CC BY
122
_Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 4_
УДК 615.453
А. Н. Печенкина*, В. И. Саприна, Д. Д. Ловская, Н. В. Меньшутина
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20 * e-mail: alenapechenkina@inbox.ru
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛИСАХАРИДНЫХ АЭРОГЕЛЕЙ В КАЧЕСТВЕ СОВРЕМЕННЫХ СИСТЕМ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ
Аннотация
Приведена характеристика полисахаридных аэрогелей. Исследованы методы получения альгинатных аэрогелей. Получены органические аэрогели на основе альгината натрия в виде микрочастиц. Проведено исследование структуры полученных аэрогелей. Проведена адсорбция модельного вещества в аэрогель.
Ключевые слова: аэрогель, полисахариды, альгинат натрия, системы доставки лекарств, фармацевтическая промышленность.
Современная фармацевтическая
промышленность постоянно сталкивается с проблемой разработки и производства новых лекарственных препаратов. Все это требует больших материальных и временных затрат. Существует два пути создания новых лекарственных препаратов: 1) синтез новых субстанций с последующим приготовлением из них стандартных лекарственных форм; 2) использование уже известных, клинически испытанных субстанций для приготовления новых лекарственных форм с улучшенной
биодоступностью, повышенной эффективностью действия и ослабленными побочными эффектами. Работы по первому пути основаны на достижениях современной органической химии и биохимии. Второй способ дает жизнь уже имеющимся активным веществам, синтез которых освоен в промышленных масштабах, но которые в силу некоторых своих особенностей уступают в эффективности новым препаратам. Такими особенностями могут быть низкая растворимость и всасываемость, быстрое разрушение в организме. Для преодоления этих ограничений активные вещества инкапсулируются в различные матрицы-носители [1]. В качестве таких носителей перспективным является использование аэрогелей различного состава, т.к. аэрогели благодаря своим уникальным свойствам: большая удельная поверхность, пористость, низкая плотность -способны адсорбировать значительное количество активного вещества.
В настоящее время в качестве ключевых ингредиентов для производства современных систем доставки лекарств рассматриваются органические вещества, которые удовлетворяют требованиям фармацевтической промышленности, т.е. обладают нетоксичностью, биосовместимостью и
биоразлагаемостью. Среди них полисахариды являются одними из самых привлекательных благодаря своей биодоступности, устойчивости и экономической доступности [2].
Проведенные исследования уже подтвердили эффективность использования полисахаридных аэрогелей в качестве систем доставки лекарств. Ли и
сотрудники поместили в аэрогель на основе маннитола и трегалозы метадон и инсулин. Полученный порошок обладал низкой плотностью, что подтвердило возможность его использования в качестве аэрозоля для ингаляции [3]. Изучение процесса адсорбции кетопрофена в аэрогель на основе альгината натрия показало, что активное вещество находится в порах аэрогеля в аморфном состоянии, что увеличивает скорость высвобождения лекарственного вещества. Это обеспечивает быстрое начало терапевтического эффекта, благодаря чему подтверждается целесообразность использования такого композита в качестве перорального лекарственного препарата [4]. Изучение кинетики высвобождения голубого декстрана из пор микрочастиц аэрогеля на основе альгината натрия показало, что такие аэрогели являются удобными для использования в качестве лекарственных форм с контролируемым высвобождением активного вещества [5].
Альгинат натрия - природный полисахарид, который в большом количестве находится в бурых водорослях. Он часто используется в пищевой и фармацевтической промышленности и медицине благодаря своей нетоксичности, биологической разлагаемости и доступности. Альгинат представляет собой линейный сополимер остатков 1-4-Р-Э-маннуроновой и а^-гулуроновой кислот в различной последовательности. Наличие карбоксильной группы в строении альгината способствует образованию глобального отрицательного заряда при рН =7, который нейтрализуется катионами натрия. Добавление катионов (например, Са2+) индуцирует сшивание полимера, и таким образом, образование геля. Гелеобразование альгината зависит от силы, количества и продолжительности сшивания. Состав и последовательность остатков кислот определяют основные свойства альгината, которые, в свою очередь, влияют на механические свойства получаемого геля. Альгинаты с большим содержанием гулуроновой кислоты дают более прочные гели, чем альгинаты с большим содержанием маннуроновой кислоты. Это связано с
сильнои степенью сродства остатков гулуроновои кислоты с двухвалентными катионами [6,7].
Получение микрочастиц аэрогелей на основе
альгината натрия В рамках данной работы были получены аэрогели на основе альгината натрия. Методика получения:
1. Приготовление 3%-ного раствора альгината натрия.
2. Приготовление масляной фазы Раствор альгината добавляется к 300 мл подсолнечного масла, проводится гомогенизация смеси с помощью лопастной мешалки.
3. Приготовление эмульсии. Готовится 1%-ный р-р кросс-линк агента. В данном случае был использован СаС12. Добавляется к смеси. Также добавляется 1,3г уксусной кислоты.
4. Гомогенизация смеси.
5. Отделение масла (центрифугирование), отмывание частиц от масла гексаном и дистиллированой водой.
6. Замена растворителя. Последовательно заменяется на 10%, 30%, 50%, 70%, 90%, 100% спирт. В данной работе был использован изопропанол.
7. Сверхкритическая сушка в течение 6-8 часов при давлении 120 атм (рис.1).
1) Подготовка 2) Эмульгирование 3) Гелирование
дисперсной фазы
кросс-линк
• •
€
агент
Са2+
микросфер! частицы
5) сверхкритическая сушка
I
алкогель альгината
4) Замена растворителя
данным можно сделать вывод о том, что данная аэрогельная матрица может быть использована для дальнейшего внедрения активных фармацевтических ингредиентов.
Рис. 1. Схема процесса получения микрочастиц альгинатного аэрогеля
Аналитическое исследование полученных образцов
Проведена сканирующая электронная микроскопия (СЭМ) полученных микрочастиц аэрогеля на основе альгината натрия, анализ проводился в ЦКП РХТУ им. Д.И. Менделеева. Результаты представлены на рисунке 2.
Проведено исследование полученных образцов методом азотной порометрии, анализ проводился в ЦКП РХТУ им. Д.И. Менделеева. Полученные результаты показали, что площадь удельной поверхности микрочастиц аэрогеля составила 359.54 м2/г, размер пор составил 34.51 нм. По полученным
Рис. 2. Результаты СЭМ частиц аэрогеля (10000 приближение)
Адсорбция активного вещества внутрь аэрогельной матрицы на основе альгината натрия
В качестве модельного вещества для адсорбции был выбран ибупрофен. Адсорбция в альгинатную матрицу-носитель проводится в сверхкритических условиях в специальном реакторе высокого давления. В автоклав помещаются два конверта из фильтровальной бумаги. В одном из них находится аэрогель ^ = 0.2г), в другом навеска активного вещества. Автоклав нагревается до необходимой температуры (~40°С), давление нагнетается до 120 атм. Время процесса адсорбции 24ч. По истечении необходимого времени давление сбрасывается до атмосферного. Образец аэрогеля с адсорбированным активным веществом отделяют от фильтровальной бумаги и взвешивают. Масса адсорбированного активного вещества определяется методом ВЭЖХ (анализ проводился в НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича). Загрузка модельного вещества составила 30,5 масс.%.
В ходе настоящей работы были исследованы полисахаридные аэрогели, показаны преимущества их использования в качестве современных систем доставки лекарственных веществ. Полученные микрочастицы аэрогеля на основе альгината натрия, адсорбция в них модельного вещества (ибупрофена) доказали эффективность применения таких аэрогелей в фармацевтической промышленности благодаря высокой степени загрузки активного вещества в поры аэрогеля, что подтвердило целесообразность использования аэрогельных матриц в качестве носителей лекарственных препаратов.
Печенкина Алена Николаевна, студентка 3 курса факультета Информационных технологий и управления РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва.
Саприна Виктория Игоревна, студентка 5 курса факультета Информационных технологий и управления РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Ловская Дарья Дмитриевна, аспирантка кафедры Кибернетики химико-технологических процессов РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва.
Меньшутина Наталья Васильевна, д.т.н., профессор кафедры Кибернетики химико-технологических процессов, РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва.
Литература
1. Меньшутина Н.В., Смирнова И.В., Гуриков П.А. Аэрогели - новые наноструктурированные материалы: получение, свойства и биомедицинское применение: учеб. пособие - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2012. - с.5-6.
2. García-González C.A., Alnaief M., Smirnova I. Polysaccharide-based aerogels - Promising biodegradable carriers for drug delivery systems// Carbohydrate Polymers. - 2011. V. 86. № 4. - P. 1425-1438.
3. Ulker Z., Erkey C. An emerging platform for drug delivery: Aerogel based systems// Journal of Controlled Release. - 2014. V. 177. - P. 51-63.
4. Auriemma G., Mencherini T. Design of Alginate-Based Aerogel for Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Controlled Delivery Systems Using Prilling and Supercritical-Assisted Drying// Journal of Pharmaceutical Sciences. -2013. V. 102. № 1. - P. 185-194.
5. Baimark Y., Srisuwan Y. Preparation of alginate microspheres by water-in-oil emulsion method for drug delivery: Effect of Ca2+ post-cross-linking// Advanced Powder Technology - 2014. V. 25. № 5. - P. 1541-1546.
6. Alzaitoun M.A., García-González C.A., Smirnova I. Preparation of biodegradable nanoporous microspherical aerogel based on alginate// Carbohydrate Polymers. - 2011. V. 84. № 3 - P. 1011-1018.
7. Quignard Fr., Valentinw R. Aerogel materials from marine polysaccharides// New journal of chemistry. -2008. V. 32. № 8. - P. 1300-1310.
Pechenkina AlyonaNikolaevna*, Saprina VictoriaIgorevna, Lovskaya DariaDmitrievna, Menshutina Natalia Vasilievna
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. * e-mail: alenapechenkina@inbox.ru
THE USAGE OF POLYSACCHARIDE AEROGELS AS MODERN DRUG DELIVERY SYSTEMS
Abstract
The characteristics of polysaccharide aerogels was given. The methods of producing alginate based aerogels were investigated. Organic alginate based aerogels microparticles were obtained. The structure of the obtained aerogels was studied. The adsorption of model substance in the aerogel was spent.
Keywords: aerogel, polysaccharides, sodium alginate, the drug delivery systems, the pharmaceutical industry.
