CC BY
18
ШОЛУ МАКАЛА
УДК 616.89-008.441.13:575.22-07 МРНТИ 76.29.52, 34.15.23
АЛКОГОЛИЗМД1 ДИАГНОСТИКАЛАУДАГЫ МОЛЕКУЛАЛЬЩ-ГЕНЕТИКАЛЬЩ ТЭС1ЛДЕР: ЭДЕБИЕТКЕ ШОЛУ
С.К. САХАНОВА, В.П. ПАВЛЕНКО, А.А. РАМАЗАНОВА, С.В. ЗАЙНУЛЛИН
Марат Оспанов атындагы Батыс Казахстан медицина университетi, Актебе, Казахстан
ТС.К. Саханова - https://orcid.org/0000-0001-9786-6326, SPIN 2026-2306 В.П. Павленко - https://orcid.org/0000-0002-0532-2186, SPIN 5986-6214 А.А. Рамазанова - https://orcid.org/0000-0002-6189-1965, SPIN 3244-4771 С.В. Зайнуллин - https://orcid.org/0000-0001-5111-1104, SPIN 4322-1866
Citation/
библиографиялыщ сттеме/ библиографическая ссылка:
Sakhanova SK, Pavlenko VP, Ramazanova AA, Zainullin SV. Molecular genetic approaches in the diagnosis of alcoholism: literature review. West Kazakhstan Medical Journal. 2020;62(2):147-156.
СК Саханова, ВП Павленко, АА Рамазанова, СВ Зайнуллин Алкоголизму диагностикалауо^ы молекулальщ-генетикальщ тэстдер: эдебиетке шолу. West Kazakhstan Medical Journal. 2020;62(2):147-156.
Саханова СК, Павленко ВП, Рамазанова АА, Зайнуллин СВ. Молекулярно-генетические подходы в диагностике алкоголизма: обзор литературы. West Kazakhstan Medical Journal. 2020;62(2):147—156.
Molecular genetic approaches in the diagnosis of alcoholism: literature review
S.K. Sakhanova, V. P.Pavlenko, A. A.Ramazanova, S. V.Zainullin West Kazakhstan Marat Ospanov Medical University, Aktobe, Kazakhstan
Among the General population, there is a category of people with an innate predisposition to alcohol abuse. Detection of such individuals by molecular genetic diagnostics methods and carrying out appropriate preventive measures among them can significantly reduce the incidence of alcoholism.
The purpose of this study is to analyze the literature data on the most significant genetic markers in the development of alcoholism, taking into account ethnicity. Methods. An online search of literature on genetic markers associated with the development of alcoholism was conducted in the databases Elibrary, Google Scholar, Pubmed, and Web of Science.
Results and discussion. The study of genetic markers and their determination has great prospects for successful verification of the main clinical and biological markers of dependence. This will allow us to assess the risks of developing addiction and develop standards of corrective measures for people with high genetic risk. Conclusion. Molecular genetic study of alcoholism in the Kazakh population has not been conducted before, and the identification of polymorphic variants of candidate genes that are most important in the development of this disease is an urgent task for both basic science and practical medicine.
Keywords: molecular genetic studies, alcoholism, genetic markers, predispositions to the development of alcoholism.
Алкоголизмдi диагностикалау^ы молекулальщ-генетикальщ тэсшдер: эдебиетке шолу
С.К. Саханова, В.П. Павленко, А.А. Рамазанова, С.В. Зайнуллин
Марат Оспанов атындагы Батыс ^аза;стан медицина университета, А;тебе,
^азак;стан
Kipicne. Жалпы популяцияньщ арасында алкоголь пайдалануга туа бгткен бешмдЫп бар адамдар санаты бар. М^ндай адамдарды молекулярлы;-генетикалы; диагностика эдiстерiмен аныщтау жэне олардын арасында тшста алдын алу гс-шараларын ЖYргiзу маскунемдгкпен сырк;аттанушылык;ты айтарлыктай теменде^ мумкш.
Мак;саты. Этникалы; ;ат^1ст^1л^1г^1н ескере отырып, алкоголизм дамуындагы аса мацызды генетикам; маркерлер туралы эдеби деректердi талдау. Эдктер. Elibrary, Google Scholar, Pubmed, Web of Science деректер базасында алкоголизм дамуымен байланысты генетикалы; маркерлер туралы эдебиеттердi онлайн iздеу ЖYргiзiлдi.
Нэтижелер жэне талцылау. Генетикалы; маркерлердi зерттеу жэне оларды аныщтау тэуелдшжтщ негiзгi клиникалы; жэне биологиялы; маркерлерш сэттi верификациялау ушн Yлкен перспективага ие. Б^л тэуелдшктщ даму тэуекелдергн багалауга жэне генетикалы; тэуекелi жогары адамдар Yшiн TYзету гс-шараларыныц стандарттарын эзiрлеуге MYмкiндiк бередi. Еорытынды. ^аза; популяциясындагы алкоголизмдi молекулалык;-генетикалык зерттеу б^рын ЖYргiзiлмеген жэне осы аурудын дамуындагы нег^рлым манызды
о
Саханова С.К. e-mail: [email protected]
Received/ ^лт tyctí/ Пocтyпила: 27.05.2020.
Accepted/
Ба^лымра к,абылданды/ Принята к пу6ликэции: 15.06.2020.
ISSN 2707-6180 (Print) © 2020 The Authors Published by West Kazakhstan Marat Ospanov Medical University
кандидат гендердщ полиморфтык; щск;аларын аньщтау фундаменталды гылым YmÍH де, практикалы; медицина YmÍH де eзектi мндет болып табылады. Негiзгi свздер: молекулалыц-генетикалыц зерттеулер, алкоголизм, генетикалыц маркерлер, алкоголизмтц дамуына бешмдтк.
Молекулярно-генетические подходы в диагностике алкоголизма: обзор литературы
С.К. Саханова, В.П. Павленко, A.A. Рамазанова, C.B. Зайнуллин Западно-Казахстанский медицинский университет имени Марата Оспанова, Aктобе, Казахстан
Введение. Среди общей популяции существует категория лиц с врожденной предрасположенностью к злоупотреблению алкоголя. Выявление таких лиц методами молекулярно-генетической диагностики, и проведение среди них соответствующих профилактических мероприятий может значительно снизить заболеваемость алкоголизмом.
Целью исследования данной работы является анализ литературных данных о наиболее значимых генетических маркерах в развитии алкоголизма с учетом этнической принадлежности.
Методы. Проведен онлайн поиск литературы о генетических маркерах, ассоциированных с развитием алкоголизма в базах данных Elibrary, Google Scholar, Pubmed, Web of Science.
Результаты и обсуждение. Изучение генетических маркеров и их определение имеет большие перспективы для успешной верификации основных клинических и биологических маркеров зависимости. Это позволит оценить риски развития зависимости и разработать стандарты коррекционных мероприятий для лиц с высоким генетическим риском.
Вывод. Молекулярно-генетическое изучение алкоголизма в казахской популяции ранее не проводилось и выявление полиморфных вариантов генов-кандидатов, наиболее значимых в развитии этого заболевания, представляет собой актуальную задачу, как для фундаментальной науки, так и практической медицины. Ключевые слова: молекулярно-генетические исследования, алкоголизм, генетические маркеры, предрасположенность к развитию алкоголизма.
Шркпе
Алкоголизм казiрri когамныц аса мацызды жаЬан-дьщ проблемаларыньщ бiрi болып табылады, оньщ хальщ арасында кец таралуы жэне жеке тулгага да, жалпы популяцияга да зиянды эсер етуi салдарынан [1-3]. Алкоголизм психологияльщ жэне элеуметпк факторларга косымша тукым куалаудыц кYPделi тYрi бар кепфакторлы ауру болып саналады жэне отбасы-ньщ кептеген зерттеулерi тукым куалаушылык фактор мас^немдшгщ дамуында мацызды фактор болып та-былатынын аныктады [4-6].
Алкогольдi жYЙелi тутынуын жэне клиникалык корреляцияларды диагностикалаудыц сенiмдi крите-рийлерiн iздеу казiрri замангы наркологияныц езектi мiндетi болып табылады [7-9].
Бул жумысты зерттеудщ максаты этникалык ка-тыстылыгын ескере отырып, алкоголизм дамуындагы аса мацызды генетикалык маркерлер туралы эдеби де-ректердi талдау болып табылады.
Эдктер
Алкоголизмнiц дамуымен байланысты генетикалык маркерлер туралы эдебиеттердi онлайн iздеу жYр-гiзiлдi. 1здеу терецдiгi - 15 жыл, 2004 жылдан бастап 2019 жылга дейiн.
1здеу стратегиясы. Бiздiц шолуымызга мемлекет-тiк, орыс жэне агылшын тiлдерiндегi басылымдар ен-
гiзiлдi, оларды iздеу Elibrary, Google Scholar, Pubmed, Web of Science элекгрондьщ штапханасыныц деректер корында жYзеге асырылды. Зерггеу максаты - 103-бапка сэйкес. Эдеби шолу ушш дерекгердi iрiкгеу 1-сурегге кврсегiлген. Алкоголизмнщ дамуымен байланысты генетикалык маркерлер туралы эдебиеттердi онлайн iздеу жYргiзiлдi.
ДД¥ мэлiмеггерi бойынша, алкогольдi шектен тыс пайдалану салдарынан жыл сайын элемде 2,5 миллион адамга дейiн вледi. Алкогольдi тутыну децгей бойынша Казакстан элемнiц 188 елшен (жан басына шакканда 10.96 литр спирт) 34-орынды жэне Орталык Азия елдерi арасында бiрiншi орынды алады [10].
А. Нашкенованыц бiрлескен авторларымен жур-гiзген зергтеулерi кврсеткендей (2015), Казакстанда маскYнемдiктiц ец улкен улес салмагы 18-29 жас ара-лыгында байкалады, кала тургындарыныц ауылдан басым болуы (6 есе), 15-17 жас аралыгындагы (5,8:1) жэне 60 жастан кешнп (2,3:1) ерлер мен эйелдердщ маскYнемдiкпен ауыратындардыц аракатынасындагы айырмашылыктыц азаюы кврсетiлген [11]. КР Статистика агентлпнщ мэлiметiне сэйкес, 2018 жылы Актвбе облысында ПБЗ колданудыц артуы байкалады. Ерлер арасында ПБЗ колданудыц жогары кврсет-кiштерi Актвбе облысында 33,4%, эйелдер арасында 22,7% курады [12].
Классикалык медициналык генетиканыц дерек-терiне сэйкес тэуелдiлiкгi дамытуга тукым куалайтын
Жарияланымда р саны Web of Science - n = 291
Сурет 1. Эдебиетке шолу журпзу сызбасы
факторлардын Yлесi эртYрлi багалаулар бойынша 4070% курайды [13-17].
Алкоголизмге тукым куалайтын бешмдшкп зерт-геудiн заманауи гэсiлi зерттелетш пациентгердiн этни-калык тиiстiлiгiн ескере отырып, «кандидаттар» ген-дерiнiн полиморфтык нускаларынын ассоциациясын зерттеу болып табылады [18]. Этностын генетикалык курылымынын калыптасуы кYPделi тарихи, элеумет-тж-демографиялык, кешькон, дiни, климаттык жэне езге де факторлар эрекеттесуi нэтижесiнде жYретiн, эрбiр популяцияга жекелеген гендер вариантын iрiк-теуге экеледi.
Алкогольге тэуелдiлiктiн дамуына эсер ететiн гендердi ек1 топка белуге болады: алкоголь мета-болизмiмен байланысты жэне ми функцияларымен байланысты. Бiрiншi топтын гендерi Yшiн мас^-немдiкпен накты кауымдастык керсетiлген, ал екiншi топтын гендерi Yrarn деректер карама-кайшы келедi [19-22].
Н.В. Беляеванын (2014) шолуында керсетiлгендей, алкоголь метаболизмше Yш ферменттiк жYЙе - ал-
когольдегидрогеназа жYЙесi (АДГ), микросомальды этанол тотыктыру жYЙесi жэне каталаза жуйеа ка-тысады. Барлык Yш жуйе этанолды ацетальдегидке айналдырады, ол ез кезепнде ацетил - коэнзим-А (кофермент жэне арке кышкылынын калдыгы) кур-делi косылыска айналады. Нэтижесiнде кемiркышкыл газы жэне су тYзiледi. [23].
Этанолды метаболизмдейтш ферменттер ген-дершщ полиморфизмiнiн релi АБП дамуында бiрка-тар зерттеушiлермен белсендi зерттелген, этанол метаболизмвде жэне бауырдын алкогольдiк закымда-нуында олардын релi керсетiлген [24-26].
Авторлар орыс, татар жэне башкурттар арасында алкогольгетэуелдiлiктiнкалыптасуындапопуляциялык айырмашылыктардын бар екендтн куэландыратын жэне орыс ултынын еркектершде жiтi алкогольдiк психозбен А2/А2 генотишнщ ыктимал ассоциациясын керсететiн нэтижелер алды. 35 жастан аскан башкурт ултынын наукастарында А1/А1 генотипiнiн Yлесi мен А1 аллелiнiн жиiлiгiнiн накты есуi орын алады. Сондай-ак, орыс жэне татар улттарынын еркектерiнде
алкогольге тэуелдшк пен жедел алкогольдi психоздын ерте дамуына дофамин генiнiн тасымалдаушысы 9 УКТК- аллелiнiн полиморфизмi мумшн болатын ассоциациясы аныкталды [27]. ALDH2 A357G жэне АБН2 H47R этанол метаболизмi ферментт^ гендерiнiн полиморфтык нускалары анамнездегi психикалык аурулардын болуы, отбасылык тэрбие акауларынын болуы, клиникалык сипаттамалары (абстинентгiк синдромныц ауырлыгы, ремиссиянын узактыгы) алкогольдi психоздардыц пайда болу каутн арттыратын болжамды кунды предикторлар болып табылады [28-29].
Тутынылатын алкоголь санына жэне алкоголь тэуелдшпнщ даму тэуекелiне эсер ететш алкоголь метаболизмiн бакылайтын гендерге бiркатар гендер жатады. Алкоголь дегидрогеназа АБН1В, АБН1С жэне ген ALDH2, митохондриялык альдегиддегидрогеназды кодтаушы генi барынша толык зерттелген [30].
АБН1В *47His ге1789891 аллелi Yшiн онын тасы-малдаушылары жасы бойынша сэйкес келетiн инди-видтерден аз мелшерде спирттi тутынатынын керсе-тетiн деректер алынды, бул аллель болмаган, бiрак бул аллельдi тасымалдаушылардын тутынылатын алкогольдiн мелшерiне эсер етуi ALDH2*504Lys-ден айтарлыктай элсiз [31-32].
А АБН1В * 2 аллель азиаттар арасында жиi та-ралган жэне Азия жэне Еуропа популяцияларында алкоголизмнiн дамуынан протективтi рел аткарады [33-36].
Тандамалы генетикалык полиморфизмдер алко-гольдi тутынудагы айырмашылыктарга байланысты, олардын шщде альдегиддегидрогеназа (АЬБН2) генiнде ге671 ен ыкпалды болып табылады. А ге671 аллелiмен кодталган АЬБН2 каталитикалык белсен-д емес нускасы ацетальдегидтщ баяу метаболизмiне алып келедi, ол онын тасымалдаушыларында алкоголь кабылдауга тезiмсiздiк реакциясын тудырады [37-38].
Алкогольдiн элиминация жылдамдыгынын ай-ырмашылыгы ферменттiк жуйелердщ генетикалык полиморфизмiне байланысты. Алкоголь элиминация-сына эсер ететш бiрнеше гендер белгш: АБН, RDH, СТР2Е1 [39, 40]. Альдегиддегидрогеназа белсендшп 504 калыптагы амин кышкылымен аныкталады: глу-тамин - белсендi тYрi (АЬБН2*1), лизин - белсендi емес (АЬБН2*2). Адамнын генотипiнде АДГ (p.48His, С.143А, АБН1В*2) белсендi тYрiн жэне/немесе альде-гиддегидрогеназанын (р. 504Lys, С.1510А, АЬБН2*2) белсендi емес тYрiн кодтайтын аллельдiн болуы журектщ айнуына, бас айналуына, бет терганщ гипе-ремиясы жэне т.б. симптомдар тудыратын альдегидтiн концентрациясынын улгаюына экеледi, бул алкоголь-дiн сирек колданылуына жэне оны аз мелшерде кабылдауга себеп болып табылады. Кейбiр зерттеушшер кызган адамдар жагымсыз иiстен жэне алкоголизмнiн дамуынан коргалганын керсетгi [41-43].
Алкогольге реакциядагы нэалдак айыр-машылыктардын болуы дэлелденген факт болып табылады, мысалы, Онтуспк Азия нэсiлiнiн адамдарын-
да этанолга тезiмдiлiгi темендеген [44].
Жапондыктар мен кытайлыктардын шамамен 50%-ы АЬБН2*2 тукым куалау есебiнен альдегиддегидро-геназанын жетiспеушiлiгi бар, сондыктан оларда алко-гольдi колдану кезiнде флаш-синдром жш байкалады. Бул аллель бойынша гомозиготалар (АЬБН2*2/2) онын тезiмдiлiгiнiн нашар болуына байланысты ал-когольдi сирек колданады, бул кандагы айналымдагы ацетальдегидтiн жогары концентрацияларымен байланысты. Гетерозигот АЬБН2*1/2-де алкогольдi асы-ра пайдалану гомозигот АЬБН2*2/2-ге караганда аз мелшерде алкоголь колдану бауырдын жиi закымда-нуына экеледi. Еуропалыктар мен кара нэсшдшерде аллель АЬБН2*2 iс жYзiнде жок [45-47].
АБН1В жэне АБН1С геш бауырда алкоголь ме-таболизмi Yшiн бастапкы АБН ферментгерiн кодтай-ды. Аллель А rs1789891 ADH1B*47His геншщ поли-морфизмi каталитикалык белсендiлiктiн кушеюше, кандагы ацетальдегидтiн денгейiнiн жогарылауына, гиперемияга жэне алкоголизмнен коргауга экеледi [48]. Бiрак бул аллель А ге1789891 АБН1В генiнiн по-лиморфизмi тек кана азиялык жэне еврей популяцияларында жогары жишкке ие, оларда маскYнемдiктен протективтi рел аткарады [49].
Альдегидтщ кандагы концентрациясынын жыл-дам есуше алып келетiн А аллель ге2066701 генiнiн полиморфизмiнiн жиiлiгi эртYрлi халыктарда ерекше-ленедi: финндерде - 0%, орыстарда - 6%, якуттарда - 16%, кытайлыктарда - 76%, тайвандыктарда - 86 %. Бул керсетшш ОнтYCтiк-ШыFыс Азияда жогары - 3050%. Жапонияда бул аллель 2% маскунемдерде жэне 44% маскунем емес адамдарда аныкталды. Маску-немдшпен ауыратындар арасында АЬБН2 гомозиготалар тштен кездеспейдi [50].
МаскYнемдiк пен АЬБН2 полиморфизм ассо-циациясына байланысты карама-кайшы нэтижелер алынган. S. Kimura жэне бетен авторлар (2000) [51] ге671 генiнiн АЬБН2 полиморфизмi Жапонияда ал-коголизмнiн даму каушне эсер ететiнiн керсеттi, ал Jarami11o, Prisci11a С. жэне бетен авторлар (2015) [52] жапондыктардан мундай кауымдастыкты таппады.
Шыгыс Азиянын тYрлi популяцияларындагы АБН1В полиморфизмiнiн rs1789891 популяциялык жишктершщ сенiмдi айырмашылыктары этникалык кауымдаскан он iрiктеудi куэландырады. Боринская С. (2011) А аллель АБН1В *47His аллелшщ геногеографиясы бойынша жарияланымдарда онын жишп Шыгыс К^ытайдан Батыс К^ытайга дешн курт темендейтiндiгi керсетiлген. Тибет платосы тургындарынын а протективтi аллелiнiн жишп 5%-га жуык, К^ытайдын солтYCтiк-батысындаFы Синьцзян - ¥йгыр автономиялык ауданында - 20%-га жуык. А аллель ге1789891 АБН1В полиморфизмiнiн жогары жиiлiгi Эфиопиядагы еврей халкында - 38%; Йемен - 41%; орталык жэне Шыгыс Еуропада - 27%; Италияда - 26%, Араб халкымен салыстырганда (палестиналыктарда - 15,7%; кувейттерде - 9,4%) аныкталган [53].
Маскунемджгщ жалпы геномдьщ ассоциативп зерттеулерi (GWAS) алкоголь метаболизмiнiн гендершен тыс бiрнеше рет кайталанатын локустарды аныктады. Еуропадан шыккан 47 501 адамды камтитын GWAS алкоголь колдануды зерттеулер алкогольдi колданумен байланысты KLB генiнде rs11940694 сиякты косымша локустарды тапты [54].
GWAS жYргiзген талдаулардыц нэтижелерi А аллель rs671 геншщ ALDH2 алколизммен ассоциациясын дэлелдед^ онын жиiлiгi ADH1B rs1789891 жагдайдагыдай Азия популяцияларында ен жога-ры [55]. ALDH2 ацетальдегидтiн катализiн тежейд^ бул онын канда жинакталуына экеледi [56, 57] жэне А аллель rs1789891 генi ADH1B аллелiне караганда ALDH2 генiнiн аллелiнiн тасымалдауында айкын кврiнетiн терi кызаруынын пайда болуына экеледi.
Зертгеушiлер гетерозиготты AG жэне гомозиготты AA генотипiн тасымалдаушыларда алкогольдi кабыл-даганнан кейiн кандагы ацетальдегидтiн денгейi СС калыпты генотитмен салыстырганда анык жогары екенiн кврсетп, бул ALDH2 ферментiнiн белсендш-пнщ твмендеуiмен байланысты [58].
А аллель полиморфты rs671 колданылатын алкоголь мвлшерше айтарлыктай эсер ететiнi белгш [59-61], бYкiл элемде 540 миллион адам (элемнiн 8% халкы) А аллель rs 671 геннiн ^DH2 полимор-физмiне ие, ол ханьдар, жапондыктар мен кэрiстердi косканда Шыгыс Азия елдерiнiн тургындарынын 45% кен таралган вариант болып табылады, бiрак баска эт-никалык топтарда сирек кездеседi [62]. Генетикалык жэне эпидемиологиялык зерттеулер А/А rs671 ALDH2 гомозиготалык индивидуумдар алкогольдi колданумен байланысты бузылыстардан толык коргалганын кврсеттi, ал гетерозиготалык индивидуумдар iшiнара коргалады (шамамен 60%) [63].
Ким мен соавторлар (2010) 1032 корейлiк сыналушыларды зерттад жэне тексерiлушiлердiн 86,5% алкогольдiк тэуелдшп С аллель rs1789891 ADH1B немесе G rs 671 ALDH2 аллелшщ тасымал-дауымен байланысты деген корытындыга келдi [64].
Корей популяциясындагы жалпыгеномдык ассоци-ативтi зерттеу алкогольмен байланысты генетикалык локустарды аныктады. Бул есепке сэйкес, гендер, со-нын шщде C12orf51, CCDC63, MYL2, OAS3, CUX2 жэне RPH3A, ALDH2 генiмен жогары тенйздшп (LD) жагдайында жэне колданылган алкоголь мвлшерiмен байланысты. Гомозигот ALDH2 * 2 жэне гетерози-готында кандагы алкоголь денгейi ALDH2 * 1 гомо-зиготына караганда 18,5 есе жогары болды. ALDH2 полиморфизмдершщ рвлi, алкогольмен байланысты, корейлердегi денсаулык мэселелерi атап втiледi. Со-нымен катар, Шыгыс Азия популяцияларында (кытай, жапон, корей жэне Тай) ALDH2 * 2 ек1 аллеялы иелену алкогольдi колданудын тогыз есе азаюымен байланысты болды, ал ADH1B * 2 екi аллеялы иелену бес есе азаюмен байланысты болды [65-68].
Сол сиякты, ADH1B геншщ С rs1789891 аллелi алкоголизм пайда болу каушн арттыруы мYмкiн, бул
ретте этанол мандаты ацетальдегид концентрациясы-нын елеулi улгаюынсыз ацетальдегидке дешн метабо-лизденедi. ADH1B-C жэне ALDH2-G жабайы аллель-дерi маскYнемдiктiн дамуымен байланысын керсеткен зерттеулер бар [69].
ADH гендершщ полиморфизмдерi алкоголь тэуелдшпне экелуi мYмкiн. Африкадан шыккан жэне алкоголь метаболизмшщ жогары денгейiне экелетш шамамен тертiншi зерттелген адамдардан табылган ADH1B*3 аллелi маскYнемдiктiн отбасылык анамнезшщ темен ьщтималдыгымен байланысты болды, алкогольге он жауап беру жэне алкогольмен байланысты туа бiткен акаулардан коргау. Сол сиякты, тек афроамекандыктарда идентификацияланган ALDH1A1*3 аллелi де алкоголизмнiн даму мYмкiндiгiнiн азаюына байланысты болуы ыктимал. Дегенмен, афроамерикандарда ADH жэне ALDH кодтайтын гендердiн косымша аллельдiк вариацияларын аныктау Yшiн эрi карай зерттеулер кажет жэне осы вариациялардын барлыгы ферменттiн функциясына калай эсер ететшш жэне бул эсерлер iшiмдiк iшу кезiндегi мiнез-кулыкка жэне алкоголизм даму каушне калай эсер ететiнiн егжей-тегжейлi зерттеу Yшiн кажет [70-73].
Алкоголизмнщнейроанатомиялык,нейрохимиялык жэне генетикалык зерттеулерi этанолдын эсерше серотонин, дофамин, глутамат, гамма-аминомай кышкылы мен опиоидты жолдардын катысуын керсетп. Генетикалык зерттеулер, онын iшiнде GWAS ассоциациясын зерттеу бойынша жYргiзiлген тэж1рибелер 5-HT 2 серотонин рецепторлары, DRD2 допамин рецепторы, триптофан-гидроксилаз жэне Y нейропептид этанолдын фармакодинамикалык эсервдеп генетикалык кабылдагыштыкка арналган потенциалды нысана екенiн керсетедi [74].
Кептеген зерттеулерде маскYнемдiктiн дамуын-дагы негiзгi факторлардын бiрi - дофамин нейромеди-аторы болып табылады, ол, шамасы, лэззат алу сезiмiн тудыратындардын барлыгына катысты, сондай-ак iшiмдiк кабылдауга да байланысты [75].
Е. Б. Юрьев, Л. М. Бердина, Э. К. Хуснутдинова (2007) «Алкоголизмнщ генетикалык аспектшерЬ) жумысында полимеразды тiзбектi реакция эдiсiмен дофамин тасымалдаушысынын генi (MspI рестрикционды полиморфизм жэне VNTR-полиморфизм), дофамин рецепторынын D2-генi (TaqI А жэне NcoI рестрикционды полиморфизмдер), дофамин рецепторынын D3-рецепторынын генi (Ball рестрикционды полиморфизмдер) етшр алкогольдiк психозбен ауыратын наукастарда жэне шартты сау ерлерде зерттелдi. Дофамин жYЙесi гендерiнiн бiрi немесе белгш бiр генотиптердiн комбинациясынын бiр немесе эртYрлi гендердiн бiрнеше полиморфтык локусы бойынша функционалдык ерекшелiктерi дофамин нейромедиациясынын жеткiлiксiздiгiне себепшi болатын жедел алкогольдш психозды дамытуда рель аткаруы мумшн деген болжам айтылган [27]. Жумыс авторлары эртYрлi этникалык
топ пациенттерш салыстырды: орыстар, татарлар, баш;урттар. Осы жумыстын мэлiметтерi бойынша авторлар маскYнемдiкке туа бiткен бейiмдiлiктiн негiзiнде жекелеген нау;астарда дофамин жYЙесiнiн гендерiнiн бiрiнiн функционалды; ерекшелiктерi де, белгiлi бiр генотиптердщ бiр немесе эртYрлi гендердiн бiрнеше полиморфты локусы бойынша комбинациясы да жатуы мYмкiн деп болжайды [76-78].
DRD3 генiнiн 25g>A жэне 5-НТТ генiнiн 5-HTTLPR полиморфты локустарынын якут пен эвенктердщ ба;ылау топтары арасында таралуы бойынша статистикалы; манызды айырмашылыщтары аны;талды [79,80]. Орыс, татар жэне башц^рттар арасында алкогольге тэуелдiлiктiн калыптасуында популяциялы; айырмашылыктардын бар екендiгiн куэландыратын жэне орыс ултынын еркектерiнде жедел алкогольдж психозбен А2/А2 генотипiнiн ы;тимал ассоциациясын керсететiн нэтижелер алынды. 35 жастан ас;ан баш;урт ултынын нау;ас-тарында А1/А1 генотипiнiн Yлесi мен А1 аллелiнiн жиiлiгiнiн на;ты есуi орын алады [27].
Генотипiнде DRD2 геншщ 6 интронындагы А SNP rs1076560 тэуекел аллелiнiн болуы маскунемдт бар жапонды; пациенттерде 40,1%, ал ба;ылау тобында тек 34,0% (P = 0,034, OR = 1,30), бул осы полиморфизмнщ жапонды; популяциядагы алкогольге тэуелдiлiкке генетикалы; Yлесiн растайды [81].
Mayer et al (2011), Sasabe et al., (2007) [81-82] зерттеулерi бойынша DRD2 генiнiн rs1076560 полиморфизмi кокаин, алкогольдi пайдаланумен жэне апиынды; тэуелдiлiкпен дэлелдi байланыста екеш аны;талды. Осы тэуелдiлiктердiн арасында айтарлы;тай байланыс бар жэне тек бiр психоактивтi зат;а тэуелдi адамдарды сирек кездеспруге болады. Алкогольдi ;олдануга байланысты бузылыстардын таралуы, багалаулар бойынша кокаинге тэуелдi адамдардын 89% - ын жэне опиоидтарга тэуелдi адамдардын 74% - ын ;урайды [83].
Бiрiккен Араб Эмiрлiктерiнiн тургындары ара-сынан шывдан маскYнемдердi зерттеу DRD2 rs1076560 SNP мен алкогольдi шамадан ;олдану арасында ста-тистикалы; манызды байланысын растады [84], бiрак алкоголизмi бар польшалы; емделушiлерде осы SNP статистикалы; манызды болган жо; (p = 0,14, OR = 1,30) [85].
Алкоголь мидын «ныгайту жуйесш» ынталанды-ратыны белгiлi. Серотониннiн сигналды; жолына ;атысатын а;уыздардын ен Yлкен тобы серотонин рецепторларынын тобымен усынылган, ол жеп топ;а белiнедi жэне 14 генмен кодталады. Ен зерттелген 5-HT 2 рецепторлардын сериясы, ол 5-HT2A, 5-HT2B жэне 5-HT2C ;уралган [86-87].
Cys23Ser (rs6318) полиморфизм функционалды; болып табылады; бул ретте Ser 23 аллель Cys23 аллелiне ;араганда белсендi болып табылады [8890]. 5-HT2C а;уызы эмоция, уй;ы, тэбет, ;озгалыс белсендiлiгi, эндокриндiк секреция жэне ж^1нысты; функцияны реттеуге ;атысатыны белгiлi, бул онын
психиатрияльщ аурулармен жэне кещл-куйдщ бузылуымен ассоциациясына байланысты.
Зерттеулер керсеткендей, rs6318 генiнiн полимор-физмi HTR2A бiрнеше психикалык бузылулармен (тулганын бузылуы, ауыр Yрейлi бузылулар, шизофрения, суицидтер жэне баска да елеулi психоздар) байланысты болды [91].
5-HT2A серотонин рецепторы орталык жуйке жYЙесiнiн кен таралган рецепторы болып табылады. 5-HT2A рецепторлары дофамин нейротрансмиссия-сын модульдейда, мидын барлык салаларында белсен-дi экспрессияланады жэне нашадорлыктагы кокаиннiн ынталандырушы эсерлерiн модульдейдi [92-93].
5-HT2C геннiн rs6318 полиморфизмш зерттеу нэтижелерi алкоголизммен байланысы аз жэне кейде карама-кайшы келедi [94-95]. HTR2A генiнiн rs6318 жэне rs2271537 генiнiн полиморфты нускалары бойынша генотиптеу TD02 якуттарда алкоголизмнiн дамуымен статистикалык манызды ассоциацияларды керсетпедi Сонымен катар, жYргiзiлген популяциялык зерттеулер rs6318 HTR2C генiнiн полиморфизмiнiн статистикалык манызды ассоциациясын, орыс ултын-да апиынды нашакорлык пен маскYнемдiктiн даму каутн аныктады [96].
Алынган карама-кайшы нэтижелер полиморфты гендердщ белгiлi бiр популяциялык жишпнщ, серо-тониндi рецепторлардын HTR2C генiн коса алганда жинакталу ерекшелжтерш керсетедi. Мысалы, эдеби мэлiметтер бойынша, элемнщ тYрлi популяцияларын-да rs6318*G аллель солтYCтiк-еуропадан жэне батыс еуропадан (CEU, HapMap) шыккан американдыктарда басым жэне 84,2% жагдайда кездеседi, Кытай (CHB, HapMap) жэне Жапония (JPT, HapMap) популяцияла-рында 96,7% жэне 94,3% курайды. Африкалык попу-ляцияларда rs 6318*G аллелi манызды болып табылады, бiрак онын жиiлiгi аз жэне нигериялыктарда гана (YRI, HapMap) 53,3% курайды [97].
Беларусь зерттеушiлерi 5-HTTLPR генотипiнiн де, AG мен CG арасындагы кыска жэне узын аллельдiн де жиiлiктерiн белуде ешкандай айырмашылык болмага-нын атап еттi. Алайда, ADS 5-HTTLPR генотиптерi мен аллельдерiнiн таралу жиiлiгi алкогольге тэуелдшк синдромынын ершуiне байланысты айтарлыктай ерекшеленедi [98].
МаскYнемдiкке бешмдшктщ манызды локустарынын бiрi ß-Klotho (KLB) (rs11940694; P = 9,2 х 10-12) [99] болып табылады.
Авторлар AA rs11940694 генiнiн полиморфизмi бар пациенттер KLB генiнiн AG немесе GG гено-типтерi бар пациенттермен салыстырганда алкоголь колдануы темен екенш керсеттi. Сондай-ак, гетеро-зиготты AG генотипi бар емделушiлер GG генотиш бар тасымалдаушылармен салыстырганда алкоголвд аз колданады, бiрак AA генотит бар емделушiлермен салыстырганда алкогольдi колданудын жогары ден-гейi аныкталады. GG генотишнщ колайсыз аллелiне гомозиготты емделушшер AA немесе AG генотиптерi бар пациенттермен салыстырганда жогары дозада ал-
коголь кабылдайды. Aвторлaр пациенттщ aлкогольдi колдану дедгейiне баска да есепке алынбаган генетикалык жэне клиникалык факторлардыд эсер етуi мYм-к1н екенiн айтады [99, 100].
CADM2 генiнiд полиморфизмi rs9841829 буган дейiн GWAS зерттеулерде бeтен мшез-кулыктык фенотиптерде идентификацияланган [100], алко-гольдi колдануды коса алганда, акпаратты eндеу жылдамдыгы [101], урпактардыд саны жэне каушп мшез-кулык [102].
«Этникалык фактор» медициналык зерттеулерде, эсiресе геномдык медицинада ескерiлуi керек [103].
^орытынды
Fылыми эдебиет мэлiметтерi бойынша ALDH2 геншщ полиморфизмi G rs671 aллелi, ADH1B генiнiд aллелi A rs1789891; ADH1C генiнiд aллелi С rs698 алкоголизмнщ дамуынан протективтi эсерге ие, ALDH2 генiнiд полиморфизмi A rs671 aллелi мен ADH1B генiнiд A rs1789891 aллелi комбинациясы кезiнде ед жогары протективп эсерге ие болады.
Бар гылыми эдебиеттерде CADM2 геншщ rs9841829 полиморфизмiнiн, HTR2C генiнiн rs6318 полиморфизмiнiн жэне DRD2 генiнiн rs1076560 поли-морфизмi эртурт популяцияларда алкоголизмнщ да-муына катысты генетикалык улей туралы мэлiметтер тiптен аз, немесе бiр-екi басылымдар гана кездеседi. Бул эрбiр этникалык популяцияда осы генетикалык нускаларды тэуелсiз репликативтi генотиптеу кажет-тiлiгiн растайды.
Казак популяциясындагы алкоголизмдi молекула-лык-генетикалык зерттеу бурын журпзшмеген жэне осы аурудын дамуындагы негурлым манызды кандидат гендердiн полиморфтык нускаларын аныктау фун-даменталды гылым yшiн де, практикалык медицина ушш де взектi мiндет болып табылады.
Генетикалык маркерлердi зерттеу жэне оларды аныктау аурудын сэттi верификациясы ушш улкен перспективага ие. Бул тэуелдшктщ даму каупiн бага-лауга жэне генетикалык тэуекелi жогары адамдар ушш тузету iс-шараларынын стандарттарын эзiрлеуге мумшндш бередi.
Эдебиеттер mi3iMi/Referenses:
1. Анохина ИП, Шамакина ИЮ. Фундаментальные механизмы зависимости от психоактивных веществ. Наркология. Национальное руководство. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2016:96-115. Anohina IP, Shamakina IJu. Fundamental'nye mehanizmyzavisimosti ot psihoaktivnyh veshhestv. Narkologija. Nacional'noe rukovodstvo. 2-e izd. M.: GJeOTAR-Media. 2016: 96-115. (In Russian)
2. Кибитов АО. Болезни зависимости от психоактивных веществ как фармакогенетические заболевания. Вопросы наркологии. 2017;4-5:129-152.
Kibitov AO. Bolezni zavisimosti ot psihoaktivnyh veshhestv kak farmakogeneticheskie zabolevanija. Voprosy narkologii. 2017;4-5:129-152. (In Russian)
3. Кибитов АО. Генетические и фармакогенетические аспекты наркологических заболеваний: профилактика, терапия, реабилитация. Вопросы наркологии. 2017;8:89-92.
Kibitov A.O. Geneticheskie i farmakogeneticheskie aspekty narkologicheskih zabolevanij: profilaktika, terapija, reabilitacija. Voprosy narkologii. 2017;8:89-92. (In Russian)
4. Foroud Tatiana, Edenberg Howard J, Crabbe John C. Genetic Research Who Is At Risk for Alcoholism? Alcohol research & health. 2010;33(1-2):64-75.
5. Matthew T Reilly, Antonio Noronha, David Goldman, George F.Koob Genetic studies of alcohol dependence in the context of the addiction cycle. Neuropharmacology. 1 August 2017;122:3-21.
6. Кибитов АО. Генетика наркологических заболеваний: клини-ко-биологический феномен семейной отягощенности. Наркология. 2015;14(2):53-68.
Kibitov AO. Genetika narkologicheskih zabolevanij: kliniko-biologicheskij fenomen semejnoj otjagoshhennosti. Narkologija. 2015;14(2):53-68. (In Russian)
7. Кибитов АО. Фармакогенетический анализ как инструмент персонализации профилактических и реабилитационных программ в наркологии. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2016;2(91):24-30.
Kibitov AO. Farmakogeneticheskij analiz kak instrument personalizacii profilakticheskih i reabilitacionnyh programm v narkologii. Sibirskij vestnik psihiatrii i narkologii. 2016;2(91):24-30. (In Russian)
8. Николишин АЕ, Чупрова НА, Бродянский ВМ, Щурина АВ, Сули-мов ГЮ, Ромашкин РА. Возможности прогноза темпа формирования и развития алкогольной зависимости: количественная
оценка семейной отягощенности и уровень генетического риска. Практическая медицина. 2017;2.1(102):62-65. Nikolishin AE, Chuprova NA, Brodjanskij VM, Shhurina AV, Sulimov GJu, Romashkin RA. Vozmozhnosti prognoza tempa formirovanija i razvitija alkogol'noj zavisimosti: kolichestvennaja ocenka semejnoj otjagoshhennosti i uroven' geneticheskogo riska. Prakticheskaja medicina. 2017;2.1(102):62-65. (In Russian)
9. Николишин АЕ, Чупрова НА, Ромашкин РА, Соловьева МГ. Влияние генетических факторов на сроки формирования и развития алкогольной зависимости: семейная отягощенность и генетический риск. Вопросы наркологии. 2017;1:73-80.
Nikolishin AE, Chuprova NA, Romashkin RA, Solov'eva MG. Vlijanie geneticheskih faktorov na sroki formirovanija i razvitija alkogol'noj zavisimosti: semejnaja otjagoshhennost' i geneticheskij risk. Voprosy narkologii. 2017;1:73-80. (In Russian)
10. [Электронный ресурс] http://www.1000 genomes.org; [Jelektronnyj resurs] http://www.1000 genomes.org; (In Russian)
11. Нашкенова А, Жамалиева Д, Жолаушибекова А. КазНМУ им. С.Д.Асфендиярова. Распространённость алкоголизма в Казахстане (обзор и интерпретация статистических данных) [Электронный ресурс]. - URL: https://kaznmu.kz/press/wp-content/ uploads/2015/07/.
Nashkenova A, Zhamalieva D, Zholaushibekova A. KazNMU im. S.D.Asfendijarova. Rasprostranjonnost' alkogolizma v Kazahstane (obzor i interpretacija statisticheskih dannyh) [Jelektronnyj resurs]. URL: https://kaznmu.kz/press/wp-content/uploads/2015/07/. (In Russian)
12. Статистический сборник «Наркологическая помощь населению Республики Казахстан за 2016-2017 годы». Республиканский Научно-практический центр психического здоровья. Павлодар. 2018:28.
Ctatisticheskij sbornik «Narkologicheskaja pomoshh' naseleniju Respubliki Kazahstan za 2016-2017 gody». Respublikanskij Nauchno-prakticheskij centr psihicheskogo zdorov'ja. Pavlodar. 2018:28. (In Russian)
13. Кущёв ДВ. Роль генетических и средовых факторов в формировании алкогольной зависимости у человека. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Белгород. 2012:18.
Kushhjov DV. Rol' geneticheskih i sredovyh faktorov v formirovanii alkogol'noj zavisimosti u cheloveka. Avtoreferat dissertacii na
soiskanie uchenoj stepeni kandidata medicinskih nauk. Belgorod. 2012:18. (In Russian)
14. Яковлев АН, Бродянский ВМ, Щурина АВ, Ромашкин РА, Ки-битов АО. Прогноз употребления наркотиков подростками с аддиктивным поведением: черты характера и уровень генетического риска развития химической зависимости. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2016;116(11-2):9-12. Jakovlev AN, Brodjanskij VM, Shhurina AV, Romashkin RA, Kibitov AO. Prognoz upotreblenija narkotikov podrostkami s addiktivnym povedeniem: cherty haraktera i uroven' geneticheskogo riska razvitija himicheskoj zavisimosti. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. C.C. Korsakova. 2016;116(11-2):9-12. (In Russian)
15. Кибитов АО. ДНК-диагностика генетического риска развития наркологических заболеваний в рамках медико-генетического консультирования: основные принципы и опыт пилотного проекта. Вопросы наркологии. 2012;5:118-132.
Kibitov AO. DNK-diagnostika geneticheskogo riska razvitija narkologicheskih zabolevanij v ramkah mediko-geneticheskogo konsul'tirovanija: osnovnye principy i opyt pilotnogo proekta. Voprosy narkologii. 2012;5:118-132. (In Russian)
16. Ненастьева АЮ, Винникова МА, Кибитов АО, Адамян ВА. Влияние уровня генетического риска развития зависимости на клиническую картину наркологических заболеваний. Материалы VI национального конгресса по социальной психиатрии и наркологии. Общественное психическое здоровье: настоящее и будущее, г. Уфа, 18-20 мая 2016 г. под ред. З.И. Кекелидзе. М.: ФМИЦПН им. В.П. Сербского, 2016;232-233.
Nenast'eva AJu, Vinnikova MA, Kibitov AO, Adamjan VA. Vlijanie urovnja geneticheskogo riska razvitija zavisimosti na klinicheskuju kartinu narkologicheskih zabolevanij. Materialy VI nacional'nogo kongressa po social'noj psihiatrii i narkologii. Obshhestvennoe psihicheskoe zdorov'e: nastojashhee i budushhee, g. Ufa, 18-20 maja 2016 g. pod red. Z.I. Kekelidze. M.: FMICPN im. V.P. Serbskogo, 2016;232-233. (In Russian)
17. Patriquin M, Bauer I, Soares J, Graham D, Nielsen D. Addiction pharmacogenetics. Psychiatric Genetics. 2015;25(5):181-193.
18. Bishop Т, Sham P. Analysis of multifactorial disease. BIOS Ltd. 2000;345.
19. Кальина НР. Полиморфизм генов метаболизма этанола в населении Евразии. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва. 2010;20. Kal'ina NR. Polimorfizm genov metabolizma jetanola v naselenii Evrazii. Avtoreferat dissertacii na soiskanie uchenoj stepeni kandidata biologicheskih nauk. Moskva. 2010;20. (In Russian)
20. Кибитов АО. Клиническая генетика наркологических заболеваний: роль генов системы дофамина. Вопросы наркологии. 2013;6:60-80.
Kibitov AO. Klinicheskaja genetika narkologicheskih zabolevanij: rol' genov sistemy dofamina. Voprosy narkologii. 2013;6:60-80. (In Russian)
21. Mendrick DL, Schnackenberg L. Genomic and metabolomic advances in the identifi cation of disease and adverse event biomarkers. Biomarkers in Med. 2009;3(5):605-15.
22. Кибитов АО, Бродянский ВМ, Чупрова НА, Шувалов СА. Генетические маркеры для клинического прогноза вариантов формирования, развития и течения наркологических заболеваний: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. с международным участием. Психиатрия на этапах реформ: проблемы и перспективы, г. Казань. СПб.: Альта Астра, 2015;390-391.
Kibitov AO, Brodjanskij VM, Chuprova NA, Shuvalov SA. Geneticheskie markery dlja klinicheskogo prognoza variantov formirovanija, razvitija i techenija narkologicheskih zabolevanij: materialy Vserossijskoj nauch.-prakt. konf. s mezhdunarodnym uchastiem. Psihiatrija na jetapah reform: problemy i perspektivy, g. Kazan'. SPb.: Al'ta Astra, 2015;390-391. (In Russian)
23. Беляева НВ. Частота генетических мутаций и полиморфизм генов метаболизма этанола при хроническом алкогольном панкреатите. Сучасна гастроентерология. 2014;4(78):
Beljaeva NV. Chastota geneticheskih mutacij i polimorfizm genov metabolizma jetanola pri hronicheskom alkogo'nom pankreatite. Suchasna gastroenterologija. 2014;4(78): (In Russian)
24. Анохина ИП, Шамакина ИЮ. Фундаментальные механизмы зависимости от психоактивных веществ. Наркология. Националь-
ное руководство. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2016;96-115. Anohina IP, Shamakina IJu. Fundamental'nye mehanizmyzavisimosti ot psihoaktivnyh veshhestv. Narkologija. Nacional'noe rukovodstvo. 2-e izd. M.: GJeOTAR. Media, 2016;96-115. (In Russian)
25. Шангареева ЗА, Викторова ТВ, Насыров ХМ. Значение полиморфизма ферментов метаболизма этанола в развитии алкогольного поражения печени. Гепатология. 2004;1:64. Shangareeva ZA, Viktorova TV, Nasyrov HM. Znachenie polimorfizma fermentov metabolizma jetanola v razvitii alkogol'nogo porazhenija pecheni. Gepatologija. 2004;1:64. (In Russian)
26. Bujarski S, Lau AS, Lee SS, Ray LA. Genetic and environmental predictors of alcohol use in Asian American young adults. J Stud Alcohol Drugs. 2015;76:690-699.
27. Юрьев ЕБ, Бердина ЛМ, Хуснутдинова ЭК. Генетические аспекты алкоголизма. Ученые записки Казанского государственного университета. 2007;149(2):148-156.
Jur'ev EB, Berdina LM, Husnutdinova JeK. Geneticheskie aspekty alkogolizma. Uchenye zapiski Kazanskogo gosudarstvennogo universiteta. 2007;149(2):148-156. (In Russian)
28. Кущева НС. Оценка роли генетических и средовых факторов в формировании алкогольных психозов у человека. Белгород. 2013;22.
Kushheva NS. Ocenka roli geneticheskih i sredovyh faktorov v formirovanii alkogol'nyh psihozov u cheloveka. Belgorod. 2013;22. (In Russian)
29. Waters AB, Sawyer KS, Gansler DA. White matter connectometry among individuals whith seif-reported family history of drug and alcohol use disorders. Drug and Alcohol dependence; 2019.206.107710. DOI 10.1016/j.drugalcdep.2019.107710
30. Ong Hing-Huat, Khor Foong-Vai, Balasupramaniam Kausalyah. Genetic polymorphisms of alcohol-metabolizing enzymes and their association with alcoholism risk, personality and anthropometric traits among Malaysian university students. 2018;23.I:2 160-170.
31. Michael V Osier, Andrew J Pakstis, Himla Soodyall, David Comas, David Goldman et.al. A Global Perspective on Genetic Variation at theADHGenes RevealsUnusual Patterns of Linkage Disequilibrium and Diversity. Am. J. Hum. Genet. 2002;71:84-99.
32. Ayhan Yavuz, Gurel Seref Can, Karaca Ozgur. Association between ADH1C and ALDH2 polymorphisms and alcoholism in a Turkish sample. NORDIC JOURNAL OF PSYCHIATRY 2015;69(3):233-239.
33. Bruha R, Dvorak K, Petrtyl J. Alcoholic liver disease. World Journal of Hepatology 2012 Mar 27;4(3):81-90. doi: 10.4254/wjh.v4.i3.81 PMID: 2248926
34. Zintzaras E, Stefanidis I, Santos M, Vidal F. Do alcohol-metabolizing enzyme gene polymorphisms increase the risk of alcoholism and alcoholic liver disease? Hepatology. 2006. Feb;43(2):352-361. PMID: 16440362
35. Yukawa Y, Muto M, Hori K, Nagayoshi H, Yokoyama A, Chiba T, et al. Combination of ADH1B*2/ ALDH2*2 polymorphisms alters acetaldehyde-derived DNA damage in the blood of Japanese alcoholics. Cancer Science. 2012 Sep; 103(9):1651-1655. doi: 10.1111/j.1349-7006.2012.02360.x PMID: 22703580
36. Amar Pecikoza, Lejla Lasic, Gabrijela Radosavljevic, Anesa Ahatovic Frequency of ADH1B RsaI (rs2066701) single nucleotide polymorphism in a population of Bosnia and Herzegovina. Genetics&Applications. 2018;2(2):28-34. DOI: 10.31383/ ga.vol2iss2p
37. Johnson Emma C, St Pierre Celine L, Meyers Jacquelyn L. The Genetic Relationship Between Alcohol Consumption and Aspects of Problem Drinking in an Ascertained Sample. Alcoholism-clinical and experimental research. 2019;43,I:6:1113-1125.
38. Par Alajos. Par Gabriella Alcoholic liver disease: the roles of genetic-epigenetic factors and the effect of abstinence. Orvosi hetilap. 2019;160.I:14:524-532.
39. Yokoyama Akira, Kamada Yoko, Imazeki Hiromi. Effects of ADH1B and ALDH2 Genetic Polymorphisms on Alcohol Elimination Rates and Salivary Acetaldehyde Levels in Intoxicated Japanese Alcoholic Men. Alcoholism-clinical and experimental research. 2016;40.I:6:1241-1250.
40. Domtnguez-Muxoz JE. Latest advances in chronic pancreatitis. Gastroenterol. Hepatol. 2013;36(2):86-89.
41. Bach Patrick, Zois Evangelos, Vollstaedt-Klein Sabine. Association of the alcohol dehydrogenase gene polymorphism rs1789891 with
gray matter brain volume, alcohol consumption, alcohol craving and relapse risk. Addiction Biology. 2019;24.I:1:110-120.
42. Edenberg Howard J, McClintick Jeanette N. Alcohol Dehydrogenases, Aldehyde Dehydrogenases, and Alcohol Use Disorders: A Critical Review. Alcoholism-clinical and experimental research. 2018;42.I:12:2281-2297.
43. Chiang Chien-Ping, Lai Ching-Long, Lee Shiao-Pieng. Ethanol-metabolizing activities and isozyme protein contents of alcohol and aldehyde dehydrogenases in human liver: phenotypic traits of the ADH1B*2 and ALDH2*2 variant gene alleles. Pharmacogenetics and genomics. 2016;26.I:4:184-195.
44. Eng MY, Luczak SE, Wall TL. ALDH2, ADH1B, and ADH1C genotypes in Asians: a literature review. Alcohol Res Health. 2007;30(1):22-27.
45. Yukawa Y, Muto M, Hori K, Nagayoshi H, Yokoyama A, Chiba T, et al. Combination of ADH1B*2/ALDH2*2 polymorphisms alters acetaldehyde-derived DNA damage in the blood of Japanese alcoholics. Cancer Sci. 2012;103:1651-1655.
46. Ota M, Hisada A, Lu X, Nakashita C, Masuda S, Katoh T. Associations between aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) genetic polymorphisms, drinking status, and hypertension risk in Japanese adult male workers: a case-control study. Environ Health Prev Med. 2016;21:1-8.
47. Yin G, Naito M, Wakai K, Morita E, Kawai S, Hamajima N, et al. ALDH2 polymorphism is associated with fasting blood glucose through alcohol consumption in Japanese men. Nagoya J Med Sci. 2016;78:183-193.
48. Polimanti Renato, Gelernter Joel. ADH1B: From alcoholism, natural selection, and cancer to the human phenome. American Journal of Medical genetics Part B-Neuropsychiatric genetics. 2018;177.I:2:113-125.
49. Bach Patrick, Zois Evangelos, Vollstaedt-Klein Sabine. Association of the alcohol dehydrogenase gene polymorphism rs1789891 with gray matter brain volume, alcohol consumption, alcohol craving and relapse risk. Addiction Biology. 2019;24.I:1:110-120.
50. Mounzer R, Whitcomb DC. Genetics of acute and chronic pancreatitis. Curr. Opin. Gastroenterol. 2013;29(5):544-551.
51. Kimura S, Okabayashi Y, Inushima K, Kochi T, Yutsudo Y, Kasuga M. Alcohol and aldehyde dehydrogenase polymorphisms in Japanese patients with alcohol-induced chronic pancreatitis. Dig. Dis. Sci. 45, 2013-2017. 10.1023/A:1005650902961
52. Jaramillo Priscilla C, Fuentes Katterina, Cortes Carla, et al. Interaction between rs671 polymorphism of the ALDH2 gene and Alcohol Consumption in Chilean Individuals. International journal of morphology. 2015;33(1):68-72.
53. Боринская СА, Ким АА, Кальина НР, Ширманов ВИ, Кошечкин ВА, Янковский НК. Геногеографическое распределение частот аллелей генов метаболизма алкоголя и возможные факторы его формирования. Экологическая генетика. 2011;9(3): Borinskaja SA, Kim AA, Kal'ina NR, Shirmanov VI, Koshechkin VA, Jankovskij NK. Genogeograficheskoe raspredelenie chastot allelej genov metabolizma alkogolja i vozmozhnye faktory ego formirovanija. Jekologicheskaja genetika. 2011;9(3):
54. Clarke T-K, Adams MJ, Davies G, Howard DM, Hall LS, Padmanabhan S, Murray AD, Smith BH, Campbell A, Hayward C, Porteous DJ, Deary IJ, and Mcintosh AM. Genome-wide association study of alcohol consumption and genetic overlap with other health-related traits in UK Biobank (N=112 117).
55. Li Dawei, Zhao Hongyu, Gelernter Joel. Strong protective effect of the aldehyde dehydrogenase gene (ALDH2) 504lys (*2) allele against alcoholism and alcohol-induced medical diseases in Asians. HUMAN GENETICS. 2012;131(5):725-737.
56. Ong Hing-Huat, Khor Foong-Vai, Balasupramaniam Kausalyah. Genetic polymorphisms of alcohol-metabolizing enzymes and their association with alcoholism risk, personality and anthropometric traits among Malaysian university students. PSYCHOLOGY HEALTH & MEDICINE. 2018;23(2):160-170.
57. Bach P, Zois E, Vollstadt-Klein S, Kirsch M, Hoffmann S, Jorde A, Frank J, Charlet K, Treutlein J, Beck A, Heinz A, Walter H, Rietschel M, Kiefer F. Association of the alcohol dehydrogenase gene po lymorphism rs1789891 with gray matter brain volume, alcohol consumption, alcohol craving and relapse risk. Addict Biol. 2019 Jan;24(1):110-120. doi: 10.1111/adb.12571. Epub 2017; Oct 23. PMID:29058369
58. Zhao Y, Wang C. Glu504Lys single nucleotide polymorphism of aldehyde dehydrogenase 2 gene and the risk of human diseases. Biomed Res Int. 2015;2015:174050.
59. Shin CM, Kim N, Cho SI, Kim JS, Jung HC, Song IS. Association between alcohol intake and risk for gastric cancer with regard to ALDH2 genotype in the Korean population. International Journal of Epidemiology. 2011;40:1047-1055.
60. Takeuchi F, Isono M, Nabika T, Katsuya T, Sugiyama T, Yamaguchi S, Kobayashi S, Ogihara T, Yamori Y, Fujioka A. Confirmation of ALDH2 as a Major locus of drinking behavior and of its variants regulating multiple metabolic phenotypes in a Japanese population. Circulation Journal. 2011;75:911-918.
61. Yang X, Lu X, Wang L, Chen S, Li J, Cao J, Chen J, Hao Y, Li Y, Zhao L. Common variants at 12q24 are associated with drinking behavior in Han Chinese. American Journal of Clinical Nutrition. 2013;97:45-551.
62. Malhotra Savita, Basu Debasish, Khullar Madhu. Candidate genes for alcohol dependence: A genetic association study from India. Indian journal of medical research. 2016;144:688-695.
63. Jiang Shupeng, Tong Yongqing, Qiao Bin. Simple and reliable genotyping of ALDH2 rs671 in the patients with acute alcoholism intoxication using Tetra-Primer ARMS PCR. International journal of clinical and experimental medicine. 2017;10.I:3:5649-5655.
64. Sie-Kyeong Kim, Sang-Ick Lee, Chul-Jin Shin, Jung-Woo Son, and Gawon Ju The Genetic Factors Affecting Drinking Behaviors of Korean Young Adults with Variant Aldehyde Dehydrogenase 2. GenotypePsychiatry Investig. 2010;7(4):270-277. doi: 10.4306/ pi.2010.7.4.270
65. Mysore Ashok V. Need for power in genetic explorations of alcoholism in India. Indian journal of medical research. 2016;144:653-655.
66. He L, Deng T, Luo H. Aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) polymorphism and the risk of alcoholic liver cirrhosis among East Asians: a meta-analysis. Yonsei Med J. 2016;57:879-884.
67. Park JE, Choi TY, Ryu Y, Cho SI. The relationship between mild alcohol consumption and mortality in Koreans: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2015;15:918.
68. Buscemi L, Turchi C. An overview of the genetic susceptibility to alcoholism. Med Sci Law 2011;51 Suppl 1:S2-S6.
69. Amitava Dasgupta Polymorphism of Alcohol Dehydrogenase and Aldehyde Dehydrogenase Genes that may Increase the Risk of Developing Alcohol Use Disorder.Alcohol and its Biomarkers. Genetic Aspects of Alcohol Metabolism and Drinking Behavior. 2015.- Ph.D.
70. Denise M. Scott, Robert E. Taylor Health-related effects of genetic variations of alcohol-metabolizing enzymes in african americans. Alcohol res health. 2007;30(1):18-21.
71. Edenberg HJ, Xuei X, Chen HJ, et al. Association of alcohol dehydrogenase genes with alcohol dependence: A comprehensive analysis. Human Molecular Genetics. 2006;15:1539-1549.
72. Luo X, Kranzler HR, Zuo L, et al. Diplotype tread regression analysis of the ADH gene cluster and the ALDH2 gene: Multiple significant associations for alcohol dependence. American Journal of Human Genetics. 2006;78:973-987.
73. Li Ju-yi, Wu Jin-hu, Zhang Yan TaqMan Real-Time Polymerase Chain Reaction and Pyrosequencing using Single Nucleotide Polymorphism Protocol for Rapid Determination of ALDH2*2 in a Chinese Population. Tropical journal of pharmaceutical research. 2015;14.I:9:1679-1684.
74. Иванов ВН, Трубникова ЕВ, Кущёва НС, Кушёв ДВ. Полиморфизм генов ферментов метаболизма этанола А1ВН2, АВН1С, АВН4 и СУР2Е1 и риск развития алкогольной зависимости в русской популяции Центрально-Черноземного региона. Наркология. 2012;7:56-61.
Ivanov VN, Trubnikova EV, Kushhjova NS, Kushjov DV. Polimorfizm genov fermentov metabolizma jetanola A1VN2, AVN1S, AVN4 i SUR2E1 i risk razvitija alkogol'noj zavisimosti v russkoj populjacii Central'no-Chernozemnogo regiona. Narkologija. 2012;7:56-61. (In Russian)
75. Кибитов АО. Молекулярно-генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2013;49с.
Kibitov AO. Molekuljarno-geneticheskij profil' dofaminovoj nejromediatornoj sistemy pri alkogolizme i geroinovoj narkomanii. Avtoreferat dissertacii na soiskanie uchenoj stepeni doktora medicinskih nauk. Moskva, 2013;49s. (In Russian)
76. Agrawal A, Grant JD, Littlefield A, Waldron M, Pergadia ML, Lynskey MT, Madden PA, Todorov A, Trull T, Bucholz KK, Todd RD, Sher K, Heath AC. Developing a quantitative measure of alcohol consumption for genomic studies on prospective cohorts. Journal of studies on alcohol and drugs. 2009;70:157-168.
77. Karpyak V, Biernacka J, Weg M et al. Interaction of SLC6A4 and DRD2 polymorphisms is associated with a history of delirium tremens. Addiction Biology. 2010;15(1):23-34.
78. Dragan Wt, Oniszczenko W, Czerski PM, Dmitrzak-Weglarz M. [Family-based association study of dopaminergic genes polymorphisms and EAS temperamental traits]. Psychiatr Pol 2013;47:185-195.
79. Куличкин СС. Молекулярно-генетическое изучение наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков Республики Саха (Якутия). Автореферат. Уфа, 2009;26с.
Kulichkin SS. Molekuljarno-geneticheskoe izuchenie nasledstvennoj predraspolozhennosti k razvitiju hronicheskogo alkogolizma v populjacijah jakutov i jevenkov Respubliki Saha (Jakutija). Avtoreferat. Ufa, 2009;26s. (In Russian)
80. Соловьева МГ, Николишин АЕ, Щурина АВ, Чупрова НА. Протек-тивный эффект аллеля DEL (RS45460698) гена бета-субъедини-цы 5-HT3 рецептора (HTR3B) в отношении риска развития зависимости от алкоголя, но не зависимости от опиатов. Вопросы наркологии. 2017;9:75-88.
Solov'eva MG, Nikolishin AE, Shhurina AV, Chuprova NA. Protektivnyj jeffekt allelja DEL (RS45460698) gena beta-sub#edinicy 5-HT3 receptora (HTR3B) v otnoshenii riska razvitija zavisimosti ot alkogolja, no ne zavisimosti ot opiatov. Voprosy narkologii. 2017;9:75-88. (In Russian)
81. Moyer RA, Wang D, Papp AC, Smith RM, Duque L, Mash DC, Sadee W. Intronic polymorphisms affecting alternative splicing of human dopamine D2 receptor are associated with cocaine abuse. Neuropsychopharmacology. 2011;36:753-62.
82. Sasabe T, Furukawa A, Matsusita S, Higuchi S, Ishiura S. Association analysis of the dopamine receptor D2 (DRD2) SNP rs1076560 in alcoholic patients. Neuroscience letters. 2007;412:139-42.
83. Stinson FS, Grant BF, Dawson DA, Ruan WJ, Huang B, Saha T. Comorbidity between DSM-IV alcohol and specific drug use disorders in the United States: results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Drug and alcohol dependence. 2005;80:105-16.
84. Anokhin P, Shagiakhmetov F, Ustyugov A, Shamakina I. Alcohol during adolescence influences alcohol-related behavior and expression of genes responsible for dopamine synaptic availability but not dopamine synthesis. FENS Forum of Neuroscience Copenhagen, Denmark. 2016 July 2-6;138.
85. Malecka I, Jasiewicz A, Suchanecka A, Samochowiec J, Grzywacz A. Association and family studies of DRD2 gene polymorphisms in alcohol dependence syndrome. Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej. 2014;68:1257-1263.
86. Mandelli L, Serretti A. Gene environment interaction studies in depression and suicidal behavior: an update. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37(Pt 1):2375-2397.
87. Соловьева МГ, Николишин АЕ, Щурина АВ, Чупрова НА. Протек-тивный эффект аллеля DEL (RS45460698) гена бета-субъедини-цы 5-HT3 рецептора (HTR3B) в отношении риска развития зависимости от алкоголя, но не зависимости от опиатов. Вопросы наркологии. 2017;9:75-88.
Solov'eva MG, Nikolishin AE, Shhurina AV, Chuprova NA. Protektivnyj jeffekt allelja DEL (RS45460698) gena beta-sub#edinicy 5-HT3 receptora (HTR3B) v otnoshenii riska razvitija zavisimosti ot alkogolja, no ne zavisimosti ot opiatov. Voprosy nar-kologii. 2017;9:75-88. (In Russian)
88. Zhang J, Shen Y, He G, Li X, Meng J, Guo S, et al. Lack of association between three serotonin genes and suicidal behavior in Chinese
psychiatric patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:467-471.
89. Serretti A, Calati R, Giegling I, Hartmann AM, Moller HJ, Rujescu D. Serotonin receptor HTR1A and HTR2C variants and personality traits in suicide attempters and controls. J Psychiatr Res. 2009; 43:519-525.
90. Molina-Guzman G, Gonzalez-Castro TB, Hernandez Diaz Y, Tovilla-Zarate CA, Juarez-Rojop IE, Guzman-Priego CG, et al. Gender differences in the association between HTR2C gene variants and suicidal behavior in a Mexican population: a case-control study. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:559-566.
91. Gonzalez-Castro TB, Tovilla-Zarate CA, Juarez-Rojop I, Pool Garcia S, Genis A, Nicolini H, et al. Association of 5HTR1A gene variants with suicidal behavior: case-control study and updated meta-analysis. J Psychiatr Res. 2013;47:1665-1672.
92. CroflK BA. no.MMop$M3M reHOB cepoToHMHoBoro oßMeHa y 6o.b-Hbix a.K0r0.M3M0M c антмcоцма.bнмм noBegeHMeM II CoBpeMeH-Hue npoß.eMb ncMXMMecKMx paccrpoMcrB. Tomck. 2010;102-103. Stojak VA. Polimorfizm genov serotoninovogo obmena u bol'nyh alkogolizmom s antisocial'nym povedeniem II Sovremennye problemy psihicheskih rasstrojstv. Tomsk. 2010;102-103. (In Russian)
93. Alex KD, Pehek EA. Pharmacologic mechanisms of serotonergic regulation of dopamine neurotransmission. Pharmacol Ther. 2007;113(2):296-320.
94. Marcinkiewcz Catherine A, Lowery-Gionta Emily G, Kash Thomas L. Serotonin's Complex Role in alcoholism: Implications for Treatment and Future Research. Alcoholism-clinical and experimental research. 2016;40(6):1192-1201.
95. Fink KB, Gothert M. 5-HT receptor regulation of neurotransmitter release. Pharmacoll Rev. 2007;59(4):360-417.
96. AxMageeBa TH. Po.b reHOB cMcreMb MeTa6o.M3Ma MOHoaMMHOB b pa3BMTMM 6o.e3HM napKMHcoHa m ee HeMponcMxo.orMHecKMX npo-AB.eHMM. flмccepтaцмfl, MocKBa, 2017.
Ahmadeeva GN. Rol' genov sistemy metabolizma monoaminov v razvitii bolezni parkinsona i ejo nejropsihologicheskih projavlenij. Dissertacija, Moskva, 2017. (In Russian)
97. p.eKTpoHHbrn pecypc]. National Center for Biotechnology Information. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/ snp_ref.cgi?rs=6318
[Jelektronnyj resurs]. National Center for Biotechnology Information. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ ref.cgi?rs=6318 (In Russian)
98. Kapitau Andrei, Goloenko Inessa, Obyedkov Victor. Serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) determines progredience of alcohol dependence in Belarusian young males. Advances in Medical sciences. 2019;64.I:1:169-173.
99. Gunter Schumann, Chunyu Liub, Paul O'Reillya, He Gaoe, Parkyong Songg et.al. KLB is associated with alcohol drinking, and its gene product ß-Klotho is necessary for FGF21 regulation of alcohol preference. PNAS. 2016;113(50):14372-14377.
100. Clarke TK, Adams MJ, Davies G, Howard DM, Hall LS, Padmanabhan S, et al. Genome-wide association study of alcohol consumption and genetic overlap with other health-related traits in UK Biobank (N=112 117). Molecular Psychiatry. 2017;22(10):1376-1384.
101. Ibrahim-Verbaas CA, Bressler J, Debette S, Schuur M, Smith AV, Bis JC et al. GWAS for executive function and processing speed suggests involvement of the CADM2 gene. Mol Psychiatry. 2016;21:189-197. doi:10.1038/mp.2015.37. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
102. Day FR, Helgason H, Chasman DI, Rose LM, Loh PR, Scott RA et al. Physical and neurobehavioral determinants of reproductive onset and success. Nat Genet. 2016;48:617-623.
103. CrenaHoB BA. TeHoMu, nony.^MM, 6o.e3HM: этнмцe-cKaa reHoMMKa M nepcoHM^i^MpoBaHHaa Mefli^MHa. ACTA NATURAE.2010;2.4(7):18-34.
Stepanov VA. Genomy, populjacii, bolezni: jetnicheskaja genomika i personificirovannaja medicina. ACTA NATURAE.2010;2.4(7):18-34. (In Russian)
