Алгоритми лікування системної склеродермії за умов переважного ураження шкіри та суглобів, при синдромі Рейно та дигітальних виразках згідно з сучасними рекомендаціями Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК616.5-002.44:616.72:616.8-008.6-009.12J004-08 DOI: 10.22141/2224-1507.8.4.2018.154132

Головач 1.Ю.1, €гуд'ша €.Д.2

'Кл'шЫна лкарня «Феофан1я» Державного управлння справами, м. КиУв, УкраУна 2ДЗ «Дн'тропетровська державна медична академ1я» МОЗ УкраУни, м. Дн'тро, УкраУна

Алгоритмы л1кування системно! склеродермы

за умов переважного ураження шк1ри та суглоб1в, при синдром1 Рейно та диг1тальних виразках зпдно з сучасними рекомендац1ями

For cite: Bol', sustavy, pozvonocnik. 2018;8(4):150-158. doi: 10.22141/2224-1507.8.4.2018.154132

Резюме. Системна склеродермiя (ССД) (системний склероз) € ушкальним захворюванням серед ревматич-них недуг, осктьки становить проблему менеджменту хроычноТ мультисистемноТ' автоiмунноТ патологи з роз-логою облiтеруючою васкулопатi€ю малих артерм, пов'язаною з рiзним ступенем фiброзу тканин. У патоло-гiчний процес можуть залучатися вс органи, так чи Ыакше пов'язанi зi сполучною тканиною, та тi, що мають кровоноснi сосуди. Прогресуючий перебiг ССД призводить до розвитку необоротних фiброзних змЫ, внасли док чого вщбува€ться порушення функци уражених органiв. ВщмЫною рисою ССД € клiнiчна неоднорщнкть пiдгруп хворих, що рiзниться залежно вщ ступеня тяжкостi захворювання, залучення тих чи шших органiв

i систем та прогнозу. Лiкар повинен ретельно обстежити кожного паф€нта iз сСд, щоб зрозумiти конкретнi прояви i рiвень активностi захворювання для призначення адекватного л^ування. У даний час використання алгоритмiв лiкування € сучасною стратегi€ю ведення пацi€нтiв, особливо пкля невдалого використання пре-пара^в першоТ лжи. При раннiй активна дифузнiй склеродерми з переважним ураженням шмри слiд надати перевагу метотрексату (МТХ) як препарату першоТ лн', а за його неефективносп або непереносимосп — мо-

фетилу мтофенолату (ММФ), за неефективностi останнього препаратом третьоТ' лiнiТ € циклофосфамiд. Спщ зауважити, що при тяжкому ураженн шкiри препаратом першоТ лЫи € ММФ, а МТХ — другоТ, при неефективносп ММФ. На сьогодн блокатори кальцi€вих каналiв (БКК), головним чином шфедипш, € препаратами першоТ лжи для терапи синдрому Рейно при ССД. За неефективносп цих л^арських засобiв до лтування слiд додати iнгiбiтори фосфодiестерази-5 ОФДЕ-5), наступним кроком терапп € призначення iнгiбiторiв анпотензинперет-ворюючого ферменту або блокаторiв рецепторiв ангiотензину. У разi неефективностi комбшованоТ' терапи БКК та iФДЕ-5, при тяжкому перебiгу синдрому Рейно слщ використовувати простаноТ'ди. Препаратом першоТ лжи для лтування артриту, як i для ураження шмри, € МТХ; за умов його неефективносп або високоТ запальноТ активносл слiд додати глюкокортикоТ'ди та нестероТ'дш протизапальнi препарати. Гiдроксихiнолон € препаратом третьоТ лЫи, його додають до терапи при неефективностi вищеперерахованих агентiв. Бiологiчнi агенти (ритуксимаб i тоцилiзумаб) € препаратами четвертоТ' лн' терапи артриту, асоцiйованого iз ССД. Ключовi слова: системна склеродермiя; ш^рний фiброз; синдром Рейно; дигiтальнi виразки; алгоритм; лтування

Лекцп, огляди I

Lectures, Reviews

БОЛЬ.

СУСТАВЫ.

ПОЗВОНОЧНИК

Вступ

Системна склеродермiя (ССД) (прогресуючий системний склероз) — полюрганне захворювання, що перебтае стадiйно, характеризуеться патогномошч-ними вазоспастичними судинними реакщями за типом синдрому Рейно й облггеруючою васкулопапею з iшемiчними порушеннями, при якому розвиваються специфiчнi автоiмуннi розлади, що супроводжуються активацiею фiброзоутворення й надмiрним вщкладен-ням колагену в тканинах [1, 2].

KnÍHÍ4HÍ та патолопчш прояви захворювання е результатом трьох рiзних процесiв:

1) порушення роботи вроджено! й набуто! ланок ÍMyHHoi' системи, що призводять до аномалш гуморального (продукщя автоантитiл) i клiтинного iмунi-тетав;

2) фiбропролiферативна васкулопатiя судин малого калiбру;

3) дисфункцiя фiбробластiв, що призводить до над-мiрного накопичення колагену та шших матриксних

© «Бшь. Суглоби. Хребет» / «Боль. Суставы. Позвоночник» / «Pain. Joints. Spine» (<ЯоГ, sustavy, pozvonocnik»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018

Для кореспонденци Егудша Елизавета Давидiвна, кандидат медичних наук, доцент кафедри внутршньоТ медицини 3, ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ УкраТни», вул. Вернад-ського, 9, м. Днтро, 49044, УкраТна; e-mail: [email protected]; контактний тел.: +38 (099) 059-54-75.

For correspondence: Ye. Yehudina, PhD, Associate Professor at the Department of internal medicine 3, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (099) 059-54-75.

компонент у шыр^ кровоносних судинах i внутрш-нiх органах [3].

Ураження судин мшроциркуляторного русла за типом облггеруючо1 мiкроангiопатii разом з прогресую-чим фiброзом вiдповiдаe за тяжи вюцеральш й пери-феричш прояви ССД.

Прогресуючий перебiг ССД призводить до розвитку необоротних фiброзних змш, внаслiдок яких вщбува-еться порушення функцii внутрiшнiх органiв, що ви-значае високу iнвалiдизацiю хворих i поганий прогноз захворювання [4]. Захворюванють на ССД варiюe вщ 10,9 випадку до 43 випадыв на 1 мiльйон населення на рк: [5]. Захворюванiсть вища в жшок, нiж у чоловiкiв, i причина цього статевого дисбалансу залишаеться дис-кутабельною [6].

Системний склероз е ушкальним серед ревматич-них захворювань, оскiльки вiн становить проблему менеджменту хронiчноi' мультисистемноi' автоiмунноi' патологи, вщмшною рисою яко! е клшчна неодно-рiднiсть пiдгруп хворих, яю страждають вiд ССД, яю розрiзняються залежно вiд ступеня тяжкостi захворювання, залучення тих чи шших органiв i систем та прогнозу. Таким чином, термш «склеродермiя» ви-користовуеться для опису пацieнтiв, у яких е загальш прояви, яы пов'язують !х разом, тодi як юнуе висока мiнливiсть клiнiчного перебиу, що охоплюе як фено-типи доброяюсних та сприятливих проявiв ССД, так i агресивнi фенотипи з небезпечними для життя муль-тисистемними ураженнями. Лшар повинен ретельно обстежити кожного пащента, щоб зрозумiти конкрет-нi прояви i рiвень активност захворювання для при-значення адекватного л^вання. Лiкувальна стратегiя повинна модифшувати перебiг i прогресування захворювання, осктьки цiльова терапiя, спрямована на специфiчне ураження органiв, у раннш перiод запобь гае необоротному пошкодженню органiв i систем, по-лшшуе як якiсть життя, так i виживання пацieнтiв.

У цьому оглядi наведенi пщходи, яю визначаються до-казовими, експертними висновками та нашим досвщом лiкування пацieнтiв. ССД — мультисистемне захворювання з рiзноманiтними клшчними виявами та лабора-торними феноменами; таким чином, будь-яка стратегия лкування повинна бути цiлiсною, водночас лiкар повинен зосередити увагу на домiнантному ураженнi систе-ми оргашв у кожному конкретному випадку.

У даний час використання алгоримв лшування е сучасною стратегieю кураци пацieнтiв, особливо пiсля невдалого використання препарапв першо1 лiнii. Зпд-но з чинними рекомендащями Британського товари-ства ревматологи (BSR) [7], оновленими рекомендащями 6вропейсько1 протиревматично1 лии (EULAR)

[8] та Американського коледжу ревматологiв (ACR)

[9], даними останшх клiнiчних рандомiзованих випро-бувань та експертно1 оцiнки вiтчизняних та шоземних науковцiв у ревматологи, нами було шдсумовано та адаптовано алгоритми л^вання хворих на ССД вщпо-вщно до домiнантного ураження систем чи оргашв.

Ураження ш^ри. Здебтьшого ураження шири (шюрний склероз) е одним iз перших клiнiчних про-

явiв хвороби. Значущiсть ураження шкiри тдкреслю-еться використанням характерних змiн шюри як основно! ознаки в критерiях ССД ACR, EULAR i в робочих класифiкацiях, що е основою для подту склеродерми на клшчш форми: склеродактилiя, проксимальна склеродермiя i дифузна [10]. За поширешстю шкiрних проявiв видiляють двi основш форми ССД: лiмiтовану й дифузну.

Характерне склеродермiчне ураження шкiри в про-цеш розвитку хвороби мае проходити три основш стади: щiльного набряку, шдураци та атрофй шюри. Причини набряку шюри е рiзноманiтними: збiльшення мшкль тинного сполучнотканинного матриксу, запалення, мь кроциркуляторнi порушення. У фазу щтьного набряку виявляеться запальна, головним чином Т-кштинна, iнфiльтрацiя, здебiльшого виражена в глибоких шарах дерми й навколо судин [11]. Упродовж фази шдураци дерма помггао потовщуеться, а епщермю стоншуеться, призводячи до зникнення шюрних складок i стискання волосяних фолшушв i потових залоз через вщкладення депозитiв колагену в дермi. Стадiя iндурацii мае най-бiльше даагностичне значення. Типовi змiни шюри в фазу шдураци дозволяють встановити дiагноз вже при першому поглядi на пащента; саме вони й визначили назву даного захворювання — «склеродерм1я».

1з прогресуванням процесу проявляються характер-нi змiни обличчя хворого: риси його обличчя витон-шуються, шби зменшуються, з'являеться маскоподiб-нiсть, гшо- та амiмiя, спостерiгаeться витончення губ i крил носа, перiоральний пiдшкiрний фiброз, змен-шення ротово1 апертури, з'являються радiальнi зморш-ки навколо рота (симптом «кисета»), виникають зна-чнi обмеження вщкривання й закривання рота. Через юлька роюв перебiгу захворювання потовщення дерми зменшуеться. На цiй стади дерма часто бтьш щiльно пов'язана з пiдлеглою жирово1 тканиною. У таких випадках шюра може виглядати нормально, але при пальпаци вона здаеться туго натягнутою через щть-ний зв'язок з пiдлеглими тканинами та не береться в складку. Атрофiя шыри спостериаеться зазвичай при хрошчному перебiгу хвороби. Шкiра стоншуеться, стае сухою, зморшкуватою, втрачае еластичнють. Склеро-дактилiя — це ущтьнення шкiри кистей зi зростаючим обмеженням руив та розвитком контрактур. Це на-стiльки патогномонiчний симптом захворювання, що поряд iз маскоподiбнiстю обличчя дозволяе вщразу, з першого погляду, встановити дiагноз ССД.

У повсякденнш клiнiчнiй практицi велике значення надаеться визначенню шюрного рахунку. Для оцш-ки ступеня й вираженостi шюрних змiн (шдураци) використовуеться модифiкований шюрний рахунок G.P. Rodnan (МRSS) [12]. Прийнятий i поширений у свт метод використовуеться для оцiнки динамiки захворювання та для вивчення ктшчно1 ефективностi лiкiв. При пальпаци визначаеться товщина шюрно1 складки в 17 анатомiчних дiлянках тiла. Шюрний рахунок корелюе iз тяжюстю вюцеральних уражень та може виступати прогностичним чинником несприят-ливого прогнозу.

Для л^вання ураження шкiри при дифузнш фор-Mi ССД використовують pi3rn лiкарськi засоби, вклю-чаючи iмунодепресанти та антифiбротичнi засоби. Численнi терапевтичш пiдходи й лiкарськi засоби, як! використовувалися ранiше, зокрема D-пенiциламiн, колхщин, параамiнобензойна кислота, мшоциклш, релаксин, пероральний колаген або фотоферез, проде-монстрували свою неефективнiсть, вщсутшсть клшч-но! вщповщ та доказово! бази [13]. Отже, ш препарати на сучасному етапi не використовують у лшувальних схемах.

На сучасному етапi при ураженш шыри, асоцшо-ваному ССД, широко використовують терашю !му-нодепресантами, призначення яких рекомендовано в гострш набряковiй стадй' за наявностi шдураци та фь брозу шыри. Препарат слщ обирати залежно вщ ыль-кост балiв за MRSS [8]. Слщ зауважити, що у хворих на шзнш стадй' хвороби такий шдхщ не е ефективним.

При раннш активнш дифузнш склеродермй' з пе-реважним ураженням шыри з MRSS 10—24 балiв слщ надати перевагу метотрексату (МТХ) як препарату першо! лши. За умов його неефективносп або непе-реносимостi препаратом друго! лши е мофетилу мь кофенолат (ММФ), при неефективностi останнього препаратом третьо! лши при MRSS 4—32 бали е вну-тршньовенний циклофосфамiд [9, 14]. сл!д зауважити, що при тяжкому ураженш шыри з MRSS 32 бали препаратом першо! лши е ММФ, а МТХ — друго! лши при неефективносп ММФ.

МТХ також використовують у випадках локалiзова-но! ^мгговано!) склеродерми при неефективнш мю-цевш терапи.

Iнновацiйнi лiкувальнi методики включають !му-ноабляцiю з консерващею стовбурових клгган або без не!, застосування таргетних !муномодулятор!в або протизапальних агентiв, таких як антитiла до поверх-невого антигену В^мфоцилв CD20 (ритуксимаб), антшнтерферони, антицитокiновi препарати (тоциль зумаб) та внутрiшньовенний гамма-глобулiн [15]. Нов! агенти мають потенщал, який може безпосередньо вплинути на шырний ф!6роз, як, наприклад, шпбь тори тирозинкiнази (нтотишб) та анти-TGF-ß, впм жодне дослiдження не продемонструвало !х достатньо! ефективностi та позитивних результапв у гострш фаз! ССД з ураженням шыри [16, 17]. бдиним винятком став метод автолопчно! трансплантаци гемопоетичних стовбурових клгган; вш продемонстрував зменшення р!вшв смертности високу терапевтичну ефективнiсть i рекомендуеться як хворобомодифшуючий засiб 4-! лши при ССД з переважним ураженням шыри [18].

Деяы фахiвцi рекомендують використовувати глю-кокортико!ди (ГК) (окремо або як додатковий компонент) на раннш активнш фазi ураження шыри [19], але слщ обмежувати !х дозування до 7,5—20 мг на до-бу через ризик виникнення склеродермiчно! нирково! кризи, особливо у хворих тяжким дифузним шыр-ним фенотипом хвороби. На рис. 1 поданий алгоритм л^вання пащенпв з переважним ураженням шыри при ССД.

Синдром Рейно та диптальш виразки

Феномен Рейно та його ускладнення е ушверсаль-ними ознаками ССД, яы зустрiчаються бтьше нiж у 95 % пащенлв [21]. Феномен Рейно е потенцшно не-безпечним симптомом, оскiльки вш досить часто про-гресуе до виразок (у 50 % пащенпв), призводячи до гангрени кiнцiвок [22]. Вш е наслiдком структурних i функцюнальних судинних порушень з вираженою пролiферацiею iнтими дистальних артерiй ынщвок (дигiтальних артерiй) [23]. Судиннi змши мають по-двiйний характер. З одного боку, значна пролiферацiя i фiброз iнтими, ендотелiальнi пошкодження призво-дять до посиленого вивiльнення судинозвужувальних медiаторiв i одночасного зниження рiвнiв судинороз-ширювальних молекул. З шшого боку, частi епiзоди вазоспазму призводять до прогресуючо! iшемiï тканин, продукщ! вiльних супероксидних радикалiв i ще бть-ше посилюють патологiчнi змши в тканинах [23, 24]. Диптальна васкулопапя постае одним iз факторiв, що призводить до хронiчного iшемiчного болю та швалщ-ностi у хворих на ССД.

Кшшчш прояви феномена Рейно можна згрупувати наступним чином [23]:

— найчастше змши забарвлення вщзначають на пальцях кистей;

— змши починаються на одному пальщ, надалi по-ширюються на iншi пальцi i стають симетричними на обох кистях;

— найчастше залучаються II—IV пальцi кистей, великий палець зазвичай залишаеться недоторканим;

— змша забарвлення шыри може вiдзначатись i на шших дтянках — вушш раковини, кончик носа, обличчя, дтянки над колiнними суглобами;

— тд час атак можлива поява штчастого лiведо на кiнцiвках, яке зникае шсля завершення вазоспазму;

— в окремих випадках спостериаеться ураження язика, що проявляеться його ошмшням i минущими порушеннями мовлення;

— значна частина хворих скаржиться на сенсорнi порушення (ошмшня, поколювання, бiль) пiд час нападу.

Ведення пащенпв iз феноменом Рейно, дипталь-ними виразками при ССД охоплюе нефармаколопч-нi, фармаколопчш пiдходи й хiрургiчнi втручання. Нефармаколопчш методи включають уникнення тригерiв, що провокують епiзоди iшемiï, включаю-чи холодовий контакт, емоцшний стрес або лiки, якi сприяють звуженню судин, наприклад блокатори ß-адренорецепторiв, антимiгренознi препарати (таы як суматриптан i ерготамш), протизаплiднi таблетки, деякi хiмiотерапевтичнi агенти (таы як цисплатин, вiнбластин, таргетш блокатори тирозинынази i iн.) i амфетамши. Припинення курiння е абсолютно необ-хiдним для запобiгання подальшому судинному ушко-дженню вже уражено! iшемiзованоï тканини.

На сьогоднi БКК, головним чином дипдрошриди-новi похщш (нiфедипiн), е препаратами першо! лшй' для терапй' судинних порушень при ССД, як при легкому (< 5 атак на тиждень), так i при тяжкому пере-

биу феномену Рейно (> 25 атак на тижждень) [25]. При неефективност цих лiкарських засобiв слiд додати шпбггори фосфодiестерази-5 (iФДЕ-5). Цi препарати шпбують деградацiю (i, отже, збтьшують бюдоступ-нiсть) циклiчного гуанозинмонофосфату (цГМФ) з подальшою вазодилатацieю [23]. Наступним кроком терапи при легкому варiантi перебiгу феномену Рейно, у разi якщо клiнiчна картина не полшшуеться, е при-значення iнгiбiторiв ангютензинперетворюючого ферменту або блокаторiв рецепторiв ангiотензину та змiна препарату групи БКК [26]. За умов неефективност комбшовано! терапи БКК та iФДЕ-5 при тяжкому пе-ребiгу синдрому Рейно слщ додати простано1ди. Тобто наступною лiнieю терапи е комбшована терапiя трьо-ма препаратами: БКК, iФДЕ-5 та простано1ди. Про-стано1ди, з одного боку, е потужними вазодилататора-ми, а з шшого, вони iнгiбують агрегацiю тромбоцитiв i пролiферацiю клiтин гладких м'язiв судин. Внутрш-ньовенну терапiю простано!дами слщ розглядати при рефрактерному перебiгу феномену Рейно, особливо у пащентав iз генералiзованою формою ССД i особливо в холодну пору року [27].

Дистальна (диптальна) симпатектомiя й шфть-трацiя ботулотоксину були визначенi як п'ята лМя терапи. Iншi групи препарапв, рекомендованi для ль кування феномену Рейно: ацетилсалщилова кислота, статини, флуоксетин, пентоксифшн. Мiсцевi нiтрати у виглядi мазi i гелiв також використовувалися для по-

лiпшення локального кровотоку, але, з огляду на вщ-носно складне застосування у м1жпальцевих промiж-ках i потенцшш побiчнi ефекти через варiабельнiсть системного поглинання, на сьогодш iснуe менше ен-тузiазму щодо 1х регулярного використання [28]. Алгоритм лшування хворих iз феноменом Рейно на тлi ССД наведений на рис. 2.

Широко визнаеться, що наявшсть дигiтальних ви-разок при ССД пов'язане з тяжким перебиом хвороби i навiть пiдвищеною смертшстю. Механiзм розвитку дигiтальних виразок при ССД пояснюеться декiлькома факторами, що включають повторюванi мiкротравми, витончення i сухость шкiри та наявнiсть кальцинозу. Однак тривала iшемiя внаслiдок феномену Рейно е найважлившим механiзмом формування виразок [23, 29]. Л^вальна стратепя у разi дигiтальних виразок по-дiбна до феномену Рейно; алгоритм профшактики та лiкування наведений на рис. 3 [30]. У лкувальнш так-тицi з'являеться неселективний антагошст ендотелшо-вих рецепторiв типу ЕТА i ЕТВ — бозентан. Ендотелш-1 е не лише потужним вазоконстриктором, але також мае виражену пролiферативну дш на клiтини гладких м'язiв i фiбробласти, дiючи через два рецептори (типу А — ЕТа i типу В — ЕТВ). У пацieнтiв з некурабельними, тривкими диптальними виразками, рефрактерними до терапи шпбггорами фосфодiестерази-5 i внутршньо-венних шфузш простанощв, антагонiсти рецепторiв ендотелшу 1 можуть бути особливо корисними.

Рисунок 1. Алгоритм лкування пащента з переважним ураженням шкри при ССД Примтки: MRSS — модифкований шк'рний рахунок G.P. Rodnan; в/в — внутршньовенно; ММФ — мофетилу мкофено-лат; МТХ — метотрексат; ЦФ — циклофосфан; ТГСК — трансплантаця гемопоетичних стовбурових клтин (адапто-вано за Fernandez-Codina A.A. [20]).

Ураження cyrno6iB, асоцiйоване з ССД

Суглобовий синдром е одним iз частих та раншх ознак ССД, який можна виявити у 50—65 % хворих [31]. Ураження суглобiв можуть бути у виглядi полiартралгiй, склеродермiчного полiартриту з переважанням ексуда-тивно-пролiферативних або фiброзно-iндуративних змiн, псевдоартриту або перiартриту з деформацiею суглобiв та розвитком контрактур за рахунок ураження перiартикулярних тканин i сухожилково-м'язового

апарату. На раннiх стадiях хвороби переважно розви-ваеться полiартрит з ураженням дрiбних суглобiв кистi [32]. З'являеться синови у поеднаннi з набряком шыри iз формуванням щтьного набряку пальцiв, що отрима-ло влучну назву «пальщв-сосисок», пiзнiше виникають контрактури сухожилыв. ССД може машфестувати iз суглобового синдрому, а типовi ураження шыри при-еднуються шзшше, що часто викликае диференщаль-но^агностичш труднощi [33].

Рисунок2. Лкуванняхворих '¡з феноменом Рейно на тл'1 системноïсклеродерми Примтки:БКК — блокаторикальц'квихканал'ш;БРА — блокаторирецептор'вдоанг'ютензину; '¡ФДЕ-5 — тгШторифос-фод'естерази-5 (адаптовано за Fernandez-Codina A.A. [20]).

Рисунок 3. Лiкування та проф'лактика дигтальних виразок у хворих на системну склеродермю Примтки:БКК — блокаторикальц'квихканал'ш; 'ФДЕ-5 — '¡нг'б'тори фосфод'естерази-5;АРЕ-1 — антагон'ктирецепто-р 'ш ендотел'шу 1 (адаптовано нами за Fernandez-Codina A.A. [20]).

Початок може бути гострим або поступовим, олио-артикулярним або полiартикулярним [34]. Практично вш суглоби можуть залучатися до патологiчного про-цесу, але переважно це проксимальш та дистальш мiж-фаланговi суглоби, зап'ястковi та гомшковостопний. Вiдзначена також тенденцiя до бтьш частого, нiж при шших хронiчних артритах, залучення в патолопчний процес перших зап'ястково-п'ясткових суглобiв [33]. Ерозивш змiни, формування панусу, властивi ревматоидному артриту, зазвичай не спостериаються при ССД [34]. Кiстковi ерози можуть виникати в дтянщ шилоподiбного вiдростка або при ураженш карпоме-такарпального суглоба.

На рентгенографiчному дослiдженнi суглобiв мож-на виявити навколосуглобовий остеопороз та зву-ження суглобових щтин дрiбних суглобiв кистей та зап'ястка. Характерний остеолiз дистальних фаланг, який кшшчно проявляеться вкороченням i деформа-цieю пальшв. Iнодi у процес залучаються вiдростки променевих исток та нижньо! щелепи [9]. Остеолiз, як правило, зумовлений судинно-трофiчними порушен-нями.

При пстолопчному дослiдженнi гострий синови характеризуеться дифузним лiмфоплазматичним за-паленням синовiю та депозицiями фiбрину. Хрошч-ний синовiт гiстологiчно характеризуеться судинною облiтерацieю та синовiальною атрофieю [35]. Ана-лiз синовiальноl рiдини загалом виявляе нормальну або незначну тдвищену концентрацiю лейкоцитiв < 2000 клгган/мм3 та переважну iнфiльтрацiю моно-нуклеарами.

Крештащя сухожилив е ранньою ознакою ССД [9]. Деяы пацieнти вiдчувають скрипучi шуми (шум тертя су-

Рисунок 4. Алгоритм лкування ураження суглоб'в, асоц'шованих i3 ССД Примтки: ГК — глюкокортико/ди; ГХХ—г'дроксихлорох'н; МТХ — метотрексат; РА — ревмато/дний артрит (адап-товано за Fernandez-Codina A.A. [20]).

хожилыв) при рухах cyrao6iB. Цей симптом пов'язаний i3 вщкладанням фiбринозних депозилв на поверхш су-хожилкових nixB i фасцiй i нерщко передуе змшам шири. Саме ураження сухожилив зумовлюе формування згинальних контрактур. Ураження сухожилыв, особливо згиначiв кистей верхн1х кiнцiвок, можуть сприяти ix розриву, призводячи до формування деформаци кистi та суттевих фyнкцiональниx порушень.

Препаратом першоi лiнii лiкyвання артриту при ССД, як i для уражень шири, е МТХ. За умов його недiевостi, поганоi' переносимост чи високоi' запаль-ноi' активност слiд додати глюкокортико'iди та/або нестерощш протизапальш препарати за вiдсyтностi протипоказань до них. ГК призначають у низьких дозах (< 7,5 мг/д) протягом короткого перюду (< 3 мюя-щв) [34]. Пдроксихшолон е препаратом третьо! лши i його додають до терапй' при неефективност вищепе-рерахованих агентiв. Бюлопчш агенти (ритуксимаб i тоцилiзyмаб) е препаратами четверто! лши [36]; препарати, специфiчнi до терапй' ревматоидного артриту, е п'ятою лiнiю л^вання запального артриту при ССД. Алгоритм лшування ураження сyглобiв, асоцiйованиx з ССД, наведений на рис. 4.

У даний час немае загально1 л^вально1 стратеги щодо ССД, юнуе багато рiзниx пiдxодiв та алгорштшв лiкyвання, спрямованих на полiпшення якост жит-тя та виживаностi хворих залежно вiд домiнyючого ураження тих чи шших оргашв та систем. Ранне ви-явлення захворювання та негайне терапевтичне втру-чання, очевидно, суттево змшюють ситyацiю та прогноз захворювання. Важливо враховувати, що ССД е гетерогенним захворюванням як з клшчними, так i з лабораторними феноменами й прогностичними факторами. Детальне кшшчне фенотипування та ретель-на рання оцiнка залучення оргашв — клкш до вибору вщповщних лiкyвальниx стратегiй. Спiвпраця лiкарiв, ревматологiв iз вузькими спещалютами допоможе ви-значити iдеальнi дiагностичнi та терапевтичш варiанти втручання для оцшки кращого варiанта терапй.

Загальнi принципи менеджменту хворого на системну склеродерма

— Визначте клМчний фенотип — хвороба характеризуеться суттевою ктшчною гетерогеннютю.

— Оцiнiть специфiчне ураження систем та оргашв — захворювання глибше, шж шира.

— Визначте ктшчну стадiю та активнють захворювання — патобiологiя захворювання е динамiчною та складною.

— Визначте дизайн терапй — специфiчна цтеспря-мована терапiя може позитивно вплинути на тривалiсть й яисть життя пацiента, а також прогноз хвороби.

Конкретш кроки

Оцтть стутнь шк1рного склерозу та його актив-н1сть

— Лiмiтований фенотип: пальш, передптччя, верх-нi нижнi кiнцiвки, обличчя.

— Дифузний фенотип: залучення проксимальних вщдшв кiнцiвок (плечi, стегна), грудно1 клiтки, черев-но!' порожнини.

- Чи наявний свербiж шкiри?

- Чи залучаються в процес новi дiлянки тiла?

- Чи зростае щтьшсть у вже уражених длянках тла?

- Якi темпи цих змш?

Оцiнити модифiкований шюрний рахунок за шкалою G.P. Rodnan.

- Чи iснуе крепiтацiя сухожилюв пiд час обстежен-ня?

Терапевтичний принцип: слщ враховувати тради-цiйну цитотоксичну iмуносупресивну терапiю (наприклад, метотрексат, мтэфенолату мофетил та циклофосфамiд) або новин пiдходи/агенти шляхом участi пащента в клшчних випробуваннях з шдтвер-дженням активного, дифузного шкiрного захворю-вання.

Визначення тяжкостi уражень периферичних судин: феномен Рейно

- Як часто вщбуваються атаки?

- Чи це впливае на яюсть повсякденного життя пащента та здатнють працювати?

- Чи юнують виразки, слщи на шкiрi (ознаки попе-реднього пошкодження) або ознаки активно! та трива-ло! iшемiï (фiксована блщсть або еритематозно-бузко-ве забарвлення)?

Терапевтичнi принципи: терашя дипдрошриди-новими блокаторами кальцiевих каналiв е першо! лiнiею лiкуванням феномену Рейно. Для бшьш тяжкого переб^у хвороби (виразки або активна iшемiя) можуть бути доданi iФДЕ-5, антагонiсти рецепторiв ендотелiну, аналоги простациклшу та антитромбо-цитарна терапiя. Диптальна симпатектомiя або ам-путацiя фаланги повинна бути останшм лiкувальним засобом.

Конфлжт iнтересiв. Автори заявляють про вщ-сутнiсть конфлiкту iнтересiв при шдготовщ дано! статтi.

References

1. Kovalenko VM, Shuba NM. Nomenklatura, klasyfi-kacija, kryterii' diagnostyky ta programy likuvannja revma-tychnyh hvorob [Nomenclature, classification, criterias, diagnostics, and programs for rheumatic diseases]. Kyiv; 2004. 156 p. (in Ukrainian).

2. Pattanaik D, Brown M, Postlethwaite B, Postlethwaite AE. Pathogenesis of Systemic Sclerosis. Front Immunol. 2015 Jun 8;6:272. doi: 10.3389/fimmu.2015.00272.

3. Jimenez SA, Piera-Velazquez S. Endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of Systemic Sclerosis-associated pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension. Myth or reality? Matrix Biol. 2016 Apr;51:26-36. doi: 10.1016/j.matbio.2016.01.012.

4. Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al, editors. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Mosby; 2010. 2228 p.

5. Horimoto AMC, Matos ENN, Costa MRD, et al. Incidence and prevalence of systemic sclerosis in Campo Grande, State of Mato Grosso do Sul, Brazil. Rev Bras Reumatol

Engl Ed. 2017 Mar - Apr;57(2): 107-114. doi: 10.1016/j. rbre.2016.09.005.

6. Barnes J, Mayes MD. Epidemiology of systemic sclerosis: incidence, prevalence, survival, risk factors, malignancy, and environmental triggers. Curr Opin Rheumatol. 2012;24(2):165-170. doi: 10.1097/BOR.0b013e32834ff2e8.

7. Denton CP, Hughes M, Gak N, et al. BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2016 0ct;55(10):1906-10. doi: 10.1093/rheu-matology/kew224.

8. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1327-1339. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209909.

9. Asano Y, Jinnin M, Kawaguchi Y, et al. Diagnostic criteria, severity classification and guidelines of systemic sclerosis. J Dermatol. 2018 Jun;45(6):633-691. doi: 10.1111/13468138.14162.

10. Johnson SR. New ACR EULAR guidelines for systemic sclerosis classification. Curr Rheumatol Rep. 2015 May;17(5):32. doi: 10.1007/s11926-015-0506-3.

11. Kumanovics G, Pentek M, Bae S, et al. Assessment of skin involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2017 Sep 1;56(suppl_5):v53-v66. doi: 10.1093/rheu-matology/kex202.

12. Czirjak L, Foeldvari I, Müller-Ladner U. Skin involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2008;47 Suppl 5:v44-45. doi: 10.1093/rheumatology/ken309.

13. Müller-Ladner U, Tyndall A, Czirjak L, Denton C, Matucci-Cerinic M; EUSTAR centres. Ten years EULAR Scleroderma Research and Trials (EUSTAR): what has been achieved? Ann Rheum Dis. 2014 Feb;73(2):324-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203997.

14. Asano Y. Recent advances in the treatment of skin involvement in systemic sclerosis. Inflamm Regen. 2017 Jun 12;37:12. doi: 10.1186/s41232-017-0047-4.

15. Lafyatis R. Transforming growth factor ß-at the centre of systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol. 2014 Dec;10(12):706-19. doi: 10.1038/nrrheum.2014.137.

16. Iwamoto N, Distler JH, Distler O. Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Systemic Sclerosis: from animal models to clinical trials. Curr Rheumatol Rep. 2011 Feb;13(1):21-27. doi: 10.1007/s11926-010-0142-x.

17. Gordon JK, Martyanov V, Magro C, et al. Nilotinib (Tasigna™) in the treatment of early diffuse systemic sclerosis: an open-label, pilot clinical trial. Arthritis Res Ther. 2015 Aug 18;17:213. doi: 10.1186/s13075-015-0721-3.

18. Shouval R, Furie N, Raanani P, Nagler A, Gafter-Gvili A. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Systemic Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(5):937-944. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.01.020.

19. Denton CP. Advances in pathogenesis and treatment of systemic sclerosis. Clin Med (Lond).2015;15(Suppl 6):s58-63. doi:10.7861/clinmedicine.15-6-s58.

20. Fernandez-Codina AA, Walker KM, Pope JE. Treatment Algorithms for Systemic Sclerosis According to Experts. Arthritis Rheumatol. 2018 Nov;70(11):1820-1828. doi: 10.1002/art.40560.

21. Meier FM, Frommer KW, Dinser R, et al. Update on the profile of the EUSTAR cohort: an analysis of the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis. 2012 Aug;71(8):1355-60. doi: 10.1136/annrheum-dis-2011-200742.

22. Herrick AL. Management of Raynaud's phenomenon and digital ischemia. Curr Rheumatol Rep. 2013 Jan;15(1):303. doi: 10.1007/s11926-012-0303-1.

23. Golovach IYu, Chipko TM, Korbut NN. Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis: patho-physiology questions and management at the present stage. Ukrainian rheumatology journal. 2017;(70):15-23. (in Russian).

24. Bailey SR, Mitra S, Flavahan S, Flavahan NA. Reactive oxygen species from smooth muscle mitochondria initiate cold induced constriction of cutaneous arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Jul;289(1):H243-50. doi: 10.1152/ ajpheart.01305.2004.

25. Garcia-Carrasco M, Jimenez-Hernandez M, Escarcega RO, et al. Treatment of Raynaud's phenomenon. Autoimmun Rev. 2008 Oct;8(1):62-8. doi: 10.1016/j.autrev.2008.07.002.

26. Werner C, Baumhakel M, Teo KK, et al. RAS blockade with ARB and ACE inhibitors: current perspective on rationale and patient selection. Clin Res Cardiol. 2008 Jul;97(7):418-31. doi: 10.1007/s00392-008-0668-3.

27. Baumhäkel M, Böhm M. Recent achievements in the management of Raynaud's phenomenon. Vasc Health Risk Manag. 2010 Apr 15;6:207-14. doi: 10.2147/VHRM.S5255.

28. Abraham S, Steen V. Optimal management of digital ulcers in systemic sclerosis. Ther Clin Risk Manag. 2015 Jun 15;11:939-47. doi: 10.2147/TCRM.S82561.

29. Nitsche A. Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma. Reumatol Clin. 2012 Sep-0ct;8(5):270-7. doi: 10.1016/j.reuma.2012.02.006.

30. Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum. 2004 Dec;50(12):3985-93. doi: 10.1002/art.20676.

31. Avouac J, Walker UA, Hachulla E, et al. Joint and tendon involvement predict disease progression in systemic sclerosis: a EUSTAR prospective study. Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):103-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205295.

32. Desbois AC, Cacoub P. Systemic sclerosis: An update in 2016. Autoimmun Rev. 2016 May;15(5):417-26. doi: 10.1016/j.autrev.2016.01.007.

33. La Montagna G, Sodano A, Capurro V, Malesci D, Valentini G. The arthropathy of systemic sclerosis: a 12 month prospective clinical and imaging study. Skeletal Radiol. 2005 Jan;34(1):35-41. doi: 10.1007/s00256-004-0830-6.

34. Avouac J, Clements PJ, Khanna D, Furst DE, Allanore Y. Articular involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2012 Aug;51(8):1347-56. doi: 10.1093/rheumatol-ogy/kes041.

35. Lörand V, Czirjak L, Minier T. Musculoskeletal involvement in systemic sclerosis. Presse Med. 2014 0ct;43(10 Pt 2):e315-28. doi: 10.1016/j.lpm.2014.03.027.

36. Smith V, Van Praet JT, Vandooren B, et al. Ritux-imab in diffuse cutaneous systemic sclerosis: an open-label clinical and histopathological study. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):193-7. doi: 10.1136/ard.2008.095463.

OTPMMQHO 05.12.2018 ■

Головач И.Ю., Егудина Е.Д.

1Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина 2ГУ «Днепропетровская государственная медицинская академия» МЗ Украины, г. Днепр, Украина

Алгоритмы лечения системной склеродермии при преимущественном поражении кожи и суставов, при синдроме Рейно и дигитальных язвах согласно современным

рекомендациям

Резюме. Системная склеродермия (ССД) (системный склероз) является уникальным заболеванием среди ревматических болезней, поскольку представляет проблему менеджмента хронической мультисистемной аутоиммунной патологии с широко распространенной облитери-рующей васкулопатией малых артерий, связанной с разной степенью фиброза тканей. В патологический процесс могут вовлекаться все органы, так или иначе связанные с соединительной тканью и имеющие кровеносные сосуды. Прогрессирующее течение ССД приводит к развитию необратимых фиброзных изменений, в результате которых происходит нарушение функции пораженных органов. Отличительной чертой ССД является клиническая неоднородность подгрупп больных, которые различаются в зависимости от степени тяжести заболевания, вовлечения тех или иных органов и систем и дальнейшего прогноза. Врач должен тщательно обследовать каждого пациента с ССД для определения конкретных проявлений и уровня активности заболевания для назначения соответствующего лечения. В настоящее время использование алгоритмов лечения является современной страте-

гией ведения пациентов, особенно после неудачного использования препаратов первой линии. При ранней активной диффузной склеродермии с преимущественным поражением кожи следует отдать предпочтение мето-трексату (МТХ) в качестве препарата первой линии, а при его неэффективности или непереносимости препаратом второй линии является мофетила микофенолат (ММФ), при неэффективности последнего препаратом третьей линии является внутривенный циклофосфамид. Следует заметить, что при тяжелом поражении кожи препаратом первой линии является ММФ, а МТХ — вторым, при неэффективности ММФ. На сегодняшний день блокато-ры кальциевых каналов (БКК), главным образом нифе-дипин, остаются препаратами первой линии для терапии синдрома Рейно при ССД. При неэффективности этих лекарственных средств следует добавить ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (иФДЕ-5), следующим шагом терапии является назначение ингибиторов ангиотензинпрев-ращающего фермента или блокаторов рецепторов ангио-тензина. При неэффективности комбинированной терапии БКК и иФДЕ-5, при тяжелом течении синдрома Рей-

но следует использовать простаноиды. Препаратом первой линии для лечения артрита, как и для поражения кожи, является МТХ, при его неэффективности или высокой воспалительной активности следует добавить глю-кокортикоиды и нестероидные противовоспалительные препараты. Гидроксихинолон является препаратом тре-

тьей линии, его добавляют к терапии при неэффективности вышеперечисленных агентов. Биологические агенты (ритуксимаб и тоцилизумаб) являются препаратами четвертой линии лечения артрита, ассоциированного с ССД. Ключевые слова: системная склеродермия; фиброз кожи; синдром Рейно; дигитальные язвы; алгоритм; лечение

I.Yu. Golovach1, Ye.D. Yehudina2

1Clinical Hospital "Feofaniya" of the Agency of State Affairs, Kyiv, Ukraine

2State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine

Systemic scleroderma treatment algorithms with the predominant skin and joint lesions, Raynaud's syndrome and digital ulcers according to modern guidelines

Abstract. Systemic scleroderma (SSD) (systemic sclerosis) is a unique rheumatic disease because it presents the challenge of managing a chronic multisystem autoimmune disease with a widespread obliterative vasculopathy of small arteries associated with varying degrees of tissue fibrosis. All organs having connective tissue and blood vessels can be involved in the pathological process. The progressive clinical course of SSD leads to the development of irreversible fibrotic changes, resulting in dysfunction of the affected organs. A distinctive feature of SSD is the clinical heterogeneity of subgroups of patients, which varies depending on the severity of the disease, the involvement of various organs and systems and the prognosis. The physician should carefully examine each SSD patient to understand the specific manifestations and the level of disease activity to prescribe appropriate therapy. At present, the use of treatment algorithms is a modern strategy for patients' management, especially after unsuccessful use of the first line drugs. In early active diffuse scleroderma with predominant skin lesion, methotrexate (MTX) should be preferred as the first line drug, and with its ineffectiveness or intolerance, the second line drug is mofetil myco-

phenolate (MMF), if it's ineffective, the third line drug is intravenous cyclophosphamide. It should be noted that with severe skin lesions, the first line drug is MMF, and MTX — the second one, if MMF if ineffective. To date, calcium channel blockers (CCBs), mainly nifedipine, are the first line drugs for the treatment of SSD-associated Raynaud's syndrome. If these drugs are ineffective, phosphodiesterase-5 inhibitors (iFDE-5) should be added, the next step in therapy is to prescribe angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers. In case of combination therapy by CCBs and iFDE-5 ineffectiveness in Raynaud's syndrome, prostanoids should be added. The first line drug for the arthritis treatment, as well as for skin lesions, is MTX; when it is ineffective or the process has high inflammatory activity, glucocorticoids and nonsteroidal anti-inflammatory drugs should be added. Hydroxychloroquine is the third line drug and is added to the therapy if the above agents were ineffective. Biological agents (rituximab and tocilizumab) are the fourth line drugs in musculoskeletal involvement. Keywords: systemic sclerosis; skin fibrosis; Raynaud's syndrome; digital ulcers; algorithm; treatment