CC BY
24
УДК 541.64
Э. Р. Гаязова, Л. С. Давлятова, Г. А. Кутырев, Е. В. Халдеева, М. П. Кутырева, Н. А. Улахович
ТОЗИЛАТМОДИФИКАЦИЯ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИЭФИРОПОЛИОЛОВ
Ключевые слова: синтез, функционализированные гиперразветвленные полиэфиры, биологическая активность.
Синтезированы тозилатные производные гиперразветвленных полиэфиров 2,3 и 4 генераций. Строение полученных соединений и степень функционализации доказаны методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии. Выявлена фунгицидная активность полиэфирополитозилатов.
Keywords: synthesis, derivatives of hyperbranchedpolyesters, biological activity.
Tosylate derivatives of hyperbraucked polyesters (2,3 and 4 generation) were synthesized. Structure of obtaining compounds was proved by IR and NMR spectroscopy. Fungicidal activity of polyesterpolytosylates was observed.
Введение
Своеобразие структуры и свойств, а также коммерческая доступность гиперразветвленных (ГР) полмиэфирополиолов (Boltom Щ определяют все возрастающий интерес к этим дендритоподобным системам [1-5]. В основе их синтеза лежат процессы конденсации 2,2-дигидроксиметилпропионовой кислоты с оксиэтилированным пентаэритритом. В зависимости от генерации ГР полиэфиры представляют собой плоские (вторая генерация) или сферические структуры (четвертая и более высокие генерации) с пространственно не загруженным ядром и большим количеством функциональных групп, расположенных, главным образом, на периферии макромолекулы (рис.1). Наличие слож-
Рис. 1 - Идеализированные структуры ВоНот Н20(а), Н30(Ь), Н40(с)
ноэфирных связей определяют малую токсичность (ЛД50>2000мг/кг) и биодеградируемость таких 3D-систем. Компактная упаковка обеспечивает их
хорошую растворимость в органических средах, а пространственная доступность ядра и высокая удельная концентрация терминальных групп позволяют использовать ГР полиэфиры в качестве наноконтейнеров и наноплатформ для различных, в том числе биологически активных субстратов [6]. ГР полиэфирополиолы (Boltom H) образуют прочные ассоциаты за счет Н-связей с участием гидроксильных и карбонильных групп [7,8], поэтому важной проблемой является модификация термиальных ОН-групп. Это позволяет придать модифицированным структурам комплекс новых химических, биологических и комплексообразующих свойств, повышенную мобильность макромолекул. Ранее нами был проведен комплекс исследований по функционализации ГР полиэфирополиолов с введением фосфор-, кремний-, карбоксильных и аминогрупп [9-13]. Задачей настоящей работы явился синтез не описанных ранее р-толуолсульфанатных производных ГР
полиэфиров и оценка их биологической активности.
Экспериментальная часть
В работе использовали ГР полиэфирополиолы второй, третьей и четвертой генераций (Boltom H20, Н30 и Н40) фирмы Perstorp Speciality Chamicals AB, Швеция с 16, 32 и 64 концевыми ОН группами. Синтез полиэфирополитозилатов проводили путем замещения гидроксильных групп на тозилатные франменты реакцией с хлорангидридом р-толуолсульфокислоты в присутствии
триэтиламина.
Аппаратура
ИК- спектры записаны на ИК Фурье спектометре Spectrum 400(Perkin Elmer) c приставкой НВПО «Алмаз» KRS-5: разрешение 4 см-1, диапазон съемки 4000-400см-1. Спектры ЯМР 1H записаны на многофункциональном спектрометре «Avance 400» (Bruker) с рабочей частотой 400 МГц.
Синтез полиэфирополитозилатов
Навеску 0,01 М гиперразветвленного полиэфирополиола Boltorn H20(1), H30(2) и
Н40(3) выдерживали при 140 С в течении 40 мин. для обезвоживания и разрушения самоассоциатов. После охлаждения до 500С соединения (1-3) растворили в 50 мл метиленхлорида (либо смеси бензол-ацетон), добавили 0,2 М триэтиламина. Затем медленно прикапывали раствор
стеклометрического количества тозилатхлорида. Реакцию вели при 250С в течении 30-40 часов. Реакционную смесь промыли водным 2% раствором NaHCO3, затем сушили, растворитель удалили в вакууме. В остатке получили желто-коричневые смолы соединения (4-6) с выходом 6273%
Спектральные характеристики полученных соединений:
Соединение(4) БН20(-0802СбН4СИз-р)б :
ИК-спектр, и,см-1 : 3448(ОН связ.); 2960 (CH3asCH2as); 2887 (CH2S); 1734 (С=О); 1359,1174 (SO2); 1232 (С-О), 1119(О-С) эфир., 750(5СНэ,СН2).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,05-1,35м, (ОС(О)ССН3); 2,33-2,47м (С6Н4-СН3), 3,56-3,71м (ОСН2СН2); 4,10-4,35м (СН2ОС(О)); 7,15-7,91м (-
С6Н4-).
Соединение (5) BH30(-OSO2C6H4CH3-p)13
ИК-спектр, и, см-1: 3451(ОН связ.); 2954(СНда, OT2as); 2883(OT2s); 1732(С=О); 1361,1175(SO2); 1221 (С-О); 1120(0-С)эфир.;752(5 СНэ,СН2).
Спектр ЯМР 1Н, 5,м.д.: 1,05-1,32м (ОС(О)ССН3); 2,33-2,47 м (С6Н4-СН3); 3,55-3,72 м (0СН2СН2);4,10-4,30м (СН2ОС(О)); 7,14-7,91 м (-
С6Н4-).
Соединение (6) BH40(-0S02C6H4CH3-p)26
ИК-спектр, и, см-1: 3442(ОН связ.); 2981 (CH3as,CH2as); 2885 (CH2S);1731(С=О);
1362,1173(S02)1221(C-0);1120(0-С)эфир.,751(5СН3,СН2).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,04-1,32м (0С(0)ССН3);2,32-2,46м (С6Н4-СН3); 3,60-3,72м (0СН2СН2); 4,12-4,21м (СН20С(0)); 7,15-7,90м (-
С6Н4-).
Определение фунгицидной активности
Для проведения испытаний на
противогрибковую активность использовали штампы, поддерживаемые в коллекции ФГУН «Казанский Научно-Исследовательский Институт Эпидемиологии и Микробиологии
Роспотребнадзора РФ», Candida albicans и Aspergillius niger. Скрининговые исследования антимикотической активности соединений проводили аппликационным диско-диффузионным методом на модифицированном агаре Сабуро. Посевы тест-культур (суспензию спор) наносили из расчета 1 млн К0Е/чашка.
Исследуемые вещества растворяли в ацетоне для получения 10% раствора. Полученный раствор наносили на бумажные стерильные диски. Диски высушивали в стерильных условиях до полного удаления растворителя и помещали в чашку с культурой. Посевы инкубировали в течение 2-4 суток при 280С. В качестве положительных контролей использовали диски с
противогрибковыми препаратами
«Амфотерицин» и «Нистатин». Зона задержки роста до 1 мм (зона лизиса) - очень слабая активность, 1-2мм (слабая активность), 2-3мм (умеренная активность), 3-5мм (высокая активность).
Обсуждение результатов
Впервые синтезированы
гиперразвеивленные полиэфирополитозилаты (46), содержащие в терминальных положениях толуолсильфанатные группы (рис.2).
Рис. 2 - Схема синтеза гиперразветвленных полиэфирополитозилатов
Структуру продуктов и степень функционализации определяли методами ИК и ЯМР 1Н спектроскопии. В ИК спектре отмечено уменьшение интенсивности сигналов ОН-групп в области 3442-3451 см-1 и появление интенсивных полос поглощения 802-группы (1360,1174 см-1).
В ЯМР 1 Н спектре фиксируется сигналы протонов СН3 - групп ароматические ядра в области 2.3-2.5 м.д., а также протонов фениленового кольца (7.15-7.90 м.д.) тозилатного фрагмента.
Путем сравнения интегральных интенсивностей этих полос с интенсивностью полос резонанса протонов СН3- и СН2-О-фрагментов сложноэфирного остова гиперразветвленной макромолекулы определена степень функционализации исходного полиола. Установлено, что соединение (4) содержит 6 тозилатных (Тб) групп, степень
функционализации 37,5%, в соединении (5) - 13 Тб групп (40,6%), в соединении (6) - 26 Тб фрагментов (40,6%). Из этих данных следует, что модификации подвергаются лишь стерически наиболее доступные терминальные ОН-группы, причем, по-видимому, из 2 геминальных гидроксиметильных фрагментов в реакции этерификации участвует только один. Это обусловлено значительным объемом
толуолсульфонатных групп, близкое соседство которых стерически затруднено.
Тозилатмодификация гиперразветвленных полиэфиров нарушают прочную
самоассоциацию макромолекул, поэтому синтезированные соединения (4-6) хорошо растворяются не только в таких полярных
растворителях как ДМСО, ДМФА, ацетон и этанол, но и в малополярных (хлороформ) и ароматических (бензол) средах (табл.1).
Таблица 1 - Растворимость гиперразветвленных полиэфирополиолов и их тозилатных производных
Соединения Растворимость
(ОН)16 ДМСО, ДМФА, ацетон, этанол (мало растворимо в СС14, бензол, Н20, гексане)
(ОН)з2 ДМСО, ДМФА, ацетон, этанол (мало растворимо в СС14, бензол, Н20, гексане)
(Н;40>- (он)64 ДМСО, ДМФА, ацетон, этанол(мало растворимо в СС14, бензоле, Н20, гексане)
(OSO2C6H4CHrp)6 (OH)io ДМСО, ДМФА, ацетон, этанол, бензол, хлороформ (мало растворимо в СС14, Н20, гексане)
ДМСО, ДМФА, ацетон, этанол,
(OSO2C6H4CH3-p)13 /----X
fe} (OH)i9 бензол, хлороформ (мало растворимо в СС14, Н20, гексане)
(OSO2C6H4CH5-p)26 i H-40 1 ^ (OH)38 ДМСО, ДМФА, ацетон, этанол, бензол, хлороформ (мало растворимо в СС14, Н20, гексане)
Оценена противогрибковая активность соединений (4-6) к штаммам Candida albicans и Aspergillus niger. В табл.2 приведены по фунгицидной активности синтезированных соединений. В качестве контроля использовали диски с противогрибковыми препаратами «Амфотерицин» и «Нистатин». Зона лизиса 2-3 мм - умеренная активность, 3-5 мм -высокая активность.
Таблица 2 - Фунгицидная активность соединений (4), (5) и (6) к некоторым штаммам грибов
Соединения Candida Aspergillus
albicans niger
[H20]-(OTs)6 3 мм 4мм
(4)
[H30]-(OTs)13 2мм 3 мм
(5)
[H40]-(OTs)26 0 6мм
(6)
Амфотерицин - 14мм
Нистатин 5 мм -
Установлено, что соединения (4,5) обладают умеренной активностью по отношению к культуре Candida albicans. Все синтезированные тозилатные производные (4-6) проявляют высокую активность по отношению к штаммам Aspergillus niger, но уступают стандартному препарату «Амфотерицин».
Таким образом, нами впервые синтезированы гиперразветвленные
полиэфирополитозилатные 2,3 и 4 генераций, доказано их строение и определена степенью функционализации. Установлено, что введение тозилатных групп увеличивает растворимость макромолекул в малополярных и ароматических средах. Показано, что полученные соединения обладают умеренной и высокой фунгицидной активностью по отношению к культурам Candida и Aspergallus.
Литература
1. Hult A. Hyperbranched polymers / A.Hult, M. Johausson, E.Malmstrom// Adv.Polym.-1999.-Vol.143.-P.1-34
2. Jendk.K. Hyperbranched polyesters : synthesis, characterization, and molecular simulations/ K.K. Jena, K.V.S. N. Raju, B. Prathab, T.M. Aminabhavi// J.Phys.Chem.B.-2007.-Vol.111,N30.-p/8801-8811.
3. Королев В.Г. Гиперразветвленные полимеры -новый мощный стимул дальнейшего развития области трехмерной полимеризации и революция в полимерном материаловедении / В.Г. Королев, М.Л. Бубнова.- Черноголовка: Изд-во ИПХФ РАН.-2006.-100с.
4. Zagar E. Structure - to - properties relationship of aliphatic hyperbranched polyesters/ E. Zagar, M. Huskic, M. Zigon// Macromol.,Chem.Phys.-2007.-Vol.206,N13.-P.1379-1387.
5. Zagar E. Aliphatic hyperbranched polyesters based on 2,2-bis (methylol) propionic acid - Determination of structure, solution and bulk properties/ E.Zager, M. Zigon// Progr.in Polymer Science.-2011.- Vol.36.- P.53-88
6. Liang C. Applying Key concepts from nature : transition state stabilization, pre-concentration and cooperativity effects in dendritic biomimetics/ C. Liang, J.M.J. Frechet// Prog. Polym. Sci.-2005.-V.30.-P.385-402.
7. Malmstrom E. The effect of terminal alkyl chains on hyperbranched polyesters based on 2.2- bis (hydroxymethul) propionic acid / E.Malmstrom, M. Johansson, A.Hult // J. Macromol. Chem. Phys.-1996.-Vol.197. N10.- P.3199-3207.
8. Malmstrom E. Hyperbranched aliphatic polyesters. /E. Malmstrom, M. Johansson, A. Hult // Macromolecules.-1995.-Vol.28.N5.-P.1698-1703.
9. Cherkasov R.A. Phosphorylation and thiophosphorilation of oligomeric polyesterpolyols of Boltorn H20,H30 and H40. / R.A. Cherkasov, A.R. Gataulina, R.R. Shamilov, I.S. Nizamov, G.A. Kutyrev// Phosphorus, Sulfer and Silicon and Related elements.-2011,-V.186.N4.-P.1001-1002.
10. Kutyreva M.P. Aminosilyl dezivatives of hyperbranched polyesters and their metal complexes // Russ. J. General Chemistry. - 2011.- Vol.81 N5. - P.960-961.
11. Ханнанов А.А. Самоагрегация в водных растворах модифицированных полиэфирополиолов третьей генерации. / А.А. Ханнанов, Л.Я. Захаровап, М. П.
Кутырева, М. А. Воронин, Н.А. Улахович, Г.А. Кутырев //
Вестник КНИТУ ,-2012.№1.- С.129-132.
12. Гатаулина А.Р. синтез гиперразветвленных
полиэфирополитриметилсилоксанов / А.Р. Гатаулина,
М.П. Кутырева, Г.А. Кутырев, И.С. Низамов,
Н.А.Улахович// Журнал общей химии.- 2012,-Т.82.№1.-
с.1923-1924.
13. Кутырев Г.А. Амино и карборнильные производные гиперразветвленных полиэфиров как наноплатформы для полиядерных комплексов металлов / Г.А. Кутырев, А.Р. Гатамулина, М.П. Кутырева, Г.Ш. Усманова, Н.А. Улахович // Вестник КНИТУ.-2010.-Т.12.-с.428-436.
© Э. Р. Гаязова - студ. КНИТУ; Л. С. Давлятова - студ. КНИТУ; Г. А. Кутырев - д-р хим. наук, проф. каф. переработки полимеров и композиционных материалов КНИТУ, genkutyrev@mail.ru; Е. В. Халдеева - канд. хим. наук, зав. лаб. микробиологии Казанского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии; М. П. Кутырева - канд. хим. наук, доц. каф. неорганической химии КФУ, mkutyreva@mail.ru; Н. А. Улахович - д-р хим. наук, проф. каф. неорганической химии КФУ.
