CC BY
154
Было определено, что коллагеновые частицы растворялись при контакте с водой, что может свидетельствовать о недостаточно полном протекании реакции сшивки коллагена глутаровым альдегидом. Желатиновые частицы не удалось получить в виде сфер. Желатиновые частицы, покрытые коллагеном, сохраняли сферическую форму после сушки и оставались стабильными при контакте с водной фазой (см. рис. 4).
Желатиновые частицы, покрытые коллагеном, переданы для исследования на цитотоксичность в Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН.
Библиографический список
1. Huang S., Fu X. Cell behavior on microparticles with different surface morphology // Journal of Alloys and Compounds. 2010. V. 493. Р. 246-251.
2. Altankov G., Brodvarova I., Rashkov I. Synthesis of protein-coated gelatin microspheres and their use as microcarriers for cell culture. Part I. Derivati-zation with native collagen // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 1991. V. 2. № 2. Р. 81-89.
3. Berthold A., Cremer K., Kreuter J. Collagen microparticles: carriers for glucocorticosteroids // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceu-tics. 1998. V. 45. Р. 23-29.
УДК 541.123.546.2183
Д. Д. Ловская, А. Е. Лебедев, А. М. Каталевич
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
АЭРОГЕЛИ - СОВРЕМЕННЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ
Аэрогели - инновационные материалы для фармацевтики, которые могут быть использованы в качестве современных систем доставки лекарств. В данной работе исследованы процессы получения аэрогелей, процессы адсорбции фармацевтических веществ в матрицу аэ-
рогеля, и проведено тестирование, подтверждающее улучшение фармакокинетических свойств лекарственных средств.
Aerogels - innovative materials for pharmaceutical industry, which can be used as modern drug delivery systems. In this paper we have studied the processes of aerogels preparation, the adsorption of pharmaceutical substances in the aerogel matrix, and conducted tests which confirm improvement of pharmacokinetic properties of drugs.
На современном этапе развития науки вопрос получения новых, более эффективных лекарственных средств особо актуален. Одно из основных направлений в области создания новых лекарственных форм - это инкапсуляция активных веществ в матрицу-носитель для улучшения фармакокинетических и терапевтических свойств готового продукта.
Аэрогели - это новое слово в науке и фармацевтической промышленности. Благодаря своим уникальным свойствам и хорошей биоразла-гаемости они являются идеальными матрицами - носителями для активных фармацевтических веществ [1]. Сочетание выдающихся структурных свойств с их физиологической совместимостью приводит к тому, что аэрогели обладают высоким потенциалом к использованию в качестве современных систем доставки лекарств. Стабильность и кинетика высвобождения активного вещества могут быть значительно улучшены путем загрузки лекарственного средства в аэрогель. Таким образом, у материалов на основе аэрогелей имеется большой потенциал в области фармацевтики, биомедицины и других областей.
Одним из преимуществ аэрогелей является возможность их получения, как из органических, так и неорганических веществ. К примеру, существуют методики получения пектиновых, хитозановых, силикагелевых аэрогелей. Подобное разнообразие исходных материалов позволяет разрабатывать аэрогели в соответствии с их дальнейшим применением.
Существуют несколько способов загрузки активного вещества в матрицу аэрогеля. Первый способ заключается в добавлении активного вещества на стадии получения влажного геля или так называемого золь-гель процесса. Второй способ предполагает проникновение активного продукта в поры аэрогеля из жидкой или газообразной фазы.
В данной работе речь пойдёт об адсорбции активного вещества в поры аэрогеля в установке сверхкритического реактора.
Благодаря высокой способности аэрогелей к адсорбции, возможно осуществление процесса загрузки фармацевтического соединения внутрь аэрогеля. Удельная поверхность является одним из наиболее важных параметров, контролирующих скорость растворения препарата и его всасываемость в организм. Аэрогели обладают высокой удельной поверхностью, а это значит, что у препарата, адсорбированного в поры аэрогеля, улучшается растворимость. Химическая природа загружаемых веществ не изменяется в течение процесса адсорбции, что позволяет считать этот процесс безопасным с точки зрения фармацевтического применения.
Процесс адсорбции проводится в установке сверхкритического реактора. Технологическая схема установки собственной конструкции представлена на рисунке 1. Она состоит из баллона с жидким диоксидом углерода (1), мембранного насоса (2), реактора (3), фильтра (4) и сепаратора (5). Для обеспечения точности регулирования и изменения основных параметров процесса используются высокоточные микрометрические вентили (У-2, У-5) манометр (Р1), терморегулятор (Т1С), расходометр ^1).
/ТТЛ
ЧХ7
г-—
Л ¥-3
Рис. 1. Схема установки: 1 - баллон с жидким СО2; 2 - жидкостной мембранный насос; 3 - реактор; 4 - фильтр; 5 - сепаратор; PI - манометр; Т1С - терморегулятор; FI - расходомер
Автоклав-СКДУ отвечает следующим требованиям: проведение сушки, экстракции и импрегнирования в сверхкритических условиях в атмосфере диоксида углерода при давлениях до 200 атм и температуры среды от +4 до
+200°C; проведение химических реакций без использования коррозирующих веществ в среде жидкого и сверхкритического диоксида углерода при давлениях до 200 атм и температуры среды от +4 до +200°C;
Для нагнетания давления в установке используется специальный мембранный насос производства компании Lewa (макс. Рабочее давление: 250 атм., расход при макс. давлении: 0,75 л/ч).
Проведение процесса адсорбции:
Образец аэрогеля массой 0,05 - 0,1 г оборачивается фильтровальной бумагой и помещается в автоклав. В автоклав также помещают навеску активного вещества в конверте из фильтровальной бумаги. Автоклав нагревают до заданной температуры (~ 40°С) и подают медленный ток сжиженного углекислого газа. После достижения заданного давления (~ 180 атм) автоклав выдерживают от 24 до 72 часов для установления адсорбционного равновесия, а затем медленно (20 - 30 н. л./ч) спускают давление до атмосферного. Массу адсорбированного активного вещества определяют по приросту массы аэрогеля.
Установка сверхкритических флюидов включает в состав уникальный реактор, отличающийся от существующих оптимизированной геометрией [2] и удобством пользования (имеет смотровые стекла) в лабораторных условиях для визуального контроля хода процессов сверхкритической сушки и адсорбции. С её помощью возможно получение аэрогелей различной природы, проведение процесса загрузки активного вещества, что приводит к совершенствованию кинетики высвобождения. На кинетику высвобождения лекарственного вещества, в свою очередь, сильно влияет степень адсорбции активного вещества на поверхность аэрогеля, а также структурные и физические свойства матрицы. Для достижения быстрого высвобождения используются гидрофильные высокопористые аэрогели.
В рамках данной работы были проведены исследования по адсорбции активных веществ рифабутина, лоратадина и ибупрофена в поры аэрогелей. Величина адсорбции зависит от параметров сверхкритического флюида - температуры и давления, а также химической структуры адсорбируемого вещества и природы поверхности пор аэрогеля. Поэтому при проведении эксперимента были соблюдены следующие требования:
• в ходе проведения процесса адсорбции температура и давления поддерживаются постоянными;
• активные вещества имеют высокую растворимость в сверхкритическом диоксиде углерода (ск-СО2).
Количество адсорбированного вещества определялось по привесу сорбента. Измерение привеса сорбента (аэрогеля) проводилось через одинаковые промежутки времени, путем измерения прироста массы аэрогеля после сброса давления в системе. После завершения измерения экспериментальный образец аэрогеля помещался обратно в автоклав, после чего набиралось необходимое давление.
В качестве подробного примера будет приведен процесс адсорбции рифабутина. Активное вещество рифабутина было адсорбировано в гидрофильный аэрогель на основе SiO2 [3]. Лекарственное вещество рифабутина применяется для лечения туберкулеза. Рифабутин обладает высокой антимикобактериальной активностью в отношении M. Tuberculosis, практически не растворим в воде и хорошо растворим в ск-СО2.
Рис. 2. Образец гидрофильного аэрогеля с адсорбированным рифабутином
Процесс адсорбции проводился при постоянном давлении 180 атм. и температуре 40°С. Время адсорбции: 48 часов. На рисунках 2 и 3 изображены результаты сканирующей электронной микроскопии.
В качестве эксперимента, подтверждающего уникальность аэрогеля в качестве системы доставки лекарств, был проведен тест "растворение" на приборе швейцарской фирмы Sotax. Данный тест был проведен для полученного аэрогеля с рифабутином и для чистого вещества рифабутина. В ка--83 -
честве среды растворения был выбран желудочный сок с рН 1,2. Методика проведения данного эксперимента полностью отвечает требованиям, прописанным в частной фармакопейной статье. С помощью метода спектрофото-мерии были построены графики, позволяющие сравнить изменения оптической плотности в растворах. По этим графикам был сделан пересчет на концентрацию при помощи калибровочных кривых. На рисунке 3 представлен график, позволяющий проследить явное увеличение растворимости нашего продукта по сравнению с кристаллическим (чистым) веществом.
Анализируя полученные результаты, явно прослеживается увеличение скорости растворения рифабутина адсорбированного частицами аэрогеля по сравнению с кристаллическим рифабутином, что открывает перспективы на дальнейшие исследования в области изменения свойств активных фармацевтических ингредиентов с помощью наноструктурирован-ного аэрогеля.
Аналогичные эксперименты были проведены по адсорбции веществ лоратадина и ибупрофена. Проведенные эксперименты с лоратадином доказывают увеличение скорости растворения, по сравнению с кристаллическим веществом (см. рис. 4), что дает жизнь новым исследованиям по улучшению фармакокинетических свойств лекарственных веществ.
Время, мин
аэрогель+рифабутин кр. рифабутин
Рис. 3. Высвобождение активного вещества со временем при растворении адсорбированного аэрогелем рифабутина и чистого рифабутина
Рис. 4. Высвобождение активного вещества со временем при растворении адсорбированного аэрогелем лоратадина и чистого лоратадина
Лекарственное вещество ибупрофена было загружено в матрицу крахмального аэрогеля. Последующие тесты доказали улучшение растворимости полученного продукта в 1,5 раза выше, по сравнению с кристаллическим ибупрофеном. Полученные результаты позволили начать новое направление в исследовании аэрогелей в качестве систем доставки лекарств, а именно начало доклинических испытаний на лабораторных мышах.
Можно смело утверждать, что за аэрогелями стоит будущее фармацевтики. Эти инновационные материалы способны улучшить качество и эффективность уже готовых фармацевтических субстанций, а также с их помощью возможны исследование и разработка принципиально новых лекарственных форм.
Библиографический список
1. Меньшутина Н.В., Смирнова И.В., Гуриков П.А. Аэрогели - новые наноструктурированные материалы: получение, свойства и биомедицинское применение: учеб. пособие. М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2012. 60 с.
2. Меньшутина Н.В., Каталевич А.М., Лебедев А.Е., Гуриков П.А. Оптимизация процессов в сверхкритическом реакторе // Программные продукты и системы. 2012. № 4. С. 261-264.
3. Меньшутина Н.В., Каталевич А.М., Лебедев А.Е. Наноструктуриро-ванные материалы на основе диоксида кремния: аэрогель, ксерогель, крио-гель // Естественные и технические науки. 2013. № 2. 374 с.
