Выбор тактики лечения больных нейроэндокринными опухолями

Лысанюк М.В.; Ромащенко П.Н.; Орлова Р.В.

УДК: УДК: 616.43+616.8+616-006-08-089

ВЫБОР ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ

ОПУХОЛЯМИ

Лысанюк М. В.1, Ромащенко П. Н.1, Орлова Р. В.2

1 Кафедра факультетской хирургии им. С. П. Федорова, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова», 194044, ул. Академика Лебедева, 6, Санкт-Петербург, Россия

2 Кафедра онкологии, Медицинский факультет, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», 199034, Университетская наб., 7-9, Санкт-Петербург, Россия

Для корреспонденции: Лысанюк Максим Викторович, кандидат медицинских наук, докторант ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова», е-mail: [email protected]

For correspondence: Lysanyuk Maxim Viktorovich, Candidate of Medical Sciences, Doctoral candidate of the S. M. Kirov Military Medical Academy», e-mail: [email protected]

Information about authors:

Lysanyuk M. V., http://orcid.org // 0000-0003-3673-5562 Romashchenko P. N., http://orcid.org // 0000-0001-8918-1730

РЕЗЮМЕ

Цель исследования - обосновать тактику лечения больных нейроэндокринными опухолями (НЭО), позволяющую улучшить исходы заболевания и качество жизни пациентов. Материалы и методы. Изучены результаты лечения 235 больных НЭО, которые локализовались в ПЖ у 42,1 % обследованных, в ЖКТ - у 54,1 %, локализация первичной опухоли не была установлена у 3,8 %. Локализованный онкологический процесс диагностирован у 52,8 % больных, местно-распространенный - у 15,7 %, генерализованный - у 31,5 %. Результаты. Хирургическое лечение проведено 82,6 % больным. Определены критерии выбора объема оперативного вмешательства у больных НЭО: 1) локализация опухоли; 2) размер; 3) степень злокачественности; 4) глубина инвазии стенки органа (для ЖКТ) 4) связь с главным панкреатическим протоком и магистральными сосудами (для ПЖ). Установлено, что комплексное лечение по сравнению с лекарственной терапией обеспечило увеличение выживаемости больных НЭО (G1-G2) в 2 раза (с 29,9 мес. до 60 мес.) и нейроэндокринной карциномой (НЭК) G3 - в 2,9 раза (с 10,1 мес. до 28,5 мес.). Определены неблагоприятные прогностические критерии течения заболевания: 1) локализация опухоли в ПЖ; 2) метастатическое поражение печени 3 типа; 3) наличие НЭК; 4) проведение лекарственной терапии в качестве единственного вида лечения. Заключение. Хирургический метод является основным в лечении НЭО на всех стадиях заболевания. У больных генерализованными НЭО следует отдавать предпочтение комплексному лечению.

Ключевые слова: нейроэндокринная опухоль; хирургическая тактика; комплексное лечение.

THE CHOICE OF TREATMENT TACTICS FOR PATIENTS WITH NEUROENDOCRINE

TUMORS

Lisanyuk M. V.1, Romashchenko P. N.1, Orlova R. V.2

1S. M. Kirov Military Medical Academy, Saint-Petersburg, Russia

2 Saint Petersburg state University, Saint-Petersburg, Russia

SUMMARY

The aim of the study is to substantiate the treatment tactics for patients with neuroendocrine tumors (NET), which allows to improve the outcomes of the disease and the quality of life of patients. Materials and methods. We have studied the results of treatment of 235 patients with NET localized in the pancreas (42.1% of the patients), in the gastrointestinal tract (54.1%); localization of the primary tumor was not found in 3.8%. Localized oncological process was diagnosed in 52.8% of patients, locally-common - in 15.7%, generalized - in 31.5%. Results. Surgical treatment was performed for 82.6% of patients. The criteria for selecting the volume of surgery in patients with NET were as follows: 1) the localization of the tumor; 2) the size; 3) the degree of malignancy; 4) the depth of invasion of the organ wall (for GI tract) 4) communication with the main pancreatic duct and main vessels (for pancreas). It has been established that complex treatment compared to drug therapy provided a two-fold increase in survival of patients of NET (G1-G2) (from 29.9 months up to 60 months), for neuroendocrine carcinoma (NEC) G3 an increase was 2.9 times (from 10.1 months) up to 28.5 months.). Adverse prognostic criteria for the course of the disease have been determined: 1) localization of the tumor in the pancreas; 2) metastatic lesion of the liver type 3; 3) the presence of NEC; 4) carrying out drug therapy as the only type of treatment. Conclusion. The surgical method is the main one in the treatment of NET at all stages of the disease. In patients with generalized NET, preference should be given to comprehensive treatment.

Key words: neuroendocrine tumor; surgical approach; a comprehensive treatment.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) являются относительно редкими и составляют 2 % в структуре злокачественных новообразований человека

[1]. Вместе с тем совершенствование методов ла-бораторно-инструментальной и морфологической диагностики привело к увеличению частоты

их выявления за последние четыре десятилетия в 6,4 раза [2]. НЭО могут развиваться в различных органах, однако в 70 % случаев локализуются в желудочно-кишечном тракте и поджелудочной железе [3]. Ранняя диагностика НЭО затруднена в связи с отсутствием характерных клинических проявлений заболевания у больных нефункцио-нирующими опухолями, а также схожестью развивающихся эндокринных синдромов у больных функционирующими НЭО с рядом других патологических состояний [4]. В связи с этим от момента возникновения опухоли до ее выявления в среднем проходит 5-7 лет, что приводит к диагностике заболевания у 50-70% больных на стадии генерализации онкологического процесса [5]. У больных генерализованными НЭО современные методы топической диагностики не позволяют определить локализацию первичной опухоли в 10-15% случаев, что затрудняет выбор тактики лечения и ухудшает прогноз заболевания [3]. В отличие от других злокачественных новообразований, НЭО характеризуются более благоприятным течением заболевания, что оправдывает активную тактику лечения таких пациентов [6]. Несмотря на расширение возможностей хирургического и лекарственного лечения, выбор лечебной тактики у больных НЭО, особенно генерализованными формами заболевания, представляет значительные трудности [7]. Отсутствуют достоверные критерии прогноза течения заболевания, позволяющие определить рациональную программу лечения таких пациентов [4]. В связи с этим выбор обоснованной тактики лечения больных НЭО является актуальной проблемой практического здравоохранения.

Цель исследования - обосновать тактику лечения больных нейроэндокринными опухолями, позволяющую улучшить исходы заболевания и качество жизни пациентов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведен анализ результатов обследования и лечения 235 пациентов НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы (ПЖ). Женщин было 61,1 %, мужчин - 38,9 %. Возраст больных варьировал от 22 до 86 лет, составив в среднем 58,2±3,9 лет.

Критерием включения в исследование являлось наличие у пациентов морфологически верифицированной НЭО либо подтверждение нейроэндо-кринной природы генерализованного опухолевого процесса в брюшной полости по данным биопсии метастазов печени у больных без установленной локализации первичной опухоли.

Диагностика НЭО включала изучение клинических проявлений, лабораторное подтверждение клинического нейроэндокринного синдрома в слу-

чаях функционирующих НЭО, топическую диагностику первичной опухоли и оценку распространенности онкологического процесса [8].

Нефункционирующие НЭО, как правило, выявляли при обследовании по поводу абдоминального болевого синдрома, диспепсических нарушений либо являлись «случайной» находкой при инструментальном обследовании. Наличие клинических проявлений синдрома органического гиперинсулинизма было основанием для целенаправленной диагностики у пациентов инсулиномы, синдрома Золлингера - Эллисона - гастриномы. В случае наличия у пациентов типичных проявлений карциноидного синдрома проводили диагностический поиск, направленный на выявление НЭО ЖКТ.

Лабораторные исследования были направлены на оценку общих (хромогранин-А, нейронспеци-фическая енолаза) и специфических (инсулин, про-инсулин, С-пептид, гастрин, серотонин, 5-ГИУК) маркеров НЭО. Инструментальная диагностика НЭО ПЖ включала: ультразвуковое исследование (трансабдоминальное, эндоскопическое, интраопе-рационное); томографию (компьютерную, магнитно-резонансную); радиоизотопное исследование (позитронно-эмиссионная томография с 18-фтор-дезоксиглюкозой и 680а-Б0ТЛТ0С). Выявление НЭО ЖКТ осуществлялось в ходе эндоскопических (ФЭГДС, ФКС) исследований [5; 9]. Морфологическая верификация заключалась в проведении световой микроскопии и иммуногистохимическо-го исследования с оценкой экспрессии основных нейроэндокринных маркеров (хромогранин-А, си-наптофизин) и определения степени злокачественности НЭО (индекс пролиферативной активности Ю-67) [10]. Отдаленные результаты лечения изучены в сроки до 10 лет у 87,3 % больных.

Статистическую обработку результатов исследования выполняли с помощью пакета компьютерных программ МкгозоЙ: Ехсе1. Различие средних величин, оцененное по параметрическому критерию Стьюдента, считали статистически значимым при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Изучение результатов клинико-лаборатор-ного и инструментального обследования позволил установить, что НЭО ПЖ диагностированы у 99 (42,1 %) больных: инсулинома - у 44 (18,7 %), гастринома - у 9 (3,8 %), редкие функционирующие опухоли (глюкагонома, випома, се-ротонин-продуцирующая опухоль) - у 5 (2,1 %), нефункционирующие опухоли - у 41 (17,5 %). НЭО ЖКТ выявлены у 127 (54,1 %) пациентов, которые локализовались в желудке у 57 (24,3 %) больных, в двенадцатиперстной кишке

- у 10 (4,3 %), в тонкой кишке - у 39 (16,6 %), толстой и прямой кишке - у 21 (8,9 %). Среди больных НЭО желудка опухоли 1-го типа выявлены в 79,2 % случаев, 2-го типа - в 20,8 % соответственно. НЭО без установленного первичного очага (БПО) диагностированы у 9

Характеристика обследов

(3,8 %) обследованных. На момент выявления локализованный онкологический процесс (Т1 3Ы0М0) установлен у 124 (52,8 %) больных, мест-но-распространенный (Т13^М0, Т4Ы01М0) - у 37 (15,7 %), генерализованный (Т14 N1М1) - у 74 (31,5 %) соответственно (табл. 1).

Таблица 1

ных больных НЭО (п=235)

Локализация НЭО Распространенность онкологического процесса:

Локализованный (Т, ,м м) 1 1-3 0 0' Местно-распространенный (Г ,м„, т N м„) 1 1-3 1 0' 4 0-1 0' Генерализованный (Т1-Л-1М1>

Желудок (п=57) 46 4 7

Двенадцатиперстная кишка (п=10) 3 5 2

Тонкая кишка (п=39) 2 8 29

Толстая и прямая кишка (п=21) 12 4 5

Поджелудочная железа (п=99) 61 16 22

НЭО без первичного очага (п=9) -- -- 9

Всего: 124 37 74

У больных генерализованными НЭО отдаленные метастазы в 94,9 % случаев локализовались в печени, в лимфатических узлах брюшной полости - в 16,9 %, в легких - в 10,2 %, костях - в 6,8 %, прочих органах - в 5,1 % случаев соответственно. В зависимости от объема замещения печеночной паренхимы метастатическими очагами I тип поражения печени (одиночный метастаз в одной из долей) выявлен у 20,0 % больных, II тип (множественные метастазы в одной доле и одиночный в другой) - у 20,0 %, III тип (множественные метастазы в обеих долях) - у 60,0 % больных соответственно [11]. Нейроэндокринные опухоли Grade-1 выявлены у 46,2 % больных, НЭО Grade-2 - у 44 %, нейроэндо-кринной карциномы (НЭК, Grade-3) - у 9,8 %.

Хирургическое лечение проведено у 194 (82,6 %) из 235 обследованных больных НЭО. Установлено, что основными критериями выбора объема оперативного вмешательства при НЭО ПЖ являются: 1) локализация опухоли; 2) размер новообразования; 3) связь с главным панкреатическим протоком и магистральными сосудами; 4) признаки распространения опухоли за пределы ПЖ; 5) степень злокачественности опухоли. Оценка указанных критериев у больных локализованным НЭО ПЖ (п=61) позволила установить показания к энуклеации опухоли у 34 (55,6 %) больных, дис-тальной резекции ПЖ - у 15 (25 %), срединной резекции - у 3 (4,8 %), резекции головки ПЖ - у 3 (4,8 %), панкреатодуоденальной резекции (ПДР) - у 6 (9,8 %). При местно-распространенных НЭО ПЖ (п=16) хирургическое лечение проведено у 12 пациентов в объеме дистальной резекции ПЖ у 11

(91,7 %) больных, ПДР - у 1 (8,3 %). Оперативное лечение не проводилось у 4 лиц данной группы в связи с наличием нерезектабельной опухоли у 2 пациентов, отказом от оперативного лечения - у 2. Частота развития послеоперационных осложнений в изучаемых группах больных НЭО ПЖ статистически не различалась, составив при локализованных опухолях 37,9 %, местно-распространенных -41,7 % (р>0,05). Послеоперационная летальность у больных локализованными НЭО ПЖ составила 3,4 %, у пациентов с местно-распространенными опухолями летальных исходов не было.

Определены критерии выбора объема оперативного вмешательства при НЭО ЖКТ: 1) локализация опухоли; 2) размер новообразования; 3) глубина инвазии опухоли в стенку органа; 4) степень злокачественности опухоли. Изучение представленных критериев у больных локализованными НЭО ЖКТ (п=63) позволило выполнить эндоскопическое удаление образования в 54,8 % случаев, резекцию органов ЖКТ различного объема - в 45,2 %. При местно-распространенных формах НЭО ЖКТ (п=21) хирургическое лечение проведено у всех пациентов в объеме резекции органа (расширенной либо комбинированной) с опухолью. Послеоперационные осложнения при локализованных НЭО ЖКТ развились у 8,1 % больных, мест-но-распространенных - у 9,5 % (р<0,05). Летальных исходов в указанных группах пациентов не установлено. Наибольшие трудности в выборе тактики лечения представляли 74 пациента с генерализованными НЭО. Комплексное лечение проведено у 38 (52,7 %) пациентов данной группы (табл. 2).

2018, том 21, № 1

Таблица 2

Варианты лечения больных генерализованными НЭО (п=74)

Комплексное лечение, Лекарственное лечение,

n=38(%) n=36(%)

Локализация первичной опухоли:

- желудок (п=7) 5 (13,2) 2 (5,6)

- двенадцатиперстная кишка (п=2) 1 (2,6) 1 (2,8)

- тонкая кишка (п=29) 21 (55,3) 8 (22,2)

- толстая кишка (п=5) 5 (13,2)

- поджелудочная железа (п=22) 6 (15,7) 16 (44,4)

- НЭО без первичного очага (п=9) ---- 9 (25)

Варианты комплексного лечения*:

- Х + ЛТ 22 (57,9) -

- Х + ХЭПА / РЧА + ЛТ 16 (42,1)

Объем хирургического лечения:

-циторедукция 13 (34,2) -

- удаление первичной опухоли 25 (65,8)

Вид лекарственного лечения*:

- БТ 21 (55,3) 12 (33,3)

- БТ + ХТ / ТТ 8 (22,2) 11 (30,6)

- ХТ 5 (13,2) 11(30,6)

- ХТ + ТТ 1 (2,6) ----

- Симптоматическая терапия ---- 2 (5,5)

Примечания: * Х - хирургическое лечение, ХЭПА - химиоэмболизация печеночной артерии, РЧА -радиочастотная термоаблация, ЛТ - лекарственная терапия (био-, химиотерапия), БТ - биотерапия, ТТ - таргентная терапия, ХТ - химиотерапия.

Циторедуктивное вмешательство выполнено у 13 (17,6 %) пациентов в виде удаления первичной опухоли в сочетании с резекцией метастатически пораженной печени (I тип - у 8, II тип - у 5) в объеме: гемигепатэктомии у 2 пациентов, сегментарной резекции - у 7, атипичной (паратуморальной) резекции - у 4. Удаление только первичной опухоли произведено у 25 (35,1 %) человек, когда вопрос о циторедукции не рассматривался в связи метастатическим поражением печени II (n=3) и III типа (n=18), наличием распространенного канце-роматоза (n=2), отказом пациента от расширения объема оперативного вмешательства (n=2). Хирургическое лечение сочеталось с лекарственной терапией у 22 больных, применением ХЭПА/РЧА и лекарственной терапии - у 16 пациентов. Лекарственная терапия (системная, регионарная) в качестве единственного метода лечения проведена у 36 (47,3 %) из 74 обследованных пациентов генерализованными НЭО и включала био-, таргентную, химиотерапию либо их сочетание. Данный вид лечения проводился в случаях нерезектабельной первичной НЭО и метастазов печени, тяжелого соматического состояния (по ASA >3 баллов), отказа пациента от хирургического лечения.

Изучение непосредственных результатов хирургического лечения больных генерализованными НЭО позволило установить, что частота ос-

ложнений после удаления первичной опухоли по сравнению с циторедуктивными вмешательствами достоверно не различалась, составив 16 % и 15,4 % соответственно (р<0,05). После удаления первичной опухоли летальность составила 4 %, тогда как после циторедукции летальных исходов не установлено.

Анализ исходов заболевания у пациентов генерализованными НЭО, которым проведено хирургическое лечение и лекарственная терапия в качестве единственного метода лечения, выявил достоверные их различия. Установлено, что медиана выживаемости больных после хирургического лечения составила 42,4 мес., тогда как при проведении только лекарственной терапии - 24 мес. (диаг. 1, а). В результате исследования не выявлено достоверных различий выживаемости больных после циторедукции по сравнению с удалением первичной опухоли, медиана выживаемости которых составила 43,4 мес. и 38,9 мес. соответственно (диаг. 1, б). Вместе с тем удаление первичной опухоли, в отличие от проведения лекарственной терапии в изолированном виде, позволило увеличить выживаемость пациентов в 1,6 раза (с 24 мес. до 38,9 мес.). Наряду с этим применение локо-регионар-ных методов лечения метастазов печени (ХЭПА/ РЧА) после удаления НЭО обеспечило увеличение медианы выживаемости исследуемой группы пациентов до 48 мес. (диаг. 1, в).

А Б В

Диаграм. 1. Выживаемость больных генерализованными НЭО: а - после хирургического лечения и проведения лекарственной терапии; б - циторедукции и удаления первичной опухоли; в - удаления

первичной опухоли и лекарственного лечения.

Установлено, что исходы заболевания больных генерализованными НЭО при комплексном лечении достоверно различались от лиц, которым проводилась лекарственная терапия в качестве единственного вида лечения, медиана выживаемости которых составила 49,9 мес. и 24 мес. соответственно (диаг. 2, а). Исследование влияния злокачественности опухоли на исход заболевания при

комплексном лечении генерализованных НЭО показало, что у больных НЭО G1-G2 медиана выживаемости была достоверно выше, чем у пациентов НЭК G3, составив 60 мес. и 28,5 мес. соответственно (диаг. 2, б). Аналогичные различия выявлены у пациентов группы лекарственного лечения, медиана выживаемости которых составила для НЭО G1-G2 - 29,9 мес., НЭК G3 - 10,1 мес. (диаг. 2, в).

А Б В

Диаграм. 2. Выживаемость больных генерализованными НЭО: а - в зависимости от вида проводимого лечения; б - при проведении комплексного лечения у больных НЭО С1-С2 и НЭК С3; в - при проведении лекарственного лечения у больных НЭО С1-С2 и НЭК С3.

Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов с генерализованными НЭО проведение комплексного лечения по сравнению с лекарственной терапией обеспечило достоверное увеличение выживаемости больных НЭО G1-G2 в 2 раза (с 29,9 мес. до 60 мес.) и НЭК G3 в 2,9 раза (с 10,1 мес. до 28,5 мес.) соответственно (диаг. 3).

Общая выживаемость больных НЭО в течение 5 лет составила при локализованных формах - 81,9 %, местно-распространенных - 57,1 %, генерализованных - 27,6 % соответственно. Проведенное изучение выживаемости пациентов в зависимости от клинико-морфологических характеристик НЭО позволило определить неблагоприятные факторы

Диаграм. 3. Выживаемость больных НЭО С1-С2

и НЭК С3 в зависимости от вида проводимого лечения

прогноза заболевания: возраст > 60 лет, локализация опухоли в ПЖ, толстой кишке и НЭО БПО, опухоли 0-2 с Ю-67 > 10 % и 0-3, НЭО IV стадии (р < 0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный анализ результатов обследования 235 больных НЭО показал, что в 42,1 % случаев опухоли локализовались в ПЖ и были функционирующими у 24,6 % обследованных. НЭО ЖКТ наиболее часто определялись в желудке и тонкой кишке, которые диагностированы у 24,3 % и 16,6 % больных соответственно. Вместе с тем установленные нами особенности частоты встречаемости НЭО и их функциональной активности отличаются от результатов других авторов. Исследованиями последних лет показано увеличение частоты выявления опухолей тонкой кишки, которые составляют 30 % в структуре гастроэнтеропанкреатиче-ских НЭО, тогда как в ПЖ опухоли определяются в 10-15 % [1; 3]. Установлено, что среди НЭО ПЖ преобладают нефункционирующие новообразования, которые выявляются в 70-80 % случаев [12]. Среди обследованных нами пациентов генерализованный опухолевый процесс диагностирован у трети больных, что подтверждают работы других авторов [2]. В результате исследования также выявлено, что наиболее часто заболевание носило распространенный характер у больных НЭО тонкой кишки, среди которых отдаленные метастазы диагностированы у 74,4 % обследованных. Аналогичные данные, свидетельствующие о высокой частоте генерализованных форм НЭО тонкой кишки на момент выявления заболевания, продемонстрированы в работах некоторых исследователей [13; 14]. В лечебно-диагностическом плане существенные трудности представляют больные НЭО БПО, у которых при наличии генерализванного опухолевого поражения инструментальные методы диагностики не позволяют установить локализацию первичной опухоли. Доля таких пациентов в структуре НЭО достигает 10-15 % и непосредственно зависит от доступности современных методов лучевой диагностики, а также настойчивости врача в поиске первичной опухоли [15]. Необходимо отметить, что среди обследованных нами пациентов при поступлении в клинику локализация первичной НЭО не была установлена у 10,4 % больных. Вместе с тем целенаправленное применение современных протоколов методов топической диагностики (СКТ-ангиография, ПЭТ-КТ с 680а-Б00ЛТЛТЕ) позволило определить локализацию опухоли, уменьшив число больных НЭО БПО в 2,7 раза. В результате исследования нами выявлено, что у больных генерализованными НЭО отдаленные метастазы в 94,9 % случаев локализовались в печени, значительно реже в других органах, что согласуется со сведени-

ями других авторов [9; 11]. Вместе с тем показано существенное увеличение частоты перитонеаль-ного канцероматоза, выявляющегося в среднем у 17 % больных НЭО, тогда как в случае локализации первичной опухоли в тонкой кишке встречаемость метастатического поражения брюшины достигает 30 % [16]. По мнению ученых, характер метастатического поражения печени является одним из основных факторов, определяющих прогноз заболевания у больных НЭО [9]. В настоящее время убедительно доказано, что выживаемость больных с метастазами НЭО в печень достоверно лучше по сравнению с поражением ее при других злокачественных опухолях [17]. В то же время на момент диагностики у 60-70 % больных генерализованными НЭО определяется III тип поражения печени, характеризующийся множественными би-лобарными метастазами, что существенно усложняет выбор лечебной тактики и ухудшает прогноз заболевания [18]. Полученные нами данные также подтверждают преобладание у больных генерализованными НЭО распространенного метастатического поражения печени, которое выявлено у 60 % обследованных. Ведущее значение в определении тактики лечения и прогноза заболевания у больных НЭО принадлежит морфологическим признакам злокачественности, выявляемым по результатам иммуногистохимического исследования. Полученные нами результаты морфологической оценки опухолей согласуются с данными других исследователей и свидетельствуют о преобладании у больных НЭО с низкой (Grade-1) и умеренной (Grade-2) степенью злокачественности, которые выявлены в 46,2 % и 44 % случаев соответственно. Опухоли высокой степени злокачественности (НЭК, Grade-3) диагностированы у 9,8 % больных, что несколько больше, чем приводят другие авторы и обусловлено особенностями структуры обследованных больных. По данным ученых, опухоли Grade-3 составляют от 5 % до 10 % в структуре НЭО, выявляются преимущественно в желудке, ПЖ и толстой кишке, характеризуются неблагоприятным прогнозом с показателем медианы выживаемости пациентов генерализованными формами заболевания от 4 до 19 месяцев [19; 20]. Вместе с тем исследованиями последних лет установлена неоднородность структуры НЭК Grade-3, в особенности локализующихся в ПЖ, различающихся по степени дифференцировки и уровню индекса пролиферации (Ki-67) в опухоли [21; 22]. В связи с этим высокодифференцирован-ные опухоли с Ki-67 > 20% в настоящее время выделены в отдельную группу НЭО Grade-3, которые отличаются от низкодифференцированных НЭК Grade-3 чувствительностью к схемам лекарственной терапии и характеризуются более благоприятным прогнозом [23]. Полученные обнадежива-

ющие результаты лечения больных НЭО Grade-3 позволяют некоторым исследователями говорить о необходимости пересмотра существующих подходов в пользу активной лечебной тактики у таких пациентов [22; 24].

Современная концепция лечения НЭО предусматривает широкое применение хирургического метода на всех стадиях заболевания [25]. В случае локализованного и местно-распространенного опухолевого процесса достаточным считается радикальное оперативное лечение с последующим наблюдением у больных НЭО Grade-1 и Grade-2, проведением адъювантной химиотерапии - у больных НЭК Grade-3 [26]. Вместе с тем по-прежнему сохраняется ряд спорных вопросов выбора оптимальной лечебной тактики у отдельных больных данных групп. Существуют различные мнения исследователей в отношении показаний, варианта (эндоскопическое удаление / резекция желудка) и объема оперативного вмешательства у больных НЭО желудка 1-го типа, которые составляют 80 % НЭО данной локализации [27; 28]. Нередко у таких пациентов без достаточного обоснования расширяют показания к резекции желудка либо гастрэк-томии, что негативно отражается на качестве их жизни [29]. Проведенный нами ретроспективный анализ хирургического лечения больных НЭО желудка 1-го типа установил, что показания к радикальным оперативным вмешательствам были гиперболизированы у 53,8 % обследованных, что подтверждают результаты послеоперационного морфологического исследования. У данных пациентов не выявлено распространение опухоли за пределы слизистой желудка, а также отсутствовало поражение регионарных лимфатических узлов. Обсуждаемым вопросом среди ученых является тактика лечения так называемых малых нефунк-ционирующих НЭО ПЖ, под которыми авторы подразумевают опухоли диаметром < 2,0 см [30]. Широкая доступность современных методов лучевой диагностики привела к увеличению выявления малых НЭО ПЖ в 7 раз [31]. В связи с отсутствием клинических проявлений заболевания, медленным ростом НЭО, высокой частотой послеоперационных осложнений в панкреатической хирургии ряд исследователей допускает возможность выжидательной тактики у таких пациентов, обосновывая ее зависимостью злокачественного потенциала от размера опухоли [32]. В случае увеличения размеров опухоли в течение 6-12 месяцев, изменения ее лучевых характеристик в ходе наблюдения авторы рекомендуют оперативное лечение [27; 33]. Вместе с тем исследования других ученых свидетельствуют о неудовлетворительных результатах выжидательной тактики [34; 35]. В частности, Ь. Gratian et al. установили, что у больных НЭО ПЖ диаметром <

0,5 см регионарные метастазы выявлялись в 33 % случаев, отдаленные - в 11 %. В исследовании 8. М. Sharpe et al. показано, что 5-летняя выживаемость больных малыми НЭО ПЖ, которым проведено хирургическое лечение по сравнению с группой наблюдения была достоверно выше, составив 82,2 % и 34,3 % соответственно. Как и другие исследователи, мы считаем размер НЭО ПЖ недостаточным критерием определения лечебной тактики. В связи с этим необходим поиск дополнительных лабора-торно-инструментальных признаков, позволяющих достоверно определить прогноз заболевания и выбрать рациональную тактику лечения больных малыми НЭО ПЖ [36]. В случаях местно-рас-пространенных НЭО, как правило, технические трудности удаления возникают при локализации опухоли в ПЖ и тонкой кишке, когда определяется распространение опухолевого процесса на корень брыжейки [37; 38]. Вместе с тем показано, что выполнение комбинированных оперативных вмешательств на ПЖ у больных НЭО с реконструкцией магистральных сосудов и резекцией вовлеченных в опухолевый процесс органов не сопровождается существенным увеличением частоты и тяжести послеоперационных осложнений, приводит к достоверному увеличению выживаемости оперированных [39]. В случаях местно-распространенных НЭО тонкой кишки комплексная дооперационная оценка вовлечения в опухолевый процесс верхних брыжеечных сосудов, а также применение ряда технических приемов их выделения из опухолевого инфильтрата позволяет безопасно выполнить резекцию с сохранением достаточной длины тонкой кишки у большинства пациентов [40]. Результаты нашего исследования также подтверждают обоснованность хирургического лечения местно-рас-пространенных НЭО, послеоперационные осложнения у которых были сопоставимы с результатами лечения больных локализованными опухолями и не привели к развитию летальных исходов.

Наиболее трудной задачей является выбор тактики лечения генерализованных НЭО, которые выявляются более чем у половины лиц на момент диагностики заболевания [9]. По мнению исследователей, достоверно улучшить результаты лечения таких пациентов невозможно без комплексного подхода, в котором ведущее значение принадлежит хирургическому методу [17; 41]. В частности, М. Fairweather et al., изучив результаты лечения больных генерализованных НЭО с печеночными метастазами, показали преимущество циторедук-ции по сравнению с локо-регионарными методами и системной лекарственной терапией, 5-летняя выживаемость пациентов при которых составила 90 %, 70 % и 58 % соответственно. В лечении генерализованных НЭО мы являемся сторонниками активной хирургической тактики, в связи с

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

чем оперативное лечение проведено у половины больных данной группы. Однако на момент выявления заболевания выполнить циторедукцию возможно не более чем у 20-25 % лиц, что также подтверждают результаты нашего исследования [11]. В связи с этим дискутабельным является вопрос о целесообразности удаления первичной НЭО при нерезектабельных печеночных метастазах [42]. На сегодняшний день большинство специалистов считают необходимым удалять первичную опухоль тонкой кишки, что связано с высоким риском развития осложнений опухолевого процесса [43; 44]. Среди больных генерализованными НЭО тонкой кишки осложненное течение заболевания (острая кишечная непроходимость, кишечное кровотечение, тромбоз верхней брыжеечной вены, ишемия сегмента тонкой кишки) нами диагностировано у трети пациентов. Полученные данные подтверждают обоснованность превентивного удаления первичной НЭО тонкой кишки, которое выполнено у 61,9 % больных. В случаях генерализованных НЭО ПЖ мнения исследователей в отношении хирургической тактики являются более сдержанными, что обусловлено высокой частотой послеоперационных осложнений [9]. Решение об оперативном лечении у таких пациентов должно приниматься на основании оценки коморбидного статуса, локализации опухоли в ПЖ, степени ее злокачественности и объема метастатического поражения печени, которые влияют на прогноз течения заболевания [44]. С учетом представленных критериев удаление первичной опухоли в объеме дистальной резекции ПЖ нами выполнено у 20 % больных генерализованными НЭО ПЖ.

В связи с преобладанием распространенного метастатического поражения, исключающего возможность циторедукции, ведущее значение у больных генерализованными НЭО принадлежит системной лекарственной терапии [45]. Препаратами первой линии лекарственного лечения НЭО являются синтетические аналоги соматостатина, в случаях НЭК - химиотерапия цисплатином и это-позидом [9]. Вместе с тем недавними исследованиями установлено отсутствие достоверного улучшения общей выживаемости больных НЭО на фоне терапии аналогами соматостатина [46]. Результаты химиотерапии НЭК остаются неудовлетворительными в связи с прогрессированием заболевания у большинства пациентов в течение 4-9 месяцев [47]. Отсутствует единое мнение исследователей в отношении схем последующего лекарственного лечения при прогрессировании НЭК [48]. Широкое применение у больных с нерезектабельными печеночными метастазами НЭО получили локо-регионарные методы лечения [9]. Эндоваскулярное лечение печеночных метастазов НЭО приводит к

развитию симптоматического ответа в 50-100 % случаев, лучевого ответа - в 25-95 %. Среди ученых остаются дискутабельными оптимальные режимы циклов эмболизации, кратность их проведения, критерии оценки эффективности лечения [49]. Различные методы аблации печеночных метастазов НЭО являются альтернативой хирургическому лечению, когда выполнить циторедуктивную резекцию печени не представляется возможным, либо в случаях прогрессирования заболевания после хирургического лечения [50]. Регресс клинических симптомов наблюдается у 90 % больных, однако частота рецидивов заболевания после аблации достигает 60 % [51]. Несмотря на многообразие существующих методов лечения, оптимальная лечебная тактика у больных генерализованными НЭО в настоящее время окончательно не определена [9]. Вместе с тем показано, что достоверно улучшить результаты лечения у данной категории больных не представляется возможным без комплексного подхода, учитывающего биологические особенности нейроэндокринных новообразований [41].

Отдаленные результаты лечения больных НЭО свидетельствуют о более благоприятном течении заболевания по сравнению с другими злокачественными новообразованиями, что подтверждают результаты нашего исследования [2]. Проведенное изучение выживаемости больных позволило нам выделить прогностические критерии течения заболевания, которые согласуются с результатами исследований других авторов [15; 21; 52]. Вместе с тем практическое применение данных критериев в настоящее время не определено. По нашему мнению, выявление неблагоприятных критериев прогноза заболевания у больных локализованными НЭО должно быть основанием для тщательного наблюдения, местно-распространенными опухолями - рассмотрения вопроса об адъювантной лекарственной терапии, генерализованными формами заболевания - раннего проведения комплексного лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хирургический метод является основным в лечении НЭО на всех стадиях заболевания. Цито-редукция либо удаление первичной опухоли при нерезектабельных печеночных метастазах достоверно улучшают выживаемость больных по сравнению с лекарственной терапией. В случае генерализованных форм опухолей следует отдавать предпочтение комплексному лечению, позволяющему достоверно увеличить выживаемость больных. Выявление неблагоприятных критериев прогноза заболевания должно быть основанием для более активной лечебной тактики у больных НЭО.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors have no conflict of interest to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fraenkel M., Kim M., Faggiano A., de Herder W.W., Valk G.D. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature. Endocrine-Related Cancer. 2014; 21(3): 153-163. doi: 10.1530/ERC-13-0125.

2. Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., Shih Т., Yao J.C. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017; 3(10): 1335-1342. doi: 10.1001/ jamaoncol.2017.0589.

3. Lawrence B., Gustafsson B.I., Chan A., Svejda B., Kidd M., Modlin I.M. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2011; 40: 1-18. doi: 10.1016/j .ecl.2010.12.005.

4. Niederle B., Pape U. F., Costa F., Gross D., Kelestimur F., Knigge U., Oberg K., Pavel M., Perren A., Toumpanakis C., O'Connor J., O'Toole D., Krenning E., Reed N., Kianmanesh R. ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum. Neuroendocrinology. 2016; 103(2): 125-138.

5. Vinik A. I., Silva M. P., Woltering E. A., Go V. L., Warner R., Caplin M. Biochemical testing for neuroendocrine tumors. Pancreas. 2009; 38(8): 876-89. doi: 10.1097/MPA.0b013e3181bc0e77.

6. Partelli S., Maurizi A., Tamburrino D., Baldoni A., Polenta V., Crippa S., Falconi M. GEP-NETS update: a review on surgery of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors. Eur. J. Endocrinol. 2014; 171(4): 153-162. doi: 10.1530/EJE-14-0173.

7. Pusceddu S., De Braud F., Festinese F., Bregant C., Lorenzoni A., Maccauro M., Milione M., Concas L., Formisano B., Leuzzi L., Mazzaferro V., Buzzoni R. Evolution in the treatment of gastroenteropancreatic-neuroendocrine neoplasms, focus on systemic therapeutic options: a systematic review. Future Oncol. 2015; 11(13):1947-59. doi: 10.2217/fon.15.86.

8. Майстренко Н. А., Ромащенко П. Н., Лы-санюк М. В. Диагностика и хирургическое лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта. Анн. хирург. гепатол. 2016; 2(1): 13-20.

9. Pavel M., O'Toole D., Costa F., Capdevila J., Gross D., Kianmanesh R., Krenning E., Knigge U., Salazar R., Pape U.-F., Oberg K. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology. 2016;103(2):172-185. doi: 10.1159/000443167.

10. Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Seminars in Oncology. 2013;40(1):23-36. doi: 10.1053/j. seminoncol.2012.11.001.

11. Frilling A., Modlin I.M., Kidd M., Russell C., Breitenstein S., Salem R., Kwekkeboom D., Lau W.Y., Klersy C., Vilgrain V., Davidson B., Siegler M., Caplin M., Solcia E., Schilsky R. Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases. Lancet Oncol. 2014; 15(1): 8-21. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70362-0.

12. Rindi G., Falconi M., Klersy C., Albarello L., Boninsegna L., Buchler M.W., Capella C., Caplin M., Couvelard A., Doglioni C., Delle Fave G., Fischer L., Fusai G., de Herder W.W., Jann H., Komminoth P., de Krijger R.R., La Rosa S., Luong T.V., Pape U., Perren A., Ruszniewski P., Scarpa A., Schmitt A., Solcia E., Wiedenmann B. TNM staging of neoplasms of the endocrine pancreas: results from a large international cohort study. J. Natl. Cancer. Inst. 2012;104(10):764-77. doi: 10.1093/jnci/djs208.

13. Norlen O., Stälberg P., Öberg K., Eriksson J., Hedberg J., Hessman O., Janson E.T., Hellman P., Äkerström G. Long-term results of surgery for small intestinal neuroendocrine tumors at a tertiary referral center. World J. Surg. 2012;36(6): 1419-31. doi: 10.1007/s00268-011-1296-z.

14. Eriksson J., Garmo H., Hellman P., Ihre-Lundgren C. The Influence of Preoperative Symptoms on the Death of Patients with Small Intestinal Neuroendocrine Tumors. Ann. Surg. Oncol. 2017;24(5):1214-20. doi: 10.1245/s10434-016-5703-4.

15. Begum N., Wellner U., Thorns C., Brabant G., Hoffmann M., Bürk C.G., Lehnert H., Keck T. CUP Syndrome in Neuroendocrine Neoplasia: Analysis of Risk Factors and Impact of Surgical Intervention. World J. Surg. 2015:39(6): 1443-51. doi: 10.1007/ s00268-015-2963-2.

16. de Mestier L., Lardiere-Deguelte S., Brixi H., O'Toole D., Ruszniewski P., Cadiot G., Kianmanesh R. Updating the surgical management of peritoneal carcinomatosis in patients with neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2015;101(2):105-11. doi: 10.1159/000371817.

17. Mayo S. C., Herman J. M., Cosgrove D., Bhagat N., Kamel I., Geschwind J. F., Pawlik T. M. Emerging approaches in the management of patients with neuroendocrine liver metastasis: role of liver-directed and systemic therapies. J. Am. Coll. Surg. 2013;216( 1): 123-34. doi: 10.1016/j. jamcollsurg.2012.08.027.

18. Panzuto F., Merola E., Rinzivillo M., Partelli S., Campana D., Iannicelli E., Pilozzi E., Mercantini P., Rossi M., Capurso G., Scarpa A., Cascinu S., Tomassetti P., Falconi M., Delle Fave G. Advanced digestive neuroendocrine tumors: metastatic

pattern is an independent factor affecting clinical outcome. Pancreas. 2014;43(2):212-18. doi: 10.1097/ MPA.0000000000000032.

19. Heetfeld M., Chougnet C.N., Olsen I.H., Rinke

A., Borbath I., Crespo G., Barriuso J., Pavel M., O'Toole

D., Walter T. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2015;22(4):657-64. doi: 10.1530/ERC-15-0119.

20. Ilett E. E., Langer S. W., Olsen I. H., Federspiel

B., Kjffir A., Knigge U. Neuroendocrine Carcinomas of the Gastroenteropancreatic System: A Comprehensive Review. Diagnostics (Basel). 2015; 5(2):119-76. doi: 10.3390/diagnostics5020119.

21. Milione M., Maisonneuve P., Spada F., Pellegrinelli A., Spaggiari P., Albarello L., Pisa E., Barberis M., Vanoli A., Buzzoni R., Pusceddu S., Concas L., Sessa F., Solcia E., Capella C., Fazio N., La Rosa S. The Clinicopathologic Heterogeneity of Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms: Morphological Differentiation and Proliferation Identify Different Prognostic Categories. Neuroendocrinology. 2017; 104( 1 ):85-93. doi: 10.1159/000445165.

22. Sorbye H., Welin S., Langer S.W., Vestermark L.W., Holt N., Osterlund P., Dueland S., Hofsli E., Guren M. G., Ohrling K., Birkemeyer E., Thiis-Evensen

E., Biagini M., Gronbaek H., Soveri L. M., Olsen I.H., Federspiel B., Assmus J., Janson E. T., Knigge U. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann Oncol. 2013;24(1):152-60. doi: 10.1093/annonc/mds276.

23. Lloyd R. V., Osamura R. Y., Klöppel G., Rosai J. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs 4th ed. Lyon: IARC, 2017.

24. Haugvik S. P., Janson E. T., Österlund P., Langer S. W., Falk R. S., Labori K. J, Vestermark L. W., Gronbffik H., Gladhaug I. P., Sorbye H. Surgical Treatment as a Principle for Patients with High-Grade Pancreatic Neuroendocrine Carcinoma: A Nordic Multicenter Comparative Study. Ann Surg Oncol. 2016;23(5):1721-28. doi: 10.1245/s10434-015-5013-2.

25. Partelli S., Maurizi A., Tamburrino D., Baldoni A., Polenta V., Crippa S., Falconi M. GEP-NETS update: a review on surgery of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors. Eur J Endocrinol. 2014; 171(4):153-62. doi: 10.1530/EJE-14-0173.

26. Berardi R., Rinaldi S., Torniai M., Morgese

F., Partelli S., Caramanti M., Onofri A., Polenta V., Pagliaretta S., Falconi M., Cascinu S. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: Searching the optimal treatment strategy--A literature review. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2016;98:264-74. doi: 10.1016/j. critrevonc.2015.11.003.

27. Kunz P. L., Reidy-Lagunes D., Anthony L.B., Bertino E. M., Brendtro K., Chan J. A., Chen H., Jensen R. T., Kim M. K., Klimstra D. S., Kulke M. H., Liu E. H., Metz D. C., Phan A. T., Sippel R. S., Strosberg J. R., Yao J. C. Consensus guidelines for the management and treatment of neuroendocrine tumors. Pancreas. 2013; 42(4): 557-577. doi: 10.1097/MPA.0b013e31828e34a4.

28. Delle Fave G., O'Toole D., Sundin A., Taal B., Ferolla P., Ramage J.K., Ferone D., Ito T., Weber W., Zheng-Pei Z., De Herder W.W., Pascher A., Ruszniewski P. ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology. 2016; 103(2): 119-24. doi: 10.1159/000443168.

29. Basuroy R., Srirajaskanthan R., Prachalias A., Quaglia A., Ramage J. K. Review article: the investigation and management of gastric neuroendocrine tumours. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014; 39(10):1071-84. doi: 10.1111/apt.12698.

30. Bar-Moshe Y., Mazeh H., Grozinsky-Glasberg S. Non-functioning pancreatic neuroendocrine tumors: Surgery or observation? World J. Gastrointest Endosc. 2017; 9(4): 153-161. doi: 10.4253/wjge.v9.i4.153.

31. Kuo E. J., Salem R. R. Population-level analysis of pancreatic neuroendocrine tumors 2 cm or less in size. Ann. Surg. Oncol. 2013;20(9):2815-21. doi: 10.1245/s10434-013-3005-7.

32. Bettini R., Partelli S., Boninsegna L., Capelli P., Crippa S., Pederzoli P., Scarpa A., Falconi M. Tumor size correlates with malignancy in nonfunctioning pancreatic endocrine tumor. Surgery. 2011;150(1):75-82. doi: 10.1016/j.surg.2011.02.022.

33. Falconi M., Eriksson B., Kaltsas G., Bartsch D.K., Capdevila J., Caplin M., Kos-Kudla B., Kwekkeboom D., Rindi G., Klöppel G., Reed N., Kianmanesh R., Jensen R.T. Neuroendocrinology. 2016; 103(2):153-71. doi: 10.1159/000443171.

34. Gratian L., Pura J., Dinan M., Roman S., Reed S., Sosa J. A. Impact of extent of surgery on survival in patients with small nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumors in the United States. Ann. Surg. Oncol. 2014;21(11):3515-21. doi: 10.1245/s10434-014-3769-4.

35. Sharpe S. M., Winchester D. J., Talamonti M. S., Baker M. S. Surgical resection provides an overall survival benefit for patients with small pancreatic neuroendocrine tumors. J. Gastrointest. Surg. 2015; 19( 1): 117-23; discussion 123. doi: 10.1007/ s11605-014-2615-0.

36. Lombardi M., De Lio N., Funel N., Sardella C., Russo D., Urbani C., Rossi G., Campani D., Martino E., Marcocci C., Boggi U., Bogazzi F. Prognostic factors for pancreatic neuroendocrine neoplasms (pNET) and the risk of small non-functioning pNET. J. Endocrinol. Invest. 2015;38(6):605-13. doi: 10.1007/s40618-014-0219-x.

37. Abu Hilal M., McPhail M. J., Zeidan B. A., Jones C. E., Johnson C. D., Pearce N. W. Aggressive multi-visceral pancreatic resections for locally advanced neuroendocrine tumours. Is it worth it? JOP. 2009;10(3):276-79.

38. Watzka F. M., Fottner C., Miederer M., Weber M. M., Schad A., Lang H., Musholt T. J. Surgical Treatment of NEN of Small Bowel: A Retrospective Analysis. World J. Surg. 2016;40(3):749-58. doi: 10.1007/s00268-016-3432-2.

39. Haugvik S. P., Labori K. J., Waage A., Line P. D., Mathisen O., Gladhaug I. P. Pancreatic surgery with vascular reconstruction in patients with locally advanced pancreatic neuroendocrine tumors. J. Gastrointest. Surg. 2013;17(7):1224-32. doi: 10.1007/ s11605-013-2221-6.

40. Lardiere-Deguelte S., de Mestier L., Appéré F., Vullierme M. P., Zappa M., Hoeffel C., Noaves M., Brixi H., Hentic O., Ruszniewski P., Cadiot G., Panis Y., Kianmanesh R. Toward a Preoperative Classification of Lymph Node Metastases in Patients with Small Intestinal Neuroendocrine Tumors in the Era of Intestinal-Sparing Surgery. Neuroendocrinology. 2016;103(5):552-59. doi: 10.1159/000441423.

41. Fairweather M., Swanson R., Wang J., Brais L. K., Dutton T., Kulke M. H., Clancy T. E. Management of Neuroendocrine Tumor Liver Metastases: Long-Term Outcomes and Prognostic Factors from a Large Prospective Database. Ann. Surg. Oncol. 2017;24(8):2319-25. doi: 10.1245/s10434-017-5839-x.

42. Almond L. M., Hodson J., Ford S. J., Gourevitch

D., Roberts K. J., Shah T., Isaac J., Desai A. Role of palliative resection of the primary tumour in advanced pancreatic and small intestinal neuroendocrine tumours: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Surg. Oncol. 2017;43(10): 1808-1815. doi: 10.1016/j. ejso.2017.05.016.

43. Howe J. R., Cardona K., Fraker D. L., Kebebew E., Untch B. R., Wang Y. Z., Law C. H., Liu

E. H., Kim M. K., Menda Y., Morse B. G., Bergsland E. K., Strosberg J. R., Nakakura E. K., Pommier R. F. The Surgical Management of Small Bowel Neuroendocrine Tumors: Consensus Guidelines of the North American Neuroendocrine Tumor Society. Pancreas. 2017;46(6):715-31. doi: 10.1097/ MPA.0000000000000846.

44. Partelli S., Bartsch D. K., Capdevila J., Chen J., Knigge U., Niederle B., Nieveen van Dijkum E. J. M., Pape U. F., Pascher A., Ramage J., Reed N., Ruszniewski P., Scoazec J. Y., Toumpanakis C., Kianmanesh R., Falconi M. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Surgery for Small Intestinal and Pancreatic Neuroendocrine Tumours. Neuroendocrinology. 2017;105(3):255-65. doi: 10.1159/000464292.

45. Berardi R., Morgese F., Torniai M., Savini A., Partelli S., Rinaldi S., Caramanti M., Ferrini C.,

Falconi M., Cascinu S. Medical treatment for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumours. World J. Gastrointest. Oncol. 2016; 8(4): 389-401. doi: 10.4251/ wjgo.v8.i4.389.

46. Lee A., Chan D. L., Wong M. H., Li B. T., Lumba S., Clarke S. J., Samra J., Pavlakis N. Systematic Review of the Role of Targeted Therapy in Metastatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2017;104(3):209-222. doi: 10.1159/000446115.

47. Sorbye H., Strosberg J., Baudin E., Klimstra D. S., Yao J. C. Gastroenteropancreatic high-grade neuroendocrine carcinoma. Cancer. 2014; 120(18): 2814-2823. doi: 10.1002/cncr.28721.

48. Rinke A., Gress T. M. Neuroendocrine Cancer, Therapeutic Strategies in G3 Cancers. Digestion. 2017; 95(2): 109-114. doi: 10.1159/000454761.

49. Gupta S. Intra-arterial liver-directed therapies for neuroendocrine hepatic metastases. Semin Intervent Radiol. 2013;30(1):28-38. doi: 10.1055/s-0033-1333651.

50. Orgera G., Krokidis M., Cappucci M., Gourtsoyianni S., Tipaldi M. A., Hatzidakis A., Rebonato A., Rossi M. Current status of Interventional Radiology in the management of Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumours (GEP-NETs). Cardiovasc Intervent Radiol. 2015; 38(1): 13-24. doi: 10.1007/s00270-014-1005-z.

51. Mohan H., Nicholson P., Winter D. C., O'Shea D., O'Toole D., Geoghegan J., Maguire D., Hoti E., Traynor O., Cantwell C. P. Radiofrequency ablation for neuroendocrine liver metastases: a systematic review. J. Vasc. Interv. Radiol. 2015;26(7):935-42.e1. doi: 10.1016/j.jvir.2014.12.009.

52. Ромащенко П. Н., Майстренко Н. А., Орлова Р. В., Лысанюк М. В. Прогнозирование исходов лечения нейроэндокринных опухолей. Мед. акад. журнал. 2017;17(1):54-66. [Romashchenko P. N., Majstrenko N. A., Orlova R. V., Lysanyuk M. V. Prognorzirovanie iskhodov lecheniya nejroehndokrinnyh opuholej. Med. akad. zhurnal. 2017;17(1):54-66. (In Russ)].

REFERENCES

1. Fraenkel M., Kim M., Faggiano A., de Herder W.W., Valk G.D. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature. Endocrine-Related Cancer. 2014; 21(3): 153-163. doi: 10.1530/ERC-13-0125.

2. Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., Shih Т., Yao J.C. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017; 3(10): 1335-1342. doi: 10.1001/ jamaoncol.2017.0589.

3. Lawrence B., Gustafsson B.I., Chan A., Svejda B., Kidd M., Modlin I.M. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.

Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2011; 40: 1-18. doi: 10.1016/j.ecl.2010.12.005.

4. Niederle B., Pape U. F., Costa F., Gross D., Kelestimur F., Knigge U., Öberg K., Pavel M., Perren A., Toumpanakis C., O'Connor J., O'Toole D., Krenning E., Reed N., Kianmanesh R. ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum. Neuroendocrinology. 2016; 103(2): 125138.

5. Vinik A. I., Silva M. P., Woltering E. A., Go V. L., Warner R., Caplin M. Biochemical testing for neuroendocrine tumors. Pancreas. 2009; 38(8): 876-89. doi: 10.1097/MPA.0b013e3181bc0e77.

6. Partelli S., Maurizi A., Tamburrino D., Baldoni A., Polenta V., Crippa S., Falconi M. GEP-NETS update: a review on surgery of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors. Eur. J. Endocrinol. 2014; 171(4): 153-162. doi: 10.1530/EJE-14-0173.

7. Pusceddu S., De Braud F., Festinese F., Bregant C., Lorenzoni A., Maccauro M., Milione M., Concas L., Formisano B., Leuzzi L., Mazzaferro V., Buzzoni R. Evolution in the treatment of gastroenteropancreatic-neuroendocrine neoplasms, focus on systemic therapeutic options: a systematic review. Future Oncol. 2015; 11(13):1947-59. doi: 10.2217/fon.15.86.

8. [Majstrenko N. A., Romashchenko P. N., Lysanyuk M. V. Diagnostika i hirurgicheskoe lechenie nejroehndokrinnyh opuholej podzheludochnoj zhelezy i zheludochno-kishechnogo trakta // Ann. hirurg. gepatol. 2016;21(1):13-20. (In Russ)].

9. Pavel M., O'Toole D., Costa F., Capdevila J., Gross D., Kianmanesh R., Krenning E., Knigge U., Salazar R., Pape U.-F., Öberg K. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology. 2016;103(2):172-185. doi: 10.1159/000443167.

10. Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Seminars in Oncology. 2013;40(1):23-36. doi: 10.1053/j. seminoncol.2012.11.001.

11. Frilling A., Modlin I.M., Kidd M., Russell C., Breitenstein S., Salem R., Kwekkeboom D., Lau W.Y., Klersy C., Vilgrain V., Davidson B., Siegler M., Caplin M., Solcia E., Schilsky R. Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases. Lancet Oncol. 2014; 15(1): 8-21. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70362-0.

12. Rindi G., Falconi M., Klersy C., Albarello L., Boninsegna L., Buchler M.W., Capella C., Caplin M., Couvelard A., Doglioni C., Delle Fave G., Fischer L., Fusai G., de Herder W.W., Jann H., Komminoth P., de Krijger R.R., La Rosa S., Luong T.V., Pape U., Perren A., Ruszniewski P., Scarpa A., Schmitt A., Solcia E., Wiedenmann B. TNM staging of neoplasms of the

endocrine pancreas: results from a large international cohort study. J. Natl. Cancer. Inst. 2012;104(10):764-77. doi: 10.1093/jnci/djs208.

13. Norlén O., Stâlberg P., Öberg K., Eriksson J., Hedberg J., Hessman O., Janson E.T., Hellman P., Äkerström G. Long-term results of surgery for small intestinal neuroendocrine tumors at a tertiary referral center. World J. Surg. 2012;36(6): 1419-31. doi: 10.1007/s00268-011-1296-z.

14. Eriksson J., Garmo H., Hellman P., Ihre-Lundgren C. The Influence of Preoperative Symptoms on the Death of Patients with Small Intestinal Neuroendocrine Tumors. Ann. Surg. Oncol. 2017;24(5):1214-20. doi: 10.1245/s10434-016-5703-4.

15. Begum N., Wellner U., Thorns C., Brabant G., Hoffmann M., Bürk C.G., Lehnert H., Keck T. CUP Syndrome in Neuroendocrine Neoplasia: Analysis of Risk Factors and Impact of Surgical Intervention. World J. Surg. 2015:39(6): 1443-51. doi: 10.1007/ s00268-015-2963-2.

16. de Mestier L., Lardière-Deguelte S., Brixi H., O'Toole D., Ruszniewski P., Cadiot G., Kianmanesh R. Updating the surgical management of peritoneal carcinomatosis in patients with neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2015;101(2):105-11. doi: 10.1159/000371817.

17. Mayo S. C., Herman J. M., Cosgrove D., Bhagat N., Kamel I., Geschwind J. F., Pawlik T. M. Emerging approaches in the management of patients with neuroendocrine liver metastasis: role of liver-directed and systemic therapies. J. Am. Coll. Surg. 2013;216( 1): 123-34. doi: 10.1016/j. jamcollsurg.2012.08.027.

18. Panzuto F., Merola E., Rinzivillo M., Partelli S., Campana D., Iannicelli E., Pilozzi E., Mercantini P., Rossi M., Capurso G., Scarpa A., Cascinu S., Tomassetti P., Falconi M., Delle Fave G. Advanced digestive neuroendocrine tumors: metastatic pattern is an independent factor affecting clinical outcome. Pancreas. 2014;43(2):212-18. doi: 10.1097/ MPA.0000000000000032.

19. Heetfeld M., Chougnet C.N., Olsen I.H., Rinke

A., Borbath I., Crespo G., Barriuso J., Pavel M., O'Toole D., Walter T. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2015;22(4):657-64. doi: 10.1530/ERC-15-0119.

20. Ilett E. E., Langer S. W., Olsen I. H., Federspiel

B., Kjœr A., Knigge U. Neuroendocrine Carcinomas of the Gastroenteropancreatic System: A Comprehensive Review. Diagnostics (Basel). 2015; 5(2):119-76. doi: 10.3390/diagnostics5020119.

21. Milione M., Maisonneuve P., Spada F., Pellegrinelli A., Spaggiari P., Albarello L., Pisa E., Barberis M., Vanoli A., Buzzoni R., Pusceddu S., Concas L., Sessa F., Solcia E., Capella C., Fazio N., La Rosa S. The Clinicopathologic Heterogeneity of

Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms: Morphological Differentiation and Proliferation Identify Different Prognostic Categories. Neuro endocrinology. 2017; 104( 1 ):85-93. doi: 10.1159/000445165.