CC BY
42
ПРИКЛАДНАЯ ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ
УДК 541.49.64.542.91
Г. А. Кутырев, А. Р. Гатаулина, М. П. Кутырева,
Г. Ш. Усманова, Н. А. Улахович
АМИНО- И КАРБОКСИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИЭФИРОВ КАК НАНОПЛАТФОРМЫ ДЛЯ ПОЛИЯДЕРНЫХ КОМПЛЕКСОВ МЕТАЛЛОВ
Ключевые слова: полидентатные наноплатформы, полиэфирополиамины, полиэфиполи-
карбоксилаты, металлокомплексы.
Разработаны методы синтеза координационно активных полидентат-ных лигандов на основе гиперразветвленных полиэфиров, модифицированных амино- и карбоксильными группами в терминальном положении. Получены комплексы Cu(II) и Co(II) с полиэфирополиаминами и полиэфирополикарбокси-латами. Определены состав и устойчивость комплексных форм в растворах. Установлено, что все полученные комплексы проявляют биохимическую активность по отношению к индуцируемой аспарагиновой протеиназе Candida albicans.
Key word: polydentate nanoplatforms, polyesterpolyamines, polyesterpolycarboxylates, metal
complexes.
Synthesis methods of coordinately active polydentate ligands on the basis of the hyperbranched polyesters modified of amino - and carboxyl groups in terminal position are developed. Complexes Cu(II) and Co(II) with polyesterpolyamines and polyesterpolycarboxylates are received. The composition and stability of complex forms in solutions are defined. It is established that all received complexes show biochemical activity in relation to induced Candida albicans aspartic proteinase.
В последнее десятилетие особое внимание обращено на гиперразветвленные полимеры (ГРП), имеющие дендридоподобную архитектуру макромолекул [1-3]. Наноразмерность и полифункциональность молекул ГРП обуславливает несомненную привлекательность данных реагентов в плане направленного синтеза веществ с заданными координационными свойствами. Высокая локальная концентрация активных групп в сравнительно небольшой по объему молекуле приводит к выраженному эффекту кооперации активности лигандных фрагментов и специфике их химического поведения[4].
Гиперразветвленные полиэфирополиолы марки Boltorn H (рис.1) являются нетоксичными (ЛД50 ~ 2000 мг/кг) наноразмерными системами, которые могут служить удобными синтонами для синтеза соединений биомедицинского назначения. Особенность структурной организации позволяет им функционировать как наноконтейнер, содержащий молекулы «гостя» во внутренней сфере полимера, либо как наноплатформа, где молекулы «гостя» химически связаны или физически адсорбированы на его поверхности. Однако,
известно лишь небольшое количество работ, в которых описаны подобные свойства денд-ридоподобных структур [5, 6].
Координационные соединения гиперразветвленного полиэфирополиола с катионами металлов практически не известны. Возможно, это обусловлено сильным внутри- и межмолекулярным водородным связыванием гидроксильных групп молекулы, существенно снижающим их пространственную доступность и способность к комплексообразованию [7, 8].
Целью настоящей работы является модификация поверхности полиэфирополиола путем замены ОН-групп на более активные по отношению к ионам металла группировки.
Введение амино- и карбоксильных групп обеспечивает возможность формирования поверхностного заряда и, как следствие, устойчивых металлокомплексов, которые представляют несомненный биохимический интерес.
Экспериментальная часть
В работе использовали ГРП второй генерации (Boltorn H2G) на основе 2,2-диметилолпропионовой кислоты (соединение I) фирмы Perstorp Speciality Chemicals AB, Швеция с 16 концевыми гидроксильными группами (BH2G) (рис.1).
Реакция полиэфирополиакрилата (II) с 1,2-диаминоэтаном. К 2,G мл 2-диаминоэтана, разбавленного 15 мл этилового спирта, в токе сухого аргона добавили 2,3 г соединения (II) при комнатной температуре, перемешивание вели 2G ч. После этого часть растворителя удалили при пониженном давлении и к оставшемуся раствору прилили бензол. Образовавшийся продукт (III) выпадал в виде аморфного осадка, который сушили на вакууме. В остатке получили продукт (III) 2,4 г (75%). ИК спектр, V, см-1: 3352 с, 3293 с [v (N-H)]; 297G с, 294G с, 288G с [v as,s (CH3), v as,s (CH2)]; 1732 о. с [v (C=O)]; 1662, 1556 ср [6 (N-H)]; 1464 ср [6 as(CH3)]; 1369 ср [6 s (CH3)]; 1125 с, 1G54 с (O-C). Спектр ЯМР 1H, 6, м.д., (J, Гц): 1.14 с, 1.19 с [OC(O)CCH3, внутренние фрагменты]; 1.29 с [OC(O)CCH3, внешние фрагменты]; 6 2.37 т [(O)CCH2CH2N, 3Jhh 6.2]; 61 2.67 т [CH2NH2, 3 Jhh 5.8] 62 2.68 т [CH2NH2, 3Jhh 5.8]; 61 2.8G т [CH2NH, 3Jhh 5.1] 62 2.81 т [CH2NH, 3Jhh 5.1]; 61 2.87 т [CH2NH, 3Jhh 5.8] 62 2.89 т [CH2NH, 3Jhh 5.8]; 3.26 т [OCH2CH2O, 3Jhh 5.8] 3.28 т [OCH2CH2O, 3Jhh 5.8]; 3.85 с [OCH2C]; 3.89 с [OCH2C]. Найдено, %: C 52.76; Н 7.17; N 7.23. C128H2Q8N14O58. Вычислено, %: С 52.93; Н 7.27; N 7.34.
Реакция полиэфирополиакрилата (II) с ^^диметил-1,3-диаминопропаном. К 2,4 г ди-метил-пропандиамина-1,3 растворенного 2G мл четыреххлористого углерода, в токе сухого аргона добавили 4,1 г соединения (II), перемешивание вели при нагревании 5GgC, 11 часов. Продукт отделили от растворителя на делительной воронке и сушили на вакууме. В остатке получили продукт (IV) 5,1 г (78%). ИК спектр, V, см-1: 3368 о. с [v (N-H)]; 2949 о. с, 2875 с, 2823 с, 2781с [v as,s (CH3), v as,s (CH2)]; 1737 о. с [v (O=C-0)]; 1653 ср [v (N-H)] 147G с [6 as№)]; 1374 ср [6 s (CH3)]; 1127с, 1G56 с (O-C). Спектр ЯМР 1H, 6, м.д., (J, Гц): 1.14 с, 1.18 с [OC(O)CCH3, внутренние фрагменты];
Рис. 1 - Структура молекулы гиперразветвлен-ного полиэфирополиола Boltorn H20
1.26 с [OC(O)CCH3, внешние фрагменты]; 6 1.65 м [NCH2CH2CH2N, 3Jhh 6.9, 3Jhh 6.8]; 2.23 уш. c [(ШзЬМ; 2.34 т [CH2N, 3Jhh 6.9]; 2.43 т [CH^N, 3Jhh 6.9]; 2.75, 2.98 д. т [CH^NH, 3Jhh 6.9]; 2.92,
3.G4 д. т [CH2NH, 3Jhh 6.2]; 3.54 т [OCH2CH2O, 3Jhh 7.2], 3.69 т [OCH2CH2O, 3Jhh 7.2]; 4.17 с [OCH2O]. Найдено, %: С 56.46; H 6.78; N 6.24. C15QH25QN14O6Q. Вычислено, %: С 56.7G; H 6.93; N 6.17.
В синтезе комплексов использовали соли квалификации «ч.д.а.»: NaHCO3, Cu(NO3)2 и Со^03)2. В качестве растворителей были использованы: диэтиловый эфир, ацетон, ДМСО, очищенные согласно стандартным методикам. Определение процентного содержания амино- и карбоксильных групп в соединениях (IV,V) проводили согласно методике [1G] в водно-спиртовом и водно-ацетоновом растворах.
Реакция полиэфирополиамина (III) c нитратом меди. Навеску 1,2 г полиэфирполиамина
(III), растворили в смеси этиловый спирт: ацетон (1:2) и присыпали 1,6 г кристаллогидрата нитрата меди (II), перемешивание вели при комнатной температуре 7 часов. Реакционная смесь окрасилась в зеленый цвет, на дне образовалась вязкая масса. Полученный продукт 1.9 г (68%) сушили на вакууме, очистили переосаждением. ИК спектр, v, см-1: 3436 ср, 3293 ср [v (N-H)]; 2974 ср, 2949 ср, 2891 ср [vas,s (CH3), vas,s (CH2)]; 1729 ср [v (C=O)]; 1664 ср, 1578 ср [6 (N-H)]; 1458 [6as (CH3)]; 1378 [6s (CH3)]; 1149 ср.-сл., 1G42 ср (O-C). Найдено, %: C 36.73; H 5.17; N 9.27; Cu 1G.2. C132H2Q1Cu7N28O1Q1. Вычислено, %: C 37.3G; H 4.98; N 9.23; Cu 1G.47.
Реакция полиэфирополиамина (IV) с нитратом меди. Навеску 3,1 г полиэфирполиамина
(IV), растворили в смеси растворителей этиловый спирт:ТГФ (1:2) и присыпали 2,83 г кристаллогидрата нитрата меди (II), перемешивание вели при комнатной температуре 7 часов. Реакционная смесь окрасилась в зеленый цвет, на дне образовалась вязкая масса. Полученный продукт сушили на вакууме, очистили переосаждением. В остатке получили 3,4 г (70%). ИК спектр, v, см-1: 3356 ср.-с [v (N-H)]; 2979ср, 288G ср, 2778 ср [v ass (CH3), v ass (CH2)]; 1735 с [v (C=O)]; 1648 ср, 1554 сл [6 (N-H)]; 147G [6as (CH3)]; 1378 [6s (CH3)];' 1134 ср, 1G42 ср (O-C). Найдено, %: C 36.73; H 6.17; N 9.27; Cu 7.6. C155H3Q6Cu7N3QO121. Вычислено, %: C 37.45; H 6.2G; N 8.65; Cu 8.G6.
Синтез комплекса полиэфирополикарбоксилата (VI) с Co(II). К нагретому раствору 3.3 г поликарбокарбоновой кислоты (V) в 17.5 мл безводного ацетона добавляли 2 г NaHCO3. Смесь перемешивали при кипении растворителя в течение 12 часов. После охлаждения отфильтровывали не прореагировавший NaHCO3. К фильтрату добавляли 3.29 г безводного Co(NO3)2 в мольном соотношении полимер: неорганическая соль 1:16. Смесь перемешивали при температуре 56.5 °С в течение 1G часов. После охлаждения промывали водно-ацетоновым раствором и обрабатывали ди-этиловым эфиром. Образовавшийся продукт отделяли и высушивали в вакууме. В результате реакции получен кобальтовый комплекс (VII) в виде масла фиолетового цвета. ИК спектр, v, см-1: 343G (0Нсвяз); 298G [v as,s (CH3)]; 2945, 2886 [v as,s (CH2)]; 2594 [v 0Нсвяз ^00H)]; 1715 [v (C=O)]; 1647 (С00-связ) 1524, 1379 (С00- ass); 147G, 1461 (деформационные CH3ass); 14GG, 1376 (деформационные CH2 ass); 1243 (C-O); 1127 (O-C). Найдено, %: C 4G.45, H 4.36, Co 19.32. Вычислено, %: C 4G.41, H 4.38, Co 19.35.
Оценка состава и констант устойчиво^и комплексов. Рабочие растворы соединений (III, IV, V, VII) готовили растворением точных навесок в ацетоне. Для поддержания ионной силы раствора, равной G.1, применяли NaCIO4, LiCIO4 марки “х. ч.”.
Составы и константы образования комплексов определили из зависимостей молярного коэффициента экстинкции растворов (є) от концентрации лиганда при различных соотношениях концентраций металла и лиганда путем математического моделирования по программе CPESSP [11, 12].
Оценка биохимической активности. Биологическая активность комплексов изучена по отношению к индуцируемой секреторной аспарагиновой протеиназе Candida albicans (SAP C.alb) с молекулярной массой 43.68 кДа. Концентрация лиофилизированной формы фермента определена исходя из его подобия антигену C.alb. методом циклической вольтамперометрии с помощью им-муноферментного сенсора на основе иммобилизованной холинэстеразы и антител к антигену C.alb.
[13]. В качестве субстратов использовали бычий гемоглобин (Hb) марки «АГАТ-МЕД», Снь = 123г/л (с содержанием железа не менее 0,3%, M=64.250 кДа).
Аппаратура. ИК-спектры регистрировали на приборе Varian - 22 в виде пленок, суспензий в вазелиновом масле в диапазоне волновых чисел 200-4000 см-1. Электронные спектры поглощения снимали на спектрофотометре Lambda 35 (Perkin Elmer, UK) в области длин волн 190-900 нм, при Т=36±0.01°С с использованием термостатирующей системы. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на многофункциональном импульсном ЯМР спектрометре с Фурье-преобразованием «Advance II» (Bruker), с рабочей частотой 500, 13 МГц на ядрах 1Н и 125, 77 МГц на ядрах 13С.
Обсуждение результатов
Синтез полиэфирополиаминов включает две стадии: 1) получение полиэфирополи-акрилата (II) путем полного замещения ОН-групп исходного полиола на акрилатные фрагменты реакцией с хлорангидридом акриловой кислоты в присутствии триэтиламина, 2) присоединение диаминов (этилендиамин, ^^диметил-1,3-диаминопропан) по С=С кратной связи (схема 1).
9
Схема 1
Гиперразветвленную полиэфирополикарбоновую кислоту (V) синтезировали согласно методике, предложенной в работе [9] (схема 2).
(bH2^—(OH) (I)
16
NaHCO
O
3
(OH)4
(V)
h2o, co2
oh (0H)4
12
(BH2^O^^ON1 12-C0(N°3)» (bH2^
(OH)4
I
(VI)
V^O-
(OH)4
Схема 2
(VII)
O' ^0H2
,Co
^ V Y
OH
где Y = H2O, NO3
Согласно последним ЯМР (1Н и 13С) исследованиям [7, 8] гиперразветвленные по-лиэфирополиолы содержат как линейные (Ь), так и терминальные (Т) гидроксильные группы. Неполная функционализация связана с тем, что реакционная способность линейных ОН-групп намного ниже вследствие прочных внутримолекулярных связей с кислородом карбонильных групп полиэфирополиола. Определение аминного числа полиэфиропо-лиаминов показало, что функционализация диаминами проходит на 50%. Этерификация гидроксильных групп ВН20 янтарным ангидридом описана в работе [9]. Сопоставление
процентного содержания карбоксильных групп и кислотных чисел соединений (I) и (V) по методике [10] показало, что только 75% (12 из 16) гидроксигрупп вступают в реакцию замещения с янтарным ангидридом.
На основе полиаминовых поликарбоксильных производных полиэфиров были получены комплексные соединения с Си(II) и Со(11). Комплексы соединений (III, IV) с Си(11) растворимы в воде, этаноле, ДМСО, а соединение (VII) в ацетоне, ДМФА, ДМСО. Синтез кобальтового комплекса ВН20 осуществлялся в две стадии. На первой стадии реакцией полифиропокарбоновой кислоты (V) с гидрокарбонатом натрия получена натриевая соль карбоксильного производного (VI). На второй стадии взаимодействием натриевой соли (VI) с нитратом кобальта получено комплексное соединение кобальта (VII) в виде масла фиолетового цвета (схема 2).
Для установления состава и прочности комплексных соединений проведены спектральные исследования. Характеристики электронных спектров поглощения растворов солей, лигандов и металлокомплексов приведены в таблице 1.
Таблица 1 - Данные электронных спектров поглощения растворов
Соединение Растворитель Л, нм £*л/см
II ДМСО 395 1203,8
IV ДМСО 350 334,7
Си(ЫОз)2 ДМСО 840 30,7
III с Си(ЫОз)2 ДМСО 660 547,8
IV с Си(ЫОз)2 ДМСО 815 940,9
V, VI Ацетон - -
Со(ЫОз)2 Ацетон 512 64,2
VII Ацетон 582 40,3
Согласно данным электронной спектроскопии, в смеси растворителей ДМСО-вода (50% объемных), соединение (II) не поглощает излучение в видимой и ультрафиолетовой областях спектра, полидентатные платформы (III) и (IV) имеют характеристические полосы поглощения при Л=395 и 350 нм, соответственно. Введение в раствор соединений (III) и
(IV) соли Си(ЫОз)2 приводит к исчезновению полос поглощения раствора нитрата Си(11) при Л=840 нм и макролигандов (III), (IV) и появлению новых полос поглощения при Л=660 и 815 нм, соответствующих наличию в растворе комплексных соединений Си(11). Согласно данным электронной спектроскопии в ацетоне установлено, что соединения (I), (V) и (VI) не поглощают излучение в видимой и ультрафиолетовой областях спектра. Введение в раствор соединений (V) или (VI) соли Со(ЫОз)2 приводит к исчезновению полосы поглощения раствора нитрата Со(11) при Л=512 нм и появлению новой полосы поглощения при Л=582 нм (рис.2). Эта полоса соответствует наличию в растворе соединения (VII) и ее интенсивность зависит от концентрации раствора.
Для расчета констант устойчивости и состава, образующихся комплексных форм использованы методы изомолярных серий и молярных отношений. Установлено, что для комплекса соединения (III) с Си(11) значение логарифма константы устойчивости 1дв = 22.68±0.2, состав комплексной формы в растворе ДМСО металл: лиганд (М:Ь) = 7:1; для
комплекса соединения (I^/") с Cu(II) 1дв 20.82±0.3, IM.L 7:1; для соединения (V) с
Со(П) в растворе ацетона - igP = 13.7±0.2,
M.L = 12:1.
Данные ИК и ЯМР спектроскопии соединений (VI) и (VII) были использованы для оценки координации комплек-
сообразователя. В ИК спектре соединения
(VI) наблюдается появление характерных сильных широких полос связанной диссоциированной —COO-группы при частотах 1440 см-1 и 1548 см-1.
Переход к комплексу
(VII) приводит к низ-
кочастотному сдвигу полос антисиммет-
ричных и симметричных валентных колебаний —COO- группы на 20 и 24 см-1 соответственно. Кроме того, в спектре комплексного соединения появляется новая полоса при 1647 см-1, свидетельствующая об участии карбоксильной группы в образовании хелатных структур. Предполагаемый тип координации Со(П) с терминальными карбоксильными группами макролиганда представлен на схеме 2. Таким образом для части ионов Со(П) поликарбоксилат (VI) служит в качестве мультили-гандной платформы за счет координации комплексообразователя с кислородом терминальных карбоксильных групп. Это согласуется с литературными данными [14] о том, что сверхразветвленные макромолекулы второй и третьей генераций при комплексообразова-нии, как правило, служат в качестве платформ. Следует отметить, что данное рассуждение касается лишь комплексообразования с наноразмерными соединениями. Однако, ионы d-металлов имеют небольшие размеры и, возможно, будет наблюдаться их инкапсулирование в полости полиэфира, содержащие нуклеофильные центры. Для уточнения этого предположения были проведены ЯМР спектральные исследования. В спектре ЯМР 1Н соединения (VII) в растворе (СйзЬСО все сигналы уширены. Небольшой парамагнитный сдвиг (Дб 0.01-0.07 м.д.) испытывают сигналы фрагмента янтарного ангидрида CH2-CH2, протонов групп CH2OH, СН2(ядро), СН2О-, CH3 (T) и CH3 (L). В спектре ЯМР 13С наибольшие изменения испытывают сигналы четвертичных атомов углерода, групп С=О и CH2OH, CH2(ядро), CH2O-, что в совокупности с данными спектра ЯМР 1Н свидетельствует о координации ионов Со(П) не только на поверхности молекулы [изменения в резонансной области групп CH2-CH2 (ЯМР 1Н) и —С=О (ЯМР 13С)], но и вблизи ядра [изменения в резонансной области групп CH2OH, CH2 (ядро), CH2O-]. Координация Co(II) вблизи ядра с ки-
Рис. 2 - Электронные спектры поглощения Со(МОэ)2 в концентрации 0.005моль/л (2) и комплекса VII (1) в ацетоне
слородом карбонильных групп подтверждается в ИК-спектре комплекса. На это указывает смещение полос колебаний С=О группы (1730 см-1) до 1715 см-1.
Полученные полиэфирополикарбоксилат, полиэфирополиамины и полиядерные комлексы на их основе проявляют биохимическую активность по отношению к индуцируемой аспарагиновой протеиназе Candida albicans, являющейся основным фактором патогенности дрожжевого гриба Candida albicans и причиной циркулирующих микозов [15-17]. Установлено, что полиэфирополиамины (III и IV) оказывают как ингибирующее, так и активирующее действие на SAP2 C.alb. Однако диапазон ингибирующего эффекта у соединения (IV) больше (1х10-7 - 1х10-3 моль/л), чем для соединения (III) (5*10-5 - 1х10-3 моль/л). Полиядерные комплексы меди(П) этих соединений также проявляют модуляторные свойства по отношению к ферменту. Каталитическая активность SAP C.alb. возрастает в диапазонах концентраций 5*10-5 - 1х10-3 моль/л для комплекса с соединением (III) и 5*10-4 - 1х10-3 моль/л для комплекса с соединением (IV). Ингибирование активности фермента происходит в диапазоне концентраций 1*10-10 - 1*10-6 моль/л, 1*10-10 - 1*10-4 моль/л, для комплексов соединений (III и IV), соответственно. Соединение (VII) в различных концентрациях оказывает влияние на протеолитическую активность SAP C.alb. по отношению к гемоглобину (рис.3). В его присутствии наблюдается ингибирование ферментативной активности SAP C.alb. во всем диапазоне исследуемых концентраций (1*10-3 -1х10-12 моль/л).
Таким образом, полученные гиперразветвленные полиэфирополиамины и поли-ядерные комплексы на их основе являются модуляторами каталитической активности индуцируемой протеиназы, что обуславливает несомненный интерес к ним в плане применения в фармацевтических антимикотических композициях и активных субстанциях.
Результаты, полученные в ходе этого исследования, указывают на возможность использования карбоксилированных полиэфиров (V) для синтеза полиядерных макромоле-кулярных металлокомплексов и транспортировки катионов металлов. Это является одним из актуальных и фундаментальных научных направлений современной координационной химии, которое неразрывно связано с реализацией инновационных химических технологий, в частности, в области биомедицинской химии.
Литература
1. Gao G. Hyperbranched polymers: from synthesis to applications/ G. Gao, D. Yan// Progress in Polymer Science. - 2004. - Vol. - № 29. - P. 183-275.
2. Yates C. R. Synthesis and application of hyperbranched polymers/ C. R. Yates, W. Hayes// European Polymer Journal. - 2004. - Vol. - № 40. - P. 1257-1281.
3. Hult A. Hyperbranched Polymers/ A. Hult, M. Johansson, E. Malmstrom// Advances in Polymer Science. Branched Polymers II - 1999. - Vol. - № 143. - P. 1-34.
4. Bosman A. W. About Dendrimers: structure, physical properties, and applications/ A. W. Bosman, H. M. Janssen, E. W. Meijer// Chemical Reviews. - 1999. - Vol. - № 99. - P. 1665.
5. Arce E., Nieto P. Glycodendritic structures based on Boltorn hyperbranched polymers and their interactions with Lens culinaris lectin/ E. Arce, P. Nieto, V. Diaz, R. G. Castro, A. Bernard, J. Rojo// Bioconjugate Chemistry. - 2003. - Vol. - № 14. - P. 817-823.
6. Zou J. Encapsulation and Controlled Release of a Hydrophobic Drug Using a Novel Nanoparticle-Forming Hyperbranched Polyester/ J. Zou, W. Shi, J. Wang, J. Bo// Macromolecular Bioscience. -2005. - Vol. - № 5. - Iss. - 7. - P. 662-668.
7. Zagar E. Characterization of a Commercial Hyperbranched Aliphatic Polyester Based on 2,2-Bis(methylol)propionic Acid/ E. Zagar, M. Zigon// Macromolecules. - 2002. - Vol. - № 35. -P. 9913-9925.
8. Zagar E. An infrared spectroscopic study of H-bond network in hyperbranched polyester polyol/ E. Zagar, J. Grdadolnik// Journal of Molecular Structure. - 2003. - Vol. -№ 658. - P.143.
9. Кутырева М.П. Полидентатная наноплатформа на основе гиперразветвленного полиола/ М.П. Кутырева, Г.Ш. Усманова, Н.А. Улахович, Ф.Х. Каратаева, М.В. Резепова, Г.А. Кутырев // Журнал общей химии. - 2009. - Т. 79. - Вып. 3. - С.521-522.
10. Торопцева А .М. Лабораторный практикум по химии и технологии высокомолекулярных соединений/ А. М. Торопцева [и др.]// М.: Химия. 1972. - 360 с.
11. Сальников Ю. И. Полиядерные комплексы в растворах/ Ю. И. Сальников, А. Н. Глебов, Ф. В. Девятов // Казань: Изд-во Казанск. гос. ун-та, 1989. - 288с.
12. Щербакова Э.C. Метод обработки на ЭВМ результатов физико-химического исследования комплексных соединений в растворах/ Э.С. Щербакова, И.П. Гольдштейн, К.А. Кочешков // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1975. - № 6. - С. 1226-1271.
13. Кутырева М.П. Определение антигена Candida albicans с помощью амперометрического имму-
ноферментного сенсора/ М.П. Кутырева, Э.П. Медянцева, Е.В. Халдеева, Г.К. Будников, Н.И.
Глушко// Вопросы биомед. химии. - 1998. - Т. 44. - С. 172.
14. Тomalia D. A. Birth of a new macromolecular architecture: dendrimers as quantized building blocks for nanoscale synthetic polymer chemistry/ D.A. Tomalia [et al.]// Journal of Progress in Polymer Science. - 2005. - Vol. - № 30. - P. 294-324.
15. Naglik J.R. Candida albicans secreted aspartyl proteinases in virulence and pathogenesis/ J.R. Naglik,
S.J. Challacombe, B. Hube// Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2003. - Vol. - № 67. - P. 400-428.
16. Calderone R.A. Virulence factors of Candida albicans/ R.A. Calderon, W.A. Fonzi// Trends in Microbiology. - 2001. - Vol. - № 9. - N.7. - P.327-335.
17. Hube B. Candida albicans proteinases: resolving the of a gene family/ B. Hube, J. Naglik // Microbiology. - 2001 - V. 147. - P. 1997-2005.
© Г. А. Кутырев - д-р хим. наук, проф. каф. технологии переработки полимеров и композиционных материалов КГТУ, gkutyrev@mail.ru; А. Р. Гатаулина - асп. каф. технологии переработки полимеров и композиционных материалов КГТУ, alphiag@mail.ru; М. П. Кутырева - канд. хим. наук, доц. каф. неорганической химии Химического института им. А.М. Бутлерова КФУ, ; mkutyreva@mail.ru; Г. Ш. Усманова - асп. каф. неорганической химии Химического института им. А.М. Бутлерова КФУ, Resniza-18@yandex.ru; Н. А. Улахович - д-р хим.наук, проф., зав. каф. неорганической химии Химического института им. А.М. Бутлерова КФУ, nikolay.ulakhovich@ksu.ru.
