Нейроэндокринный рак поджелудочной железы: результаты хирургического лечения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальная статья

© Коллектив авторов, 2017 УДК 616.37-006.6-089.168

Подлужный Д.В., Соловьева О.Н., Котельников А.Г., Делекторская В.В., Козлов Н.А., Дин Сяодун, Патютко Ю.И.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЙ РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., 24, Москва, 115478, Российская Федерация

Цель. Оценить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных с нейроэндокринными опухолями (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ).

Материал и методы. Хирургическому лечению подвергнут 121 больной с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Выполнены следующие варианты оперативных вмешательств: дистальная резекция поджелудочной железы, в абсолютном большинстве случаев в виде дистальной субтотальной резекции ПЖ со спленэктомией — 60 (49,6%) пациентов; гастропанкреатодуоденальная резекция — 54 (44,6%); панкреатэктомия — 2 (1,7%); срединная резекция ПЖ — 1 (0,8%); энуклеация опухоли — 3 (2,5%). Проведен много факторный ретроспективный и проспективный анализ большого клинического материала, определена адекватная тактика хирургического лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы в зависимости от распространенности процесса и результатов морфологического исследования, особенно в отношении низкодифференцированных опухолей.

Результаты. Были проанализированы непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения пациентов данной категории. Показатели общей выживаемости после хирургического лечения НЭО ПЖ составили: 1-летний — 91 ±3%, 3-летний — 83 ± 4%, 5-летний — 79± 4%, 10-летний — 66 ± 7%. Медиана выживаемости составила 161 мес. Безрецидивная выживаемость: 1-летняя — 85 ±4%, 3-летняя — 76 ±5%, 5-летняя — 72 ±5%, 10-летняя — 53 ±8%. Медиана безрецидивной выживаемости — 137 мес.

Заключение. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с НЭО ПЖ, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о более благоприятном прогнозе для данной категории по сравнению с опухолями поджелудочной железы другого гистогенеза. Эти данные позволяют шире использовать хирургический метод у пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.

Ключевые слова: нейроэндокринная опухоль; поджелудочная железа; отдаленные и непосредственные результаты лечения; общая выживаемость; безрецидивная выживаемость.

Для цитирования: Подлужный Д.В., Соловьева О.Н., Котельников А.Г., Делекторская В.В., Козлов Н.А., Дин Сяодун, Патютко Ю.И. Нейроэндокринный рак поджелудочной железы: результаты хирургического лечения. Анналы хирургии. 2017; 22 (3): 152-62. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502-2017-22-3-155-162

Для корреспонденции: Соловьева Олеся Николаевна, аспирант, E-mail: [email protected]

Podluzhny D.V., Solov'eva O.N., Kotelnikov A.G., Delektorskaya V.V., Kozlov N.A., Din Syaodun, Patutko U.I. NEUROENDOCRINE PANCREATIC CANCER: THE RESULTS OF SURGICAL TREATMENT

Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, 115478, Russian Federation

Objective. To evaluate the immediate and remote results of surgical treatment of patients with neuroendocrine tumors of the pancreas.

Material and methods. The study included 121 patients with neuroendocrine tumors of the pancreas subjected to surgical treatment. The options of surgery were the following: distal pancreatectomy, in most cases in the form of a distal subtotal resection of the pancreas with splenectomy — 60 (49.6%) patients; gastropancreatoduodenal resection — 54 (44.6%); pancreatectomy — 2 (1.7%); the median resection of the pancreas — 1 (0.8%); enucleation of the tumor — 3 (2.5%). Multivariate retrospective and prospective analysis of large clinical material was carried out, adequate tactics of surgical treatment of neuroendocrine tumors of the pancreas was determined, depending on the extent of the process and the results of morphological studies, especially in relation to high grade tumors.

Results. The immediate and remote results of surgical treatment were analyzed. The overall survival rates after surgical treatment of pancreatic neuroendocrine tumors were: 1-year — 91± 3%, 3-year — 83± 4%, 5-year — 79± 4%, 10-year — 66± 7%. The median survival was 161 months. Disease-free survival: 1-year — 85 ± 4%, 3-year — 76 ± 5%, 5-year — 72± 5%, 10-year — 53 ± 8%. The median relapse-free survival rate was 137 months.

Original article

Conclusion. Long-term results of surgical treatment of patients with pancreatic neuroendocrine tumors obtained in our study indicate a more favourable prognosis for these patients compared with pancreatic tumors of other histogenesis. These data allow the greater use the surgical method in such patients.

Keywords: neuroendocrine tumor; pancreas; long-term and immediate results of treatment; overall survival; disease-free survival.

For citation: Podluzhny D.V., Solov'eva O.N., Kotelnikov A.G., Delektorskaya V.V., Kozlov N.A., Din Syaodun, Patutko U.I. Neuroendocrine pancreatic cancer: the results of surgical treatment. Annaly Khirurgii (Russian Journal of Surgery). 2017; 22 (3): 155—62 (in Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502-2017-22-3-155-162

For correspondence: Solov'eva Olesya Nikolaevna, MD, Postgraduate, E-mail: [email protected]

Information about authors:

Podluzhny D.V., http://orcid.org/0000-0001-7375-3378 Kotelnikov A.G., http://orcid.org/0000-0002-2811-0549

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Введение

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) образуют группу редких эпителиальных новообразований, доля которых, как считалось ранее, достигает 12% в структуре НЭО пищеварительной системы и 2% в структуре всех злокачественных новообразований ПЖ. Необходимо отметить, что относительное количество больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы все возрастает по мере улучшения дифференциальной патоморфологической диагностики различных опухолей этого органа.

НЭО ПЖ отличаются крайне разнообразным клиническим течением. Прогноз заболевания у пациентов, перенесших хирургическое лечение по поводу НЭО ПЖ, тесно связан с морфологическими особенностями опухоли, которые оцениваются на основании критериев классификации Всемирной организации здравоохранения 2010 г. (ВОЗ 2010) и системы определения степени злокачественности НЭО (grade — G) [1]. В соответствии с данной классификацией выделяют три основные категории НЭО ПЖ: НЭО G1, НЭО G2 и нейроэн-докринный рак G3 (НЭР крупно- и мелкоклеточного типов). Следует отметить, что термин «нейро-эндокринная опухоль» мы используем для обозначения как всей группы нейроэндокринных опухолей ПЖ разной степени злокачественности, так и отдельных категорий НЭО (G1/G2, G3). В классификации ВОЗ 2010 для обозначения всей группы НЭО также предлагают термин "neoplasm".

Основываясь на нашем клиническом опыте, считаем, что вся группа НЭО ПЖ может называться нейроэндокринным раком, так как по онкологическим критериям они как минимум имеют злокачественный потенциал, обладают инвазивным, в том числе периангионевральным ростом, мета-стазируют.

Solov'eva O.N., http://orcid.org/0000-0002-3666-9780 Patutko U.I., http://orcid.org/0000-0002-5995-4138

Recieved April 20, 2017 Accepted April 27, 2017

Ключевым параметром градации НЭО ПЖ является индекс пролиферативной активности опухолевых клеток Ю-67, пороговые уровни которого составляют 2% (01—02) и 20% (02—03). Оценка прогноза и возможностей лекарственной терапии метастатических форм НЭО ПЖ также остается сложной задачей и во многом зависит от точного определения индекса Ю-67, который может меняться в процессе опухолевой прогрессии. Классификация ВОЗ 2010 ввела четкое разграничение между высокодифференцированными опухолями (НЭО 01/02) и низкодифференцированным раком (НЭР 03). Новая классификация ВОЗ опухолей эндокринных органов, которая будет доступна в 2017 г., вероятно, внесет дополнения в диагностические критерии НЭО ПЖ. В частности, будут выделены новые подгруппы в нейроэндокринных опухолях низкой дифференцировки (НЭО 03). Так, предполагается выделить опухоли более дифференцированной морфологии с относительно невысокой пролиферативной активностью, соответствующей начальной категории 03 (индекс Ю-67 в этой подгруппе варьируется между 20 и 55%). Другая подгруппа объединит больных с Ю-67 более 55% — собственно низкодифференцированный нейроэндокринный рак. Это подразделение НЭО с индексом пролиферации в опухолевых клетках более 20% имеет клиническое значение. Пациенты с НЭО 03 (Ю-67 20—55%) имеют лучший прогноз по сравнению с низкодифференцированным НЭР (Ю-67 более 55%). Они плохо отвечают на плати-носодержащую химиотерапию и могут быть рекомендованы в качестве кандидатов на циторедук-тивное хирургическое лечение.

У пациентов с НЭО поджелудочной железы хирургическое лечение является основным и единственным радикальным методом, который обеспечивает удовлетворительные отдаленные результаты. Показания к хирургическому лече-

нию и объем операции определяются следующими общими и местными критериями: наличием клинических гормональных симптомов опухоли, локализацией, размером опухоли, местной распространенностью опухолевого процесса, наличием сосудистой и периневральной инвазии, осложнениями, обусловленными первичной опухолью и ее метастазами, метастазами в печени и других органах, общесоматическим функциональным состоянием больного. Хирургическое лечение пациентов с НЭО ПЖ заключается в выполнении различных видов оперативных вмешательств: панкреатэктомия, гастропанкреатодуоде-нальная резекция, привратниксохраняющая пан-креатодуоденальная резекция, дистальная резекция поджелудочной железы различного объема со спленэктомией или без нее, срединная резекция поджелудочной железы, энуклеация опухоли (при размерах высокодифференцированной опухоли не более 2 см и отсутствии связи с главным панкреатическим протоком) [2], некласси-фицируемые комбинированные вмешательства при распространенных опухолевых процессах, включая симультанные операции по поводу синхронных метастазов в печени. Учитывая тот факт, что НЭО поджелудочной железы имеют злокачественный потенциал, выполнение регионарной нейро- и лимфодиссекции является обязательным этапом хирургического вмешательства.

По мнению большинства авторов, не рекомендуется оперировать больных НЭР (03) поджелудочной железы, так как эти опухоли на момент диагностики как минимум являются местнораспрост-раненными, исключающими возможность радикальной операции или уже имеются отдаленные метастазы. Однако все чаще отмечаемый относительно благоприятный исход у данной категории пациентов после хирургического лечения в сравнении с другими злокачественными опухолями поджелудочной железы позволяет активно выполнять циторедуктивные операции при условии удаления не менее 90% опухолевой ткани [3], что нивелирует имеющиеся гормональные и местные симптомы, создает условия для дальнейшего системного лекарственного лечения и других методов локального воздействия, в частности радиочастотной деструкции. Все это при благоприятном непосредственном исходе операции улучшает отдаленный прогноз.

Необходимо отметить, что на момент первичной диагностики частота билобарного метастатического поражения печени достаточно высока, поэтому радикальная операция, или так называемая оптимальная циторедуктивная операция, возможна только у 10% пациентов [4]. Однако, по данным многоцентровых исследований, 5-летняя выживаемость после резекции печени при синхронных метастазах нейроэндокринного рака поджелудоч-

Оригинальная статья

ной железы варьируется от 47 до 76% с частотой рецидивов 76%, а у неоперированных больных составляет 30-40% [4-7].

Материал и методы

Представлены результаты хирургического лечения 121 пациента с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Анализ проводился на основании оценки непосредственных результатов лечения и отдаленной выживаемости.

Функционирующие НЭО ПЖ диагностированы у 8 больных: инсулинома (1), гастринома (3), соматостатинома (1), опухоль, секретирующая ад-ренокортикотропный гормон (1); в составе наследственных синдромов — МЭН I (1), синдром Гиппе-ля—Ландау (1).

Нефункционирующие опухоли выявлены у 113 пациентов. Они были диагностированы на основании клинических данных (наличие болевого синдрома, диспепсических нарушений) либо явились случайной находкой при инструментальном обследовании при профилактическом осмотре в рамках диспансерного наблюдения. Лабораторные исследования у больных включали оценку специфических маркеров НЭО ПЖ (хромогранин А, панкреатический полипептид и др.). При гормонально активных опухолях диагностический ряд включал в себя исследование таких маркеров, как инсулин, гастрин, вазоактивный интести-нальный пептид и др. Для дифференциальной диагностики с аденокарциномой проводили оценку уровня онкомаркеров крови (РЭА, СА19-9) и выполняли пункционную биопсию опухоли поджелудочной железы. Пункционная цитобиопсия с последующим иммуноцитохими-ческим исследованием также позволяет определить индекс пролиферативной активности опухоли Ю-67 на долечебном этапе. С целью топической диагностики использовались следующие инструментальные методы исследования: ультразвуковое исследование, в том числе эндо-УЗИ, рентгеновская компьютерная томография (РКТ). РКТ была полезна в оценке резектабельности опухоли. Ангиографию выполняли для оценки сосудистой анатомии в области предстоящей операции, а также взаимоотношения опухоли с магистральными сосудами, если указанные вопросы не были решены при РКТ. Кроме того, ангиография являлась дополнительным подспорьем в уточнении природы нейроэндокринной опухоли, поскольку большинство нейроэндокринных образований имеют более высокую васкуляриза-цию по сравнению с опухолями экзокринной природы. Магнитно-резонансную томографию использовали для решения следующих задач: определение взаимоотношения опухоли поджелудочной железы с главным панкреатическим

Original article

протоком и общим желчным протоком, исключение или подтверждение метастазов в печени и за-брюшинных лимфоузлах.

По результатам планового морфологического изучения материала выполняли иммуногистохи-мическое исследование с оценкой индекса пролиферации опухоли как основного предиктора, определяющего дальнейшую тактику лечения.

Статистическую обработку клинического материала проводили при помощи компьютерной программы Exell и программ математической обработки данных Statistica 10.0. Выбор центральных характеристик исследуемых данных осуществляли после изучения формы их распределения. Рассчитывали абсолютные и относительные частоты, среднее значение и его 95%-е доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы и пределы колебания показателя. Достоверность различий частот изучаемых признаков оценивали с помощью критерия Стьюдента, для малых выборок определяли точный критерий Фишера. Рассчитывали точное значение р (различия считали достоверными при р<0,05). Построение кривых выживаемости выполняли по методике Каплана—Мейера, а оценку достоверности различий выживаемости — с помощью теста log-rank. При выборе статистических процедур учитывали методологические требования международного конгресса по гармонизации GCP1 «Статистические принципы для клинических исследований» (1998 г.).

Результаты

В исследуемой группе, состоявшей из 121 пациента было 49 мужчин (средний возраст 51,3 (21,0—77,1) года) и 72 женщины (средний возраст 49,7 (13,1-68,8) года).

Определяли локализацию нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. В головке поджелудочной железы опухоль выявлялась у 58 (47,9%) больных, в теле и хвосте органа — у 61 (50,4%), мультицентричный рост опухоли определен у 2 (1,7%) пациентов. Локализованные формы заболевания диагностированы в 80 (66,1%) случаях, местнораспространенные — в 20 (16,5%), метастазы в печени наряду с первичной опухолью поджелудочной железы выявлены у 21 (17,4%) пациента.

Данные о характере хирургических вмешательств по поводу нейроэндокринного рака с различной локализацией в поджелудочной железе представлены в таблице 1.

Выбор объема хирургической операции был основан на локализации, размерах опухоли в ПЖ, связи опухоли с панкреатическим протоком и ма-

Таблица 1 Характер операции в зависимости от локализации опухоли у пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы

Варианты оперативных вмешательств (n)

Локализация опухоли в поджелудочной железе

Головка Тело

Хвост

Гастропанкреатодуоденальная резекция (54) Дистальная резекция поджелудочной железы (60) Панкреатэктомия (2) Энуклеация опухоли (3) Лапароскопическая резекция головки — перешейка поджелудочной железы (1)

Срединная резекция поджелудочной железы (1)

+ +

+ +

+ +

1 GCP — good clinical practice.

гистральными сосудами вокруг ПЖ, инвазии смежных органов, степени злокачественности. Признаки злокачественного роста НЭО ПЖ определялись с помощью методов инструментальной диагностики и патоморфологического исследования, включающего иммуногистохимическое и им-муноцитохимическое исследования: размеры опухоли более 3 см, инфильтративный рост с инвазией в близлежащие органы и магистральные сосуды, наличие регионарных и отдаленных метастазов, степень пролиферативной активности опухолевых клеток.

Выполнены следующие варианты оперативных вмешательств: дистальная резекция поджелудочной железы, в абсолютном большинстве случаев в виде дистальной субтотальной резекции ПЖ со спленэктомией — 60 (49,6%) пациентов; гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР) — 54 (44,6%), из числа последних стандартная ГПДР — 41, расширенная ГПДР — 3, с резекцией магистральных сосудов — 7, включая 3 больных с протезированием верхней брыжеечной вены, паллиативная ГПДР — 3 (в связи с множественными билобарными метастазами в печени, опухолевой инвазией верхней брыжеечной артерии); панкреатэктомия проведена 2 (1,7%) пациентам; срединная резекция ПЖ выполнена в 1 (0,8%) случае; энуклеация опухоли — в 3 (2,5%) наблюдениях. Комбинированные операции с резекцией магистральных сосудов, надпочечников, желудка, овари-эктомией, нефрэктомией проведены 20 пациентам (16,5%).

Следует отметить, что гастропанкреатодуоде-нальная резекция, панкреатэктомия и дистальная резекция поджелудочной железы со спленэктомией по сути являются комбинированными вмешательствами, но резецируемые или удаляемые органы при указанных операциях составляют их стандартный объем. К комбинированным вмешательствам

+

+

+

+

мы относим указанные операции с резекцией прилежащих магистральных сосудов, печени, диафрагмы, почек, надпочечников, тонкой или толстой кишки, то есть органов и структур, не входящих в стандартный объем вмешательства.

Среди больных с низкодифференцированными опухолями поджелудочной железы (20 наблюдений) комбинированные операции выполнены 8 (40%) пациентам. Из числа последних проведено 2 панкреатэктомии с резекцией магистральных сосудов. Комбинированные вмешательства в группах 01 и 02 осуществлены: 01 — в 1 из 30 случаев (3%), 02 — в 20 из 71 наблюдения (28%). Больным с синхронными метастазами в печени выполнена 21 симультанная операция (17,4%). Микроскопически радикальные операции проведены 110 пациентам, К2-резекции — 11 больным. В исследуемой популяции не отмечено пациентов, перенесших микроскопически нерадикальную операцию (Я1).

Послеоперационные осложнения развились у 29 (24%) больных.

В таблице 2 приведены данные о характере и частоте отдельных осложнений.

Частота отдельных осложнений: внутрибрюш-ное кровотечение на фоне антикоагулянтной терапии — 1 случай, кровотечение из гастроэнтероана-стомоза — 2; тромбозы сосудистого протеза, воротной вены и большой подкожной вены — по 1 случаю. Гастростаз развился у 7 больных. По 1 наблюдению пришлось на раннюю динамическую тонкокишечную непроходимость, лимфо-рею после расширенной забрюшинной лимфаде-нэктомии, несостоятельность гепатикоэнтероана-стомоза, парапанкреатический абсцесс, печеночную недостаточность. Панкреатический свищ развился у 8 пациентов, что стало самым частым (6,6%) послеоперационным осложнением. Поздние осложнения диагностированы у 3 пациентов:

Таблица 2 Характер и частота послеоперационных осложнений у пациентов после хирургического лечения по поводу нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

Виды осложнений Число пациентов, п (%)

Кровотечения 3 (2,4)

Панкреонекроз 1 (0,8)

Тромбозы магистральных сосудов 3 (2,4)

Тонкокишечный свищ 1 (0,8)

Парапанкреатический абсцесс 1 (0,8)

Поддиафрагмальный абсцесс 1 (0,8)

Несостоятельность гепатикоэнтеро-

анастомоза 1 (0,8)

Панкреатический свищ 8 (6,6)

Печеночная недостаточность 1 (0,8)

Лимфорея 1 (0,8)

Гастростаз 7 (5,7)

Ранняя динамическая тонкокишечная

непроходимость 1 (0,8)

Оригинальная статья

холангит, холангиолитиаз, вентральная грыжа (по 1 случаю). Летальный исход наступил в 1 наблюдении по причине тромбоза резецированной воротной и верхней брыжеечной вен. Послеоперационная летальность, таким образом, составила 0,8%.

Прогрессирование заболевания в отдаленные сроки отмечено у 31 (37%) пациента: метастазы в печени — 22 случая, из них билобарное поражение печени диагностировано у 14 больных, локоре-гионарный рецидив заболевания — у 4; канцерома-тоз брюшины выявлен у 3 пациентов, в 1 наблюдении обнаружено метастатическое поражение головного мозга, в 1 случае — местный рецидив опухоли и опухолевая диссеминация по брюшине. Больных с одновременным локорегионарным рецидивом и отдаленными метастазами в печени не отмечено.

Повторно из числа пациентов с изолированным локорегионарным рецидивом оперированы 3. Выполнены следующие виды повторных хирургических вмешательств: гастропанкреатодуоденальная резекция после дистальной субтотальной резекции поджелудочной железы, экстирпация культи поджелудочной железы после ГПДР, энуклеация рецидивной опухоли после дистальной субтотальной резекции поджелудочной железы. Повторные резекции печени по поводу метахронных метастазов осуществлены у 5 больных. Остальным 23 пациентам из-за распространенности процесса хирургическое лечение не проводилось, назначена системная или регионарная химиотерапия. Во всех наблюдениях морфологический послеоперационный диагноз НЭО ПЖ был подтвержден с помощью иммуногистохимического исследования с антителами к хромогранину А и синаптофизину. Градацию НЭО ПЖ определяли на основании оценки индекса Ю-67 (клон М1В-1) в соответствии с критериями классификации ВОЗ 2010. Антиген Ю-67 был выявлен как в первичных НЭО ПЖ, так и в их метастазах в печени [8].

Синхронные метастазы в печени выявлены у 21 из 121 пациента (17,4%).

Гистологическая степень злокачественности опухоли с учетом индекса Ю-67 первичных НЭО ПЖ и их метастазов была расценена как 01 в 30 (24,7%) случаях, как 02 — в 71 (58,6%), как 03 — в 20 (16,5%) наблюдениях.

Отдаленные результаты лечения прослежены во всей группе пациентов, перенесших хирургическое лечение (п =121).

Данные об общей и безрецидивной выживаемости во всей группе оперированных представлены в таблице 3.

Показатели общей выживаемости после хирургического лечения НЭО ПЖ составили: 1-летний — 91 ±3%, 3-летний — 83 ±4%, 5-летний — 79 ±4%, 10-летний — 66 ±7%; медиана — 161 мес.

Original article

Таблица 3

Выживаемость больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы после хирургического лечения

Выживаемость 1-летняя, % 3-летняя, % 5-летняя, % 10-летняя, % Медиана, мес

Общая 91 ±3 83±4 79 ±4 66 ± 7 161

Безрецидивная 85 ± 4 76±4 71 ±5 52 ± 8 137

Безрецидивная выживаемость: 1-летняя — 85±4%, 3-летняя — 76±5%, 5-летняя — 72±5%, 10-летняя — 53± 8%; медиана — 137 мес.

В таблице 4 приведены данные об общей выживаемости больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы после хирургического лечения в зависимости от степени злокачественности.

Показатели выживаемости пациентов после хирургического лечения в группе 01: 1-летняя — 93±3%, 3-летняя - 86±7%, 5-летняя - 76±9%, 10-летняя — 68± 11%; медиана — 162 мес. Показатели выживаемости больных в группе 02: 1-летняя — 87±7%, 3-летняя — 85 ±5%, 5-летняя — 83 ±6%, 10-летняя — 64 ±9%; медиана — 156 мес. Общая выживаемость больных с НЭО 03 поджелудочной железы после хирургического лечения была минимальна и составила: 1-летняя — 84±5%, 3-летняя — 69,6 ±7%, 5-летняя — 69,6 ± 7%, 10-летняя не достигнута; медиана — 108 мес.

Несмотря на кажущиеся различия, статистически достоверной разницы не получено. Данные об общей выживаемости больных с нейроэндокрин-

ными опухолями поджелудочной железы после хирургического лечения в зависимости от радикальности операции представлены в таблице 5.

Общая выживаемость в группе Я0-резекций составила: 1-летняя — 94±3,0%, 3-летняя — 85 ±4, 5-летняя — 81 ±4%, 10-летняя — 72±6%. Эти показатели статистически достоверно ^ = 0,005) превосходят таковые в группе К2-резекций: 1-летняя выживаемость — 82± 1%, 3-летняя — 73 ±14%, 5-летняя — 62 ±15%, 10-летняя не достигнута. Медиана выживаемости в группе Я2-операций составила 88 мес, в группе микроскопически радикальных операций — 149 мес.

В таблице 6 приведены данные об общей выживаемости пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы после хирургического лечения в зависимости от размеров первичной опухоли.

Показатели выживаемости после хирургического лечения в группе больных с НЭО ПЖ до 2 см в наибольшем измерении составили: 1-летний — 100%, 3-летний — 100%, 5-летний — 88 ±12%,

Таблица 4

Общая выживаемость пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы после хирургического лечения в зависимости от степени злокачественности опухоли

Степень злокачественности Общая выживаемость

опухоли (п) 1-летняя, % 3-летняя, % 5-летняя, % 10-летняя, % Медиана, мес

G1 (30) G2 (71) G3 (20) 93±3 87±7 84±5 86 ± 7 85 ± 5 69 ±7 76±9 83±6 69±7 68 ±11 64±9,6 162 156 108

Таблица 5 Общая выживаемость больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы в зависимости от радикальности операции

Радикальность, п Общая выживаемость

1-летняя, % 3-летняя, % 5-летняя, % 10-летняя, % Медиана, мес

R0 (110) R2 (11) 94±3 82 ±11 85±4 73±14 81±4 62±15 72 ± 6,5 149 88

Таблица 6 Общая выживаемость больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы после хирургического лечения в зависимости от размеров опухоли

Размер опухоли Общая выживаемость

1-летняя, % 3-летняя, % 5-летняя, % 10-летняя, % Медиана, мес

До 2 см От 2 до 5 см 5 см и более 100 97±4 90±5 100 87±5 80±7 88±12 81±6 72±7 87± 12 70±9 53±14 174.1 120,4 107.2

Таблица 7 Отдаленные результаты хирургического лечения

больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы с метастазами в печени

Метастазы в печени (п)

Показатель

Синхронные (21)

5-летняя общая выживаемость, % 74,2

10-летняя общая выживаемость, % 55,4 Метахронные (8)

средняя продолжительность жизни, мес 70,8 [44,8—104,5]

10-летний — 87±12%; медиана — 174 мес. Это статистически достоверно не отличается от показателей общей выживаемости после хирургического лечения пациентов с НЭО размерами от 2 до 5 см: 1-летний — 97±4%, 3-летний — 87±5%, 5-летний — 81 ±6%, 10-летний — 70±9%; медиана — 120 мес. Также не достигнута статистическая достоверность различий в выживаемости после хирургического лечения больных с НЭО ПЖ размерами от 2 до 5 см и свыше 5 см. Показатели выживаемости после хирургического лечения в группе пациентов с НЭО ПЖ до 2 см статистически достоверно (р = 0,006) превосходят таковые для группы больных с НЭО ПЖ размерами более 5 см: 1-летний — 90 ±5%, 3-летний — 80 ±7%, 5-летний — 72±7% , 10-летний — 53 ±14%; медиана — 107 мес.

Выживаемость среди пациентов, перенесших различные симультанные и метахронные операции на печени по поводу ее метастатического поражения, представлена в таблице 7.

Хирургическое лечение НЭО ПЖ с синхронными метастазами в печени обусловило 5-летнюю выживаемость 74,2% и 10-летнюю выживаемость 55,4%. Для метахронных метастазов в печени средняя продолжительность жизни составила 70,8 мес.

Обсуждение

Отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с НЭО ПЖ, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о более благоприятном прогнозе для данной группы больных по сравнению с опухолями поджелудочной железы другого гистогенеза [9, 10]. Так, показатели выживаемости после хирургического лечения по поводу протокового рака головки поджелудочной железы составляют: 1-летний — 53 ±6%, 3-летний — 15±6%, 5-летний — 10 ± 3%; медиана — 13 мес. После ГПДР, комбинированной с адъювантной химиотерапией: 1-летняя выживаемость — 73 ±4%, 3-летняя — 31 ±4%, 5-летняя — 21 ±4%; медиана — 20 мес [11].

Особого внимания в нашем исследовании заслуживает тот факт, что хирургическое лечение обусловило приемлемые показатели отдаленной

Оригинальная статья

(5-летней) выживаемости в группе пациентов с низкодифференцированными нейроэндокрин-ными опухолями поджелудочной железы — 69%. Похожие данные представили и другие авторы: в группе низкодифференцированных опухолей, являющейся весьма гетерогенной (включает крупно- и мелкоклеточный варианты нейроэндокрин-ного рака), 5-летняя выживаемость составила 62% [11, 12]. Наши и представленные в указанном исследовании результаты меняют традиционные представления о роли хирургического метода в лечении больных с низкодифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, которые в большинстве своем основаны на более скромных показателях выживаемости. Так, по данным J.R. 81го8Ъещ й а1. и 8огЪуе Н. й а1., медиана выживаемости нефункционирующих НЭО ПЖ составляет около 38 мес, 5-летняя выживаемость— 43% [13, 14]. Наличие отдаленных метастазов и степень дифференцировки являются наиболее мощными предикторами выживаемости [15]. Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (более 20 митозов в 10 полях зрения и/или индекс Ю-67 более 20%) обусловливают крайне плохой прогноз: 5-летняя выживаемость колеблется от 6 до 11% [13]. Такие опухоли имеют исходно генерализованную форму в 50—70% случаев на момент постановки диагноза и редко поддаются хирургическим и локорегионарным методам лечения [16]. По данным представленных авторов, стандартом в лечении этих больных является системная химиотерапия, включающая циспла-тин/этопозид, при этом объективный ответ достигается у 41% пациентов, а медиана выживаемости составляет 9,2 мес [17].

В нашем клиническом опыте при синхронных метастазах нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы в печени симультанная операция на поджелудочной железе и печени обусловила 5-летнюю выживаемость 74%. Важно отметить, что среди симультанно оперированных по поводу метастазов в печени больных доля пациентов с ней-роэндокринными опухолями низкой степени диф-ференцировки составила 16,5%, а в группе с мета-хронными метастазами — 17,4%.

Результаты повторных операций как по поводу рецидивных опухолей в поджелудочной железе, так и по поводу повторно выявленных метастазов в печени после их хирургического удаления в нашем исследовании также свидетельствуют в пользу активной хирургической тактики.

Заключение

Отдаленные результаты хирургического лечения больных с НЭО ПЖ, полученные в нашем исследовании, дают основание для более благоприятного прогноза у пациентов с данной категорией

Original article

опухолей по сравнению с опухолями поджелудочной железы другого гистогенеза. Все это позволяет шире использовать хирургический метод у больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература [References]

1. Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. (Eds.) WHO classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Lyon: Stylus Publishing; 2010.

2. Chen C., Yi X., He Y. Gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors (GEP-Nets): a review. J. Gastroint. Dig. Syst. 2013; 3 (5): 154. DOI: 10.4172/2161-069X.1000154

3. Falconi M., Zerbi A., Crippa S., Balzano G., Boninsegna L., Capitanio V. et al. Parenchyma-preseving resection for small non-functioning pancreatic endocrine tumors. Ann. Surg. Oncol. 2010; 17 (6): 1621-7. DOI: 10.1245/s10434-010-0949-8

4. Chen H., Hardacre J.M., Uzar A., Cameron J.L., Choti M.A. Isolated liver metastases from neuroendocrine tumors: does resection prolong survival? J. Am. Coll. Surg. 1998; 187 (1): 88-92.

5. Nave H., Mossinger E., Feist H., Lang H., Raab H. Surgery as primary treatment in patients with liver metastases from carcinoid tumors: a retrospective, unicentric study over 13 years. Surgery. 2001; 129 (2): 170-5.

6. Sarmiento J.M., Heywood G., Rubin J., Ilstrup D.M., Nagorney D.M., Que F.G. Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to increase survival. J. Am. Coll. Surg. 2003; 197 (1): 29-37. DOI: 10.1016/S1072-7515(03)00230-8

7. House M.G., Cameron J.L., Lillemoe K.D., Schulick R.D., Choti M.A., Hansel D.E. et al. Differences in survival for patients with resectable versus unresectable metastases from pancreatic islet cell cancer. J. Gastrointest. Surg. 2006; 10 (1): 138-45. DOI: 10.1016/j.gassur.2005.05.004

8. Делекторская В.В., Козлов Н.А., Чемерис Г.Ю. Экспрессия Ki-67 в отдаленных метастазах нейроэндокринных новообразова-

ний поджелудочной железы. Вестник Тамбовского университета. Естественные и технические науки. 2013; 18 (6—2): 3279—82. [Delektorskaya V.V., Kozlov N.A., Chemeris G.Y. Expression of Ki-67 in distant metastases of neuroendocrine neoplasm of pancreas. Vestnik Tambovskogo Universiteta. Estestvennye i Tekhnicheskie Nauki (Bulletin of the Tambov University. Natural and Technical Sciences, Russian journal). 2013; 18 (6-2): 3279—82 (in Russ.).]

9. Touziios J.G., Kiely J.M., Pitt S.C., Rilling W.S., Quebbeman E.J., Wilson S.D., Pitt H.A. Neuroendocrine hepatic metastases: does aggressive management improve survival? Ann. Surg. 2005: 241 (50): 776-83. DOI: 10.1097/01.sla.0000161981.58631.ab

10. Lairmore T.C., Quinn C.E., Martinez M.J. Neuroendocrine tumors of the pancreas: molecular pathogenesis and current surgical management. Transl. Gastrointest. Cancer. 2014; 3 (1): 29-43. DOI: 10.3978/j.issn.2224-4778.2013.04.03

11. Basturk O., Tang L., Hruban R.H., Adsay V., Yang Z., Krasins-kas A.M. et al. Poorly differentiated neuroencrine carcinomas of the pancreas: a clinicopathologic analysis of 44 cases. Am. J. Surg. Pathol. 2014; 38 (4): 437-47. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000169

12. Yang M., Tian B., Zhang Y., Su A., Yue P., Xu S., Wang L. Epidemiology, diagnosis, surgical treatment and prognosis of the pancreatic neuroendocrine tumors: report of 125 patients from one single center. Indian J. Cancer. 2015; 52 (3): 343-9. DOI: 10.4103/0019-509X.176746

13. Strosberg J.R., Cheema A., Weber J., Han G., Coppola D., Kvols L.K. et al. Prognostic validity of a novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for pancreatic neuroendocrine tumors. J. Clin. Oncol. 2011; 29 (22): 3044-9. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.1817

14. Sorbye H., Welin S., Langer S.W., Vestermark L.W., Holt N., Osterlund P. et al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann. Oncol. 2013; 24 (1): 152-60. DOI: 10.1093/annonc/mds276

15. Falconi M., Bartsch D.K., Eriksson B., Klöppel G., Lopes J.M., O'Connor J.M. et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors. Neuroendocrinology. 2012; 95 (2): 120-34. DOI: 10.1159/000335587

16. Sorbye H., Strosberg J., Baudin E., Klimstra D.S., Yao J.C. Gastroenteropancreatic high-grade neuroendocrine carcinoma. Cancer. 2014; 120 (18): 2814-23. DOI: 10.1002/cncr.28721

17. Singh S., Dey C., Kennecke H., Kocha W., Maroun J., Metrakos P. et al. Consensus recommendations for the diagnosis and management of pancreatic neuroendocrine tumors: guidelines from a Canadian National Expert Group. Ann. Surg. Oncol. 2015; 22 (8): 2685-99. DOI: 10.1245/s10434-014-4145-0

Поступила 20.04.2017 Принята к печати 27.04.2017