CC BY
312020, том 23, № 2 УДК: 616.37-006-089
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ DOI: 10.37279/2070-8092-2020-23-2-69-74
ТРУДНОСТИ ВЫБОРА МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ПРИ МНОЖЕСТВЕННЫХ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЯХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Егоров А. В.1, Васильев И. А.1, Кондрашин С. А.1, Гуревич Л. Е.2, Фоминых Е. В.,1 Миронова А. В.1
1Клиника факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), 119991, ул.Б. Пироговская,6, Москва, Россия 2ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический им. М.Ф. Владимирского, 129110, г. Москва, Россия Для корреспонденции: Васильев Иван Алексеевич, к.м.н., хирург-онколог Университетской клинической больницы № 1ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, e-mail: vvc@list.ru.
For correspondence: Vasilyev Ivan A., PhD, I.M. Sechenov First Moscow Medical University, e-mail: vvc@list.ru.
Information about authors: Егоров А. В., https://orcid.org/0000-0002-8082-1495 Васильев И. А., https://orcid.org/0000-0002-6267-7450 Кондрашин С. А., https://orcid.org/0000-0002-3492-9446 Гуревич Л. Е., https://orcid.org/0000-0002-9731-3649 Фоминых Е. В., https://orcid.org/0000-0003-3733-4381 Миронова А. В., https://orcid.org/0000-0002-1858-8143
РЕЗЮМЕ
За последние десятилетия выявляемость нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы значительно увеличилась, что обуславливает возросшую актуальность проблемы диагностики и лечения. Особую группу пациентов составляют случаи с множественными панкреатическими неоплазиями, требующие собственных алгоритмов диагностики и лечения. Цель: отразить основные подходы к лечению пациентов с множественными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.
Материал и методы: обладая опытом ведения 26 пациентов с множественными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы в клинике факультетской хирургии имени Н.Н. Бурденко с 1997 г. по 2019 г., авторы описывают основные алгоритмы лечения этой проблемы и анализируют полученные результаты. Результаты: частота множественных опухолей составила 9% среди спорадических случаев и 36,5% среди новообразований, развившихся при синдроме МЭН-1. Из 26 пациентов с множественными панкреатическими неоплазиями 24 были оперированы. У 22 больных после точной предоперационной диагностики удалось выполнить органосберегающие варианты вмешательств, сузив таким образом показания для тотальной панкреатэктомии. Заключение: точная топическая диагностика и выявление гормонально-активных опухолей на дооперационном этапе позволяет предложить пациентам оптимальный органосберегающий вариант операции и обеспечить персонифицированный подход к лечению пациентов с множественными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы; хирургия.
SURGICAL MANAGEMENT OF PANCREATIC NEUROENDOCRINE TUMORS
Egorov A. V.1, Vasilyev I. A.1, Kondrashin S. A.1, Gurevich L. E.2, Fominyh E. V.1, Mironova A. V.1
'I.M. Sechenov First Moscow Medical University, Moscow, Russia
2M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia
SUMMARY
The incidence of pancreatic neuroendocrine tumors has significantly increased for the last decades. Patients with multiple pancreatic neuroendocrine tumors require special attention to the diagnosis and treatment algorithms. The aim is to show possible treatment approaches for patients with multiple pancreatic neuroendocrine tumors. Materials and methods. 26 patients with multiple pancreatic neuroendocrine tumors were managed in the abdominal surgery department of Sechenov University for the last 20 years. Results. The rate of multiple tumors was 9% for sporadic tumors and 36.5% among patients with MEN-1. Sensitivity of the imaging techniques was significantly lower than in solitary insulinomas. Most patients underwent parenchyma-sparing procedures. Total pancreatectomy was performed only in two cases.
Conclusion. Accurate imaging and identification of hormone-secreting tumors allows to offer patients parenchyma-sparing surgery and to provide more personalized approach to the treatment of patients with multiple pancreatic neuroendocrine tumors.
Key words: pancreatic neuroendocrine tumors; surgery.
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) впервые были описаны в 1869 году и представляют собой новообразования, возникающие из островковых клеток ПЖ. Это особая группа заболеваний, отличающаяся собственной
терминологий, классификацией, особенностями диагностики и специфическими подходами к лечению [1].
Частота НЭО ПЖ составляет 0,48 на 100 000 населения в год, при этом до 1,0 % случаев обна-
руживается при аутопсии [2; 3]. Среди всех панкреатических новообразований НЭО составляют около 10%. [4]. В связи с совершенствованием методов диагностики и возможным ростом истинной заболеваемости за последние десятилетия выявля-емость заболевания увеличилась более чем в семь раз, что обуславливает возросшую актуальность диагностики и лечения данной нозологии [5].
Панкреатические неоплазии обладают широкой вариабельностью клинических и морфологических особенностей [6]. В зависимости от наличия у пациентов клинического синдрома, вызванного гиперсекрецией гормонов, выделяют функционирующие и нефункционирующие опухоли. Клиническая картина при функционирующих НЭО определяется чрезмерной продукцией опухолью гормонов: инсулина, гастрина, глюкагона, сомато-статина либо вазоинтестинального пептида. Среди гормонально-активных опухолей наиболее часто встречаются инсулиномы, за которыми в порядке убывания следуют гастриномы, глюкагономы, ВИ-Помы, соматостатиномы. До 60% НЭО поджелудочной железы являются нефункционирующими, т.е. не сопровождающимися клинической картиной гормональной гиперпродукции, что создает определенные трудности в диагностике подобных образований. Клинические проявления могут быть связаны с симптомами локальной компрессии и метастатическим поражением, но чаще всего подобные опухоли являются случайной находкой [7].
НЭО ПЖ возникают в большинстве случаев спорадически, однако могут являться частью наследственных синдромов, таких как множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН-1, синдром Вермера), болезнь фон Гиппеля-Линдау, нейрофиброматоз I типа (болезнь фон Реклингхау-зена) и туберозный склероз [8; 9]. МЭН-1 представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сочетанным возникновением НЭО ПЖ с опухолями паращитовидных желез и гипофиза. Из вышеперечисленных данное расстройство является наиболее распространенным наследственным синдромом, и до 10 % НЭО ПЖ связаны с ним [10; 11].
И спорадические опухоли, и НЭО в рамках наследственных синдромов могут быть множественными, причем в последнем случае частота их возникновения значительно выше. К примеру, у пациентов с синдромом МЭН-1 множественные инсулиномы наблюдаются в 40-90% [12].
Лечебная тактика при множественных НЭО ПЖ является сложной и до конца не решенной задачей. Проблема определения локализации нескольких новообразований обуславливает возможное несоответствие пред- и интраоперационного топического диагноза, что влечет за собой необходимость смены тактики во время хирургического
вмешательства. Кроме того, дифференцировка гормонально-активных и нефункционирующих опухолей, необходимая для осуществления персонифицированного подхода в лечении, при наличии множественных новообразований усложняется. На настоящий момент хирургическое вмешательство остается методом выбора, однако вопрос об оперативной тактике решается исходя из ряда факторов, и нет никаких сомнений в том, что множественные НЭО ПЖ требуют особого подхода. Тотальная ду-оденпанкреатэктомия - наиболее радикальный вариант хирургического лечения, однако вследствие гарантированно развивающегося в послеоперационном периоде сахарного диабета, очевидно, должна иметь строгие показания к выполнению. В данной статье мы хотим поделиться нашим опытом лечения множественных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.
Цель: отразить основные подходы к лечению пациентов с множественными нейроэндокринны-ми опухолями поджелудочной железы.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В клинике факультетской хирургии имени Н.Н. Бурденко в период с 1997 г. по 2019 г. по поводу НЭО ПЖ прооперировано 164 пациента, при этом у 26 больных мы столкнулись с синхронными множественными новообразованиями. Синдром МЭН-1 был диагностирован у 15 пациентов с множественными опухолями, в остальных 11 наблюдениях неоплазии возникли спорадически. Таким образом, частота множественных опухолей составила 9% среди спорадических случаев и 36,5% среди НЭО, развившихся при синдроме Вермера.
Подавляющее большинство пациентов (21 из 26) с множественными НЭО обратились в клинику по поводу симптомов гипогликемии, оставшиеся 5 больных являлись близкими родственниками пациентов нашей клиники с синдромом МЭН-1, в связи с чем проходили комплексное обследование в рамках скрининга заболевания.
В алгоритм обследования входили установление синдромального диагноза, проведение пробы с голоданием для подтверждения природы гиперин-сулинизма и топическая диагностика. Для определения локализации опухоли мы использовали УЗИ (п=26) и КТ органов брюшной полости (п=26), эндоУЗИ панкреатобилиарной области (п=16), а при наличии множественных нейроэндокринных опухолей в сочетании с симптомами гормональной гиперпродукции прибегали к артериально-стиму-лированному забору крови (п=16) для дифферен-цировки области поджелудочной железы с гормонально-активной опухолью. Также двум пациентам мы выполнили толстоигольную биопсию опухоли под контролем УЗИ с последующим ИГХ исследованием для определения злокачественного потен-
2020, том 23, № 2
циала опухоли. Интраоперационно диагностический поиск продолжался при помощи осмотра и пальпации всех отделов поджелудочной железы, а также обязательного применения ультразвукового исследования (ИОУЗИ). Из 26 пациентов с множественными НЭО ПЖ 24 были оперированы. Для подтверждения диагноза в плановом порядке проводилось иммуногистохимическое исследование операционного материала с определением секретируемых гормонов. Спектр выполненных вмешательств: множественные энуклеации (п=3), дистальные резекции (п=14), дистальные резекции и энуклеации опухолей головки поджелудочной железы (п=3), панкреатодуоденальные резекции (п=2) и панкреатэктомии (п=2). Послеоперационные осложнения развились у 10 из 24 оперированных пациентов, один из которых умер. Повторное возникновение НЭО поджелудочной железы отмечено у 3 пациентов. Двое повторно оперированы, третий пациент находится под динамическим наблюдением, учитывая маленькие размеры вновь возникшей опухоли и отсутствие гормональных проявлений.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Чувствительность методов топической диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы была значительно меньше при множественных опухолях по сравнению с соли-тарными. Особенно значительное снижение информативности исследований мы наблюдали при синдроме МЭН-1, что объясняется большим количеством опухолей меньше сантиметра в диаметре. Так, чувствительность трансабдоминального УЗИ и КТ органов брюшной полости при множественных спорадических опухолях составила 43%, а при синдроме МЭН-1 17% и 55% соответственно. Из дооперационных методов диагностики эндоУЗИ обладало наибольшей чувствительностью, которая составила 54% для множественных спорадических и 63% для опухолей в рамках синдрома МЭН-1. Чувствительность эндоУЗИ для солитарных опухолей по нашим данным составляет 80%. Артери-ально-стимулированный забор крови (АСЗК) был выполнен 16 пациентам для дифференцировки гормонально-активных и нефункционирующих опухолей, и во всех наблюдениях был информативным. Необходимо отметить, что даже чувствительность самого информативного метода - интра-операционного УЗИ составила лишь 87% и 63% для спорадических множественных НЭО и неоплазий при синдроме МЭН-1 соответственно. Для соли-тарных инсулином чувствительность интраопера-ционного УЗИ составила 96%.
Показаниями к оперативному вмешательству являлись клиническая картина гиперинсулинизма, нефункционирующие НЭО поджелудочной железы
более 2 см в диаметре либо с тенденцией к росту, а также наличие злокачественных НЭО поджелудочной железы в анамнезе у родственников первой линии родства.
Двое больных с неагрессивным течением ги-пергастринемии, обусловленным множественными гастриномами в рамках синдрома МЭН-1, не были оперированы в связи с высоким риском рецидива заболевания и хорошей коррекцией гормональных проявлений на фоне консервативной терапии.
Сроки наблюдения за пациентами после оперативного вмешательства составили от 2 до 18 лет, средний период наблюдения 10 лет. После дуоден-панкреатэктомии при сроке наблюдения более 5 лет рецидива заболевания не отмечено, качество жизни на заместительной терапии удовлетворительное.
С появлением новых опухолей мы столкнулись у трех пациентов, у одного из которых был диагностирован синдром МЭН-1. В связи с малыми размерами опухолей (менее 1 см) и отсутствием гормональной симптоматики данный пациент в течение 2 лет находится под динамическим наблюдением. Двое других больных были повторно оперированы по поводу вновь возникших инсулином. В первом случае в связи с тяжелым общесоматическим статусом и высоким риском осложнений выполнена МВА. У второго пациента выявленная опухоль отличалась тенденцией к росту. При этом необходимо отметить, что если при первом вмешательстве было удалено две опухоли с Ki67 1,5% и 4,7%, то при повторном вмешательстве уровень Ki67 в опухоли составил 15,7%. Несмотря на выполненную панкреатодуоденальную резекцию, через год у пациента вновь возникла НЭО в теле ПЖ. В настоящий момент больной находится на лекарственной терапии.
ОБСУЖДЕНИЕ
В современной литературе крайне мало информации, посвященной проблеме лечения множественных опухолей поджелудочной железы: лишь в нескольких публикациях упоминается об их преобладании в составе синдрома МЭН-1 в сравнении со спорадическими случаями. Вероятно, это обусловлено небольшими выборками пациентов с НЭО [12; 13; 14; 15].
При сочетании гормонально-активных и не-функционирующих опухолей поджелудочной железы перед врачом на этапе диагностики стоит две задачи: определение точной локализации всех опухолей и дифференцировка функционирующих и нефункционирующих.
Для решения проблемы топической диагностики необходимо применение инструментальных методов в комбинации, так как чувствительность ни одного из них в отдельности не достигает 100%.
Как показали наши данные оперативных вмешательств по поводу множественных опухолей на фоне синдрома МЭН-1, даже при интраопераци-онной ревизии с ИОУЗИ часто невозможно идентифицировать все опухоли. Данный факт необходимо учитывать при планировании оперативного лечения.
В дифференцировке функционирующих и не-функционирующих опухолей ключевую роль играет артериально-стимулированный забор крови -методика, сочетающая в себе метод визуализации и функциональное определение зоны гормональной гиперпродукции. Мы выполнили АСЗК 16 из 21 пациента с гормонально-активными опухолями. У оставшихся 5 больных до операции при КТ и эндо-УЗИ мы получили однозначные данные о наличии единичной инсулиномы, в связи с чем необходимости в дополнительном обследовании не было.
Безусловно, единственным радикальным методом лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы остается оперативное вмешательство. Согласно клиническим рекомендациям, хирургическому удалению подлежат нефункци-онирующие нейроэндокринные опухоли более 2 см в диаметре в связи с повышенным риском отдаленного метастазирования, а также опухоли, сопровождающиеся симптомами гормональной гиперпродукции. Наиболее сложными в плане топической диагностики являются гастриномы, что обусловлено их частой множественной локализацией и крайне малыми размерами. Данные особенности опухолей являются основной причиной неполного объема хирургического пособия и, как следствие, рецидива гипергастринемии после операции.
Таким образом, цели хирургического лечения следующие.
1. Предотвращение местного распространения опухоли и ее отдаленного метастази-рования;
2. Купирование и контроль симптомов гормональной гиперпродукции;
3. Снижение уровня осложнений и поддержание удовлетворительного качества жизни пациента после операции.
Для обеспечения вышеуказанных целей необходимым условием является персонифицированный подход к выбору хирургической тактики, что, в свою очередь, невозможно без выявления гормонально-активных опухолей и точной топической диагностики на дооперационном этапе. Данный подход позволяет определить локализацию гормонально-активных новообразований, оценить риски метастазирования и предложить органос-берегающие варианты оперативного лечения при множественном поражении различных отделов поджелудочной железы.
Большая часть пациентов обратилась в клинику в связи с симптомами гипогликемической болезни, вследствие чего, несмотря на множественные новообразования, локализующиеся в различных отделах поджелудочной железы, хирургическое лечение было необходимо. Значительной части пациентов после точной дооперационной диагностики удалось выполнить органосберегающие варианты вмешательств, избавив их от симптомов гипогликемии. В зависимости от локализации множественных НЭО и тактики лечения можно выделить четыре группы пациентов.
1. При расположении НЭО в головке поджелудочной железы предпочтение отдавалось энуклеации, а при невозможности ее выполнения объем операции расширялся до панкреатодуоденальной резекции.
2. В случаях локализации НЭО левее перешейка поджелудочной железы мы выполняли дистальную резекцию поджелудочной железы.
3. У пациентов с НЭО в головке и в дисталь-ной части поджелудочной железы в качестве альтернативы тотальной панкреатэк-томии мы делали выбор в пользу дисталь-ной резекции в сочетании с энуклеацией опухолей головки.
4. При тотальном поражении поджелудочной железы с локализацией опухолей во всех ее отделах единственной опцией была тотальная дуоденпанкреатэктомия.
Только двум пациентам мы выполнили тотальную панкреатэктомию в связи с высоким риском злокачественных НЭО поджелудочной железы и поражением опухолью всех отделов поджелудочной железы. В первом случае опухоли характеризовались высокой интенсивностью роста и превышали размеры 2 см, другой пациент отличался отягощенным анамнезом: у родного брата была диагностирована злокачественная гастринома поджелудочной железы.
Определяя хирургическую тактику при множественных НЭО ПЖ в рамках МЭН-1, мы отдавали себе отчет в том, что поджелудочная железа является органом-мишенью реализации мутации гена МЭН-1. Учитывая более молодой возраст пациентов в сравнении со спорадическими случаями возникновения опухоли, мы считали необходимым стремиться к выполнению органосберегающих операций, целью которых являлось купирование гормональных синдромов и предупреждение отдаленного метастазирования НЭО ПЖ наряду с сохранением качества жизни за счет оставшейся ткани поджелудочной железы. Данный подход позволяет отсрочить наступление инсулин-зависимого сахарного диабета и тем самым значительно влияет на качество жизни.
2020, том 23, № 2
Повторное возникновение НЭО ПЖ отмечено лишь у трех пациентов (12%), двое из которых впоследствии были оперированы. Обращает на себя внимание увеличение злокачественного потенциала вновь возникшей опухоли у одного из повторно оперированных больных. Данный факт не позволяет однозначно рекомендовать органосберегающие вмешательства всем пациентам. Второму пациенту выполнена микроволновая абляция повторно развившейся инсулиномы в связи с высоким риском осложнений. Третий случай повторного возникновения опухолей ПЖ зафиксирован у пациента с синдромом МЭН-1. Через 14 лет после хирургического лечения по поводу инсулиномы и нефункци-онирующих НЭО ПЖ у больного при контрольном обследовании вновь выявлены нефункционирую-щие НЭО ПЖ менее 1 см в диаметре. Учитывая небольшие размеры и отсутствие гормональных симптомов, пациент в течение 2-х лет находится под динамическим наблюдением.
Лечение пациентов с НЭО ПЖ является сложной задачей в плане диагностики, выработки тактики лечения и оперативной техники, особенно в случае гормонально-активных опухолей, что диктует необходимость ведения таких пациентов в высокоспециализированных центрах.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Чаще всего множественные НЭО ПЖ встречаются при синдроме МЭН-1. Точная топическая диагностика на дооперационном этапе позволяет предложить индивидуальные варианты хирургического лечения, что в большинстве случаев дает возможность выполнить органосберегающие операции в качестве альтернативы тотальной панкре-атэктомии. В то же время нельзя не отметить, что возможность рецидива заболевания и появление НЭО с более высоким потенциалом злокачественности оставляет вопрос о целесообразности ор-ганосберегающих оперативных вмешательств открытым. В связи с этим нет сомнений в необходимости проведения многоцентровых исследований по лечению множественных НЭО поджелудочной железы для определения оптимальной тактики.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРA / REFERENCES:
1. Parbhu S. K., Adler D. G. Pancreatic neuroendocrine tumors: contemporary diagnosis and management. Hosp Pract. 2016;44(3):109-119. doi:10. 1080/21548331.2016.1210474;
2. Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., Shih T., Yao J. C. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients
with Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342. doi:10.1001/ jamaoncol.2017.0589;
3. Lepage C., Bouvier A. M., Phelip J. M., Hatem
C., Vernet C., Faivre J. Incidence and management of malignant digestive endocrine tumours in a well defined French population. Gut. 2004;53(4):549-553. doi:10.1136/gut.2003.026401;
4. Valente R., Hayes A. J., Haugvik S. P., Hedenström P., Siuka D., Kors^th E., Kämmerer
D., Robinson S. M., Maisonneuve P., Delle Fave G., Lindkvist B., Capurso G. Risk and protective factors for the occurrence of sporadic pancreatic endocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2017;24(8):405-414. doi:10.1530/ERC-17-0040;
5. Falconi M., Zerbi A., Crippa S., Balzano G., Boninsegna L., Capitanio V., Bassi C., Di Carlo V., Pederzoli P. Parenchyma-preserving resections for small nonfunctioning pancreatic endocrine tumors. Ann Surg Oncol. 2010;17(6):1621-1627. doi:10.1245/ s10434-010-0949-8;
6. Amador Cano A., Garcia F., Espinoza A., Bezies N., Herrera E., De Leija Portilla J. Nonfunctional neuroendocrine tumor of the pancreas: Case report and review of the literature. Int J Surg Case Rep. 2013;4(2):225-228. doi:10.1016/j.ijscr.2012.10.018
7. Sun J. Pancreatic neuroendocrine tumors. Intractable Rare Dis Res. 2017;6(1):21-28. doi:10.5582/ irdr.2017.01007;
8. Anlauf M., Garbrecht N., Bauersfeld J., Schmitt A., Henopp T., Komminoth P., Heitz P. U., Perren A., Klöppel G. Hereditary neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Virchows Arch. 2007;451(S1):S29-S38. doi:10.1007/s00428-007-0450-3;
9. Falconi M., Eriksson B., Kaltsas G., Bartsch D. K., Capdevila J., Caplin M., Kos-Kudla B., Kwekkeboom D., Rindi G., Klöppel G., Reed N., Kianmanesh R., Jensen R. T. Vienna Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016;103(2):153-171. doi:10.1159/000443171;
10. Marx S. J., Simonds W. F. Hereditary hormone excess: genes, molecular pathways, and syndromes. Endocr Rev. 2005;26(5):615-661. doi:10.1210/er.2003-0037
11. Frost M., Lines K. E., Thakker R. V. Current and emerging therapies for PNETs in patients with or without MEN1. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):216-227. doi:10.1038/nrendo.2018.3;
12. Alexakis N., Neoptolemos J. P. Pancreatic neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(1):183-205. doi: 10.1016/j. bpg.2007.10.008;
13. Zhao Y. P., Zhan H. X., Zhang T. P., Cong L., Dai M. H., Liao Q., Cai L. X. Surgical management of patients with insulinomas: Result of 292 cases in a single institution. J Surg Oncol. 2011;103(2):169-174. doi:10.1002/jso.21773;
14. Machado M. C. Surgical treatment of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia
type 1. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(S1):145-148. doi:10.6061/clinics/2012(sup01)24;
15. Giudici F., Nesi G., Brandi M. L., Tonelli F. Surgical management of insulinomas in multiple endocrine neoplasia type 1. Pancreas. 2012;41(4):547-553. doi:10.1097/ MPA.0b013e3182374e08.
