CC BY
12УДК 547.792
В.В. Толстяков1, О.Д. Шибанова2
АЛКИЛИРОВАНИЕ 3(5)-ХЛОР-1//-1,2,4-ТРИАЗОЛА
Са нкт- П етербургский государственный технологический институт (технический университет) 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26
Изучены реакции получения 1-алкил-3-хлор1Н 1,2,4-триазолов методами алкилирования 3(5)-хлор-1Н 1,2,4-триазола галогеналканами, ок-сиэтилированием и цианэтилированием. Обнаружено, что в этих реакциях, как правило, образуются два изомера продуктов алкилирования, соотношение между которыми зависит от строения алкилирующего агента. Благодаря предложенной методике химической очистки через гидразинолиз минорного изомера препаративно выделены и охарактеризованы все преимущественные изомеры
Ключевые слова: 1,2,4-триазол, 3(5)-хлор-1,2,4-триазол, алкилиро-вание, оксиэтилирование, цианэтилирование, нуклеофильное замещение
С-Галогензамещённые 1,2,4-триазолы были предложены в качестве соединений, ингибирующих производство ß-амилоидных пептидов, ответственных за развитие болезни Альцгеймера [1, 2], молекул-антагонистов хе-мокиновых рецепторов CCR-2, CCR-3 (против широкого ряда дисфункций, связанных с иммунной системой) [3], молекул-антагонистов ангиотензин-11-рецепторов (анти-гипертензивные препараты) [4, 5]. Компаниями Байер (Bayer AG) и Дюпон (Du Pont de Nemours and Company) получен ряд патентов на применение галогенпроизводных 1,2,4-триазола в качестве фунгицидов [6-9]. Известно их применение и в качестве гербицидов [10]. Инсектонема-тоцид группы тиофосфатов «изазофос» ("мирал", "триумф") применяется для борьбы с почвообитающими насекомыми [11]. Сообщается, что галогенпроизводные 1,2,4-триазола являются хорошими термо- и светостабилизато-рами хлорированных полиолефинов, в частности поливи-нилхлорида [12].
Тем не менее, к настоящему времени работ, в которых была бы изучена реакция алкилирования анионов 3(5)-галоген-1Я-1,2,4-триазолов, известно крайне мало. Здесь можно указать на работу Бернардини с сотр. [13], где было изучено метилирование 3(5)-хлор-1Я-1,2,4-триазола, 3(5)-бром-1Я-1,2,4-триазола, 5(3)-метил-3(5)-хлор-1Я-1,2,4-триазола и 3(5)-бром-5(3)-метил-1Я-1,2,4-триазола. Распределение изомеров при метилировании, в частности 3(5)-хлор-1Я-1,2,4-триазола, метилиодидом в спирте с метилатом натрия выглядело следующим образом:
1-метил-3-хлор-1Я-1,2,4-триазол : 1-метил-5-хлор-1Я-1,2,4-триазол : 4-метил-3-хлор-4Я-1,2,4-триазол = 55 : 35 : 10. Применение диазометана в различных растворителях в целом показывало то же соотношение продуктов метилирования. Почти аналогично проявил себя и 3(5)-бром-1,2,4-триазол, а вот влияние метильной группы в 5(3)-метил-3(5)-хлор-1Я-1,2,4-триазоле и 3(5)-бром-5(3)-метил-1Я-1,2,4-триазоле оказалось, по-видимому, обусловленным стерическим эффектом и соотношение изомеров сместилось в сторону образования 1-метил-5-галогенопроизводного. В патенте [4] показано, что при алкилировании 4-бромометил-2'-
метоксикарбонилбифенилом аниона 3(5)-н-бутил-5(3)-хлор-1Я-1,2,4-триазола образуются изомерные 1-бифенилалкил-5-н-бутил-3-хлор-1Я-1,2,4-триазол и 1-бифенилалкил-3-н-бутил-5-хлор-1Я-1,2,4-триазол в соот-
ношении 25 : 12. В то же время в статье [14] сообщается, что в реакции 3(5)-бром-1Я-1,2,4-триазолил-аниона с хлорацетонитрилом образуется единственный изомер, а именно (3-бром-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)ацетонитрил.
С учётом вышеизложенного мы решили изучить вопрос распределения изомеров при алкилировании 3(5)-хлор-1Я-1,2,4-триазола (1) различными алкилирующими агентами. Использовались алкилгалогениды, диметил-сульфат, а также акрилонитрил и окись этилена.
н *
Ч^с — Ч^с +
1 2 а-и 3 а-и
= (СН30)2в02 (а), РИСН2С1 (б), РИСН2СН2Вг (в), РИСН2СН2СН2С1 (г), 2,4-С12РИСН2С1 (д), ВгСН2С00СН3 (е), С1СН2СЫ (ж), СН2=СНСЫ (з), (СН2СН2)0 (и)
После проведения реакции смесь полученных продуктов исследовали с помощью спектроскопии ЯМР1Н. Соотношение изомеров определяли как соотношение интенсивно-стей двух пар сигналов: протонов гетероциклов и протонов метиленовых групп заместителей у атома азота. Во всех случаях фиксировалась сходимость парных соотношений интенсивностей. Затем выделяли преимущественный продукт и охарактеризовывали его.
Следует отметить, что третий возможный изомер (4-алкил-3-хлор-4Я-1,2,4-триазол) в продуктах реакции практически отсутствовал (не более 3-4 %). Что касается распределения между 1-алкил-3-хлор-1Я-1,2,4-триазолом (2 - преобладающим изомером) и 1-алкил-5-хлор-1Я-1,2,4-триазолом (3 - минорным изомером), то очевидно, что оно самым существенным образом зависит от природы алкилирующего агента (см. таблицу).
В ряде случаев (для 2 в, 2 г и 2 и) выделить основной продукт кристаллизацией не удавалось, т.к. смесь изомеров выпадала в виде масла: в этом случае прибегали к химической очистке через гидразинолиз. Этот метод основан на том факте, что скорость нуклеофильного замещения атома хлора для 1-алкил-5-галоген-1Я-1,2,4-триазолов (3) выше, чем у 1-алкил-3-галоген-1Я-1,2,4-триазолов (2) [15]. После проведения реакции становится возможным разделить смесь экстракцией из подкисленной среды: непрореагировавший первый изомер - 1-алкил-3-хлор-1Я-1,2,4-триазол (2) переходит в органическую фа-
N-N
R
Cl
1 Толстяков Владимир Владимирович, мл. науч. сотр., каф. химии и технологии органических соединений азота, e-mail: [email protected]
2 Шибанова Ольга Дмитриевна, студентка каф. химии и технологии органических соединений азота
Дата поступления - 25 марта 2013 года
зу, а превратившийся в 1-алкил-5-гидразино-1#-1,2,4-триазол второй изомер оставался в водной кислой среде в виде катиона. В случае с соединением (3 г) удалось выделить гидрохлорид 5-гидразино-1-(3-фенилпропил)-1Я-1,2,4-триазола (4) и охарактеризовать его через бен-зальпроизводное (5).
г^О ^"О
N-N N-N N—N
^NHNH2 "PhCH^ ^N^HN=CHPh HCl
3 г 4 5
Таблица. Данные спектроскопии ЯМРН и соотношение изомерных 1-алкил-3-хлор-1Н-1,2,4-триазолов (2) _ и 1-алкил-5-хлор-1Н-12,4-триазолов (3)
Общий Данные ЯМР'Н 8, ppm Сотношение
№ соединения выход (2) и (3), % Н Ht Н-СН2- изомеров (2) : (3)
2 a 8.52 с 3.85 c
3 а 53.8 8.02 с 3.81 c 93:7
2 б 8.65 с 5.35 c
3 б 81.9 8.11 с 5.42 c 90:10
2 в 8.40 с 4.41 т
3 в 83.0 8.06 с 4.40 т 70:30
2 г 8.50 с 4.16 т
3 г 89.0 7.96 с 4.12 т 68:32
2 д 8.75 с 5.49 с
3 д 98.5 8.10 с 5.47 с 82:18
3 е 8.68 с 5.60 с
3 е 69.1 8.20 с 5.63 с 91:9
2 ж 8.61 с 5.23 с
3 ж 97.6 8.11 с 5.25 с 83:17
2 з 8.59 с 4.48 т
3 з 82.3 7.99 с 4.46 т 89:11
2 и 8.33 с 4.17 т
3 и 74.8 7.82 с 4.17 т 64:36
Экспериментальная часть.
Спектры ЯМР сняты на приборе Вгикег АМ-300 (300 МГц), растворитель-ДМСО^б.
1-Метил-3-хлор- 1Н-1,2,4-триазол (2а) 10.3 г (0.1 моль) триазола (!) растворяли в 150 мл ацетона, добавляли 20 мл 20 %-ного водного раствора гидроксида натрия, а затем, после гомогенизации реакционной массы, 14 г (0.1 моль) диметилсульфата. Через 8 ч кипячения реакционную массу охлаждали, отфильтровывали осадок метилсернокислого натрия и испаряли ацетон. Остаток растворяли в 0.5 л воды и экстрагировали этилацетатом (4 х 150 мл). После отгонки этилацетата остаток высушивали. Общий выход смеси изомеров (2 а) и (3 а) составил 6.3 г. Кристаллизацией из соляной кислоты получили 5.9 г гидрохлорида соединения (2 а). Гидрохлорид соединения (2 а) растворяли в 25 мл воды, нейтрализовывали расчетным количеством гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). После испарения этилацетата получали спектроскопически чистый изомер (2 а) в виде бесцветной жидкости. Выход составил 4.3 г (36.6 %). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-<36, 5, м.д.): 3.85 с (3Н, СН3), 8.52 с (1Н, Н5 Н). Найдено, %: С 30.70; Н 3.93; N 35.25. СэНС^э. Вычислено, %: С 30.66; Н 3.43; N 35.75. М 117.54.
1-Бензил-3-хлор-1Н1,24-триазол (2б) К раствору 3.7 г (0.036 моль) соединения (1) в 30 мл диметилфор-мамида добавили 4.92 г (0.036 моль) углекислого калия, нагревали до 70°С и прикапывали в течение 10 мин 4.52 г (0.036 моль) бензилхлорида. Реакционную массу выдерживали при 80-85°С в течение 9 ч. После охлаждения реакционную массу выливали в 400 мл воды и оставляли при 10°С на 48 ч.
Закристаллизовавшийся осадок (5.7 г) смеси изомеров (2 б) и (3 б) отфильтровывали. Чистый изомер (2б) получали перекристаллизацией из изопропилового спирта. Выход составил 4.4 г (63.1 %). Т.пл. 54°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-<36, 5, м.д.): 5.35 с (2Н, СН2), 7.29-7.37 м (5Н, С6Н5), 8.65 с (1Н, Н5 Н). Найдено, %: С 56.05; Н 4.95; N 21.72. С9Н8С!№. Вычислено, %: С 55.83; Н 4.16; N 21.70. М 193.63.
1-(2-Фенилэтил)-3-хлор-1Н1,2,4-триазол (2в) получали из 19.7 г (0.19 моль) триазола (1) и 34.5 г (0.19 моль) 2-фенилэтилбромида аналогично соединению (2 б) за тем исключением, что смесь изомеров (2 в) и (3 в) (32.7 г) , представляющую собой тяжелую маслянистую жидкость, отделяли от водного раствора, помещали в реакционную колбу и вводили в реакцию с раствором 50 мл 98 %-ного гидразингидрата в 50 мл изопропилового спирта при температуре 80°С в течение 45 ч. Отгоняли из реакционной массы 60 мл смеси изопропилового спирта с гидразингидратом, остаток разбавляли водой до 100 мл и подкисляли соляной кислотой до рН 2-3. Этот раствор экстрагировали хлороформом (5 х 60 мл), испаряли хлороформ и кристаллизовали из соляной кислоты гидрохлорид соединения (2 в). Чистый изомер (2 в) получали нейтрализацией 29.1 г гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-3-хлор-1Я-1,2,4-триазола раствором гидроксида натрия и экстракцией этилацетатом аналогично соединению (2 а). Выход составил 19.3 г (48.9 %). Т.пл. 48°С (из гексана). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-<36, 5, м.д.): 3.09 т (2Н, СН2), 4.41 т (2Н, СН2), 7.11-7.24 м (5Н, С6Н5), 8.40 с (1Н, Н5 Н). Найдено, %: С 57.76; Н 4.37; N 20.58. СюНюС!^. Вычислено, %: С 57.84; Н 4.85; N 20.24. М 207.66.
1-(3-Фенилпропил)-3-хлор-1Н1,2,4-триа-зол (2 г) получали из 19.7 г (0.19 моль) триазола (1) и 29.4 г (0.19 моль) 3-фенилпропилхлорида аналогично соединению (2 в). Выделение соединения (2 г) из 37.5 г смеси изомеров также проводили аналогично (2 в). Выход составил 14.3 г (33.9 %) (бесцветная жидкость). Т.пл. гидрохлорида 1-(3-фенилпропил)-3-хлор-1#-1,2,4-
триазола составляет 92°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-<36, 5, м.д.): 2.12 м (2Н, СН2), 2.60 т (2Н, СН2), 4.16 т (2Н, СН2), 7.16-7.31 м (5Н, С6Н5), 8.50 с (1Н, Н5 Н). Найдено, %: С 59.34; Н 5.19; N 19.12. СцН^С^э. Вычислено, %: С 59.60; Н 5.46; N 18.95. М 221.69.
1-(2,4- Дихлоробензил)-3-хлор- 1Н 1,24-триа-зол (2 д) получали из 3.7 г (0.036 моль) триазола (1) и 6.95 г (0.036 моль) 2,4-дихлоробензилхлорида аналогично соединению (2 б). Очистку соединения (2 д) также проводили аналогично (2 б). Выход составил 6.73 г (71.2 %). Т.пл. 112°С (из этанола). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-<36, 5, м.д.): 5.49 с (2Н, СН2), 7.33-7.40 дд (2Н, С6Н3С12), 7.53 с (1Н, С6Н3С12), 8.75 с (1Н, Н5 Н). Найдено, %: С 41.09; Н 2.43; N 16.14. С9Н6С!э№. Вычислено, %: С 41.18; Н 2.30; N 16.01. М 262.52.
Метил (3-хлор-1Н1,2,4-триазол-1-ил)аце-тат (2 е) К суспензии 3.5 г (0.028 моль) натриевой соли триазола (1) в 20 мл диметилформамида в течение 5 мин добавили по каплям 4.28 г (0.028 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты, нагревали до 80-85° и выдерживали реакционную массу при этой температуре 9 ч. После охлаждения реакционную массу выливали в 300 мл воды и экстрагировали этилацетатом (5 х 100 мл). Экстракт промывали 50 мл воды и сушили сульфатом магния После испарения этилацетата чистый изомер (2 е) получали перекристаллизацией из смеси гексан-этилацетат (3:2). Выход составил 2.83 г (57.6 %). Т.пл. 72°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-<36, 5, м.д.): 3.72 с (3Н, СООСН3), 5.23 с (2Н, СН2), 8.61 с (1Н, Н5 Н). Найдено, %: С 34.24; Н 3.45; N 24.03. С5Н6С1^О2. Вычислено, %: С 34.20; Н 3.44; N 23.93. М 175.57.
(3-Хлор- 1Н 1,2Г4-триазол-1-ил)ацетонитрил
(2 ж) Получали из 3.0 г (0.023 моль) натриевой соли три-
азола (1) и 1.8 г (0.023 моль) хлорацетонитрила аналогично соединению (2 е). Выход составил 2.35 г (71.6 %). Т.пл. 80°С (из этанола). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^б, 5, м.д.): 5.60 с (2Н, СН2), 8.68 с (1Н, Н5 Ht). Найдено, %: С 33.92; Н 2.64; N 39.44. С^С^. Вычислено, %: С 33.70; Н 2.12; N 39.30. М 142.55.
3-(3-Хлор- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропиони-трил (2 з) К суспензии 54 г (0.52 моль) триазола (1) в 275 г (5.20 моль) акрилонитрила прибавляли 1.0 г триэти-ламина и выдерживали реакционную массу при 77°С 20 ч. Отгоняли 200 мл акрилонитрила, нейтрализовали раствор прибавлением уксусной кислоты и выливали в 1 л воды. Экстрагировали раствор этилацетатом (6 х 120 мл), экстракт промывали 50 мл воды и сушили сульфатом магния. После испарения этилацетата и сушки в вакуум-эксикаторе в течение 10 дней получали 66.9 г продуктов цианэтилирования, из которых кристаллизацией из хлороформа выделяли 43.2 г (53.1 %) соединения (2з). Т.пл. 48°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^6, 5, м.д.): 3.08 т (2Н, СН2), 4.48 т (2Н, СН2), 8.59 с (1Н, Н5 Н). Найдено, %: С 38.28; Н 3.08; N 35.61. СзНзС^. Вычислено, %: С 38.35; Н 3.22; N 35.78. М 156.57.
2-(3-Хлор-1Н1,24триазол-1-ил)этанол (2 и) Применяли методику, описанную в [16] для получения 2-(3-азидо-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)этанола: 60.5 г (0.59 моль) триазола (1) и 2.34 г (0.059 моль) гидроксида натрия растворяли в 280 мл этанола, затем последовательно прибавляли 46.4 г (1.05 моль) этиленоксида и 200 мл этанола. Реакционную массу перемешивали в герметичном сосуде в течение 72 ч при комнатной температуре. По окончании выдержки разбавляли троекратным количеством воды и экстрагировали этилацетатом (10 х 100 мл). После испарения растворителя и сушки в вакуум-эксикаторе в течение 10 дней получали 65.1 г продуктов оксиэтилирования. Для отделения соединения (2 и) от его изомера смесь продуктов (2 и) и (3 и) вводили в реакцию с раствором 80 мл 98 %-ного гидразингидрата в 100 мл изопропилового спирта при температуре 80°С в течение 45 ч. Отгоняли из реакционной массы изопропиловый спирт, остаток разбавляли водой до 300 мл и подкисляли соляной кислотой до рН 3-4. Этот раствор экстрагировали хлороформом (10 х 100 мл), испаряли хлороформ и сушили в вакуум-эксикаторе над пятиокисью фосфора до кристаллизации продукта. Окончательную очистку продукта проводили кристаллизацией из этилацетата. Выход чистого продукта (2 и) составил 29.0 г (33.3 %) Т.пл. 54°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^6, 5, м.д.): 3.74 т (2Н, СН2), 4.17 т (2Н, СН2), 8.33 с (1Н, Н5 №), 4.89 т(уш) (1Н, ОН). Найдено, %: С 32.71; Н 4.52; N 28.46. С^С^О. Вычислено, %: С 32.56; Н 4.10; N 28.48. М 147.56.
5-(2-Бензилиденгидразинил)-1-(3-фенилпро-пил)-1Н1,2,4-триазол (5) Получали из кислого раствора, оставшегося после экстрагирования хлороформом соединения (2 г). После взаимодействия с 10%-ным водным раствором гидроксида натрия до слабощелочной реакции (рН = 8), экстрагировали раствор хлороформом (5 х 60 мл). Испаряли хлороформ и действием соляной кислоты с последующей сушкой в ваккуме над гидроксидом калия получали гидрохлорид 5-гидразино-1-(3-фенилпропил)-1Я-1,2,4-триазола (4). Полученные 9.3 г (0.037 моль) гидрохлорида триазола (4) растворяли в 100 мл этанола, раствор вводили в реакцию с 3.0 г (0.037 моль) ацетата натрия, отфильтровывали выпавший хлорид натрия и добавляли 3.9 г бензальдегида (0.037 моль). После кипячения в течение 0.5 ч реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали выпавший осадок, промывали осадок на фильтре водой и повторно перекристалли-зовывали из этанола. Получено 3.2 г (28.3% из расчёта на (4) продукта (5). Т.пл.147°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^6, 5, м.д.): 2.13 м (2Н, СН2), 2.66 т (2Н, СН2), 4.34 т (2Н, СН2),
7.12-7.26 м (5H, C6H5), 7.32-7.41 м (3H, Cehb), 7.48 c (1H, H3 Ht), 7.56-7.58 м (2H, C6H5), 8.03 c (1H, CHO), 11.11 с (1H, NH). Найдено, %: С 70.76; H 6.17; N 23.00. C18H19N5. Вычислено, %: С 70.80; H 6.27; N 22.93. M 305.38.
Литература
1. Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production: пат. 2010/083141 WO. заявл. 16.01.09; опубл. 22.07.10. URL: http://patentscope.wipo.int .
2. Compounds for the reduction of p-amyloid production: пат. 2011/014535 WO. заявл. 31.07.09; опубл. 03.02.11. URL: http://patentscope.wipo.int .
3. Novel heteroaryl carboxamide derivatives: пат. 2009/318467 US. заявл. 18.06.08; опубл. 24.12.09. URL: http://appft1.uspto.gov .
4. Renal-selective biphenylalkyl 1H-substituted-1,2,4-triazole angiotensin II antagonists for treatment of hypertension: пат. 5217985 US. заявл. 28.08.90; опубл. 08.07.93. URL: http://appft1.uspto.gov .
5. 1H-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders: пат. 5098920 US. заявл. 04.05.90; опубл. 24.03.92. URL: http://appft1.uspto.gov .
6. 1-Phenoxy-1-[halo-1,2,4-triazolyl-(1)]-3,3-dimethyl-butan-2-ones: пат. 3972891 US. заявл. 06.06.73; опубл. 03.08.76. URL: http://appft1.uspto.gov .
7. Substituted bis-azolyl derivatives for combating fungi in plant protection: пат. 5096913 US. заявл. 28.06.89; опубл. 17.03.92. URL: http://appft1.uspto.gov .
8. Substituted bisazoles and their use as medicaments: пат. 5126359 US. заявл. 17.10.89; опубл. 30.06.92. URL: http://appft1.uspto.gov .
9. Fungicidal mixtures: пат. 2010/240619 US. заявл. 23.10.08; опубл. 23.09.10. URL: http://www.patentstorm.us .
10. Substituted phenyltriazolopyrimidine herbicides: пат. 5127936 US. заявл. 08.01.91; опубл. 07.07.92. URL: http://patft.uspto.gov .
11. Мельников Н.Н. Пестициды. М.: Химия, 1987.
712 c.
12. Юшманова Т.И., Медведева Е.Н., Волкова Л.И., [и др.]. Хлорпроизводные 1,2,4-триазола // Химия гетероцикл. соединений. 1976. № 3. C. 421-423.
13. Bernardini A., Viallefont P., Daunis J, Rou-mestant M.-L, Soulami A.B. Syntheses d'halogeno-triazoles-1,2,4 substitutes en position 1 ou 4 // Bull. Soc. Chim. France. 1975. № 3-4. P. 647-653.
14. Терпигорев А.Н., Щербинин М.Б., Базанов А.Г., Целинский И.В. Алкилирование 3^-1,2,4-триазолов активированными галогеналканами // Журн. орг. химии. 1982. Т. 18. Вып. 2. C. 463.
15. Maury G., Fkih-Tetouani S., Arriau J., Sauvaitre
H., Bernardini A. Etude experimentale et theoreique de la substitution de N-methyl-halogeno-triazoles-1,2,4 par les reactifs nucleophiles // J. Het..Chem. 1977. Vol. 14. P. 13111315.
16. Кофман Т.П., Краснов К.Н. Реакции 3-азидо-
I,2,4-триазола с электрофилами // Журн. орг. химии. 2004. Т. 40. Вып. 11. C. 1699-1704.
