Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (инсулинома, гастринома)

Пинский Семен Борисович; Белобородов Владимир Анатольевич; Батороев Юрий Климентьевич; Дворниченко Виктория Владимировна

приведены сведения относительно основных принципов лечебной тактики и прогноза при этих заболеваниях.

Ключевые слова: инсулинома, гастринома, синдром Золлингера-Эллисона.

HORMONAL-ACTIVE NEuROENDOCRINE TuMORS OF THE PANCREAS (insulinoma, GASTINOMA)

S.B. Pinsky1, B.A. Beloborodov1, J.K. Batoroev2, V.V. Dvornichenko1,2 ('Irkutsk State Medical University; 2Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education, Russia)

Summary. In the present article the modern data on the incidence of neuroendocrine neoplasias of pancreas has been presented. The known clinical manifestations, capabilities of modern laboratory methods and topical diagnosis in insulinomas and gastrinomas are described. In addition, the information on basic principles of therapeutic tactics and prognosis in these diseases are presented.

Key words: insulinoma, gastrinoma, Zollinger-Ellison's syndrome.

общие сведения о нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы

Согласно современным представлениям источниками нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) являются эндокринные и экзокринные клетки диффузной нейроэндокринной системы, локализованные в ПЖ и способные продуцировать разнообразные нейроспецифические полипептидные гормоны и биогенные амины. Они относятся к числу относительно редких новообразований, встречаются у 3-5 человек на 1 млн населения в год и составляют 1-3% всех опухолей ПЖ [12,14,28,35,39,41].

По клиническим проявлениям НЭО ПЖ могут быть функционирующими (гормонально-активными) и не-функционирующими. В ПЖ локализуются подавляющее большинство функционирующих НЭО пищеварительной системы. Функционирующие НЭО ПЖ характеризуются гиперпродукцией гормонов и соответствующими эндокринными симптомами или синдромами. Термин «нефункционирующие» является условным и отражает отсутствие характерных специфических эндокринных нарушений. Однако такие опухоли сохраняют способность к синтезу и секреции гормонов, могут сопровождаться повышением уровня гормонов в крови, давать иммуногистохимическую положительную реакцию на гормоны, нейропептиды и нейротрансмиттеры. Отсутствие эндокринных симптомов объясняется тем, что клетки таких опухолей могут продуцировать гормон низкой активности или функционально инертный, вырабатывать его в недостаточном количестве для клинической манифестации, или обусловлено нарушением механизма реализации действия гормонов. Это явилось основанием называть такие опухоли «немыми», «функционирующими несиндромальными» [2,6,10]. Вместе с тем, опухоли, секретирующие панкреатический полипептид и нейротензин, большинство D-клеточных, соматостатин-продуцирующих опухолей и реже грелин-клеточные опухоли относятся к нефункционирующим, так как не являются причиной отдельного выраженного гормонального синдрома. По мнению многих авторов, более точным термином является «бессиндромные» НЭО ПЖ [16,35,41]. Однако, он не получил широкого применения в зарубежной и отечественной литературе.

В международной гистологической классификации эндокринных опухолей ПЖ (ВОЗ, 2004) выделены 2 основные группы: высокодифференцированные эндокринные опухоли и высокодифференцированные эндокринные карциномы. К первой группе относятся функционирующие опухоли, продуцирующие инсулин, глюкагон, соматостатин, гастрин и вазоактивный кишечный полипептид (ВИП). Ко второй группе, кроме указанных выше, относятся функционирующие опухоли, продуцирующие серотонин (с карциноидным синдромом) и АКТГ (с синдромом Кушинга) [28].

В последней классификации (ВОЗ, 2010) опухолей пищеварительной системы (WHO Classification of Tumours of the Digestive System) представлены следующие группы НЭО ПЖ: панкреатическая нейроэндо-кринная микроаденома, НЭО, нефункционирующая

НЭО, нейроэндокринная карцинома (НЭК), серотонин-продуцирующая НЭО (карциноид) и 5 самостоятельных опухолей, термины которых могут быть использованы только при наличии гормонального синдрома - гастри-нома, глюкагонома, инсулинома, соматостатинома и ВИПома [35].

Нейроэндокринные микроаденомы ПЖ являются нефунционирующими, в основном доброкачественные, имеют бессимптомное течение, обычно не распознаются и случайно выявляются в 0,4-1,5% при всех аутопсиях [28,35].

Карциноиды ПЖ только в 10% случаев являются функционально активными. Клиническая картина функционирующей опухоли характеризуется развитием карциноидного синдрома с типичными или атипичными проявлениями.

НЭО ПЖ могут быть источником эктопической продукции АКТГ с развитием АКТГ-эктопированного синдрома с клиническими проявлениями тяжелого эндогенного гиперкортицизма.

В литературе приводятся весьма противоречивые данные о количественном соотношении нефункциони-рующих и функционирующих НЭО ПЖ. Ранее сообщалось о 30-40% нефункционирующих НЭО ПЖ [2,6,35,48]. В последнее десятилетие, в связи с усовершенствованием методов диагностики, «случайном» выявлении образований в ПЖ с использованием современных методов (КТ, МРТ, МСКТ) при профилактическом или целенаправленном обследовании пациентов по поводу предполагаемого заболевания органов брюшной полости, количество выявленных нефункционирующих образований ПЖ значительно возросло и составляет 60-80% [8,19,25,41].

Приводимые в отечественной литературе данные даже ведущих центров, имеющих огромный опыт в хирургической панкреатологии и эндокринологии, не дают истинного представления как об удельном весе функционирующих и нефункционирующих НЭО, так и о частоте встречаемости различных типов гормонально-активных новообразований в ПЖ, что объясняется спецификой госпитализации пациентов и профильно-стью лечебного учреждения. Так, в Институте хирургии им. А.В. Вишневского в 1998-2011 гг. у 117 (83,6%) из 140 больных с НЭО ПЖ были диагностированы нефункци-онирующие опухоли и только у 23 (16,4%) функционирующие (15 - инсулином, 8 - гастрином) [8]. В клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко 1 МОЛГМУ им. И.М. Сеченова среди 342 пациентов с НЭО ПЖ только у 26 диагностированы нефункционирующие и у 316 - функционирующие опухоли (257 - инсулином, 52

- гастрином, 3 - ВИПомы, 4 - глюкагономы). Как отмечают авторы, преобладание инсулинопродуцирующих опухолей связано со спецификой госпитализации пациентов в стационар [19]. В МОНИКИ с 1998 по 2012 гг. только у 6 (10%) из 61 больного НЭО ПЖ были нефунк-ционирующими и у 55 (90%) - функционирующими (46

- инсулином, 4 - гастриномы, одна - соматостатинома, 2 - АКТГ-продуцирующие и 2 - продуцирующие несколько гормонов) [1]. По данным Н.А. Майстренко и

соавт. (2011), среди 124 больных с НЭО ПЖ, у 68 диагностирован органический гиперинсулинизм, у 43 - га-стринома и у 13 редкие опухоли (карциноид, глюкаго-нома и ВИПома).

НЭО ПЖ могут возникать спорадически или как проявление наследственного синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1, синдром Вермера). В рамках синдрома МЭН-1 развиваются около 10-20% НЭО ПЖ [19,24,42]. При МЭН-1 доброкачественные или злокачественные НЭО ПЖ отмечаются в 70-80%. По данным одних авторов при синдроме МЭН-1 функционирующие НЭО ПЖ составляют 60-80% [1,6,10,24,48,50], другие исследователи с такой же частотой отмечают нефункционирующие опухоли [9,46]. У 40-50% больных с МЭН-1 заболевание манифестирует клинической картиной энтеропанкреатических НЭО, обычно гастриномы или инсулиномы [5,24,26,30,49].

ИНСУЛИНОМА составляет 60-75% гормонально-активных НЭО ПЖ и встречается с частотой от 1 до 3 случаев на 1 млн. населения в год [3,5,12,21,49].

Инсулинома развивается из В-клеток ПЖ и является основной причиной гипогликемической болезни, обусловленной органическим гиперинсулинизмом. Опухоль может продуцировать не только инсулин и проинсулин, но и другие гормоны (серотонин, гастрин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид и др.), что может приводить к изменению клинической картины заболевания. Органическая гиперинсулими-ческая гипогликемия в 4-5% наблюдений возникает на фоне микроаденоматоза или гиперплазии В-клеток ПЖ (незидиобластоз). Крайне редко встречаются вне-панкреатические инсулинпродуцирующие опухоли с локализацией в стенке желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки, желчного пузыря, в воротах селезенки, щитовидной железе, надпочечниках [11,17,33,36]. В отечественной литературе впервые описан редкий случай внутри- и внепанкреатической эктопированной инсу-линомы в большом сальнике на фоне незидиобластоза ПЖ [4].

Примерно 85% инсулином являются одиночными, 5-10% множественными и 4-10% сочетаются с синдромом МЭН-1. В отличие от других НЭО ПЖ, большинство инсулином являются опухолями низкой степени злокачественности. Спорадические инсулиномы (не связанные с синдромом МЭН-1) в 85-90% имеют доброкачественное течение. При синдроме МЭН-1 инсули-номы чаще множественные, в 15-25% случаев злокачественные с отдаленными метастазами [21,33,51].

Инсулинома чаще развивается у больных в возрасте 40-60 лет (у 10% моложе 20 лет, у 10% - старше 60 лет; средний возраст составляет 45-50 лет), у женщин в 1,52 раза чаще, чем у мужчин [3,5,20,36,43]. Инсулинома обычно располагается в толще паренхимы ПЖ, примерно с одинаковой частотой во всех её отделах. Её размеры не определяют тяжесть клинических проявлений, в 80-90% не превышают 2 см, в 30-40% менее 1 см, чем и обусловлены трудности топической диагностики [15,20,49].

Клиническая картина заболевания характеризуется триадой, описанной в 1944 г. Уипплем (Whipple's triad): спонтанным развитием нервно-психических нарушений натощак или после физической нагрузки вплоть до потери сознания, снижением во время приступа содержания глюкозы в крови менее 2,2 ммоль/л, быстрым купированием приступа внутривенным введением раствора глюкозы или пероральным приемом сахара.

Клинические проявления гипогликемии достаточно хорошо известны характерными нейрогенными и ней-рогликопеническими симптомами, имитирующие различные психические и неврологические расстройства: головная боль, раздражительность, мышечная слабость, потливость, тремор конечностей, сердцебиение, спутанность сознания, нарушение памяти, изменения зрения, чувство голода. Приступы гипогликемии чаще развиваются утром, внезапно и при дальнейшем развитии

заболевания интервалы между приступами сокращаются. Постоянное чувство голода и необходимость частого приема пищи приводит к увеличению массы тела вплоть до выраженного ожирения, которое отмечено у 70% больных [7,9]. При неустраненной длительной ги-покалиемии развивается глубокая гипокалиемическая кома с потерей сознания, тоническими и клоническими судорогами, которая может привести к смерти.

Диагностический алгоритм при инсулиноме предусматривает проведение следующих основных этапов: постановка синдромального диагноза, дифференциальная диагностика спорадических и наследственных форм (ассоциированных с синдромом МЭН-1) и с другими формами органического гиперинсулинизма и топическая верификация опухоли.

Синдромальная диагностика играет решающую роль и включает данные тщательного изучения клинических проявлений и лабораторных исследований: определение уровней иммунореактивного инсулина, проинсу-лина, С-пептида, глюкозы, хромогранина А, проведение функциональных тестов и особенно пробы с длительным голоданием, признанной «золотым тестом диагностики», чувствительность которой при органическом инсулинизме составляет 99% [9,19,21].

Для топической визуализации инсулиномы используется широкий спектр неинвазивных и инвазивных инструментальных методов исследования. Однако, данные отечественных и зарубежных исследований по диагностической значимости указанных методов варьируют в значительных пределах и нередко противоречивы. Традиционные методы визуализации (УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ) имеют низкую чувствительность (25-50%), коррелирующую с размерами и локализацией опухоли [1,15,27,43]. Среди неинвазивных методов наиболее информативным является эндоскопическое УЗИ (ЭндоУЗИ), чувствительность в диагностике инсулино-мы составляет 80-94% [5,21,23,34,46], а в сочетании с КТ достигает 100% [19]. Из инвазивных методов наиболее эффективными являются ангиография ветвей чревного ствола и верхней брыжеечной артерии и ангиография с артериально-стимулированным забором крови с последующим определением уровня гормонов (АСЗК), чувствительность которых достигает 90% [1,5,27,43]. Чувствительность сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов при инсулиноме, в отличие от других опухолей ПЖ, составляет менее 50% [1,9,21]. Наиболее информативным остается визуально-тактильная диагностика во время хирургического вмешательства с применением интраоперационного УЗИ [3,5,21].

Оперативное вмешательство является единственным радикальным методом лечения данного заболевания. Преимущественно выполняют энуклеацию опухоли, по показаниям - резекционные методы, в последние годы с использованием малоинвазивных эндоскопических методик. При нерезектабельной злокачественной опухоли, наличии метастазов, противопоказаниях к операции используют химиотерапию стрептозотоци-ном и дакарбазином для ингибирования инсулина клетками инсулиномы.

5-летняя выживаемость радикально оперированных больных составляет 100%, при злокачественной инсу-линоме - 20-50% [5,17,19,21].

ГАСТРИНОМА является второй по частоте гормонально-активной опухолью ПЖ, ежегодная заболеваемость составляет 0,5-4 на 1 млн населения в год [31,37]. По современным данным в 10-40% гастринома выявляется в ПЖ, а наиб олее частой её локализацией (6080%) является стенка двенадцатиперстной кишки (ДПК) и крайне редко желудок, печень, почки, тощая кишка, селезенка, желчные пути. Гастринпродуцирующие опухоли являются причиной развития синдрома Золлингера-Эллисона (СЗЭ). Большинство гастрином (70-80%) являются спорадическими и обычно одиночными, в 25-30% семейными, чаще множественными, ассоциированными с синдромом МЭН-1. По данным зарубежных

авторов, синдром МЭН-1 выявляется у 30-40% больных с панкреатическими гастриномами, а гастриномы с СЗЭ у 20-60% пациентов с синдромом МЭН-1 [23,26,31].

Панкреатические гастриномы чаще располагаются в головке или в хвосте ПЖ. Чаще наблюдаются у мужчин, обычно выявляются в возрасте 40-50 лет, при СЗЭ в рамках МЭН-1, в отличие от спорадических, развиваются в более раннем возрасте - 30-35 лет. Гастриномы в ПЖ могут быть различного размера (в среднем 4 см в диаметре), а расположенные в ДПК редко превышают 1 см. Гастриномы у больных с МЭН-1/СЗЭ, в отличие от спорадических, часто бывают множественными и небольших размеров.

Клиническая картина СЗЭ, обусловленная гипер-гастринемией в сочетании с гиперацидностью желудочного сока, при панкреатических и внепанкреатиче-ских гастриномах, спорадических и в рамках синдрома МЭН-1, не имеет специфичных отличий. Клинические проявления заболевания обусловлены формированием эрозивно-язвенного поражения желудка и ДПК, сопровождаются характерным болевым синдромом в эпига-стральной области и за грудиной, изжогой, тошнотой, рвотой на высоте боли с большим количеством желудочного содержимого, стеатореей. Диарея является вторым (после болей) по частоте симптомом СЗЭ, обусловлена высокой базальной секрецией соляной кислоты, в 10-30% может быть первым и единственным симптомом гастриномы. Характерными являются типичная локализация язвенных дефектов в верхнем отделе ДПК, наклонностью к пилородуоденальному стенозу, повторным кровотечениям и перфорациям язвы, резистентностью к противоязвенному лечению.

Диагностика гастрином представляет определенные трудности, что является причиной существенной задержки (в среднем 4-6 лет) в постановке правильного диагноза [1,7,26]. Одной из причин поздней диагностики СЗЭ у больных с язвой желудка или ДПК является применение ингибиторов протонной помпы, которые в стандартной дозе маскируют симптомы заболевания (прежде всего, прекращается диарея, которая считается важным диагностическим признаком).

Лабораторная диагностика основана на определении уровня гастрина в сыворотке крови в сочетании с определением базального уровня желудочной секреции (методом выбора является 24-часовая внутрижелудоч-ная рН-метрия), проведении провокационных тестов (с внутривенным введением кальция или синтетического секретина). У всех больных с СЗЭ необходимо проводить скрининговое обследование на предмет наличия синдрома МЭН-1 [7,13,19,30].

Топическая диагностика гастрином зависит от размеров и локализации опухоли. Наибольшие трудности возникают при внепанкреатических локализациях опухоли из-за их небольших размеров Традиционные методы (УЗИ, КТ и МРТ) имеют низкую чувствительность, коррелирующую с размерами опухоли. Среди визуали-зационных методов высокой чувствительностью обладает сцинтиграфия рецепторов к соматостатину и ПЭТ. Для визуализации гастрином в ПЖ наиболее ценным методом является Эндо-УЗИ, чувствительность которого достигает 85-100%, однако при дуоденальной гастри-номе - менее 50%. ЭндоУЗИ также позволяет выявить метастазы в лимфатических узлах, определить размеры опухоли, выполнить тонкоигольную пункционную биопсию. Отсутствие опухоли в ПЖ при ЭндоУЗИ у пациентов с СЗЭ дает основание предполагать её первичное расположение в ДПК [23,34,44,46]. Для уточнения характера опухоли необходимо проведение иммуноги-стохимического исследования, а функциональную активность оценить по реакции с антителами к соответствующим гормонам.

По данным большинства авторов, несмотря на современные до- и интраоперационные диагностические возможности, в 20-30% определить наличие опухоли не удается.

Функционирующие гастриномы ПЖ имеют высокую степень злокачественности. Гастриномы в рамках МЭН-1 метастазируют реже, чем спорадические, отдаленные метастазы выявляются у 10% больных, в региональных лимфатических узлах до 50% (последние мало влияют на продолжительность жизни). Гастриномы ПЖ метастазируют в печень чаще (20-35%), чем локализованные в ДПК (до 10%). Они приобретают злокачественное течение при наличии метастазов в печени, риск которых возрастает по мере увеличения размеров опухоли. При таких формах 10-летняя выживаемость составляет 3040%, при опухолях без агрессивного роста (условно доброкачественное течение) - более 90% [40].

Хирургическое лечение является единственным радикальным методом при спорадических солитарных га-стриномах, позволяющее в настоящее время увеличить до 50% частоту излечения от СЗЭ, предупредить развитие метастазов в печени, увеличить продолжительность жизни [13,40]. Спорным остается вопрос о показаниях к оперативному лечению пациентов с СЗЭ в рамках синдрома МЭН-1, при котором частота излечения остается низкой в связи с мультицентрическим ростом опухоли, их малыми размерами и сложностью выявления даже после выполнения дуоденотомии, высокой частотой рецидива и эффективностью антисекреторной терапии. Решение о показаниях к операции зависит от оценки риска развития метастазов. Вследствие отсутствия гистологических признаков прогноза метастазирования, единственным критерием оценки возможности их возникновения в печени является размер первичной опухоли. В связи с этим, большинство авторов считают показанным оперативное лечение, наряду с неэффективностью консервативной терапии, лишь при размерах опухоли более 2 см, что является фактором риска развития метастазов [19,23,26,29,40,48].

Циторедуктивные операции, при невозможности выполнения радикального хирургического лечения или общем тяжелом состоянии пациента, с последующим проведением комбинированной химиотерапии или биотерапии аналогами соматостатина в сочетании с препаратами интерферона, при СЗЭ выполняются редко (10-15%) [13].

Медикаментозная терапия направлена на подавление кислотопродуцирующей функции желудка под контролем роста опухоли и её метастатической активности. В настоящее время наиболее эффективным методом антисекреторной терапии при СЗЭ считается применение ингибиторов протонной помпы (омепра-зол, лансопразол, пантопразол и др.), что позволяет добиться стойкой клинической ремиссии, значительного снижения рецидивов эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ и летальности от их осложнений, увеличения продолжительности жизни [13,22,31,32,47].

В комплексной консервативной терапии важное значение придается применению синтетических аналогов соматостатина (октреотид, ланреотид, ЛАР и др.), способных не только подавлять секрецию соляной кислоты, но и оказывать противоопухолевое действие - тормозящее влияние на опухолевый рост или его стабилизацию, а в ряде случаев добиться уменьшения размеров новообразования [42,45]. Для стабилизации роста гастри-номы рекомендуют также использовать интерферон-а (или в комбинации с аналогами соматостатина) [23,47].

При прогрессировании опухолевого процесса и неэффективности применения биотерапии аналогами соматостатина, считается показанной проведение курсов системной химиотерапии с включением стрептозотоцина, 5-фторурацила или доксорубицина [38,42].

Разрабатываются и считаются перспективными при метастатических формах применение радиочастотной абляции, пептидной радионуклидной терапии с мечеными аналогами соматостатина, радионуклидной тар-гентной терапии [1,13,23].

Современные достижения в диагностике и лечении

больных с СЗЭ при отсутствии метастазирования первичной опухоли позволяют добиться 10-летней выживаемости в 95-100%, однако при наличии метастатического поражения печени она остается низкой и составляет 26-30% [10,13,31,40].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело

спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 14.05.2015 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бритвин Т.А., Гуревич Л.Е., Древаль А.В. и др. Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы: Пособие для врачей. - М.: Линко Групп, 2012. - 23 с.

2. Гуревич Л.Е., Калинин А.П., Бритвин Т.А., Бородатая Е.И. Современные стандарты диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы // Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии. - Киев, 2006. - С.151-152.

3. Дедов И.И., Кривко А.А., Ремисов О.В. и др. Современные методы топической диагностики инсулином // Проблемы эндокринологии. - 2014. - №1. - С.4-8.

4. Евменова Т.Д., Шайдулина О.Г., Гуревич Л.Е. Эхо-негативная и эктопированная инсулиномы в сочетании с незидиобластозом как причина рецидива органического ги-перинсулинизма // Очерки клинической эндокринологии. -Харьков, 2011. - С.322-326.

5. Егоров А.В., Мусаев Г.Х., Кондрашин С.А. и др. Факторы, определяющие непосредственные результаты хирургического лечения инсулинопродуцирующих опухолей поджелудочной железы // Хирургия. - 2011. - №6. - С.1-6.

6. Казанцева И.А., Гуревич Л.Е., Калинин А.П. и др. Клинически «немые» нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. - Смоленск, 2002. - С.192-194.

7. Кочатков А.В., Кригер А.Г., Горин Д.С., Лебедева А.Н. Эндокринные опухоли поджелудочной железы // Хирургия.

- 2010. - №9. - С.71-80.

8. Кочатков А.В., Кубышкин В.А., Кригер А.Г. и др. Диагностика нейроэндокринных неоплазм поджелудочной железы // Хирургия. - 2014. - №2. - С.8-15.

9. Кригер А.Г., Кочатков А.В., Горин Д.С., Лебедева А.Н. Эндокринные опухоли поджелудочной железы при синдроме множественной эндокринной неоплазии 1 типа // Хирургия.

- 2010. - №8. - С.69-75.

10. Кубышкин В.А., Буриев И.М., Абдулкеримов З.А. и др. Нейроэндокринные «нефункционирующие» опухоли поджелудочной железы // Хирургия. - 2004. - №3. - С.4-9.

11. Кузин Н.М., Егоров А.В. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. - М.: Медицина, 2001. - 207 с.

12. Кузин Н.М., Егоров А.В., Ветшев П.С. и др. Современные подходы к топической диагностике инсулинопродуцирую-щих опухолей поджелудочной железы // Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии. - Киев, 2006. - С.150-151.

13. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Дичева Д.Т. Синдром Золлингера-Эллисона: современные аспекты диагностики и лечения // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2014. - №4. - С.57-69.

14. Майстренко Н.А., Ромащенко П.Н., Лысанюк М.В. Современные аспекты диагностики и лечения нейроэндо-кринных опухолей поджелудочной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. - Харьков, 2011. -С.262-265.

15. Мухаматуллина Э.З., Кондрашин С.А., Нагорный М.Н. Объемная динамическая КТ-ангиография в топической диагностике спорадических инсулином // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2011. - №4. - С.42-45.

16. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Нейроэндокринные опухоли. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с.

17. Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Егоров А.В. и др. Злокачественная инсулинома // Проблемы эндокринологии.

- 2009. - №5. - С.10-14.

18. Черноусов А.Ф., Парнова В.А., Егоров А.В. и др. Диагностика и лечение больных с синдромом Золлингера-Эллисона // Современные аспекты хирургической эндокринологии. - Челябинск, 2010. - С.385-388.

19. Черноусов А.Ф., Егоров А.В., Мусаев Г.Х. и др. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: 30-летний опыт клиники факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко // Хирургия. - 2013. - №7. - С.13-19.

20. Щербинина М.Б., Коссинская С.В., Фатеева Т.В., Гайдар Ю.А. Инсулинома: состояние проблемы и собственное наблюдение // Клиническая медицина. - 2008. - №2. - С.70-76.

21. Arnold R., Rinke A., Anlauf M. Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia (PHH) in Adults: Insulinoma and Nesidioblastosis // Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. - Published by Felsenstein, 2007.

- P.76-85.

22. Banasch M., Schmitz F. Diagnosis and treatment of gastrinoma in the era of proton pump inhibitors // Wien. Klin. Wochenschr. - 2007. - Vol. 119. - P.573-578.

23. Cadiot G. Zollinger-Ellison syndrome unresolved and controversial aspects // Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor diology and treatment. - Published by Felsenstein, 2007. - P.66-74.

24. Cougard P., Goudet P., Peix J., et al. Les insulinomas dans les neoplasies endocriniennes multiples type 1 // Ann. Chir. -2000. - Vol. 125. - P.118-123.

25. Couvelard A., O'Toole D., Turley H., et al. Microvascular density and hypoxia inducible factor pathway in pancreatic endocrine tumors: negative correlation of microvascular density and VEGF expression with tumor progression // Br. J. Cancer. -2005. - Vol. 92. - P.94-101.

26. Gibril F., Schumann M., Pace A. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome. A prospective study of 107 cases and comparison with 1009 patients from the literature // Medicine (Baltimore). - 2004. - Vol. 83. - P.43-83.

27. Guettier J-M., Kam A., Chang R., et al. Localisation of insulinomas to regions of the pancreas by intraarterial calcium stimulation: the NIH experience // J. Clin. Endocrinol. Metab. -

2009. - Vol. 94. №4. - P. 1074-1080.

28. Heitz Ph., Komminoth P., Perren A., et al. Pancreatic endocrine tumours:introduction // De Lellis R., Lloyd R., Heitz Ph., Eng C. WHO Pathology, genetics tumours of endocrine organs. - IARC Press, Lyon, 2004. - P.177-182.

29. Janson E., Sorbye H., Welin S., et al. Nordic guidelines 2010 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours // Acta Oncol. - 2010. - Vol. 49. №6.

- P.740-756.

30. Jensen R. Gastrinoma: advances in diagnosis and management // Neuroendocrinology. - 2004. - Vol. 80. - P.23-27.

31. Jensen R., Niederle B., Mitry E., et al. Gastrinoma (duodenal and pancreatic) // Neuroendocrinology. - 2006. - Vol. 84. - P.173-182.

32. Ito T., Cadiot G., Jensen R. Diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome: increasingly diffucult // World J. Gastroenterol. - 2012.

- Vol. 18(39). - P.5495-5453.

33. Kaltsas G., Besser G., Grossman A. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumours // Endocrinol. Rev. - 2004. - Vol. 25. - P.458-511.

34. Kann P. The value of endoscopic ultrasound in localizing gastrinoma // Wien Klin. Wochenschr. - 2007. - Vol. 119. - P.585-587.

35. Klimstra D., Arnold R., Capella C., et al. Neuroendocrine neoplasms of the pancreas // In. Bosman T., et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - IARC, Lyon,

2010. - P.322-326.

36. Komminoth P., Perren A., Oberg K., et al. Insulinoma // De Lellis R., et al. Pathology, Genetics Tumours of Endocrine Organs.

- IARC Press, Lyon, 2004. - P.183-186.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

37. Komminoth P., Perren A., Oberg K., et al. Gastrinoma // De Lellis R., et al. Pathology, Genetics Tumours of Endocrine Organs.

- IARC Press, Lyon, 2004. - P. 191-194.

38. Kouvaraki M., Ajani J., Hoff P., et al. Fluouracil, doxorubicin, and streptozotocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P.4762-4771.

39. Lawrence B., Gustafsson B., Chan A., et al. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Endocrinol. Metabol. Clin. North Am. - 2011. - Vol. 40. №1. - P.1-18.

40. Norton J., Freker D., Alexander H., et al. Surgery increases survival in patients with gastrinoma // Ann. Surg. - 2006. - Vol. 244. - P.410-419.

41. Oberg K., Modlin M. Non-functioning pancreatic endocrine tumors // Modlin M., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. - Published by Felsenstein, 2007. - P.86-99.

42. Panzuto F., Di Francesco V., Iannicelli E., et al. Long-term clinical outcome of somatostatin analogues for treatment of progressive, metastatic, well-differentiated enteropancreatic endocrine carcinoma // Ann. Oncol. - 2006. - Vol. 17. - P.461-466.

43. Plaszkowski K., Vella A., Thompson G., et al. Presentation and management of functioning insulinoma at the Mayo Clinic 1987-2007 // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. №4. -P.1069-1073.

44. Sahani D., Bonaffini P., Fernandez-Del C.C., et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: role of imaging in diagnosis and management // Radiology. - 2013. - Vol. 266. №1. - P.38-61.

45. Shojamanesh H., Gibril F., Lourie A., et al. Prospective study of the antitumor efficacy of long-term octreotide treatment in patients with progressive metastatic gastrinoma // Cancer. -2002. - Vol. 94. - P.331-343.

46. Thomas-Marques L., Murat A., Delemer B., et al. Prospective endoscopic ultrasonographic evaluation of the frequency of nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumors in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - P.266-273.

47. Tomassetti P., Campana D., Piscitelli L., et al. Treatment of Zollinger-Ellison syndrome // World J. Gastroenterol. - 2005. -Vol. 11(35). - P.5423-5432.

48. Triponez F., Goudet P., Dosseh D., et al. Is surgery benefical for MEN 1 patients with small (for =2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE // World. J. Surg. - 2006. - Vol. 30. - P.654-662.

49. Tucker O., Crotty P., Conlon K. The management of insulinoma // British J. Surgery. - 2006. - Vol. 93. - P.264-275.

50. Waldmann J., Fendrich V., Hable N., et al. Screening of patients with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1): a critical analysis of its volue // World. J. Surg. - 2009. - Vol. 33. -P.1208-1218.

51. Wamsteker E-J., Gauger P., Thompson N., et al. EVS detection of pancreatic endocrine tumors in asymptomatic patients with type 1 multiple endocrine neoplasia // Gastrointest. Endosc. - 2003. - Vol. 58. №4. - P.531-535.

REFERENCES

1. Britvin T.A., Gurevich L.E., Dreval A.V., et al. Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the pancreas: A Guide for Physicians. - Moscow: Linko Group, 2012. - 23 p. (in Russian)

2. Gurevich L.E., Kalinin A.P., Britvin T.A. Borodataya E.I. Modern standards of diagnosis of neuroendocrine tumors of the pancreas // Modern aspects of surgical treatment of endocrine diseases. - Kyiv, 2006. - P.151-152. (in Russian)

3. Dedov I.I., Krivko A.A. Remisov O.V., et al. Modern methods of topical diagnosis of insulin // Problemi endokrinologii. - 2014.

- №1. - P. 4-8. (in Russian)

4. Evmenova T.D., ShaydulinaO.G., Gurevich L.E. Echo-negative and ectopic insulinoma in conjunction with Nesidioblastosis as a cause of relapse organic hyperinsulinism // Sketches of Clinical Endocrinology. - Kharkiv, 2011. - P.322-326. (in Russian)

5. Egorov A.V., Musaev G.H., Kondrashin S.A., et al. Factors determining the immediate results of surgical treatment of pancreatic tumors insulinoprodutsiruyuschih // Khirurgia. -2011. - №6. - P.1-6. (in Russian)

6. Kazantsev I.A., Gurevich L.E., Kalinin A.P., et al. Clinically "silent" neuroendocrine tumors of the pancreas // Modern aspects of surgical endocrinology. - Smolensk, 2002. - P.192-194. (in Russian)

7. Kochatkov A.V., Krieger A.G., Gorin D.S., Lebedev A.N. Endocrine tumors of the pancreas // Khirurgia. - 2010. - №9. -P.71-80. (in Russian)

8. Kochatkov A.V., Kubyshkin V.A., Krieger A.G., et al. Diagnosis of neuroendocrine neoplasms of the pancreas // Khirurgia. - 2014. - №2. - P.8-15. (in Russian)

9. Krieger A.G., Kochatkov A.V., Gorin D.S., Lebedev A.N. Endocrine tumors of the pancreas in the syndrome of multiple endocrine neoplasia type 1 // Khirurgia. - 2010. - №8. - P.69-75. (in Russian)

10. Kubyshkin V.A., Buriev I.M., Abdulkerimov Z.A., et. al. Neuroendocrine "dysfunctional" pancreatic tumor // Khirurgia.

- 2004. - №3. - P. 4-9. (in Russian)

11. Kuzin N.M., Egorov A.V. Neuroendocrine tumors of the pancreas. - Moscow: Meditsina, 2001. - 207 p. (in Russian)

12. Kuzin N.M., Egorov A.V., Vetchev P.S., e. al. Modern approaches to topical diagnosis of pancreatic tumors insulinoprodutsiruyuschih // Modern aspects of surgical treatment of endocrine diseases. - Kyiv, 2006. - P.150-151. (in Russian)

13. Maiev I.V., Andreev D.N., Curly Y.A., Dichev D.T. ZollingerEllison syndrome: modern aspects of diagnosis and treatment // Rossijskij Zhurnal gastroenterol., gepatol. I koloproktol. - 2014.

- №4. - P.57-69. (in Russian)

14. Maystrenko N.A., Romashchenko P.N., Lysanyuk M.V. Modern aspects of diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors ofthe pancreas // Modern aspects of surgical endocrinology.

- Kharkiv, 2011. - P.262-265. (in Russian)

15. Muhamatullina E.Z., Kondrashin S.A., Nagorno M.N.

Dynamic Volume CT-angiography in the diagnosis of sporadic topical insulin // Vestnik Rentgenologii I Radiologii. - 2011. -№4. - P.42-45. (in Russian)

16. Simonenko V.B., Dulin P.A., Makanin M.A. Neuroendocrine tumors. - Moscow: GEOTAR Media, 2010. - 240 p. (in Russian)

17. Troshina E.A., Yukina M.Y., Egorov A.V., et al. Malignant insulinoma // Problemy endokrinologii. - 2009. - №5. - P. 10-14. (in Russian)

18. Chernousov A.F., Parnov V.A., Egorov A.V., et al. Diagnosis and treatment of patients with Zollinger-Ellison syndrome // Modern aspects of surgical endocrinology. - Chelyabinsk, 2010.

- P.385-388. (in Russian)

19. Chernousov A.F., Egorov A.V., Musayev A.H., et al. Neuroendocrine tumors of the pancreas: a 30-year experience of Faculty Surgery Clinic. Burdenko // Khirurgia. - 2013. - №7. -P.13-19. (in Russian)

20. Shcherbinina M.B., Kossinskaya S.V., Fateeva T.V., Gaidar Y. Insulinoma: state of the problem and their own observation // Klinicheskaya Meditsina. - 2008. - №2. - P.70-76. (in Russian)

21. Arnold R., Rinke A., Anlauf M. Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia (PHH) in Adults: Insulinoma and Nesidioblastosis // Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. - Published by Felsenstein, 2007.

- P.76-85.

22. Banasch M., Schmitz F. Diagnosis and treatment of gastrinoma in the era of proton pump inhibitors // Wien. Klin. Wochenschr. - 2007. - Vol. 119. - P.573-578.

23. Cadiot G. Zollinger-Ellison syndrome unresolved and controversial aspects // Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor diology and treatment. - Published by Felsenstein, 2007. - P.66-74.

24. Cougard P., Goudet P., Peix J., et al. Les insulinomas dans les neoplasies endocriniennes multiples type 1 // Ann. Chir. -2000. - Vol. 125. - P.118-123.

25. Couvelard A., O'Toole D., Turley H., et al. Microvascular density and hypoxia inducible factor pathway in pancreatic endocrine tumors: negative correlation of microvascular density and VEGF expression with tumor progression // Br. J. Cancer. -2005. - Vol. 92. - P.94-101.

26. Gibril F., Schumann M., Pace A. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome. A prospective study of 107 cases and comparison with 1009 patients from the literature // Medicine (Baltimore). - 2004. - Vol. 83. - P.43-83.

27. Guettier J-M., Kam A., Chang R., et al. Localisation of insulinomas to regions of the pancreas by intraarterial calcium stimulation: the NIH experience // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2009. - Vol. 94. №4. - P.1074-1080.

28. Heitz Ph., Komminoth P., Perren A., et al. Pancreatic endocrine tumours:introduction // De Lellis R., Lloyd R., Heitz Ph., Eng C. WHO Pathology, genetics tumours of endocrine

organs. - IARC Press, Lyon, 2004. - P.177-182.

29. Janson E., Sorbye H., Welin S., et al. Nordic guidelines 2010 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours // Acta Oncol. - 2010. - Vol. 49. №6.

- P.740-756.

30. Jensen R. Gastrinoma: advances in diagnosis and management // Neuroendocrinology. - 2004. - Vol. 80. - P.23-27.

31. Jensen R., Niederle B., Mitry E., et al. Gastrinoma (duodenal and pancreatic) // Neuroendocrinology. - 2006. - Vol. 84. - P.173-182.

32. Ito T., Cadiot G., Jensen R. Diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome: increasingly diffucult // World J. Gastroenterol. - 2012.

- Vol. 18(39). - P.5495-5453.

33. Kaltsas G., Besser G., Grossman A. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumours // Endocrinol. Rev. - 2004. - Vol. 25. - P.458-511.

34. Kann P. The value of endoscopic ultrasound in localizing gastrinoma // Wien Klin. Wochenschr. - 2007. - Vol. 119. - P.585-587.

35. Klimstra D., Arnold R., Capella C., et al. Neuroendocrine neoplasms of the pancreas // In. Bosman T., et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - IARC, Lyon, 2010. - P.322-326.

36. Komminoth P., Perren A., Oberg K., et al. Insulinoma // De Lellis R., et al. Pathology, Genetics Tumours of Endocrine Organs.

- IARC Press, Lyon, 2004. - P.183-186.

37. Komminoth P., Perren A., Oberg K., et al. Gastrinoma // De Lellis R., et al. Pathology, Genetics Tumours of Endocrine Organs.

- IARC Press, Lyon, 2004. - P.191-194.

38. Kouvaraki M., Ajani J., Hoff P., et al. Fluouracil, doxorubicin, and streptozotocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P.4762-4771.

39. Lawrence B., Gustafsson B., Chan A., et al. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Endocrinol. Metabol. Clin. North Am. - 2011. - Vol. 40. №1. - P.1-18.

40. Norton J., Freker D., Alexander H., et al. Surgery increases survival in patients with gastrinoma // Ann. Surg. - 2006. - Vol. 244. - P.410-419.

41. Oberg K., Modlin M. Non-functioning pancreatic endocrine tumors // Modlin M., Oberg K. A century of advances

in neuroendocrine tumor biology and treatment. - Published by Felsenstein, 2007. - P.86-99.

42. Panzuto F., Di Francesco V., Iannicelli E., et al. Long-term clinical outcome of somatostatin analogues for treatment of progressive, metastatic, well-differentiated enteropancreatic endocrine carcinoma // Ann. Oncol. - 2006. - Vol. l7. - P.461-466.