10,1 до 28,5 мес.).
Заключение. Диагностика НЭО затруднена в связи с особенностями клинических проявлений заболевания. Чувствительность опухолевых нейроэндокринных маркеров зависит от распространенности, локализации, клинических проявлений НЭО. Современные инструментальные методы диагностики в большинстве случаев позволяют определить локализацию НЭО и оценить распространенность опухолевого процесса. Хирургический метод является основным в лечении НЭО, комплексное лечение обладает достоверным преимуществом в лечении больных генерализованными формами опухолей.
Ключевые слова: нейроэндокринная опухоль, карциноидный синдром, лабораторная диагностика, хромогранин-А, инструментальная диагностика, хирургическая тактика, комплексное лечение.
(Для цитирования: Лысанюк М.В., Ромащенко П.Н., Майстренко Н.А., Орлова Р.В., Иванова А.К. Результаты диагностики и лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 4, С. 123-132)
DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-123-132
M.V. LYSANYUK1, P.N. ROMASHCHENKO1, N.A. MAISTRENKO1, R.V. ORLOVA2, A.K. IVANOVA2
1Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Saint-Petersburg 2City Clinical Oncology Center, Saint-Petersburg
Results of diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors
Contact details:
Lysanyuk M.V. - PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Faculty Surgery named after S.P. Fedorov
Address: 6G Acad. Lebedev Str., Saint Petersburg, Russian Federation, 194044, tel. +7-911-121-52-45, e-mail: [email protected]
Objective — to assess the possibility of diagnosis and to determine the ways to improve the results of treatment of patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.
Material and methods. The results of treatment of 283 patients with neuroendocrine tumors (NET) of the gastrointestinal tract and pancreas were studied.
Results. NET of the digestive tract were detected in 165 (58.3%) patients, of the pancreas — in 108 (38.2%) patients, the localization of the primary NET was not defined in 10 (3.8%) patients. NET was asymptomatic in 24% cases, characterized by nonspecific symptoms — in 58.4%, manifested by carcinoid syndrome — in 10.2% cases. The sensitivity of chromogranin-A in the diagnosis of localized NET was 23.4%, locally distributed — 33.4%, generalized — 62.8%. The sensitivity of serotonin and 5-HIAA in the detection of NET with carcinoid syndrome was 91.3% and 79%, respectively. In the diagnosis of non-functioning pancreatic NET, the greatest sensitivity was shown by CT (88.0%) and MRI (87.5%), insulinomas — EUS (100%). A reliable radiation sign of the small intestine NET is a tumor conglomerate of the mesentery, in the detection of which CT has the greatest sensitivity (96.4%). Surgical treatment was performed in 233 (82.3%) patients. Complex treatment provided an increase in the median survival rate of patients with generalized NET by 2 times (from 29.9 months up to 60 months), NEC — 2.9 times (from 10.1 months up to 28.5 months).
Conclusion. Diagnosis of NET is difficult due to the peculiarities of clinical manifestations of the disease. The sensitivity of tumor neuroendocrine markers depends on the degree, localization, and clinical manifestations of NET. Modern instrumental methods of diagnosis in most cases allow determining the location of NET and assessing the degree of neoplastic process. The surgical method is the main in the treatment of NET, while complex treatment has a significant advantage in the treatment of patients with generalized tumors.
Key words: neuroendocrine tumor, carcinoid syndrome, laboratory diagnostics, chromogranin-A, instrumental diagnostics, surgical tactics, complex treatment.
(For citation: Lysanyuk M.V., Maistrenko N.A., Romashchenko P.N., Orlova R.V., Ivanova A.K. Results of diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 4, P. 123-132)
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) считаются относительно редкими и составляют 2% в структуре злокачественных новообразований человека [1]. Вместе с тем, совершенствование методов лабора-торно-инструментальной и морфологической диагностики привело к увеличению частоты их выявления за последние четыре десятилетия в 6,4 раза [2]. НЭО могут развиваться в различных органах, однако в 70% случаев локализуются в желудочно-кишечном тракте и поджелудочной железе [3]. Ранняя диагностика НЭО по-прежнему затруднена в связи с отсутствием характерных клинических проявлений заболевания у больных нефункциони-рующими опухолями, а также схожестью развивающихся эндокринных синдромов у больных функционирующими НЭО с рядом других патологических состояний [4]. По этим причинам от момента возникновения опухоли до ее выявления в среднем проходит 5-7 лет, что приводит к диагностике заболевания у 50-70% больных на стадии генерализации онкологического процесса [5]. У больных генерализованными НЭО современные методы топической диагностики не позволяют определить локализацию первичной опухоли в 10-15% случаев, что затрудняет выбор тактики лечения и ухудшает прогноз заболевания [3]. В отличие от других злокачественных новообразований, НЭО характеризуются более благоприятным течением заболевания, что оправдывает активную тактику лечения таких пациентов [6]. Несмотря на расширение возможностей хирургического и лекарственного лечения, выбор лечебной тактики у больных НЭО, особенно генерализованными формами заболевания, по-прежнему представляет значительные трудности [7]. Отсутствуют статистически значимые критерии прогноза течения заболевания, позволяющие определить рациональную программу лечения пациентов [4]. В связи с этим выбор рациональной программы обследования и обоснованной тактики лечения больных НЭО является актуальной проблемой практического здравоохранения.
Цель исследования — оценить возможности диагностики и определить пути улучшения результатов лечения больных гастроэнтеропанкреатиче-
скими нейроэндокринными опухолями.
Материал и методы
Проведен анализ результатов обследования и лечения 283 пациентов НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы (ПЖ). Женщин было 178 (62,9%), мужчин - 105 (57,1%). Средний возраст пациентов на момент выявления заболевания составил 55,1±13,8 лет.
Критерием включения в исследование являлось наличие у пациентов морфологически верифицированной НЭО, либо подтверждение нейроэндо-кринной природы опухолевого процесса в брюшной полости по данным биопсии метастазов печени у больных генерализованными формами заболевания без установленной локализации первичной опухоли.
Диагностика НЭО включала изучение клинических проявлений заболевания, лабораторное подтверждение клинического эндокринного синдрома в случаях функционирующих НЭО, топическую диагностику первичной опухоли и оценку распространенности онкологического процесса [8]. Лабораторные исследования были направлены на оценку общих (хромогранин-А, нейронспецифическая енолаза) и специфических (инсулин, про-инсулин, С-пептид, гастрин, серотонин, 5-ГИУК) опухолевых маркеров. Выявление НЭО ЖКТ осуществлялось в ходе эндоскопических (ФГС, ФКС) исследований [5]. НЭО пЖ диагностировали в результате ультразвукового (трансабдоминального, эндоскопического) либо томографических (СКТ, МРТ) исследований. Радиоизотопные методы диагностики (совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография с 68Ga-DOTATOC и 18-фтордезоксиглюко-зой) применяли у ряда больных с целью уточнения распространенности опухолевого процесса, а также у пациентов генерализованными формами заболевания без установленного первичного очага (НЭО БПО), у которых стандартные методы инструментальной диагностики были неинформативны в определения локализации первичной опухоли. Морфологическая верификация заключалась в проведении световой микроскопии с окраской микропрепаратов гематоксилин и эозином, а также имму-ногистохимического (ИГХ) исследования с оценкой
экспрессии в опухолевых клетках основных нейро-эндокринных маркеров (хромогранин-А, синапто-физин) и определением степени злокачественности НЭО на основании оценки индекса пролифератив-ноИ активности опухолевых клеток (Ю-67) [9]. Отдаленные результаты лечения изучены в сроки до 10 лет у 87,3% больных. Статистическую обработку результатов исследования выполняли с помощью пакета компьютерных программ Мiсrosoft Ехсе1. Различие средних величин, оцененное по параметрическому критерию Стьюдента, считали статистически значимым при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Среди 283 обследованных НЭО ЖКТ диагностированы у 165 (58,3%) пациентов. Наиболее часто НЭО ЖКТ локализовались в желудке и тонкоИ кишке у 66 (23,3%) и 56 (19,8%) пациентов соответственно, что согласуется с результатами других исследователей и обусловлено преимущественным скоплением нейроэндокринных клеток в данных органах [10]. Значительно реже НЭО выявлялись в других отделах ЖКТ: двенадцатиперстной кишке (ДПК) — у 11 (3,9%) больных, червеобразном отростке — у 11 (3,9%), толстой и прямой кишке — у 21 (7,4%) соответственно. НЭО ПЖ были диагностированы у 108 (38,2%) пациентов: функционирующие опухоли — у 60 (инсулинома — у 45, гастринома — у 9, опухоли с карциноидным синдромом — у 3, ВИП-ома — у 2, глюкагонома — у 1), нефункционирую-щие — у 48. Преобладание функционирующих опухолей в структуре обследованных пациентов НЭО ПЖ обусловлено традиционной специализацией клиники в вопросах лечении больных с хирургической патологией органов эндокринной системы. Вместе с тем, результаты исследований последних лет свидетельствуют об увеличении до 70-90% числа нефункционирующих новообразований в структуре НЭО ПЖ [11]. Применение доступного арсенала методов инструментальной диагностики не позволило установить локализацию первичной НЭО у 10 (3,8%) обследованных (табл. 1).
Таблица 1. Структура обследованных больных НЭО (n=283)
Table 1. Structure of the examined NET patients (n=283)
Локализация опухоли Число больных, абс./%
Желудочно-кишечный тракт: — желудок — двенадцатиперстная кишка — тонкая кишка — червеобразный отросток — толстая и прямая кишка 165/58,3 66/23,3 11/3,9 56/19,8 11/3,9 21/7,4
Поджелудочная железа 108/38,2
НЭО без выявленного первичного очага 10/3,8
Локализованный опухолевый процесс диагностирован в 52,8% наблюдений, местно-распростра-ненный — в 14,4%, генерализованный — в 32,8% соответственно. Полученные данные свидетельствуют, что на момент первичной диагностики генерализованное опухолевое поражение выявлено у трети больных НЭО, что согласуется с данными других исследователей и превышает в 2,5 раза число первично выявленных генерализованных форм опухолей при аденокарциномах ЖКТ [12]. Признаки генерализации онкологического процесса наиболее часто выявляли при локализации НЭО в тонкой кишке и ПЖ, что установлено в 73,1% и 26,4% наблюдений соответственно (рис. 1).
Изучение клинических проявлений НЭО ЖКТ и ПЖ позволило установить, что заболевание протекало бессимптомно у 24% обследованных, опухоли у которых явились «случайной» находкой в ходе диспансеризации либо обследования сопутствую-
Рисунок 1. Результаты оценки распространенности опухолевого процесса в зависимости от локализации НЭО
Figure 1. Results of estimating the degree of neoplastic process depending on the NET localization
Рисунок 2. Узловая форма опухолевого конгломерата брыжейки тонкой кишки (указан стрелкой) у больного Т., 44 года: а — компьютерная томограмма; б — операционная фотография
Figure 2. Nodal form of the tumor conglomerate of the mesentery of small intestine (indicated by the arrow) in patient T., 44 y.o.: a — computed tomogram; b — operational photo
щей патологии. На момент выявления заболевания признаки генерализации онкологического процесса установлены у трети «бессимптомных» пациентов. НЭО ЖКТ и нефункционирующие НЭО ПЖ проявлялись неспецифическим симптомами (диспепсические проявления, абдоминальные боли различного характера) в 58,4% наблюдений. Карциноидный синдром выявлен у 10,2% больных НЭО, среди которых в большинстве случаев (82,4%) определены признаки генерализованного онкологического процесса. Ошибочная интерпретация клинических проявлений на догоспитальном этапе обследования среди пациентов функционирующими НЭО ПЖ установлена у 75% обследованных инсулиномой, а также у всех пациентов с гастриномой. Выявлено, что средняя продолжительность времени от возникновения клинических проявлений заболевания до установления окончательного диагноза у больных НЭО составила 27,3±4,9 мес., была наименьшей у пациентов НЭО прямой кишки (3,3±1,5 мес.) и желудка (7,4±5,9 мес.), наибольшей — у больных с гастриномой (105,5±18,9 мес.). Установленные сроки выявления заболевания у больных НЭО согласуются с данными других авторов и обусловлены ран-
ним обращением, а также доступностью современных методов эндоскопической диагностики (ФГС, ФКС) для обследования пациентов с симптомами дисфункции верхних и нижних отделов ЖКТ [13].
Хромогранин-А (ХГ-А) является общепризнанным маркером НЭО [14]. Вместе с тем, недавними исследованиями показано, что для Хг-А характерен широкий диапазон чувствительности (43-100%) и специфичности (10-96%), затрудняющий интерпретацию полученных результатов [15]. Оценка лабораторных методов диагностики позволила определить, что чувствительность опухолевых нейроэндокринных маркеров зависит от локализации, распространенности, клинических проявлений НЭО. Установлено, что в диагностике локализованных и местно-распространенных НЭО чувствительность ХГ-А статистически значимо не различалась и была достаточной низкой, составив 23,4% и 33,4% соответственно (р>0,05). Чувствительность данного маркера у пациентов генерализованными опухолями была статистически значимо выше и составила 62,8%. Диагностическая информативность ХГ-А различалась при локализации нЭо в желудке, тонкой кишке и ПЖ, составив 46,6%, 52% и
Таблица 2. Результаты применения лучевых методов диагностики у больных НЭО тонкой кишки
Table 2. Results of using radiological diagnostics methods in patients with small intestine NET
Метод лучевой диагностики Чувствительность метода в выявлении (%)
опухоли тонкой кишки опухолевого конгломерата брыжейки
УЗИ 2,9 16,7
МРТ 0 42,9
СКТ 6,5 96,4
Рисунок 3. Инфильтративная форма опухолевого конгломерата брыжейки тонкой кишки (указан стрелкой) у больного П., 57 лет: а — компьютерная томограмма; б — операционна фотография
Figure 3. Infiltrative form of the tumor conglomerate of the mesentery of small intestine (indicated by the arrow) in patient P., 57 y.o.: a — computed tomogram; b — operational photo
20% соответственно. Серотонин и 5-ГИУК обладают высокой специфичностью (до 100%) в выявлении НЭО тонкой кишки, однако их диагностическое значение при НЭО других локализаций не уточнено [16]. Проведенный анализ результатов применения данных опухолевых маркеров позволил выявить статистически значимые различия чувствительности серотонина и 5-ГИУК в диагностике НЭО ЖКТ без карциноидного синдрома — 48,2% и 19,3%, с его клиническими проявлениями — 91,3% и 79% соответственно. Полученные нами результаты подтверждают данные других авторов о значительной вариабельности чувствительности и специфичности опухолевых нейроэндокринных маркеров в диагностике НЭО, что свидетельствует и необходимости тщательного анализа факторов, влияющих на их уровень у обследуемых пациентов.
Изучение информативности инструментальных методов диагностики позволило установить, что в выявлении НЭО верхних (желудок, двенадцатиперстная кишка) и нижних (толстая и прямая кишка) отделов ЖКТ применение современных эндоскопических методов исследований (ФГС, ФКС)
позволило определить локализацию опухоли во всех случаях. Наибольшие трудности представляла диагностика НЭО тонкой кишки, что отчасти обусловлено ограниченной доступностью современных методов ее эндоскопической оценки (капсульная и баллонная энтероскопия), но в большей степени связано с небольшим размером опухоли, которая по нашим данным составила 15,4±2,7 мм. Чувствительность лучевых методов исследований (УЗИ, СКТ, МРТ) в выявлении опухоли тонкой кишки по нашим данным не превышает 6,5%, что несколько ниже результатов, приводимых другими авторами [17]. Вместе с тем определен статистически значимый лучевой признак, свидетельствующий о локализации НЭО в тонкой кишке, которым является метастатический опухолевый конгломерат брыжейки, представленный четко отграниченным опухолевым узлом (узловой вариант) (рис. 2), либо инфильтративными изменениями в брыжейке (ин-фильтративный вариант) (рис. 3) [18].
Среди лучевых методов диагностики наибольшей чувствительностью в выявлении опухолевого конгломерата брыжейки у больных НЭО тонкой кишки
Таблица 3. Результаты применения лучевых методов диагностики у больных НЭО ПЖ Table 3. Results of using radiological diagnostics methods in patients with pancreatic NET
Метод лучевой диагностики Чувствительность метода (%)
Нефункционирующие опухоли Инсулинома Данные литературы [20, 21]
УЗИ 81,8 59,3 17 - 76
СКТ 88,0 71,4 67 - 96
МРТ 87,5 83,3 54 - 100
Эндо-УЗИ — 100 75 - 97
Рисунок 4. Результаты морфологической диагностики в зависимости от локализации НЭО Figure 4. Results of morphological diagnostics depending on the NET localization
обладает СКТ - 96,4%, наименьшей - УЗИ (16,7%) и МРТ (42,9%) (табл. 2). Характерные изменения в брыжейке у больных НЭО тонкой кишки установлены при местно-распространенном опухолевом процессе в 80% наблюдений, генерализованном — в 96%.
Диагностическая информативность лучевых методов исследований в выявлении НЭО ПЖ зависит от размера опухоли и ее локализации в панкреас [15]. Наибольшие трудности представляет диагностика инсулином, размер которых в 83,6% наблюдений не превышает 2,0 см [19]. Результаты применения лучевых методов диагностики свидетельствуют, что в выявлении нефункционирующих НЭО ПЖ наибольшей информативностью характеризуются СКТ и МРТ, чувствительность которых статистически значимо не различалась, составив 88,0% и 87,5% соответственно (p>0,05). В топической диагностике инсулином наибольшая чувствительность установлена для МРТ (83,3%) и эндо-УЗИ (100%), что согласуется с результатами других исследователей [20, 21] (табл. 3).
Проведенное изучение возможности ПЭТ-КТ с 68Ga-DOTA-TATE (n=29) в диагностике НЭО позволило установить, что чувствительность метода в определении локализации первичной опухоли у больных НЭО БПО составила 60%, что согласуется с результатами других авторов [22]. Кроме того, использование данного метода диагностики способствовало уточнению распространенности опухолевого процесса в 30% наблюдений вследствие выявления дополнительных метастатических очагов, не установленных другими лучевыми методами исследований.
По-прежнему, актуальной проблемой диагностики является выявление первичной опухоли при наличии отдаленных метастазов у больных НЭО БПО. Несмотря на совершенствование методов топиче-
ской диагностики, частота встречаемости НЭО БПО достигает 13% и значительно превышает аналогичные случаи при других морфологических видах злокачественных опухолей [23]. По мнению исследователей, основной причиной данного феномена является преобладание скорости роста метастатических очагов над первичной опухолью, а также небольшие размеры НЭО некоторых органов, прежде всего тонкой кишки [24]. В установлении локализации НЭО наряду с применением лучевых и эндоскопических методов исследований важное место принадлежит иммуногистохимическому определению экспрессии в метастатических очагах специфических тканевых маркеров, позволяющих установить органную принадлежность опухоли [25]. Среди обследованных пациентов до поступления в клинику локализация первичной НЭО не была установлена у 35 (12,4%) больных. Вместе с тем применение СКТ и эндоскопических методов диагностики (ФГС, ФКС), дополненных в случае недостаточной информативности ПЭТ-КТ с 68Ga-DOTA-TATE в сочетании с исчерпывающей морфогической оценкой биоп-сийного материала, привело к уменьшению числа случаев НЭО БПО в 3,5 раза, определив локализацию опухоли в тонкой кишке — у 23 пациентов, в ПЖ — у 2.
Дооперационное гистологическое изучение позволило верифицировать диагноз НЭО только в 73,4% наблюдений. Полученные результаты подтверждают данные других авторов о недостаточной информативности дооперационной гистологической оценки НЭО, исчерпывающая верификация которых возможна только на основании послеоперационного морфологического (гистологического и иммуно-гистохимического) исследования [9]. Проведенный анализ результатов морфологической диагностики позволил установить, что НЭО Grade-1 были выявлены в 50,2% наблюдений, НЭО Grade-2 — в 38,4%,
Таблица 4. Характеристика методов лечения больных генерализованными НЭО (n=95) Table 4. Characteristics of treatment methods
Примечание: *ЛТ — лекарственная терапия; БТ — биотерапия; ХТ — химиотерапия; ТТ — таргентная терапия
Note: *MT — medication therapy; BT — biotherapy; CT — chemotherapy; TT — target therapy
НЭК Grade-3 — в 11,4% соответственно. Наибольшим потенциалом злокачественности характеризовались НЭО БПО, тогда как при опухолях тонкой кишки НЭК не выявлено (рис. 4).
Среднее значение индекса пролиферативной активности (Ki-67), являющегося основным критерием злокачественности данных новообразований, составило для НЭО желудка — 3,02±0,69%, ДПК — 3,2±1,6%, тонкой кишки — 4,9±1,2%, толстой и прямой кишки — 3,8±2,1%, ПЖ — 6,4±1,95% соответственно. На основании результатов нашего исследования, так и сведений других авторов, НЭК наиболее часто локализуются в органах ЖКТ (желудок, ДПК, толстая и прямая кишка), а также НЭО БПО, при которых карциномы составили треть всех наблюдений. Установлено, что среднее значение индекса пролиферации НЭК желудка составило 66,1±4,7%, ПЖ — 54,8±6,2%, ДПК — 24,0±1,9%, толстой и прямой кишки — 60,0±7,1%, НЭК БПО — 60,0±9,6% соответственно. Среди обследованных больных нейроэндокринными опухолями тонкой кишки НЭК выявлено не было. По сведениям других исследователей НЭО данной локализации характеризуются высоким потенциалом злокачественности не более чем в 3-5% наблюдений [26].
Установленные результаты изучения морфологических характеристик НЭО свидетельствуют, во-первых, о преобладании опухолей с низким и умеренным потенциалом злокачественности, что объясняет более благоприятный прогноз заболевания у таких пациентов по сравнению с аденокар-циномами аналогичной локализации. Во-вторых, морфологическое исследование биоптатов метастатических очагов у больных НЭО БПО по величине числового значения индекса пролиферации (Ki-67) позволяет предположить локализацию первичного очага с учетом средних его показателей для опухолей различной органной принадлежности.
Хирургическое лечение проведено 233 (82,3%) из 283 обследованных больных. Проведенный анализ литературы и накопленный собственный опыт лечения больных позволили определить основные критерии, определяющие выбор объема оперативного вмешательства при НЭО ЖКТ и ПЖ: 1) локализация опухоли; 2) размер новообразования; 3) глубина инвазии опухоли в стенку органа (НЭО
ЖКТ); 4) связь новообразования с главным панкреатическим протоком и магистральными сосудами (НЭО ПЖ); 5) признаки распространения опухоли за пределы органа; 6) морфологическая степень злокачественности опухоли.
Оценка указанных критериев у больных локализованными НЭО ЖКТ (п=82) позволило выполнить их эндоскопическое удаление в 56,7% случаев, резекцию органов ЖКТ различного объема — в 43,3%. При местно-распространенных формах НЭО ЖКТ (п=26) хирургическое лечение проведено во всех случаях в объеме резекции органа (расширенной либо комбинированной) с опухолью. Послеоперационные осложнения при локализованных НЭО ЖКТ развились у 8,1% больных, местно-распро-страненных — у 9,5% (р<0,05). Летальных исходов в указанных группах пациентов не установлено.
Изучение представленных критериев выбора варианта оперативного вмешательства у больных локализованным НЭО ПЖ (п=66) позволило установить показания к энуклеации опухоли у 54,7% больных, дистальной резекции ПЖ — у 26,5%, срединной резекции — у 3,1%, резекции головки ПЖ — у 3,1%, панкреатодуоденальной резекции (ПДР) — у 10,9%. При местно-распространенных НЭО ПЖ (п = 14) хирургическое лечение проведено у 11 пациентов в объеме дистальной резекции ПЖ у 7 (58,3%) больных, ПДР — у 4 (28,6%). Оперативное лечение не проводилось у 3 лиц данной группы в связи с наличием нерезектабельной опухоли. Послеоперационные осложнения в изучаемых группах больных НЭО ПЖ статистически не различалась, составив при локализованных опухолях 37,9%, местно-распространенных — 41,7% (р>0,05). Послеоперационная летальность у больных локализованными НЭО ПЖ составила 3,4%, у пациентов местно-распространенными опухолями летальных исходов не было. Полученные нами данные и результаты других авторов свидетельствуют о достаточно высокой частоте послеоперационных осложнений у больных НЭО ПЖ, превышающей аналогичные показатели хирургических вмешательств по поводу хронического панкреатита и аденокарциномы панкреас [27, 28]. Вместе с тем анализ структуры осложнений позволил установить, что доля тяжелых осложнений (по классификации С^еп — Dindo > ШЬ) не превышает 8,7%. Наличие двух летальных исходов в группе оперированных больных локализованными НЭО ПЖ связано с развитием панкреонекроза и кровотечения в раннем послеоперационном периоду после энуклеации опухолей головки ПЖ. В связи с этим, на сегодняшний день, определяя показания к энуклеации мы используем строгие критерии (поверхностное расположение опухоли в ПЖ, расстояние до главного панкреатического протока по данным операционного УЗИ не менее 2-3 мм, отсутствие связи новообразования с магистральными сосудами панкреас) и некоторые технические приемы (удаление опухоли гармоническим скальпелем), позволяющие статистически значимо снизить частоту подобных осложнений [29].
Наибольшие трудности в выборе тактики лечения представляли 95 пациентов генерализованными НЭО. Комплексное лечение, сочетающее различные варианты хирургического пособия и лекарственной терапии, проведено 44 (46,3%) пациентам данной группы. Циторедукция, включающая удаление первичной опухоли с резекцией метастатически пораженной печени (гемигепатэктомия — у 3, сегмен-
of patients with generalized NET (n=95)
Метод лечения Число больных, n
Комплексное лечение: 44
— Хирургия + ЛТ* 22
— Хирургия + ЛТ + ХЭПА*/РЧА* 22
Лекарственное лечение: 44
— БТ* 18
— БТ + ХТ*/ТТ* 13
— ХТ 13
Симптоматическое лечение 7
Рисунок 5. Выживаемость больных генерализованными НЭО: а — после комплексного лечения и проведения лекарственной терапии; б — после циторедукции и удаления первичной опухоли; в — после дополнения лечения ХЭПА
Figure 5. Survival of patients with generalized NET: a — after complex treatment and drug therapy; b — after cytoreduction and removal of the primary tumor; c — after supplementing treatment with HACE
тарная резекция — у 5, атипичная резекции — у 5), выполнена у 13 (13,7%) пациентов. Удаление только первичной опухоли произведено у 31 (32,6%) больного. Хирургическое лечение сочеталось с лекарственной терапией у 22 больных, применением ХЭПА/РЧА и лекарственным уюлечением — у 22.
Лекарственную терапию (системную, регионарную) применяли в качестве единственного метода лечения у 44 (46,3%) пациентов генерализованными НЭО. Только симптоматическое лечение, обусловленное тяжестью соматического состояния (ECOG > 3), проведено у 7 (7,4%) больных (табл. 4).
Изучение непосредственных результатов хирургического лечения больных генерализованными НЭО позволило установить, что частота осложнений после удаления первичной опухоли по сравнению циторедуктивными вмешательствами статистически значимо не различалась, составив 16% и 15,4% соответственно (р<0,05). После удаления первичной опухоли летальность составила 4%, после циторе-дукции летальных исходов не выявлено.
Анализ отдаленных результатов лечения пациентов генерализованными НЭО показал, что медиана выживаемости в группе больных комплексного лечения составила 42,4 мес., при проведении только лекарственной терапии — 24 мес. (р>0,05) (рис. 5а). Изучение результатов хирургического лечения позволило установить, что проведение ци-торедукции позволило увеличить медиану выживаемости больных по сравнению с удалением только первичной НЭО на 4,5 мес. (с 38,9 до 43,4 мес.), однако полученные различия были не достоверны (р>0,05), что обусловлено ограниченной выборкой пациентов (рис. 5б). В настоящее время отсутствуют рандомизорованные исследований, сравнивающие результаты циторедукции и других методов лечения больных генерализованными НЭО. Вместе с тем, большинство исследователей поддерживают необходимость циторедуктивного хирургического лечения с удалением не менее 70% опухолевой массы у данной категории пациентов, позволяющей статистически значимо увеличить выживаемость, уменьшить выраженность эндокринных синдромов и улучшить качество жизни больных НЭО [30, 31]. Учитывая, что больные генерализованными НЭО в 75-80% наблюдений не подлежат циторедуктив-ному хирургическому лечению в связи с распространенным метастатическим поражением печени либо нерезектабельными отдаленными метастазами других локализаций, актуальным является вопрос
выбора оптимальной тактики лечения таких пациентов [32]. Обсуждаемым остается вопрос целесообразности удаления первичной НЭО при наличии нерезектабельных отдаленных метастазов. Ряд исследователей не выявили статистически значимого влияния удаления первичной опухоли на увеличение продолжительности жизни больных НЭО [33, 34]. Полученные результаты исследования свидетельствуют, что удаление первичной опухоли в отличие от проведения лекарственной терапии в изолированном виде позволило увеличить медиану выживаемости пациентов в 1,6 раза (с 24 до 38,9 мес.) (р<0,05). Схожие результаты положительного влияния удаления первичной НЭО на выживаемость больных генерализованными формами заболевания получены другими исследователями [35, 36]. В связи с существующими противоречиями в отношении хирургической тактики лечения таких пациентов, представляется целесообразным индивидуализированный подход к определению показаний к хирургическому лечению с учетом локализации НЭО, риска развития местных осложнений опухолевого процесса, возможности последующего комплексного лечения с применением системной лекарственной терапии и рентгенэндоваскулярных методов лечения печеночных метастазов. Рентге-нохирургические методы лечения печеночных метастазов получают все большее признание среди онкологов в качестве эффективной составляющей комплексного лечения больных генерализованными НЭО [37, 38]. Прежде всего, это обусловлено недостаточной эффективностью имеющихся противоопухолевых лекарственных препаратов в контроле опухолевой прогрессии и гиперсекреторных эндокринных синдромов у больных с печеночными метастазами НЭО [39]. Вместе с тем, многие отечественные клинические онкологи, по-прежнему, скептически относятся к применению эндоваску-лярных методов лечения у больных генерализованными НЭО, тогда как в существующих клинических рекомендациях показания к их применению четко не определены [40, 41]. Проведенный нами анализ применение в комплексном лечении больных НЭО с метастатическим поражением печени ХЭПА позволил установить увеличение медианы выживаемости пациентов на 8,1 мес. (с 38,9 до 48 мес.) (р<0,05) (рис. 5в).
Результаты собственных наблюдений и данные других исследователей свидетельствуют, что рент-генохирургические методы лечения печеночных
Рисунок 6. Выживаемость больных НЭО и НЭК в зависимости от вида лечения
Figure 6. Survival of patients with NET and NEC depending on the type of treatment
метастазов являются важной составляющей комплексной терапии у больных генерализованными НЭО [42, 43]. Показанием к их применению, по нашему мнению, являются: 1) рост печеночных метастазов у больных НЭО G-1 и G-2 на фоне терапии синтетическими аналогами соматостатина, системная химиотерапия у которых неэффективна и сопровождается значительным числом негативных явлений; 2) неэффективность лекарственного контроля гиперсекреторных гормональных синдромов у больных функционирующими НЭО с печеночными метастазами. Проведение в среднем 3,9±1,6 циклов ХЭПА с периодичностью 1 раз месяц на фоне сохранения исходной системной лекарственной терапии позволило стабилизировать рост печеночных метастазов, статистически значимо уменьшить выраженность клинических проявлений гиперсекреторных эндокринных синдромом и снизить уровень гормонов крови на 36,3±12,5% у больных функционирующими генерализованными НЭО.
Исследование влияния степени морфологической злокачественности опухоли на исход заболевания при комплексном лечении генерализованных НЭО выявило статистически значимое различие медианы выживаемости больных НЭО G1-G2 и НЭК G3, которая составила 60 мес. и 28,5 мес. соответственно (р<0,05). Аналогичные различия выявлены у пациентов группы лекарственного лечения, медиана выживаемости которых составила для НЭО G1-G2 — 29,9 мес., НЭК G3 — 10,1 мес. (рис. 6).
Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов генерализованными НЭО комплексное лечение по сравнению с лекарственной терапией обеспечило увеличение медианы выживаемости больных НЭО G1-G2 в 2 раза (с 29,9 до 60 мес.) и НЭК G3 в 2,9 раза (с 10,1 до 28,5 мес.) соответственно [44].
В существующих зарубежных и отечественных клинических рекомендациях пациентам генерализованными НЭК предлагается проведение только химиотерапевтического лечения [45]. На сегодняшний день имеются единичные научные публикации, свидетельствующие о целесообразности комплексного подхода к лечению у таких пациентов [46]. Результаты нашего исследования также подтверждают, что у больных генерализованными НЭК с ре-зектабельным опухолевым поражением проведение циторедуктивного хирургического лечения с по-
следующей системной химиотерапией позволяет статистически значимо увеличить их выживаемость [47, 48].
Оценка исходов заболевания позволила установить, что общая выживаемость больных в течение 5 лет при локализованных формах НЭО составила 81,9%, местно-распространенных — 57,1%, генерализованных — 27,6% соответственно. Наилучшие показатели 5-летней выживаемости установлены у больных НЭО желудка и тонкой кишки, которые составили 81,8% и 70% соответственно. Выживаемость в течение 5 лет у больных НЭО ПЖ составила 73,2%, толстой и прямой кишки — 50%.
Выводы
Нейроэндокринные опухоли ЖКТ и ПЖ остаются проблемным разделом клинической онкоэндо-кринологии, что обусловлено трудностями их диагностики и выбора оптимальной тактики лечения. Ранняя диагностика НЭО затруднена в связи с длительным бессимптомным течением заболевания у 24% больных, неспецифическими клиническими проявлениями — у 58,4%. Карциноидный синдром является поздним симптомом заболевания в связи с генерализацией онкологического процесса у 82,4% обследованных. Информативность опухолевых маркеров в диагностике НЭО отличается значительной вариабельностью и зависит от распространенности, клинических проявлений заболевания. Чувствительность хромогранина-А наибольшая у больных генерализованными НЭО (62,8%), серотонина и 5-ГИУК — у пациентов с карциноидным сидромом (91,3% и 79% соответственно). В топической диагностике нефункционирующих НЭО ПЖ наибольшей чувствительностью обладают СКТ (88,0%) и МРТ (87,5%), инсулином — эндо-УЗИ (100%), опухолей тонкой кишки на основании выявления опухолевого конгломерата брыжейки — СКТ (96,4%). Хирургический метод является основным в лечении больных НЭО. Комплексное лечение генерализованных форм заболевания позволяет увеличить медиану выживаемости пациентов НЭО G1-G2 в 2 раза, НЭК G3 — в 2,9 раза.
Лысанюк М.В.
http://orcid.org/0000-0003-3673-5562
Ромащенко П.Н.
http://orcid.org/0000-0001-8918-1730
Майстренко Н.А
http://orcid.org/0000-0002-1405-7660
ЛИТЕРАТУРА
1. Fraenkel M., Kim M., Faggiano A., et al. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature // Endocrine-Related Cancer. — 2014. — Vol. 21 (3). — P. 153-163. — doi: 10.1530/ERC-13-0125.
2. Dasari A., Shen C., Halperin D., et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States // JAMA Oncol. — 2017. — Vol. 3 (10). — P. 1335-1342. — doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0589.
3. Lawrence B., Gustafsson B.I., Chan A., et al. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. — 2011. — Vol. 40. — P. 1-18. — doi: 10.1016/j. ecl.2010.12.005.
4. Niederle B., Pape U.F., Costa F., et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum // Neuroendocrinology. — 2016. — Vol. 103 (2). — P. 125-138. — doi: 10.1159/000443170.
5. Vinik A.I., Silva M.P., Woltering E.A., et al. Biochemical testing for neuroendocrine tumors // Pancreas. — 2009. — Vol. 38 (8). — P. 876-889. — doi: 10.1097/MPA.0b013e3181bc0e77.
6. Partelli S., Maurizi A., Tamburrino D., et al. GEP-NETS update: a review on surgery of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors // Eur. J. Endocrinol. — 2014. — Vol. 171 (4). — P. 153-162. — doi: 10.1530/EJE-14-0173.
7. Pusceddu S., De Braud F., Festinese F., et al. Evolution in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, focus on systemic therapeutic options: a systematic review // Future Oncol. - 2015. - Vol. 11 (13). - P. 1947-1959. - doi: 10.2217/ fon.15.86.
8. Майстренко Н.А., Ромащенко П.Н., Лысанюк М.В. Диагностика и хирургическое лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта // Анналы хирургической гепатологии. — 2016. — Т. 2 (1). — С. 13-20. — doi. org/10.16931/1995-5464.2016113-20.
9. Klimstra D.S. Pathologic Classification of Neuroendocrine Neoplasms // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. — 2016. — Vol. 30 (1). — P. 1-19. — doi: 10.1016/j.hoc.2015.08.005.
10. Mocellin S., Nitti D. Gastrointestinal carcinoid: epidemiological and survival evidence from a large population-based study (n = 25 531) // Ann. Oncol. — 2013. — Vol. 24 (12). — P. 3040-3044. — doi: 10.1093/annonc/mdt377.
11. Kasumova G.G., Tabatabaie O., Eskander M.F., et al. National Rise of Primary Pancreatic Carcinoid Tumors: Comparison to Functional and Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors // J. Am. Coll. Surg. — 2017. — Vol. 224 (6). — P. 1057-1064. — doi: 10.1016/j. jamcollsurg.2016.11.014.
12. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2018 // CA Cancer J. Clin. — 2018. — Vol. 68 (1). — P. 7-30. — doi: 10.3322/ caac.21442.
13. Singh S., Granberg D., Wolin E., et al. Patient-Reported Burden of a Neuroendocrine Tumor (NET) Diagnosis: Results From the First Global Survey of Patients With NETs // J. Glob. Oncol. — 2016. — Vol. 3 (1). — P. 43-53. — doi: 10.1200/JGO.2015.002980.
14. Marotta V., Zatelli M.C., Sciammarella C., et al. Chromogranin A as circulating marker for diagnosis and management of neuroendocrine neoplasms: more flaws than fame // Endocr. Relat. Cancer. — 2018. — Vol. 25 (1). — P. 11-29. — doi: 10.1530/ERC-17-0269.
15. Oberg K., Modlin I.M., De Herder W., et al. Consensus on biomarkers for neuroendocrine tumour disease // Lancet Oncol. — 2015. — Vol. 16 (9). — P. 435-446. — doi: 10.1016/S1470-2045(15)00186-2.
16. Zandee W.T., Kamp K., van Adrichem R.C., et al. Limited value for urinary 5-HIAA excretion as prognostic marker in gastrointestinal neuroendocrine tumours // Eur. J. Endocrinol. — 2016. — Vol. 175 (5). — P. 361-366. — doi: 10.1530/EJE-16-0392.
17. Bodei L., Sundin A., Kidd M., et al. The status of neuroendocrine tumor imaging: from darkness to light? // Neuroendocrinology. — 2015. — Vol. 101 (1). — P. 1-17. — doi: 10.1159/000367850.
18. Ромащенко П.Н., Майстренко Н.А., Орлова Р.В., Лысанюк М.В. Обоснование лечебно-диагностической тактики у больных нейроэндокринными опухолями тонкой кишки // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2018. — T. 177 (4). — C. 28-37.
19. Mehrabi A., Fischer L., Hafezi M., et al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma // Pancreas. — 2014. — Vol. 43 (5). — P. 675-686. — doi: 10.1097/ MPA.0000000000000110.
21. Öberg K., Sundin A. Imaging of Neuroendocrine Tumors // Front. Horm. Res. — 2016. — Vol. 45. — P. 142-151. — doi: 10.1159/000442331.
21. Lee L., Ito T., Jensen R.T. Imaging of pancreatic neuroendocrine tumors: recent advances, current status, and controversies // Expert. Rev. Anticancer Ther. — 2018. — Vol. 18 (9). — P. 837-860. — doi: 10.1080/14737140.2018.1496822.
22. Ito T., Jensen R.T. Molecular imaging in neuroendocrine tumors: recent advances, controversies, unresolved issues, and roles in management // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. — 2017. — Vol. 24 (1). — P. 15-24. — doi: 10.1097/MED.0000000000000300.
23. Yang Z., Klimstra D.S., Hruban R.H., Tang L.H. Immunohistochemical Characterization of the Origins of Metastatic Well-differentiated Neuroendocrine Tumors to the Liver // Am. J. Surg. Pathol. — 2017. — Vol. 41 (7). — P. 915-922. — doi: 10.1097/ PAS.0000000000000876.
24. Maxwell J.E., Sherman S.K., Stashek K.M., et al. A practical method to determine the site of unknown primary in metastatic neuroendocrine tumors // Surgery. — 2014. — Vol. 156 (6). — P. 1359-1365. — doi: 10.1016/j.surg.2014.08.008.
25. Kyriakopoulos G., Mavroeidi V., Chatzellis E., et al. Histopathological, immunohistochemical, genetic and molecular markers of neuroendocrine neoplasms // Ann. Transl. Med. — 2018. — Vol. 6 (12). — P. 252. — doi: 10.21037/atm.2018.06.27.
26. Eriksson J., Garmo J.E.H., Ihre-Lundgren C., Hellman P. Prognostic factors for death after surgery for small intestinal neuroendocrine tumours // BJS Open. — 2018. — Vol. 2 (5). — P. 345-352. — doi: 10.1002/bjs5.76.
27. Smith J.K., Ng S.C., Hill J.S., et al. Complications after pancreatectomy for neuroendocrine tumors: a national study // J. Surg. Res. — 2010. — Vol. 163 (1). — P. 63-68. — doi: 10.1016/j. jss.2010.04.017.
28. Jilesen A.P., van Eijck C.H., in't Hof K.H., et al. Postoperative Complications, In-Hospital Mortality and 5-Year Survival After Surgical Resection for Patients with a Pancreatic Neuroendocrine Tumor:
A Systematic Review // World J. Surg. - 2016. - Vol. 40 (3). -P. 729-748. - doi: 10.1007/s00268-015-3328-6.
29. Лысанюк М.В., Ромащенко П.Н., Орлова Р.В. Выбор тактики лечения больных нейроэндокринными опухолями // Таврический медико-биологический вестник. — 2018. — T. 21 (1). — C. 84-97.
30. Maxwell J.E., Sherman S.K., O'Dorisio T.M., et al. Liver-directed surgery of neuroendocrine metastases: What is the optimal strategy? // Surgery. — 2016. — Vol. 159 (1). — P. 320-333. — doi: 10.1016/j.surg.2015.05.040.
31. Morgan R.E., Pommier S.J., Pommier R.F. Expanded criteria for debulking of liver metastasis also apply to pancreatic neuroendocrine tumors // Surgery. — 2018. — Vol. 163 (1). — P. 218-225. — doi: 10.1016/j.surg.2017.05.030.
32. Ejaz A., Reames B.N., Maithel S., et al. The impact of extrahepatic disease among patients undergoing liver-directed therapy for neuroendocrine liver metastasis // J. Surg. Oncol. — 2017. — Vol. 116 (7). — P. 841-847. — doi: 10.1002/jso.24727.
33. Daskalakis K., Karakatsanis A., Hessman O., et al. Association of a Prophylactic Surgical Approach to Stage iV Small Intestinal Neuroendocrine Tumors With Survival // JAMA Oncol. — 2018. — Vol. 4 (2). — P. 183-189. — doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3326.
34. Zhou B., Zhan C., Ding Y., et al. Role of palliative resection of the primary pancreatic neuroendocrine tumor in patients with unresectable metastatic liver disease: a systematic review and metaanalysis // Onco Targets Ther. — 2018. — Vol. 11. — P. 975-982. — doi: 10.2147/OTT.S158171.
35. Citterio D., Pusceddu S., Facciorusso A., et al. Primary tumour resection may improve survival in functional well-differentiated neuroendocrine tumours metastatic to the liver // Eur. J. Surg. Oncol. — 2017. — Vol. 43 (2). — P. 380-387. — doi: 10.1016/j. ejso.2016.10.031.
36. Kagmaz E., Heidsma C.M., Besselink M.G.H., et al. Treatment of Liver Metastases from Midgut Neuroendocrine Tumours: A Systematic Review and Meta-Analysis // J. Clin. Med. — 2019. — Vol. 8 (3). — P. 403. — doi: 10.3390/jcm8030403.
37. Gupta S. Intra-arterial liver-directed therapies for neuroendocrine hepatic metastases // Semin. Intervent. Radiol. —
2013. — Vol. 30 (1). — P. 28-38. — doi: 10.1055/s-0033-1333651.
38. Cavalcoli F., Rausa E., Conte D., et al. Is there still a role for the hepatic locoregional treatment of metastatic neuroendocrine tumors in the era of systemic targeted therapies? // World J. Gastroenterol. — 2017. — Vol. 23 (15). — P. 2640-2650. — doi: 10.3748/wjg.v23. i15.2640.
39. Kennedy A.S. Hepatic-directed Therapies in Patients with Neuroendocrine Tumors // Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 2016. — Vol. 30 (1). — P. 193-207. — doi: 10.1016/j.hoc.2015.09.010.
40. Pavel M., O'Toole D., Costa F., et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site // Neuroendocrinology. — 2016. — Vol. 103 (2). — P. 172-185. — doi: 10.1159/000443167.
41. Singh S., Asa S.L., Dey C., et al. Diagnosis and management of gastrointestinal neuroendocrine tumors: An evidence-based Canadian consensus // Cancer Treat. Rev. — 2016. — Vol. 47. — P. 32-45. — doi: 10.1016/j.ctrv.2016.05.003.
42. Kolbeck K.J., Farsad K. Catheter-based treatments for hepatic metastases from neuroendocrine tumors // AJR Am. J. Roentgenol. —
2014. — Vol. 203 (4). — Р. 717-724. — doi: 10.2214/AJR.14.12983.
43. Shamimi-Noori S., Gonsalves C.F., Shaw C.M. Metastatic Liver Disease: Indications for Locoregional Therapy and Supporting Data // Semin. Intervent. Radiol. — 2017. — Vol. 34 (2). — Р. 145-166. — doi: 10.1055/s-0037-1602712.
44. Майстренко Н.А., Ромащенко П.Н., Орлова Р.В., Лысанюк М.В. Возможности лечения больных с генерализованными нейроэндокринными опухолями // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. — 2018. — Т. 7 (2). — С. 16-25. — doi: 10.17116/ onkolog20187216-25.
45. Garcia-Carbonero R., Sorbye H., Baudin E., et al. ENETS Consensus Guidelines for High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors and Neuroendocrine Carcinomas // Neuroendocrinology. — 2016. — Vol. 103 (2). — P. 186-194. — doi: 10.1159/000443172.
46. Haugvik S.P., Janson E.T., Österlund P., et al. Surgical Treatment as a Principle for Patients with High-Grade Pancreatic Neuroendocrine Carcinoma: A Nordic Multicenter Comparative Study // Ann. Surg. Oncol. — 2016. — Vol. 23 (5). — P. 1721-1728. — doi: 10.1245/ s10434-015-5013-2.
47. Du S., Ni J., Weng L., et al. Aggressive Locoregional Treatment Improves the Outcome of Liver Metastases from Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors // Medicine (Baltimore). — 2015. — Vol. 94 (34). — P. 1429. — doi: 10.1097/ MD.0000000000001429.
48. Galleberg R.B., Knigge U., Tiensuu Janson E., et al. Results after surgical treatment of liver metastases in patients with high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinomas // Eur. J. Surg. Oncol. — 2017. — Vol. 43 (9). — P. 1682-1689. — doi: 10.1016/j. ejso.2017.04.010.
