CC BY
15
УДК 618.14-006.036-089-06:616-008.9
DOI: HTTPS://D0I.0RG/10.24026/1818-1384.1 (61).2018.126924
ПРОФ1ЛАКТИКА РЕЦИДИВ1В ТА РЕАБ1Л1ТАЦ1Я Ж1НОК РЕПРОДУКТИВНОГО В1КУ, ПРООПЕРОВАНИХ З ПРИВОДУ ЛЕЙОМ1ОМИ МАТКИ НА ТЛ1 МЕТАБОЛ1ЧНОГО СИНДРОМУ
Л.М. Семенюк, Л.В. Дем'яненко, К.М. Яроцька
Украгнський науково-практичний центр ендокринног хирурги, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, м.Кигв.
ВСТУП
Симптомы лейомюми матки (ЛМ) дiагностуються приблизно у 35-45% жЫок репродуктивного вiку i е основною причиною оперативних втручань, включаючи пстеректомп [1]. Лейомiома матки являе собою доброяккну, добре обмежену Ыкапсульовану пухлину, джерелом яко' е гладеньком'язовi клiтини шийки або тта матки. Не дивлячись на те, що ЛМ традицiйно розглядаеться як доброяккна пухлина жЫочо''' статево' сфери, вона супроводжуеться низкою ендокринно-метаболiчних порушень [2]. Головне мiсце в патогенезi ЛМ вiдводиться гiперестрогенí'' (вiдноснiй або абсолютнш) на тлi недостатнього впливу прогестерону [3]. За сучасними уявленнями, у розвитку ЛМ значну роль в^грають порушення тканинно' рецепцГ'' [4, 5].
У науковш лiтературi е повщомлення, що наявнiсть метаболiчного синдрому у поеднанн з низькою фiзичною активнiстю й високою частотою стреав належить до факторiв, що спричиняють розвиток даного захворювання [6, 7]. Змн маси жирово' тканини, характерна для МС, призводить до порушення периферично' конверси андрогенiв в естрогени, яка вщбуваеться в цiй тканин за участi ферменту ароматази. У жировм тканинi вiдбуваеться конверсiя андростендюну в естрон, андростендiону в тестостерон, естрону в естрадюл, тестостерону в естрадюл. Вщзначено посилення цих процеав у мiру збiльшення маси тта. Якщо у жiнок з нормальною масою тта лише бтя 1% андростендюну конвертуеться в естрон, то при МС його конверая збтьшуеться у 10 рaзiв.
Спiввiдношення естрон/андростендюн, що вiдобрaжaе ароматазну aктивнiсть у здорових жЫок, складае 33 i зростае при МС до 50. Естрадюл стимулюе реплкащю aдипоцитiв-попередникiв ^ тим самим, збiльшуе синтез естрогеыв [8, 9].
При МС метaболiзм естрогенiв йде шляхом 16-гiдроксилювaння з утворенням таких активних фракцм естрогеыв як 16-гiдроксиестрон i естрiол, реак^я 2-гiдроксилювaння пригнiчуеться. Процес вiдхилення метaболiзму естрогенiв у бiк одного з двох шляхiв при змiнi маси тта в^грае важливу роль в пaтогенезi гормонально''' недостaтностi у хворих на МС. Виявлена доа^рна кореля^я мiж вмiстом естрону i масою тта [9].
З шшого боку, гiперiнсулiнемiя, притаманна МС, призводить до зниження продукцп глобулiну, що зв'язуе стaтевi стеро'ди, та вiдповiдно пщвищуе сироватковий рiвень вiльного тестостерону. Нaдлишковi концентрацГ'' iнсулiну також сприяють збтьшенню продукци люте'ызувального гормону (ЛГ) у гiпофiзi i пiдвищенню чутливостi тека-клп"ин до цього гормону в яечниках. Сукупысть цих процесiв нaдмiрно посилюе синтез андрогеыв у пaцiенток з МС, призводячи до атрезп фолiкулiв i ановуляторних циклiв. На ™ посилено' ароматизацГ'' aндрогенiв у жировш ткaнинi з утворенням естрону, а також в результат вщносноТ пперестрогенп за рахунок ановуляцГ'' у хворих жшок пiдвищуеться ризик виникнення та росту ЛМ [10].
Реак^я ароматизацГ'' е не абсолютно специфiчною вщносно субстрата - в нiй можуть використовуватись рiзнi aндрогеннi попередники з утворенням
Семенюк Людмила Микола!вна, д. мед. н., доцент, 3abig;yBa4 вщдшу репродуктивно! медицини та xipyprii, 01021, м. Ки!в, Кловський y3Bi3, 13-А, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7354-7061; Дем'яненко Леся Володимиpiвнa, старший науковий спiвpобiтник вiддiлy репродуктивно! медицини та xipyprii; Яроцька Катерина Микола!вна, лжар гiнеколог
вiдповiдно рiзних естрогенiв. У яечниках основним доступним андрогеном е тестостерон, тому в результатi ароматизацп утворюеться естрадiол. У периферичнiй кровi i в багатьох тканинах (включаючи мiометрiй) головним андрогенним попередником е андростендюн, i в результатi периферичноТ екстрагонадно''' ароматизацП' з нього утворюеться естрон [8].
При МС порушуються чутливiсть тканин до iнсулiну, стерощогенез i нормальна продукцiя гонадотропiнiв, що приводить до хроычно''' ановуляцГТ i сприяе розвитку ЛМ. Результати проведених дослщжень показали, що корекцiя маси тта у пацiенток з порушенням менструального циклу i ожирiнням дозволяе досягнути вщновлення репродуктивно''' функцП'. Комплекс заходiв, що використовуються для зниження маси тта, е тривалим i трудомiстким, тому очевидна необхiднiсть призначення препара^в, якi дозволяють ефективно i досить швидко досягнути зниження маси тта [10]. У той же час, не дивлячись на оперативне лкування та призначення гестагеыв, спостер^аеться високий вщсоток рецидивiв ЛМ, що негативно впливае на репродуктивну функ^ю жЫок.
Таким чином, терапiя хворих з ЛМ та МС вiдрiзняеться складнктю досягнення стiйкого лiкувального ефекту з використанням традицшних схем лкування. З урахуванням багатофакторностi патогенетичних механiзмiв, що призводять до розвитку захворювань, застосування монотерапГ'' у бiльшостi випадтв не забезпечуе стiйкого клiнiчного ефекту, що, поза сумывом, вимагае подальших розробок.
Мета роботи - розробити алгоритм профтактики рецидивiв ЛМ та реабшп*ацм жiнок репродуктивного вiку з метаболiчним синдромом у пiсляоперацiйному перiодi.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
Учасники дослiдження: 180 жiнок репродуктивного вiку (18 - 45 ротв). Розподiл по групах: 130 жшок з ЛМ та метаболiчним синдромом (60 жiнок - I основна група) i без метаболiчного синдрому (70 жiнок - II основна група), до контрольно''' групи увмшли 50 соматично здорових жЫок з нормальною менструальною та репродуктивною функцiями.
Метаболiчний синдром (МС) встановлювали за наступними «зведеними» крилями - критерiями Всесвггньо''' органiзацí'' охорони здоров'я (ВООЗ, 1999) (порушення толерантносп до глюкози), i критерiями Мiжнародно''' дiaбетично''' федерацП'
190 пацн с, '. I оы I 8 • к■:
Т основнл група — 60 Ж1нйк 3 П основна група- ' 0 жЬо к
леЛомомаыи мзжн та мггабол1чнны з он [омами мажн о« ?.:етаЬол[чкого
снндромоы синдрому
Ч_) \_
Рис. 1. Розподл обстежуваних жнок за групами.
(ЮР, 2009) з урахуванням вшових рiвнiв лт^в i артерiального тиску (АТ). МС дiагностували при наявностi абдомшального ожирiння (для жiнок европеощно''' раси обвщ талГ'' >80 см) i ще двох з чотирьох критерпв:
1. Пiдвищення рiвня триглiцеридiв (ТГ) >1,7 ммоль/л.
2. Зниження рiвня лтопротеМв високо''' щiльностi (ЛПВЩ) <1,29 ммоль/л для жЫок.
3. Артерiальна гiпертензiя: систолiчний АТ (САТ) >130 мм рт. ст. або дiастолiчний АТ (ДАТ) >85 мм рт. ст.
4. Пщвищення рiвня глюкози >5,6 ммоль/л або цукровий дiабет 2 типу.
Вщповщно до мети роботи ва пaцiентки були розподiленi на групи (рис. 1).
Ус па^ентки пiдлягaли детальному загальноприйнятому клiнiко-лaборaторному
обстеженню вщповщно нaкaзiв МОЗ Укра'ни № 582 вщ 15.12.2003 та № 620 вщ 10.05.2007 по диспансерному нагляду за жшками з ЛМ.
У вах обстежуваних виконaнi антропометричн дослiдження (вимiрювaння зросту, маси тта, окружносп талГ'' й окружностi стегон). Для оцшки маси тiлa був використаний шдекс маси тiлa (1МТ), який розраховуеться як вiдношення маси тта (в ктограмах) до зросту (в метрах, зведених в квадрат), згщно з крилями ВООЗ (2008).
Стан вуглеводного обмЫу оцiнювaли за рiвнем глюкози в кровi вранц натщесерце i за результатами перорального глюкозотолерантного тесту, при проведены якого концентра^ю глюкози в плaзмi венозно''' кровi визначали глюкозооксидазним методом за допомогою апарату «БаррЫге-400» (Японiя). Чутливкть периферичних тканин до iнсулiну оцшювали по iндексу НОМА.
У плaзмi венозно''' кровi визначали нaступнi гормональн показники: загальний тестостерон,
дегiдроепiандростерон-сульфат (ДГЕА-с), естрадiол, прогестерон, фолкулостимулювальний гормон (ФСГ), ЛГ, пролактин - на anapaTi «Cobas e 411», за допомогою твердофазного iмунофеpментного aнaлiзу (1ФА) з використанням pеaктивiв DRG Diagnostics, Нiмеччинa. Вмiст загального холестерину (ХС), тpиглiцеpидiв та холестерину ЛПВЩ визначали ферментативним колориметричним методом з використанням нaбоpiв фipми «DiaSys» (Нiмеччинa) у плaзмi венозно''' кров^ взято''' пiсля 12-годинного голодування. Рiвнi холестерину лтопроте'Гшв низько''' щiльностi (ХС ЛПНЩ) та холестерину лтопротеМв дуже низько''' щтьносп (ХС ЛПДНЩ) розраховували за формулою: ХС ЛПНЩ = ХС (ХС ЛПВЩ + ХС ЛПДНЩ); де ХС ЛПДНЩ = ТГ/5.
Для проведення ультразвукового дослщження оргаыв малого таза застосовували апарати «Toshiba NemioXG SSA-580A» (Япоыя) з використанням трансабдомшального й тpaнсвaгiнaльного конвексних датчитв iз частотою 4,0
i 7 МГц вiдповiдно та «Hitachi Aloka Medical, Ltd F53» (Япоыя) з використанням тpaнсaбдомiнaльного й трансвапнального конвексних дaтчикiв iз частотою 5,7 i 14 МГц вiдповiдно. Дослщження проводилось лежачи на спин на 5-7-й дн менструального циклу.
Об'ем оперативного втручання - консервативна мiомектомiя. Опеpaтивнi доступи: лапаротомний, лaпapоскопiчний, пстероскотчний. Фрагменти опеpaцiйного мaтеpiaлу пiдлягaли пстолопчному дослiдженню за стандартною методикою, нaдaлi проводили iмуногiстохiмiчне дослiдження pецептоpiв естрогену, прогестерону та андрогену з використанням первинних антитт до естрогешв (Estrogen Receptors), прогестерону (Progesteron Receptors) та андрогеыв (Androgen receptors).
Стaтистичнia обробка результат дослiдження проводилася з використанням програми Statistica 8.0 for Windows, для оцшки достовipностi piзницi
мiж групами визначали середнi значення, похибку середнього значення та використовували критерш Стюдента, для визначення кореляцшних Ыдекав користувалися критерiями Пiрсонa.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Об'ем оперативного втручання та оперативний доступ визначалися особливостями розташування мюматозних вузлiв (табл. 1).
Середнш вiк жiнок основно' групи склав 30,5±0,83 року (довiрчий Ытервал 28,8-32,2 року). Статистично значущих вщмЫностей вiку пaцiенток в основних та контрольнш групах (29,5±0,86 р.) отримано не було (р <0,05).
Пщ час вивчення стану гормонального гомеостазу отримано доа^рне збiльшення вмiсту естрадюлу (група I- 429,4±31,2 та II - 320,4±25,3 нмоль/л проти контрольно''' - 228,3±24,1 нмоль/л; р <0,05) при незмшеному рiвнi прогестерону (група I: 2,42±2,44 та група II: 2,36±2,12 нмоль/л при показнику контроля 2,36±11,22 нмоль/л (р >0,05)), але було вщзначено зниження цього показника у жшок основно' групи й групи порiвняння на 21-й день циклу (12,95±11,23 в групi I та 13,26±12,24 нмоль/л в груп II проти 36,43±13,32 нмоль/л в групi контролю), що свiдчить про недостaтнiсть лютешово' фази у жшок iз ЛМ. Анaлiз отриманих даних показав, що рiвень пролактину у всiх дослiджувaних групах не вiдрiзнявся (р >0,05). Значення люте'ызувального та фолiкулостимулювaльного гормонiв у жшок з ЛМ в поеднанн з метaболiчним синдромом були нижчими вщносно покaзникiв контрольно''' групи (середнш показник ЛГ жшок основно''' групи 3,26±0,76 мОд/л у першу фазу циклу та 6,24±1,21 мОд/л у другу, проти показника контролю 5,24±0,70 та 11,43±1,32 мОд/л (р >0,05).
Анaлiзуючи рiвнi стеро'дних гормонiв у хворих з ЛМ, слщ зазначити, що показники естрадюлу свщчать про гiперестрогенну функ^ю яечникiв та
Таблиця 1
Оперативш втручання, npoBeAeHi обстеженим жiнкам
Група жшок n Гктерорезектоскопм, абс. ч. (%) Лапароскошчний доступ, консервативна мiомектомiя, абс. ч. (%) Лапаротомний доступ, консервативна мюмек-томiя, абс. ч. (%)
1основна 60 12 (20) 27 (45) 21 (35)
II основна 70 15 (21,4) 32 (45,7) 23 (32,9)
прогестеронову недостaтнiсть, нaйбiльш виразн цi порушення у жiнок з метaболiчним синдромом. Крiм того, звертае на себе увагу пщвищення рiвня aндрогенiв у жiнок з ЛМ та метaболiчним синдромом в порiвняннi з iншими групами пaцiентiв. Виявлено пщвищеы показники лтопроте'шв низько''' щтьносп в 1,2 рази, триглiцеридiв у 1,7 рази, загального холестерину у 1,4 рази, i у 1,4 рази знижений показник лтопротеМв високо''' щтьносп, що несприятливо позначаеться на реaлiзaцí'' репродуктивно''' функцп.
Щодо пстолопчного та iмуногiстохiмiчного дослiдження, пiд час проведення iмуногiстохiмiчно''' реакцГ'' на прогестероновi рецептори виявлено експресiю маркера в 50-70% клп"ин строми з штенсивнктю 2+ i 10-60% клiтин залозистого еттел^ з iнтенсивнiстю 1+, 2+, особливо в тих дiлянкaх, де виявлен секреторнi змiни. У зонах фiброзу реaкцiя набагато менш виразна. При визначенн експресГ'' андрогенових рецепторiв виявлено слабкопозитивну та позитивну реакщю в окремих клiтинaх строми ендометрю та клiтинних лейомiомaх з штенсивнктю 1+.
Таким чином, при морфолопчному та iмуногiстохiмiчному дослiдженнi виявлено, що наявнкть метaболiчного синдрому у хворих з лейомюмами тiлa матки супроводжуеться розвитком пперпластичних процесiв в ендометрп,
якi проявляються гiперплaзiею як залозистого, так i стромального компонентiв та утворенням полiпозних структур. Лейомiоми тта матки проявляють експресiю рецепторiв стеро'дних гормонiв, особливо прогестерону. У випадку метaболiчного синдрому в клiтинaх лейомюми, зокрема гладеньком'язових клiтинaх стiнок судин, спостер^алась позитивна реaкцiя на aндрогеновi рецептори. В цiлому чутливiсть до стеро'дних гормоыв бiльш виразна в клп"инних та субмукозних лейомiомaх, дтянках пролiферaцГ'' пухлини i, навпаки, експреая 'х знижувалась в зонах фiброзу та гiaлiнозу.
При лiкувaннi обстежених для устшного зниження ваги й змши харчово''' поведiнки нашим па^енткам запропоновано помiрну гiпокaлорiйну дiету, двiчi на тиждень колективнi зустрiчi з психотерапевтом,
- для подолання порушень мотивацшно''' сфери та змiни порушено''' харчово''' потреби на бтьш рацюнальну. Також нами було запропоновано вщвщування iндивiдуaльно розроблено''' фiтнес-програми для ефективного зниження надлишково' маси тта з обов'язковим вщвщуванням басейну тричi на тиждень тривaлiстю до 2 годин. В даному дослщжены для корекцП' метaболiчних, гормональних i пов'язаних з ними репродуктивних порушень до традицшно''' терапп включали бiгуaнiд
- метформш. Тривaлiсть лiкувaльного комплексу
Таблиця 2
Динамка показникiв лiпiдного спектру кровi та iндексу НОМА на фош запропонованого лiкування (М±т)
Показники До л^вання (п=60) Пiсля лiкування (п=53)
Загальний ХС, ммоль/л 6,72±0,36 4,82±0,46*
ЛПВЩ, ммоль/л 1,26±0,06 1,89±0,12
ЛПНЩ, ммоль/л 3,26±0,31 2,72±0,35*
ЛПДНЩ ммоль/л 0,79±0,13 0,43±0,11
ТГ, ммоль/л 2,04±0,32 1,21±0,13
НОМА 3,49±0,61 2,7±0,59*
Прим1тка: * - р 'зниця достов 'рна в 'дносно показника до лкування (р >0,05).
складала вiд 3 до 6 мкяфв.
В результатi проведеного лкування спостерiгалась позитивна динамiка антропометричних показникiв. Ми отримали зменшення маси тта пацieнток основно''' групи в середньому на 10,5±1,8 кг, що вщповщало 11,4% вiд початкового показника. Вказана динамка маси тта вщобразилась на таких показниках як 1МТ, ОТ, ОС. В середньому по грут 1МТ зменшився iз 30,5±1,4 до 26,8±1,2 кг/м2, що вщповщало втрат маси тiла на 10,5% в порiвняннi iз початковим рiвнем. Зменшення ОТ було вiдзначено у вах пaцieнтiв i в середньому по грут склало 10,2±3,2 см, ОС - 6,6±4,2 см, що свщчило про зменшення кiлькостi вкцерально''' жирово''' тканини. Ми встановили статистично дост^рне зменшення рiвня ХС ЛПНЩ, що безумовно е додатковим позитивним результатом запропоновано''' терапп, а також була тенден^я до покращення лтщних покaзникiв, що зумовлено мехaнiзмом дм бiгуaнiду на всмоктування жирiв '!'жi (табл. 2).
У жiнок iз доброякiсними захворюваннями матки спостерiгaлaсь тенден^я зменшення спiввiдношення ЛГ / ФСГ - всього становило 1:1,3. Отже, можна зробити висновок, що виявлен змши концентрацп ЛГ в обстежених жшок можуть сприяти частковому вщновленню порушеного фолiкулогенезу, стерощогенезу та сприятиме покращенню генеративно''' функцп жiнки.
Доведено, що яечники е основним джерелом статевих стерощв при зростаннi лейомюми. З iншого боку, в тканин лейомiоми естрогени експресуються в бтьшш кiлькостi, нiж в оточуючому мюметрп, що може призводити до локального накопичення естрогену, тобто концентрацiя естрогену в тканинах вузлiв лейомiоми пiдвищена. Естроген може безпосередньо пщсилювати пролiферацiю ^тин лейомiоми або побiчно збiльшувати ix зростання, пiдсилюючи дiю прогестерону. У нашому дослiдженнi було продемонстровано наявысть мiсцевого бiосинтезу естрогену з андрогеыв у тканинi мiоми матки пщ дiею ферменту ароматази. Додавання шпбпюру ароматази блокуе стимулюючий ефект андростендюна [11]. У даному процесi ароматаза е ключовим ферментом, оскiльки шпбування активностi ароматази припиняе пролiферацiю мюматозних ^тин, тому призначали iнгiбiтор ароматази (летрозол) в дозi 2,5 мг з 3-го по 10-й день циклу. Пкля проведеного лкування вщбуваеться нормалiзацiя гонадотропних та статевих гормоыв у жiнок iз доброякiсними захворюваннями матки (табл. 3).
Надалi всi обстеженi па^ентки основно''' групи I iз ЛМ та метаболiчним синдромом, в залежносп вiд запропонованого виду лiкування, були розподтеы на 2 пiдгрупи: IA пiдгрупа (30 жiнок) i IIA пщгрупа (30 жiнок).
Таблиця 3
Середш показники BMicTy дослiджених ropMOHiB у обстежених жiнок в I фазу МЦ,
М±т пiсля проведеного лiкyвання
Гормони Групи обстежених жшок
Iосновна(n=60) II основна (n=70) Контрольна(n=50)
ЛГ, мОд/мл 6,67±2,74 6,34±0,78 5,24±0,70
ФСГ, мОд/мл 5,85±1,79 5,96±1,19 5,17±0,72
Пролактин, нг/мл 18,43±2,64* 15,76±2,23* 8,98±3,97
Естрадюл, нмоль /мл 234,33±18,6 236,41±12,44 228,3±24,1
Прогестерон нмоль/л 2,14±1,25 2,15±1,27 2,36±1,42
Тестостерон нмоль/л 1,63±0,34 1,67±0,27 1,51±1,06
Прим1тка: * - р 'вниця достов 'рна в'дносно показника контрольно)'групи (р <0,05).
Ввгстюстъ Ефигтташсть 1 цнк.ту
01Агш:група011А шягрупл
Рис. 2. ОцНка ефективнот проведеного д'шгностич-но-лкувального комплексу.
Пацieнтки 1А пiдгрупи одержували запропонований нами комплекс терапп з включенням до схеми лiкування препарату iнгiбiтора ароматази (для блокування андростендюна, у даному процеа ароматаза припиняе пролiферацiю мiоматозних ^тин), а пацiентки 11А пщгрупи - традицiйнi загальноприйнятi схеми лкування (призначення гестагенiв: дiдрогестерон 20 мг з 5 по 25 день менструального циклу).
Ефективнкть запропонованого нами комплексу дiагностичних та лкувальних заходiв у жiнок iз ЛМ та метаболiчним синдромом оцшювалась по вiдсутностi рецидивiв лейомiоми матки та настанню вагiтностей у дослщжених груп жiнок. Так, за перший рк спостереження рецидивiв ЛМ у 1А пiдгрупi не було виявлено, а у 11А пiдгрупi рецидиви були у 6 пацкнток, що становить 20 %.
Стимуляцiя овуляцп в природному циклi у пiдгрупi 11А проводилася кломiфену цитратом, у пщгруп 1А - шпбп"орами ароматази (летрозол). Настання вагiтностi при використанн традицiйного лiкування вiдзначено в 6 (20,0±2,1%) жiнок пiдгрупи 11А, а частота и настання склала в розрахунку на цикл стимуляцп 16,7%.
В циклi стимуляцп овуляцп використання шпбп"ору ароматази в дозi
2,5 мг/добу було бшьш ефективним. Вагiтнiсть настала у 11 (36,6±2,4%) жiнок пiдгрупи 1А, вщповщно частота настання вагiтностi на цикл стимуляцп становила 30,0%, що в 1,8 рази ефективыше при використанн запропонованого способу лiкування (рис. 2).
ВИСНОВКИ
1. Поеднання доброяккних захворювань матки з метаболiчним синдромом вiдбуваеться на фон достовiрного збiльшення вмiсту естрадiолу у жшок репродуктивного вiку з доброяккними
захворюваннями матки (основна група - 429,4±31,2 нмоль/л, група порiвняння - 320,4±25,3 нмоль/л проти контрольно!' - 228,3±24,1 нмоль/л; р <0,05).
2. Встановлена пряма кореля^я сильного ступеня у жшок репродуктивного BiKy з доброяккними захворюваннями матки мiж масою тiла та рiвнями лтопротеМв низько'!' щiльностi, загальних лiпiдiв, триглiцеридiв, загального холестерину ( r +0,54; r +0,52; r +0,48; r+0,36; r +0,37) , виявлено пщвищення щодо показникiв групи контролю, показнитв лтопротеМв низько''' щiльностi в 1,2 рази, триглiцеридiв у 1,7 рази, загального холестерину у 1,4 рази, i у 1,4 рази знижений показник лшопроте'Гшв високо''' щiльностi, що несприятливо позначаеться на реалiзацi''' репродуктивно''' функцП'.
3. Важливою iмyногiстохiмiчною ознакою прогнозу доброякiсних захворювань матки i метаболiчного синдрому е визначення експресп андрогенових рецепторiв в окремих клп"инах строми ендометрiю та клiтинних лейомюмах з iнтенсивнiстю 1 +. Наявнкть андрогенових рецепторiв в ендометрП' пацкнток з доброякiсними захворюваннями матки та метаболiчним синдромом на вiдмiнy вщ пацiенток без метаболiчного синдрому, впливае на розвиток пперпластичних процесiв в ендометрп та мюметрп.
4. Удосконалення алгоритму дiагностичних та лiкyвальних заходiв щодо вiдновлення фертильностi жiнок, прооперованих iз приводу мiоми матки, на ™i метаболiчного синдрому, призвело до збтьшення частоти настання вагiтностi в циклах стимуляцп' з використанням шпбп"ору ароматази у вказаного контингенту жшок у 1,8 рази в порiвняннi з традицмним лкуванням, що слугувало додатковим ефективним заходом профтактики рецидиву лейомюми матки у жiнок репродуктивного вку.
ПРАКТИЧН1 РЕКОМЕНДАЦП
Алгоритм ведення i лiкyвання пацiенток з доброяккними пухлинами матки та метаболiчним синдромом репродуктивного вку:
- I етап: комплексне клшко-лабораторне та iмyногiстохiмiчне обстеження жшок;
- II етап: корек^я виявлених дисгормональних та дисметаболiчних порушень при метаболiчномy синдромi;
- III етап: додатково до стандартно''' схеми лкування для вщновлення репродуктивно''' функцП' додати iнгiбiтор ароматази.
Автори пов!домляють про в'дсутн'1сть конфлкту Штереав у написанн статтi
Л1ТЕРАТУРА
1. Phenomenological study of infertile women with obesity / L. Arranz-Lara, H. Martinez-Lemus, J. Ruiz-Ornelas [et al.] // Ginecol. Obstet. Mex. - 2010. - Vol. 78, N 10. - P. 547-552.
2. Буянова С. Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и морфогенезе миомы матки / С. Н. Буянова, М. В. Мгелиашвили, С. А. Петракова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2008. - Vol. 8, № 6. - C. 45-51.
3. ПрилепскаяВ.Н. Ожирение: клиника, диагностика, лечение : рук. для акушера-гинеколога / В. Н. Прилепская, Е. В. Цаллагова. - М. : МЕДпресс-информ, 2007. - 61 с.
4. Асатурова А. В. Современные подходы к диагностике гиперпластических процессов эндометрия на основе молекулярно-биологических исследований : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.02 / Асатурова Александра Вячеславовна ; Науч.-исслед. ин-т морфологии человека РАМН. - М., 2011. - 25 с.
5. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам и уровень эстрогена и прогестерона в маточных смывах женщин с гиперплазиями эндометрия / Т. Ф. Татарчук, Е. П. Коваленко, Т. Г. Филоненко, А. В. Кубышкин // Здоровье женщины. - 2011. - № 6. -С. 105-109.
6. Кочарян А. С. Психологические особенности женщин с гинекологической патологией / А. С. Кочарян, А. А. Макаренко, Ш. Ц. Дин // Перспективы науки и образования. - 2015. - № 5.
- С. 88-92.
7. Яворський П. В. Стан статевих стерощв у жшок з фiбромiомою матки та ожиршням / П. В. Яворський // Вкн. Вшниц. нац. мед. ун-ту iм. М.1. Пирогова. - 2010. - Т. 14, № 2. - C. 267-270.
8. Аганезова Н. В. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины / Н. В. Аганезова, С. С. Аганезов // Акушерство и гинекология. - 2016. -№ 6. - С. 18-25.
9. Ожирение и репродуктивная система женщины : пособ. для врачей / под ред. Э. К. Айламазяна. -СПб. : Изд-во Н-Л, 2010. - 66 с.
10.Ковалева Ю. В. Гормоны жировой ткани и их роль в формировании гормонального статуса и патогенезе метаболических нарушений у женщин / Ю. В. Ковалева // Артериал. гипертензия. - 2015.
- № 4. - С. 356-370.
11.Патент Укра'ни на корисну модель № 122567 Споаб лкування лейомюми матки у жшок
репродуктивного вку з метaболiчним синдромом / Семенюк Л.М., Дем'яненко Л.В., Ларша О.В.; заявка № u 2017 08967; опубл. 10.01.2018, Бюл. №1, 2018 р.
REFERENCES
1. Arranz-Lara L, Martinez-Lemus H, Ruiz-Ornelas J, et al. Phenomenological study of infertile women with obesity. Ginecol Obstet Mex. 2010 0ct;78(10):547-52.
2. Buianova SN, Mgeliashvili MV, Petrakova SA. [Current views of the etiology, pathogenesis, and morphogenesis of uterine myoma]. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2008; 8(6):45-51. [Russian].
3. Prilepskaya VN, Tsallagova YeV. [Obesity: clinic, diagnosis, treatment. Guidance for obstetrician-gynecologist]. M: MEDpress-inform; 2007. 61 p. [Russian].
4. Asaturova AV. [Current approaches to diagnosis of hyperplastic processes in endometrium on the basis of molecular-biologic researches] [dissertation]. [Moscow]: Nauchno-issledovatelskiy institut morfologii cheloveka; 2011. 25 p. [Russian].
5. Tatarchuk TF, Kovalenko YeP, Filonenko TG, Kubyshkin AV.[Expression of steroid hormones receptors and the level of estrogen an progesterone in uterine lavage fluid in women with endometrial hyperplasia]. Zdorovye zhenshchiny. 2011; (6):105-109. [Russian].
6. Kocharian AS, Makarenko AA, Din ST. [Psychological features of women with gynecological pathology]. Perspectives of Science & Education. 2015; 5:88-92. [Russian].
7. Yavorskyi PV. [Stan statevykh steroidiv u zhinok z fibromiomoiu matky ta ozhyrinniam]. Visnyk Vinnytskoho Natsionalnoho medychnoho universytetu im. MI Pyrohova. 2010; 14(2):267-270. [Ukrainian].
8. Aganezova NV, Aganezov SS. [Obesity and reproductive health of woman]. Akusherstvo i Ginekologiya. 2016; (6):18-25. [Russian].
9. Aylamazyan EK, editor. [Obesity and reproductive system of woman: guidance for physicians]. SPb: N-L; 2010. 66 p. [Russian].
10.Kovalyova YuV. [Adipose tissue hormones and their role for female fertility and metabolic disorders]. Arterialnaya Gipertenziya. 2015; (4):356-370. [Russian].
11.Semenuk LM, Demianenko LV, larotska KM, inventors.
[The approach to treatment of uterus leiomyoma in women of reproductive age with metabolic syndrome]. Ukraine patent 122567. 2018 Jan 10.
РЕЗЮМЕ
Профшактика рецидивiв та реабЫтащя жшок репродуктивного BiKy, прооперованих з приводу лейомюми матки на тл метаболiчного синдрому
Л.М. Семенюк, Л.В. Дем'яненко, К.М. Яроцька
Мета роботи - розробити алгоритм профтактики рецидивiв лейомюми (ЛМ) та реабтп"ацп жшок репродуктивного BiKy з метаболiчним синдромом (МС) у пкляоперацшному перюдк
Матерiали та методи. В дослщження включено 130 жiнок з ЛМ та МС (основна група) i без МС (група порiвняння). До контрольно!' групи увшшли 50 соматично здорових жшок з нормальними менструальною та репродуктивною фyнкцiями. МС встановлювали за «зведеними» критерiями ВООЗ, 1999 (порушення толерантностi до глюкози) i критерiями IDF (2009) з урахуванням вiкових рiвнiв лiпiдiв i артерiального тиску. У плазмi венозно'!' кровi визначали загальний тестостерон, дендроетандростерон-сульфат (ДГЕА-с), естрадiол, прогестерон, ФСГ, ЛГ, пролактин методом твердофазного 1ФА на апарат «Cobas e 411» з використанням реактивiв DRG Diagnostics, Ымеччина. Вмiст загального холестерину (ХС), триглiцеридiв та холестерину лтопротеМв високо'!' щтьносп (ЛПВЩ) визначали ферментативним колориметричним методом з використанням наборiв фiрми «DiaSys» (Нiмеччина). Перед оперативними втручаннями проводилося гiстологiчне та iмyногiстохiмiчне дослiдження бiоптатiв ендометрiю пкля астрац^но''' бюпси чи роздiльного дiагностичного вишкрiбання матки. Лапароскопiю i пстероскотю було виконано в основнiй грут та грyпi порiвняння за допомогою апаратури фiрми «Karl Storz» (Ымеччина) за загальноприйнятою методикою. Ендоскопiчнi операцп виконували пiсля закiнчення менструацп.
Результати та обговорення. Об'ем оперативного втручання та оперативний доступ визначалися в залежносл вщ попереднiх резyльтатiв дослщження бюпта^в ендометрiю та розмГрГв i локалiзацi''' мiоматозних вузлГв. ПГд час вивчення стану гормонального гомеостазу отримано доа^рне збтьшення вмкту естрадiолy (основна група -429,4±31,2 та група порТвняння - 320,4±25,3 проти
контрольно!' - 228,3±24,1 нмоль/л; р <0,05) при незмшеному piBHi прогестерону (р >0,05), але було вщзначено зниження цього показника у жшок основно!' групи й групи порiвняння на 21-й день циклу. ^îm того звертае на себе увагу пщвищення рiвня андрогенiв у жiнок з ЛМ та МС в порiвняннi з шшими групами пацiентiв. Виявлен пiдвищенi показники лтопротеТыв низько!' щтьносп (ЛПНЩ) в 1,2 рази, триглiцеридiв у 1,7 рази, загального ХС у 1,4 рази, i у 1,4 рази знижений показник ЛПВЩ несприятливо позначаються на реалiзацiï репродуктивно!' функцп. При iмуногiстохiмiчному обстеженнi виявлено, що у випадку МС в клп"инах лейомюми, зокрема гладеньком'язових клп"инах стiнок судин, спостеркалась позитивна реакцiя на андрогеновi рецептори. Нашим пацiенткам запропонованi помiрна гiпокалорiйна дiета, вiдвiдування iндивiдуально розроблено!' ф^нес-програми. До традицшно!' терапП' включали метформiн. Тривалiсть лiкувального комплексу складала 3-6 мк. Ми отримали зменшення маси тiла пацiенток в середньому на 10,5±1,8 кг, що вщповщало 11,4%. Зменшення обхвату талП' було вiдзначено у всiх пацкн^в i в середньому по груп склало 10,2±3,2 см, обхвату стегон - 6,6±4,2 см, що свщчило про зменшення кiлькостi вкцерально!' жирово!' тканини. Ми встановили статистично доа^рне зменшення рiвня ХС ЛПНЩ, що безумовно е додатковим позитивним результатом запропоновано!' терапп. Ефективнiсть запропонованого нами комплексу дiагностичних та лiкувальних заходiв у жiнок iз ЛМ та МС оцшювалась по вщсутносл рецидивiв ЛМ та настанню вагiтностей. Так за перший рк спостереження рецидивiв ЛМ у 1А пiдгрупi (з включенням до схеми лiкування препарату шпбпюра ароматази) не було виявлено, а у IIA пщгруп (лише традицшна терапiя) рецидиви були у 6 пацкнток (20%). Вагiтнiсть настала в 6 пацкнток пiдгрупи IIA (20,0±2,1%), а частота !ï настання склала в розрахунку на цикл стимуляцп 16,7%. Стимуляцiя овуляцП' з використанням шпбпюра ароматази в дозi 2,5 мг/добу була бiльш ефективною: вагiтнiсть настала у 11 (36,6±2,4%) жiнок IA пiдгрупи, вiдповiдно частота настання ваптносп на цикл стимуляцП' -30,0%, що в 1,8 рази ефективыше при використаннi запропонованого способу лкування.
Висновки. Поеднання доброяккних захворювань матки з МС у жшок репродуктивного вку вщбуваеться на ™i достовiрного збiльшення вмiсту естрадюлу. Iмуногiстохiмiчно для сумiсного
пеpебiгу добpоякiсних захворювань матки i МС характерна експpесiя андрогенових pецептоpiв в окремих клiтинaх строми ендометрю та клiтинних лейомiомaх. Удосконалення алгоритму дiaгностичних та лiкувaльних зaходiв (використання iнгiбiтоpa ароматази для стимуляцп овуляцГ') попереджае рецидиви ЛМ та призводить до збтьшення частоти настання ваптносп поpiвняно з тpaдицiйним лкуванням.
Розроблено алгоритм ведення i лкування пaцiенток репродуктивного вiку з доброяккними пухлинами матки та МС:
I етап: комплексне клшко-лабораторне та iмуногiстохiмiчне обстеження жiнок; II етап: корек^я виявлених дисгормональних та дисметaболiчних порушень при МС; III етап: додатково до стандартно''' схеми лкування для вщновлення репродуктивно''' функцГ'' додати шпбп"ор ароматази.
Ключов1 слова: лейомiомa матки, профтактика, pеaбiлiтaцiя, метaболiчний синдром.
SUMMARY
A prophylaxis of relapses and rehabilitation in women of reproductive age underwent leiomyoma surgery on a background of metabolic syndrome Semenuk LM, Demianenko LV, larotska KM.
Aim - to work out the algorithm of prophylaxis of leiomyoma (LM) relapses and rehabilitation of women of reproductive age with metabolic syndrome (MS) in postoperative period.
Materials and methods. In research group 130 women with LM and MS (research group) or without MS (comparison group) were involved. The control group consisted of 50 somatically healthy women with normal menstrual and reproductive functions. МS was set on according the following "combined" criteria - criteria of WHO 1999 (impaired glucose tolerance) and criteria of IDF (2009) taking into account the age-related levels of lipids and arterial blood pressure. In venous blood plasma we determined total testosterone, DHEA-S, estradiol, progesterone, FSH, LH, prolactin, using solidphase ELISA on the "Cobas e 411" and reagents of DRG Diagnostics, Germany. The content of total cholesterol, triglycerides and high-density lipoproteins (HDLP) was determined by a colorimetry method using the "DiaSys" sets (Germany). Before operative interventions the histological and immunohistochemical research was conducted after the aspiration biopsy or separate diagnostic scraping of uterus. Endoscopic surgery was provided in research and comparison group using "Karl
Storz" equipment (Germany) on the generally accepted methodology.
Results and discussion. The volume of operative intervention and operative access was determined depending on the previous results of endometrial biopsy, sizes and localization of nodules. During the study of the hormonal homoeostasis we revealed increase of estradiol (research group - 429.4±31.2 and comparison group - 320.4±25.3 vs 228.3±24.1 nmol/l in control; p <0.05) at the unchanged level of progesterone (p >0.05), but the decline of this index was determined in women of research group and comparison group on the 21-th day of cycle.
In addition, pays attention on itself increase of androgens in women with LM and MS as compared to other groups of patients. Revealed increase of LDLP (1.2 times), triglycerides (1.7 times), total cholesterol (1.4 times) and decreased HDLP (1.4 times) reflect negatively on the reproductive function. The immunohistochemical research showed that in the case of MS there was a positive reaction on androgen receptors in leiomyoma cells, particularly in the vessel wall myocytes.
We offered our patients the moderate hypocaloric diet and the individually worked out program of fitness. Metformin was added to traditional therapy. The treatment complex lasted from 3 to 6 months. As a result, we observed the decrease of body weight by 10.5±1.8 kg on average, that corresponded 11.4%. Waist circumference decreased in all patients and in average of group consisted 10.2±3.2 cm; hip circumference decreased by 6.6±4.2 cm suggesting the visceral fat lost. We established statistically significant decrease of LDLP cholesterol that undoubtedly is the additional positive result of provided therapy.
Efficiency of the offered diagnostic and curative complex for women with LM and MS was estimated by absence of relapses of LM and by incidence of pregnancies. So at the first year of supervision there were no relapses of LM in IA subgroup (aromatase inhibitor added to traditional treatment), indeed in 11A subgroup (traditional treatment only) relapses occurred in 6 patients (20%). The pregnancy occurred in 6 (20.0±2.1%) women of IIA subgroup, and frequency calculated for one cycle of stimulation consisted 16.7%. The stimulation of ovulation using the aromatase inhibitor 2.5 mg/d was more effective: the pregnancy occurred in 11 (36.6±2.4%) women of IA subgroup, accordingly frequency calculated for one cycle of stimulation - 30.0 %, that 1.8 times more effective due
to offered method of treatment.
Conclusions. Comorbidity of benign diseases of uterus and MS in women of reproductive age takes place on a background of significant estradiol increase. Immunohistochemical feature of this comorbidity is expression of androgenic receptors in the separate stromal cells of endometrium and cellular myomas.
Improvement in diagnostic and treatment algorithm (using aromatase inhibitor for stimulation of ovulation) resulted in prophylaxis of LM relapses and increase of pregnancies as compared to traditional treatment.
We offer the algorithm of management of women of reproductive age with benign diseases of uterus and MS: I stage: complex clinical and laboratory assessment; II stage: correction of revealed hormonal and metabolic violations at MS; III stage: add the aromatase inhibitor to the standard treatment for restoration of reproductive function.
Key words: leiomyoma of uterus, prophylaxis, rehabilitation, metabolic syndrome.
Дата надходження до редакц'И29.01.2018р.
