CC BY
17МЕТОДИКА СИНТЕЗА 2-МЕТИЛНИТРАМИНО-4-
МЕТОКСИ-6-ДИНИТРОЭТИЛ-1,3,5-ТРИАЗИНА 2В
К раствору 0,01 моль калиевой соли 3 в 30 ып ацетона приливали 0,02 моль йодистого метила. Реакционную массу выдерживали при перемешивании и температуре 20 - 25 °С до исчезновения желтой окраски соли (48 часов). После окончания выдержки ацетон испаряли и остаток обрабатывали водой, осадок 2а отфильтровывали и промывали на фильтре водой. Выход соединения 2в - 78 %.
МЕТОДИКА СИНТЕЗА 2-МЕТИЛНИТРАМИНО-4-
М ЕТОКСИ-6-(2'-ОКСИ-1\ 1 '-ДИН ИТРОЭТИЛЬ1,3,5-
ТРИАЗИНА 4
К суспензии 0,01 моль калиевой соли 3 в 30 мл ацетона при температуре 20-25 °С и перемешивании приливали 0,03 моль уксусной кислоты и 0,03 моль формальдегида в виде 37 %-ного водного раствора формалина. Реакционную массу выдерживали при перемешивании до исчезновения желтой окраски соли (24 часа), ацетон испаряли, остаток обрабатывали водой. Осадок 4 отфильтровывали и промывали на фильтре водой. Выход 4-72 %.
МЕТОДИКА СИНТЕЗА ЦВИГГ EP-ИОН НОЙ СОЛИ 2-МЕТИЛНИТРАМИНО-4-МЕТОКСИ-6-ДИНИТРО-
МЕТИЛ-1,3,5-ТРИАЗИНА 5
К суспензии 0,01 моль калиевой соли 3 в 40 мл воды при перемешивании и температуре 20-25 ЛС прикапывали 0.98 мл (0.011 моль) концентрированной соляной кислоты. Реакционную массу перемешивали 1 час, кристаллический осадок отфильтровывали, промывали 2x10 мл водой. Выход 5-96 %.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гидаспов A.A. и яр. Хнм.-фарм. жури. 2004. Т. 38. Вып. 8. С. 9-15.
2. Бахарев В.В., Гидаспов A.A., Переседова Е.В. Вестник СамГТУ. Технические науки. 2006. Вып. 46. С. 154-158.
3. Бахарев В.В.. Гидаспов A.A.» Пересел о на Е.В. ХГС. 2006. № 4. С. 635-636.
4. Бахарев В.В., Гидаспов A.A. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2005. Т. 48. Вып. 10. С. 146-150.
5. Бахарев Гидаспов A.A., Косарева Е.А. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып. 7. С. 138-142.
6. Новиков СС и др. Химия алифатических и алициклических иитросоедиисний. М.: Химия. 1974. С, 328-332.
7. Гидаспов A.A. и др. Хим.-фарм. жури. 2002. Т. 36. Вып. 7. С. 26-32.
УДК 547.796
М.И. Бармии, А.Н. Гребен кин, С.А. Громова, В.П. Картавых, В.В. Мельников
АЛКИЛИРОВАНИЕ АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ 1,2-ДИБРОМАЛКАНАМИ В СРЕДЕ
ДИ МЕТИ Л ФОРМ АМИДА
(Санкт-Петербургский государственный университет технологии и дизайна)
Показано, что при алкилиро&ании 1,2-дибромэтаном 4-а.\шно-1,2,4-трианта образуется соль бис-1> 1 *~(4-<шино-1,2,4-триазолио)этама1 а при ал к ил ирован и и 5-амшш-1,2,4-триаюла - 5-ами но-4-{2~ам и поэт ил) 1,2,4-триатл.
Четвертичные соли азолов обычно получают действуя на гетероциклическое основание алкилбромидом в подходящем растворителе или без растворителя. Выбор температуры реакции определяется скоростью процесса. Скорость алки-лирования значительно замедляется с ростом длины алкильной цепи [1].
Алкильный заместитель в реакциях кватерн и заци и присоединяется так, чтобы сделать максимальной дистанцию между заместителями при различных атомах азота [2]. Кватернизация 4-амино-1,2,4-триазола (4-АТР) и его симметричных 3,5-дизамещенных производных также следует этому правилу, предсказывающему атаку по мак-
симально удаленному N -центру и приводит к получению N (1) - кватернизованных продуктов, так как 1,4- и 2,4-замещениые продукты в этих случаях эквивалентны [3,4]. В качестве растворителей применяли спирты (метанол, этанол) [5-7] и апро-тонные диполярные растворители, такие как аце-тонитрил и ДМФА [8]. При использовании спиртов время реакции обычно составляло 15-20 ч, а в апротонных д и полярных растворителях - не превышало 2-3 ч. Однако если получаемые четвертичные соли являются полупродуктам и, то использование более легколетучих и низкокипящих спиртов может упростить схему многостадийного синтеза [6*7].
Сведения по алкилированию 4-АТР дига-логеналканами ограничиваются работой [5], в которой приводятся брутто-формулы, соответствующие продуктам ал копирования 4-амино-1,2,4-
1,3-дибромпропаном и 1,4-дибром-i, однако не приводится конкретной методики синтеза и структурных формул полученных веществ, а одинаковая температура плавления этих двух индивидуальных соединений не позволяет считать идентификацию надежной. Так как при алкмлировании 1,2,4-триазола возможно получение двух изомеров: N(1) и N(4) с преобладанием N(l)-H30Mepa, выделение основного продукта из реакционной смеси является достаточно трудоемкой задачей [2,4]. Моноал копирование 4-АТР per иосе л е кти в но и при последующем деза-минировании получаются с высоким выходом N( 1)- замещенные 1,2,4- триазолы [8],
Так как реакция четвертичного ад копирования производных 4-АТР изучена в основном на примере м о ноал к ил и рова н и я, то целью работы стало исследование взаимодействия 4-АТР и 5-амнно-1,2,4-гриаюла (5-АТР) с ди галоген замещенными соединениями, что расширило бы синтетические возможности. Кроме того, получение б ис(азол и л )ал ка нов позволяло надеяться на изменение их активности в качестве фунг ицидов.
Ы-N
И \\ + Bi—fCHjij"8*" МИ»
а
N
I
ынг
Вт
ы
NH*
К!" N
и - // w
ЧКГ ЫЫ&
N - N " (СНд - N
N I
МЦ£
N I
NH*
гъг
вг^СН^-В-г * И|0 Вг" * ПЦфОАХЫ
С«
этой целью нами исследовано в сравнимых условиях взаимодействие ряда нов с 4-амино-1,2,4-триазолом. При вии 4-АТР с дибромалканами (80-90 °С) впервые
синтезирован ряд четвертичных солеи бис-1,1Ч4-амино-1,2,4-триазолио)алканов [9]. В качестве растворителя выбрали ДМФА, что позволило повысить температуру и уменьшить время реакции, а также увеличить выход продуктов по сравнению с работой [5].
При реакции ряда четвертичных солей 4-АТР с серой в пиридине в присутствии триэтила-мина с выходами, близкими к количественным, авторами [10] были получены 1-R-4-амино-1,2,4-три азо л и л ти он ы - 5. Из стерических соображений можно было ожидать, что прямое сульфирование пройдет по менее пространственно заслоненному С(3)атому, однако электронные характеристики оказывались решающими.
Тионирование дибромидов бис-1, Г-(4-амино-1,2,4-триазолио)алканов показало, что они взаимодействуют с серой в пиридине в присутствии триэтиламина, давая бис-(4-амино-5-тиоксо-1,2,4-триазол-1 -ил)алканы с высокими выходами (85-92 %) fill. Соединения поедставляют о
идентифицированы с помощью элементного анализа, УФ и И К спектров.
В ряду моноалкопированных производных 4-АТР также легко протекает реакция дезам и ни-рования [12]. В случае бис-1,1 '-(4-амино-1,2,4-триазолио) алканов [13] реакция идет при действии на четвертичную соль азотистой кислоты, образующейся при взаимодействии нитрита натрия и соляной кислоты, при температуре около Он-5 °С (для стабилизации образующейся азотистой кислоты).
Выделенные из реакционной массы продукты - бис-( 1,2,4-триазол-1 -ил)алкаиы - бесцветные кристаллические вещества - хорошо растворимые в воде, спирте, ацетоне. Строение полученных соединений подтверждено с
, данных элементного анализа, тод позволяет с выходом 83-92 % и высокой чистотой получать соединения, которые при синтезе их алкилированием 1,2,4-триазола нуждаются в очистке от примесей других изомеров, что снижает выходы продуктов.
дика получения [13] бис-( 1,2,4-триазол-1 -ил)алканов с помощью кватернизации 4-АТР диб-
полученных соединений без промежуточного выделения их из реакционной массы. Показано, что
ч, в отличие от 45 % и 24-48 ч в опытах описанных авторами [5].
Четвертичные соли бис- 1,Г-(4 1,2,4 - гриазо л и о )ал кан ов можно использовать
качестве промежуточных продуктов в реакциях
как по гетероциклическому кольцу, так и по аминогруппе.
Амино-1,2,4-триазолы, содержащие помимо пиррольной группы NH пиридиновый атом азота» можно алкилировать в нейтральных условиях. Реакционная атака в этом случае проходит по азогруппе с образованием четвертичной соли, из которой при действии основания выделяют N-замещенное соединение. Кроме того, так как ами-нотриазолы являются довольно высокоосновными соединениями, способными образовывать соли, то в качестве основания может выступать избыток гетероцикла [1].
Ожидалось, что при алкилировании 5-амино-1,2,4-триазола (5-АТР) 1,2- дибромэтаном в ДМФА (2:1) основными продуктами реакции будут изомерные бис-(амино~ 1,2,4-
триазолил)этаны. Однако выделенный из реакционной массы продукт по своим физико-химическим характеристикам (ИК-, ЯМР {Н-спектры, элементный анализ) не соответствовал предполагаемой структуре [14].
Из литературы известно [1], что при алкилировании аминоазолов в нейтральной среде могут образовываться имины. В иминоформе нук-леофильным центром является уже экзоцикличе-ский азот, и алкилирование здесь идет до алкила-миносоединения [1].
При моноалкилировании 5-АТР возможно образование от двух до четырех изомеров, замещенных по азоту кольца или аминогруппе [10, 12, 15, 16]. Из литературы также известны реакции циклизации 5-АТР и его производных [11, 17-20]. Циклизация идет по аминогруппе и по одной из позиций кольца: N (2) или (4). В зависимости от условии проведения реакции возможно получение одного или двух изомеров и различных соотношениях.
При алкилировании 5-АТР замещенными бромацетальдегидами в щелочной среде авторами из реакционной массы выделены N( 1)-, N (2)- и N(4)- замещенные изомеры, два из которых: N(1)-и N(2)- затем введены в реакцию циклизации по аминогруппе [21]. В этой же реакции, проводимой в отсутствие основания, из реакционной массы выделен только N(4)- замещенный изомер. При метилировании 5-АТР в отсутствие основания основным продуктом реакции так же является N(4)- изомер [22].
Алкилирование 5-АТР 1,2-дибромэтаном при мольном соотношении 2:1 в ДМФА привело к соединению, которое по данным элементного ана-
I * *
лиза, ИК, ЯМР Н и С соответствует 5-амино-4-(2-аминоэтил) 1,2,4-триазолу [14].
Таким образом, по-видимому, имеет место перегруппировка с раскрытием цикла и выделением азота подобно описанной скелетной перегруппировке [21 ] 3-хлор-4,5-дифенил-4Н-1,2,4-триазола с миграцией заместителя в положении 3 к атому С (5) триазольного кольца, следующей за элиминированием азота и бензонитрила.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
5-Амин0~4-(2-аминоэтил)1,2,4-триазал, К
раствору 8.4 г 5-амино-1,2,4-триазола в 50 мл ДМФА добавляли по каплям при перемешивании 9.4 г 1,2-дибромэтаиа. Реакционную смесь перемешивали при 85-90 °С 8 ч, затем охлаждали, выпавший осадок отфильтровывал и. Выход 4.01 г (71 % ), т. пл. 284-285 °С (из метанола). ИК спектр, V, см'1: 3245, 3225, 1660 (Ш), 1600, 1530, 1440, 1275, 1250, 1035,980 (цикл). Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-4), б, м.д.: 2.10 с (4Н, СН2), 7.69 с (1Н, СН), 11.50 уш. с. (!Н, Ш), 13.32 уш. с. (1Н, ЫН). Спектр ЯМР 13С (ДМСО- <У, 5, м.д.: 5.2(2С, (СН2) г\ 156.3 (2С, С4рйД Найдено, % : С 38.6; Н 6.5; N 56.0. САИз, Вычислено, %: С 38.1; Н 6.3; N 55.6.
Дибромил бнс-!,1М4-амино-1,2,4-триа-золно)метана. К раствору 4.2 г (0.05 моль) 4-АТР в 20 мл ДМФА добавляли по каплям при перемешивании 4.35 г дибромметана (0.025 моль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 90 °С, затем упаривали до 10 мл, охлаждали, осадок отфильтровывали, Выход 4.6 г (75 %). Т. пл. 204-205 °С (из смеси вода: ацетон, 1 : 20). Вычислено, %: С 18.03; Н 2.86; N 32.21. Найдено, %: С 17.54, 17.63; Н 2.92,2.95; N 32.75, 32.67. С5Н10КЕВг2.
Ди бром ид 0нс-1,2-(4-амнио-1,2,4-триа-золио)этана. К раствору 4.2 г (0.05 моль) 4-АТР в 20 мл ДМФА добавляли по каплям при перемешивании 4.7 г 1,2-дибромэтана (0.025 моль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 90 °С, затем охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 7.9 г (89 %), т. пл. 195-196 °С (из смеси вода: ацетон, 1: 20). Вычислено: С 20.65; Н 3.67; N 31.40. Найдено, %: С 20.67, 20.63; Н 3.69, 3.65; N 31.32, 31.49. СбН,2Ы8Вг2.
Ди бромид бнс-1,3-{4-ам»1110- 1,2,4-триа-золио)пропана. К раствору 4.2 г (0.05 моль) 4-АТР в 20 мл ДМФА добавляли по каплям при перемешивании 5.05 г 1,3-Дибромпропана (0.025 моль). Реакционную смесь перемешивали 2.5 ч при 90 °С, затем охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 7.8 г (85 %), т. пл. 185-186 °С (из смеси вода: ацетон, 1: 20). Вычислено, %: С 23.25; Н 3.80; N 30.48. Найдено, %: С 23.20, 23.30; И 3.81, 3.79; N 30.44, 30.51. С7Н,4Н8Вг2.
Дибромид бис-1,4-(амино-1,2»4-триазо-лмо)бутана. К раствору 4.2 г (0.05 моль) 4-АТР в 20 мл ДМФА добавляли по каплям при перемешивании 5.4 г 1,4-дибромбутана (0.025 моль). Реакционную смесь перемешивали 2.5 ч при 90 °С, затем охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 7.5 г (78 %), т. пл. 159-160 °С (из смеси вода: ацетон, 1: 20). Вычислено, %: С 25.43; Н 4.15; N 28.88. Найдено, %: С 25.61, 25.25; Н 4.30,4.00; N 28.68, 29. 07. QH16NgBr2.
1,2-Бис^1,2,4-триа?ол-1-нл)эта11. а. К раствору 5.5 г (0.08 моль) NaNO> в 50 мл 2 н. HCl при 0 ± 5 °С и перемешивании небольшими порциями, чтобы избежать бурного вспенивания, добавляли 7.12 г (0.02 моль) соответствующей четвертичной соли, после чего перемешивали реакционную массу еще 1 ч при комнатной температуре. Избыток
К* +л*
кислоты нейтрализовали при охлаждении содой. Водный раствор дважды обрабатывали этил ацетатом, экстракт сушили, упаривали. Выход 2.96 г (90 %), т. пл. 158-159 °С (из дихлорметана). Найдено, %: С 43.60, 43.77; Н 5.03, 5.09; N 51.04, 51.16. C\HgN6. Вычислено, %: С 43.90, Н 4.88, N 51.22.
б. К раствору 8.4 г (0.1 моль) 4-АТР в 40 мл ДМФА добавляли по каплям при перемешивании 9.4 г (0.05 моль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 90 °С, затем упаривали. При интенсивном перемешивании к ней прибавляли 125 мл 2 н. HCl, содержащей 13.8 г (0.2 моль) NaNO?, перемешивали 1 ч при 0 ± 5 °С.
Еие-(1»2,4-триазол-1-иУ1)ш1каиы. К раствору 5.52 г (0.08 моль) NaNOj в 50 мл 2 н. HCl при 0 ± 5 °С и перемешивании небольшими порциями, чтобы избежать бурного вспенивания, добавляли 0.02 моля соответствующей четвертичной соли, после чего перемешивали реакционную массу еще 1 ч при комнатной температуре. Избыток кислоты неитрздтзовали при охлаждении содой. Водный раствор дважды экстрагаровали этилацетатом, этила цетат отделяли на воронке, сушили, упаривали. Перекристалл изоеы вал и продукт из соответствующего растворителя. Получено: 2.49 г (83 %) 1 , I '-бисн( 1,ЗД-трмазол~! ~ил)метана, т. гот 127-128 °С (из дноксана). Найдено, %: С 40.41, 40.27; Н 3.98, 4,02; N 56,16, 5631. С5Н6Ы6, Вычис-
Кафедра теоретической и прикладном химии
лено, %: С 40.00, Н 4.00, N 56.00. Получено: 3.03 г (85 %) 1,3-бисЧ 1,2,4-триазол-1-ил)пропана, т. пл. 112-113 °С (из дихлорметана). Найдено, %: С 47.02, 46.90; Н 5.50, 5.5В; N 46.74, 46.79. C7H10N6. Вычислено, %: С 47.19, Н 5.62, N47.19.
Л И ТЕРАТУРА
1. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гстсро-циклов. М: Химня. 1985. 280 с.
2. Poly a J.B. // Compr. Heterocyclic Chcm. 1984. V. 5. P. 734-790.
3. Schofleld К.» Crimmett M.R., Keene 8.R.T. Hctcroaro-matic Nitrogen Compounds. The Azoles. Cambridge University Press. 1976.437 p.
4. Temple С Jr. // Compr. Heterocyclic Chcm. New York: Wiley-lnterscicnce. 198 Г 791 p.
5. Becker H.C.O. et al. //, Zur . Wiss, Z. Tech Hochsch. Chem. Leuna - Merseburg. 1966. Bd 8. N 1. S. 22 -25. C. A. 1966. V. 64.
6. Clover E.E., Rowbottom K.T. // J. Chcm. Soc.. Perkin Trans. I. 1974. P. 1792-1794.
7. Бабиче» Ф.С.» Ковтуиешсо B.A., Шапиро ЕЖ // Укр. хим ж. 1975. Т. 41, С. 1053-1056.
X. Кример М.З. и др. // Докл. АН СССР. 1989. Т. 308. № 5.
9. Громова CA. и др. // ЖОрХ. 1996. Т. 32. Выи. 8 С. 1234-1237.
10. Becker H.G.O., Nagel D., Timpe H.J. // J. pract Chcm. 1973. Bd 315. N l.S. 97......105.
11. Громова C.A. Автореф. дне. ...канд. хим. наук СПб.
12. Torres J. et al, // J. Heterocyclyc Chem. 1988. V. 25. N 3. P. 771 —783.
13. Громова C.A. и др. Способ получения бис-1.Г-И-амиио-1,2,4-1риаюлиоЪгана. fiai. 2141955 ( 1999). РФ. Б.И. X» 33. С. 173.
14. Вармин ММ. и др. //ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 4. С. 696-
69?.
15. Bougeard D. et al. // J. Chem. Phys. 1976. V. 64. N 12. P.5152-5164,
16. Аттарин О С и др. // ХГС, 1989. Ht 4. С. 497-503.
17. Миронов В.А., Янковский С.А. Спектроскопия и органической химии. М.: Химия. 1985. 232 с.
18. Julia S. et al. /У J. Heterocyclyc Chcm. 1982. V. 19. N 6. P. 1141-1 145.
19. Martin H. // Wiss. Z. Pad. Hochsch. 1980. Bd 18. N 1. P. 129 132.
20. Верещагин Л.П. и яр. // Осмовн. орган, синтез и нефтехимия (Ярославль). 1982. Х<? 16. С 58-61.
21. Henry A. R„ Finnegan W, G. // J. Org. Chcm. 1959. V. 24. N 7. P. 1565- 1570.
22. Бузнлова С.P. и др. // ЖОрХ. 1989. T. 25. Выл. 7. С, ]524-1528.
