CC BY
112ЛЕКЦИИ
© А.А. Чебуркин, 2014
Зуд: дифференциальная диагностика и терапия
А.А. ЧЕБУРКИН
Кафедра детских инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
Itching: Differential diagnosis and therapy
A.A. CHEBURKIN
Department of Pediatric Infectious Diseases, Russian Medical Academy of Postgraduate Education
Аннотация
Лекция посвящена проблеме дифференциальной диагностики и лечения заболеваний, сопровождающихся зудом. Рассмотрены основные звенья патогенеза зуда, имеющие значение для обоснования терапии. Особое внимание уделено анализу наиболее распространенных классификаций причин зуда, в которых учитываются как патогенетические, так и клинические параметры. Приведены основные дифференциально-диагностические признаки кожных и недерматологических заболеваний, сопровождающихся зудом. Среди препаратов, предназначенных для терапии зуда, подробно рассмотрены антигистаминные. Проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности антигистаминных препаратов первого и второго поколений, в том числе производных хинуклидина.
Ключевые слова: зуд, антигистаминные препараты, дифференциальный диагноз, гистамин, терапия зуда, фенкарол, ги-стафен.
The lecture deals with the differential diagnosis and treatment of diseases accompanied by itching. It considers the major components of its pathogenesis, which are important to provide a rationale for its therapy. Particular emphasis is laid on the analysis of the most common classifications of the causes of itching, which take into account both pathogenetic and clinical parameters. The main differentially diagnostic signs of dermal and nondermal diseases attended by itching are given. Antihistamines among the agents intended for itching therapy are considered in detail. The efficacy and safety of first- and second-generation antihistamines, including quinuclidine derivatives, are comparatively analyzed.
Key words: itching, antihistamines, differential diagnosis, histamine, itching therapy, fencarol, gistafen.
АГП — антигистаминные препараты ХПН — хроническая почечная недостаточность
АД — атопический дерматит Н1 — гистаминовые рецепторы 1-го типа
Зуд — неприятное ощущение, которое связано с желанием расчесывания. Он затрагивает поверхностный слой кожи, слизистые оболочки, верхние дыхательные пути и конъюнктиву [1]. Зуд может быть острым и, если продолжается дольше 6 мес, хроническим. Значение этого симптома для клинической практики, несмотря на то что он не угрожает жизни пациента, велико, так как зуд — одно из самых мучительных ощущений, которое можно сравнить только с болью. Даже небольшой, но хронический зуд может существенно осложнять жизнь пациента, приводить к нарушению сна, психическим расстройствам.
Для клинической оценки зуда и выбора терапии важно представлять его патогенез. Диффузный зуд вызывается стимуляцией специфических немиелинизированных С-волокон, в то время как в развитии ограниченного зуда участвуют нервные А-б-волокна [2]. Нервные окончания, ответственные за зуд, имеют множество конечных ветвей на границе дермы и эпидермиса и располагаются над болевыми нервными окончаниями. Дисталь-ные ветви этих немиелинизированных волокон оканчиваются в нижнем слое эпидермиса, возможно, в области дермоэпидер-мального соединения, где предположительно находятся «рецепторы зуда», однако их строение пока не установлено. Такие многофункциональные, т.е. реагирующие на механическое, термическое и химическое раздражение, рецепторы обнаружены только в коже, слизистых оболочках и роговой оболочке [3]. Ни в одной из других тканей организма человека зуд не возникает. Несмотря на схожее строение немиелинизированных С-волокон, отвечающих за зуд и боль, эти ощущения передаются различными С-волокнами, поэтому ощущение зуда не переходит в боль даже при интенсивной стимуляции рецепторов зуда. Кроме того, раздражение одних С-концевых волокон провоцирует зуд, других — боль; удаление эпидермиса приводит к невозможности вызвать
зуд, но не боль; зуд вызывает расчесывание, а боль — щажение пораженной области; опиоиды провоцируют зуд, но устраняют боль. Иными словами, «боль всегда остается болью, а зуд — зудом» [4, 5].
Импульсы зуда передаются через С-концевые окончания в спинальные ганглии, где они посредством синапсов соединяются с зудоспецифическими вторичными нервными волокнами. После перекреста эти волокна продолжаются в переднебоковом спиноталамическом тракте и, проходя через таламус, заканчиваются в соматосенсорном участке коры головного мозга, в области постцентральной извилины [6]. Установлено, что зуд, провоцируемый гистамином, активирует участки коры головного мозга, обеспечивающие не только его ощущение и эмоциональные аспекты, но и дополнительную двигательную область, которая, как полагают, участвует в формировании расчесывания. Формирующийся при этом спинномозговой рефлекс, приводящий к расчесыванию, очень стоек, так как его происхождение аналогично врожденному сухожильному рефлексу. Эти данные о патофизиологии зуда объясняют, почему после устранения его причины, например дерматита, ощущение зуда может сохраняться длительно [7].
В развитии зуда участвует множество биологически активных веществ. Наиболее изучено значение гистамина. Принято считать, что он высвобождается тучными клетками и, воздействуя на
Контактная информация:
Чебуркин Андрей Андреевич — д.м.н., проф. каф. детских инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования; 123995 Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; тел.: +7(495)949-1722; e-mail: andy128@post.ru
С-концевые окончания нервных волокон, вызывает аксон-рефлекс, т.е. стимулирует высвобождение нейропептидов — «виновников» зуда. Однако гистамин — лишь один из нескольких химических медиаторов зуда, которые представлены далее [8].
Медиаторы зуда
1. Биогенные амины: гистамин, серотонин, допамин, адреналин, норадреналин, мелатонин.
2. Нейропептиды: субстанция P, нейротензин, вазоактив-ный интестинальный пептид, соматостатин, а- и ß-меланоцитстимулирующий гормон, кальцитонин-ген-зависимый пептид, брадикинин, эндотелин, нейрокинины A и B, холецистокинин, бомбезин.
3. Эйкозаноиды: простагландины E1, E2, H2, лейкотриен B4.
4. Цитокины: интерлейкин-2, а- и ß-фактор некроза опухоли, эозинофильные белки.
5. Опиоиды: мет-энкефалин, лей-энкефалин, ß-эндорфин, морфин.
6. Протеолитические ферменты: триптазы, химазы, калли-креин, папаин, карбоксипептидазы.
Для определения эффективной антимедиаторной противо-зудной терапии важно знать, какими биологически активными веществами вызывается зуд при том или ином заболевании. Например, гистамин в основном вызывает зуд при аллергических болезнях, в связи с чем блокаторы гистаминовых рецепторов являются неотъемлемой частью их терапии. Серотонин — ключевой компонент зуда при истинной полицитемии, уремии, холе-стазе и лимфоме; он также участвует в развитии зуда, вызванного применением морфина. Противозудное лечение при этих состояниях состоит из препаратов, подавляющих действие серотонина: ципрогептадина, пизотифена, пароксетина и ондансетрона [7].
В настоящее время не существует единой, общепризнанной классификации зуда. Наиболее известна классификация, предложенная в 2003 г. R. Twycross и соавт. [9] и основанная на учете нейропатофизиологических механизмов. Авторы классифицировали зуд в зависимости от его происхождения: кожный (прурито-цептивный — кожные нервы активируются пруритогенами в их сенсорных окончаниях); нейропатический, при котором зуд вызывается активацией соответствующих нейронов при их повреждении; нейрогенный (вызывается медиаторами, воздействующими на центры зуда в отсутствие повреждения нервов) и психогенный. Однако эта классификация имеет ограниченное значение для клинической практики, так как, во-первых, подразумевает определение зуда уже после того, как его причина, т.е. диагноз, установлена; во-вторых, при некоторых заболеваниях, например, атопическом дерматите (АД), холестазе в генезе зуда участвуют разные патогенетические звенья. В связи с этим в итоговом документе Международного форума по изучению зуда предложено различать зуд, используя клинические критерии. Выделяют 3 группы пациентов: 1— имеющие заболевания кожи (в том числе воспалительные); 2 — страдающие зудом в отсутствие поражения (воспаления) кожи; 3 — с зудом при тяжелых хронических зудящих дерматозах (например, prurigo nodularis). Кроме того, авторы документа выделяют 6 категорий болезней, сопровождающихся зудом: I — болезни кожи; II — системные заболевания (включая заболевания беременных и лекарственную болезнь); III — заболевания нервной системы и IV — психические. При наличии у больного нескольких причин зуда предложено обозначать его как V — смешанный и если причина не установлена — относить к категории VI — «другие» [10].
Наиболее часто зуд является одним из симптомов четко очерченной клинической картины различных заболеваний кожи, основные характеристики которых представлены в табл. 1.
Диагноз этих заболеваний должен устанавливаться совместно с дерматологом, однако представленная в табл. 2 краткая характеристика диагностических критериев помогает врачу определить начальный дифференциально-диагностический ряд болезней.
Особое внимание при обследовании больных с зудом кожи следует уделить детальному изучению анамнеза и тщательному физическому обследованию. При наличии у больного дерматита
причина зуда очевидна, однако при этом необходимо обратить внимание на то, в каких областях кожи располагается воспаление, оценить возможность воздействия внешних факторов на кожу пациента. Данные анамнеза, которые позволяют предположить местную или внешнюю причину зуда, являются острое, в течение нескольких дней, начало, его ограниченность, наличие подобного у других членов семьи пациента, недавняя смена обстановки (например, путешествие), появление в окружении каких-либо новых химических веществ и т.д.
Существенное значение в диагностике имеет тщательное исследование кожи пациента. Отсутствие выраженных изменений кожи при наличии зуда всегда дает основание для поиска «системного» заболевания. Вместе с тем при наличии дерматита не следует однозначно полагать, что зуд связан с поражением кожи, поскольку оно может быть следствием расчесов, последующего инфицирования, применения наружных медикаментов. Более того, вторичные изменения кожи, связанные с ее расчесыванием и инфицированием, могут существенно изменять картину болезни, делая ее, на первый взгляд, нетипичной. Ярким примером служит осложненное течение чесотки, когда пациенты иногда неделями и даже месяцами наблюдаются и получают лечение с диагнозами: пиодермия, аллергический дерматит и т.д. Поэтому очень важно точно установить, что появилось вначале — зуд или сыпь? У пациентов с генерализованным зудом кожи при осмотре особое внимание нужно уделить пальпации лимфатических узлов, печени, селезенки.
Среди пациентов, обращающихся за помощью в связи с зудом кожи, у 10—50% при обследовании обнаруживают то или иное «системное» заболевание [11, 12]. К ним относятся хроническая почечная недостаточность (ХПН), различные болезни печени и желчевыводящих путей, истинная полицитемия и другие гематологические заболевания. Нередко зудом сопровождаются болезни, связанные с нарушением обмена веществ, эндокрино-патии, злокачественные новообразования (табл. 3).
Правильная оценка зуда может стать ключом к диагностике некоторых заболеваний, симптомом которых он является [13]. При этом всегда следует помнить о том, что иные симптомы этой болезни могут быть слабо выраженными или отсутствовать. Особенно внимательно необходимо обследовать пациента, когда причина для зуда существует, например ксероз кожи, но этот зуд постоянен и рефрактерен к терапии. Таким образом, любой нетипичный зуд обязательно должен стать основанием детального обследования пациента и проведения дифференциального диагноза. В качестве иллюстрации этого положения можно привести следующие данные. До установления диагноза лимфомы Ход-жкина у 30% пациентов отмечается выраженный, генерализованный, постоянный кожный зуд [14]. Такой зуд может также предшествовать появлению Т-клеточной лимфомы [15]. У ВИЧ-инфицированных пациентов часто отмечается зуд, который до установления диагноза расценивают как проявление нередко имеющихся при этом заболевании ксероза, себорейного дерматита, кандидоза, эозинофильного фолликулита [16]. У 25% пациентов с ХПН и у 86% больных, находящихся на гемодиализе, причиной приступов выраженного зуда, особенно летом, является уремия [17]. Определить круг дифференциального диагноза заболеваний, сопровождающихся зудом, помогут ключевые симптомы, представленные в табл. 4.
При подозрении на наличие у пациента «системного» заболевания целесообразно провести начальное лабораторное обследование в следующем объеме: общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа тромбоцитов, времени свертывания и кровотечения; биохимические показатели функции печени, включая определение концентрации альбумина в сыворотке крови; биохимические тесты функции почек; определение уровня глюкозы в крови; определение функции щитовидной железы; определение антител к ВИЧ; рентгенография грудной клетки; анализ кала для выявления скрытой крови и паразитов.
Дальнейшее обследование, если диагноз окончательно не установлен, проводится в зависимости от результатов начального исследования, клинической симптоматики при обязательном консультировании соответствующими специалистами.
Таблица 1. Дерматологические причины хронического зуда (категория I)
Заболевания кожи
Клинические примеры
Воспалительные Инфекционные дерматозы Аутоиммунные дерматозы
Генодерматозы Дерматозы беременных Новообразования
АД, псориаз, контактный дерматит, лекарственный дерматит, раны
Грибковые, бактериальные, вирусные инфекции, фолликулит, чесотка, педикулез, укусы насекомых Буллезные дерматозы, особенно герпетиформный дерматит Дюринга, буллезный пемфигоид, дерма-томиозит
Болезнь Дарье, болезнь Хейли—Хейли, ихтиозы, синдром Шегрена—Ларссона, буллезный эпидермолиз Полиморфный дерматоз беременных, пемфигоид беременных, пруриго беременных Т-клеточная лимфома кожи (особенно эритродермические варианты), В-клеточная лимфома, лейке-мические инфильтраты кожи
Таблица 2. Основные пункты дифференциальной диагностики заболеваний (категория I)
Заболевание
Ключевые симптомы
Аллергический контактный дерматит
Атопический дерматит
Буллезный пемфигоид
Т-клеточная лимфома кожи
Герпетиформный
дерматит
Фолликулит
Плоский лишай
Педикулез
Псориаз
Чесотка
Эритематозная сыпь с четкой границей (она, как правило, совпадает с областью воздействия контактного аллергена). Поверх этих элементов часто располагаются везикулы. Поражение кожи возникает спустя 2—7 дней от воздействия аллергена
Типичная морфологическая картина, имеющая возрастную динамику. У детей раннего возраста сыпь располагается, как правило, на коже лица и разгибательной поверхности рук и ног. Наиболее частая локализация поражения кожи у пациентов старшего возраста и взрослых — в «сгибательных» областях запястий, коленных и локтевых суставов. Характерным является зуд, который «превращается» в сыпь после того, как пациент расчесывает внешне непораженную кожу. Для диагностики существенное значение имеет наличие сопутствующих аллергических заболеваний (бронхиальная астма, аллергический ринит) Вначале сыпь напоминает зудящую крапивницу, располагается чаще всего на участках кожи, подверженных трению. После уртикарной сыпи образуются напряженные пузыри
Овальные экзематизированные бляшки на коже, не подверженной воздействию солнечных лучей (например, на ягодицах). У пожилых пациентов возможно начало заболевания в виде неожиданно появившейся экземы. Одним из вариантов возникновения заболевания является возникновение эритродермии (эксфо-лиативного дерматита)
Редко встречающийся дерматит с характерной пузырьковой сыпью, которая чаще всего располагается на коже пояснично-крестцовой области, предплечий, коленей
Сыпь характеризуется папулами и пустулами, располагающимися на участках кожи с наиболее выраженными ее фолликулами: груди, спине, бедрах
Чаще всего поражена кожа сгибательной области запястий. Основными симптомами являются зуд, плоские папулы фиолетового оттенка, полигональной формы, покрытые чешуйками
Предположить заболевание у школьников можно по зуду кожи затылка. У взрослых чаще возникает зуд в области половых органов
Зуд при этом заболевании не является постоянным симптомом. Наиболее частые морфологические элементы болезни — бляшки, покрытые чешуйками. Они располагаются преимущественно на разгибатель-ной поверхности конечностей, коже нижней части спины, ладонях, подошвах и волосистой части головы Обычно отмечается зуд кожи рук, подмышечных впадин, гениталий. При внимательном осмотре, как правило, удается обнаружить чесоточные ходы. Сыпь представлена бляшками с признаками гиперкератоза, зудящими папулами, чешуйками. У детей может поражаться кожа лица и волосистой части головы, чего не отмечается у взрослых
Таблица 3. «Системные» заболевания как причина хронического зуда (категория II)
Заболевание
Клинические примеры
Эндокринные и метаболические нарушения
Инфекционные заболевания Болезни крови и лимфопролифера-тивные заболевания Злокачественные новообразования внутренних органов Беременность
Зуд, вызываемый лекарственными препаратами
ХПН; внутрипеченочный холестаз при первичном билиарном циррозе, склерозирующем хо-лангите, инфекционном гепатите, воздействии лекарственных препаратов, внепеченочная обструкция желчевыводящих путей;
мальабсорбция; перименопаузальный зуд, гипер- и гипотиреоз, сахарный диабет, синдром множественной эндокринной неоплазии — синдром Сиппла (Sipple's syndrome) ВИЧ-инфекция, гельминтозы, паразитарные инвазии
Железодефицитная анемия, истинная полицитемия, болезнь Ходжкина, неходжскинская лимфома, лейкемия, плазмоцитома, грибовидный микоз, мастоцитоз Опухоли шейки матки, простаты, толстой кишки, карциноидный синдром
Зуд беременных как с наличием, так и в отсутствие холестаза
Опиоиды, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, амиодарон, гидрохлоротиа-зид, эстрогены, симвастатин, гидроксиэтилкрахмал, аллопуринол, противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол), аспирин, витамины группы В, рифампицин, ванкомицин, хинидин
Таблица 4. Основные дифференциально-диагностические признаки заболеваний, сопровождающихся зудом кожи
Заболевание
Краткие диагностические критерии
Холестаз
ХПН
Лимфома Ходжкина ВИЧ-инфекция
Повышенная функция щитовидной железы (гипертиреоз) Железодефицитная анемия Карцинома
Множественная миелома
Паразитарные инфекции: филяриатозы (в частности, онхоцер-коз), шистосомоз; трихинеллез
Истинная полицитемия
Выраженный зуд рук, стоп, участков кожи, подверженных давлению; усиливается ночью. Реактивная гиперпигментация кожи спины, которая разделена серединой спины (по типу «бабочки»)
Приступы выраженного зуда, особенно летом
Генерализованный, выраженный зуд, часто в отсутствие других видимых симптомов Частый симптом, связанный с наличием «вторичных» заболеваний (экзема, реакции лекарственной непереносимости, себорея, эозинофильный фолликулит)
Теплая, влажная кожа; возможны отечность в области большой берцовой кости, онихоли-зис, гиперпигментация, витилиго Зуду сопутствуют глоссит, хейлит
Преходящая гиперемия кожи головы и шеи со «вспышками» диареи
У пожилых пациентов отмечаются боль в костях, головная боль, кахексия, анемия, почечная недостаточность
В дополнение к специфической симптоматике — обычно в анамнезе — путешествие в тропики, страны Африки, Южной Америки;
в анамнезе — употребление недоваренной свинины, мяса медведя, дикого кабана или мяса моржа
«Колющий» зуд, который сохраняется в течение нескольких часов после купания в горячей воде. Такой зуд может предшествовать развитию заболевания даже в течение нескольких лет
Таблица 5. Неврологические и психиатрические/психосоматические причины хронического зуда (категория Ш/^)
Заболевание
Клинические примеры
Категория III:
неврологические причины (без структурных повреждений нервной системы) заболевания нервной системы, связанные с повреждением ее структурных элементов
Категория IV:
соматоформный зуд
Клинических примеров недостаточно. Возможна связь с повышением уровня эндогенных ^-опиоидов (нарушение механизма подавления зуда) Рассеянный склероз, опухоль, абсцесс, инфаркт, контузия головного или спинного мозга, nostalgia paresthetica, постгерпетическая невралгия, брахиорадиаль-ный зуд
Психические/психосоматические заболевания, депрессия, тревожные расстройства, синдромы навязчивых состояний, шизофрения, тактильный галлюциноз, усталость
Особым видом зуда является так называемый невропатический. В качестве модели «невропатического» зуда можно рассматривать зуд, который наблюдается в продромальном периоде опоясывающего лишая. Некоторые идиопатические виды локализованного зуда связаны с периферической невропатией. Ярким примером служит так называемый брахиорадиальный зуд, который связан с поражением спинного мозга. Это редкое заболевание, при котором отмечается зуд латеральной поверхности предплечья. С «невропатией» связывают также природу nostalgia paresthetica, при которой зуд ограничивается серединой спины. От тяжелого зуда страдают пациенты с опухолями спинного мозга и рассеянным склерозом [7, 18, 19]. Наиболее часто встречающиеся заболевания нервной системы, сопровождающиеся зудом, представлены в табл. 5.
Местное лечение зуда эффективно только при повреждении кожи, воспалении или ее сухости. Обычно используют наружные увлажняющие и смягчающие средства, восстанавливающие барьерную функцию кожи, в состав которых входят церамиды (ке-рамиды), вода и жирные кислоты в определенном соотношении. Целесообразно использовать не обычное мыло, а специальное (для сухой кожи) или очищающие гели, муссы. Эти средства следует использовать так часто, чтобы полностью устранить сухость кожи. Следует также ограничить пребывание в воде (достаточно 15—20 мин), температура воды для купания должна быть не выше 35° С. При зуде не следует надевать синтетическую или шерстяную одежду (лучше использовать хлопковую), необходимо исключить вазодилататоры (например, напитки, содержащие кофеин, алкоголь). При недостаточной влажности воздуха можно использовать его увлажнители (особенно в зимнее время): опти-
мальная относительная влажность воздуха при сухости кожи составляет 50—60%. Пациентам следует также напомнить, что потоотделение, как правило, усиливает зуд.
К симптоматическим наружным противозудным средствам относятся охлаждающие (содержащие ментол и камфору) лосьоны, болтушки. Местные анестетики и антигистаминные средства для наружного применения в виде эмульсии, геля, крема или мази должны использоваться с осторожностью в связи с риском развития контактного дерматита. При наличии воспаления (дерматита) наиболее эффективными противовоспалительными препаратами являются наружные кортикостероиды и иммуномоду-ляторы (пимекролимус, такролимус). В этих случаях устранение воспаления помогает избавить пациента от зуда [20, 21].
Для лечения зуда при конкретных заболеваниях существуют специальные схемы, которые основаны на результатах доказательных исследований. Противозудное лечение входит в комплекс терапии, назначаемой соответствующим специалистом, поэтому детальное освещение его нюансов выходит за рамки данной лекции, однако знание некоторых подходов к лечению могут быть полезны всем врачам.
Установлено, что опиоидные антагонисты облегчают зуд, вызванный опиоидами, холестазом и, возможно, уремией. Селективный блокатор серотониновых рецепторов 5-НТ3 ондансе-трон (противорвотное средство) уменьшает зуд, вызываемый опиоидами, но неэффективен при лечении зуда, связанного с холестазом и уремией. К другим препаратам, используемым для лечения зуда, относятся рифампицин, холестирамин и 17-а-алкил-андрогены (применяются при холестазе), талидомид (при уремии), циметидин и кортикостероиды (при лимфоме Ход-
жкина). Пароксетин (антидепрессант) эффективен при паранео-пластическом зуде, а аспирин в сочетании с пароксетином используется в лечении зуда, связанного с истинной полицитеми-ей. У некоторых ВИЧ-положительных пациентов интенсивность кожного зуда может уменьшиться при использовании индомета-цина. При упорном зуде некоторые авторы рекомендуют соче-танное применение двух антидепрессантов — пароксетина и миртазапина. Есть данные о том, что терапия зуда при уремии с помощью ультрафиолетовых лучей В-диапазона существенно эффективнее медикаментозного лечения [22].
Зуд часто сопровождается психосоматическими расстройствами, тревогой, нарушением сна. В этом случае наряду с проти-возудной терапией применяются препараты, восстанавливающие психоэмоциональное состояние пациента. Так, доказано, что дневной анксиолитик адаптол в дозе 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 нед эффективен для коррекции психоэмоциональной сферы и тревожных расстройств у больных с зудящими дерматозами, он также улучшает засыпание и нормальную продолжительность ночного сна, часто нарушенного у пациентов с хроническим зудом [23].
Терапевту наиболее часто приходится сталкиваться с зудом, обусловленным аллергическими и/или инфекционными заболеваниями, сопровождающимися поражением кожи и слизистых оболочек. При этих болезнях среди противозудных средств наиболее эффективны антигистаминные препараты (АГП), избирательно блокирующие гистаминовые рецепторы 1-го типа (Н1)
[24]. В настоящее время существует мнение, согласно которому преимущества АГП второго поколения (отсутствие седативного, антихолинергического эффекта, тахифилаксии) выводят их на первый план по сравнению с препаратами первого поколения. Это положение отчасти верно, когда речь идет о терапии аллергического ринита и конъюнктивита, однако для лечения кожного зуда, а также при неэффективности препаратов второго поколения в лечении зуда любой локализации с успехом могут применяться АГП первого поколения. Кроме того, вызывает возражение однозначное отнесение седативного и антихолинергического действия АГП первого поколения к побочному, поскольку в возникновении зуда при аллергических заболеваниях играют роль не только гистамин, но и эйкозаноиды и серотонин, протеазы
[25]. Некоторые АГП помимо Неблокирующего эффекта обладают дополнительными особенностями, которые расширяют диапазон их терапевтического действия. Например, ципрогептадин (перитол) подавляет активность как гистамина, так и 5-гидрок-ситриптамина (серотонина) [26], кетотифен дает мембраноста-билизирующий эффект [27]. Седативный эффект АГП первого поколения важно учитывать при лечении больных зудящими дерматозами, комплексное лечение которых, как правило, включает седативные препараты [28]. Таким образом, некоторые исследователи считают, что в лечении зуда препараты первого поколения более эффективны, чем второго [29].
Особо следует отметить существование «мифа» о тахифилак-сии в отношении всех АГП первого поколения. Считается, что их длительное применение сопровождается снижением терапевтического эффекта. Такое убеждение широко распространено среди врачей и пациентов и служит основанием для замены одного АГП другим спустя 1—2 нед терапии. Вместе с тем это мнение не имеет научно обоснованных доказательств, что установлено при углубленном исследовании описаний феномена тахифилаксии в литературе. Авторы полагают, что постулат о снижении эффективности АГП первого поколения при их длительном применении сформулирован много лет назад на основании результатов недостаточно контролируемых клинических исследований [30].
Выбор наиболее эффективного и безопасного АГП для лечения зуда представляет сложности, поскольку при сравнительном анализе эффективности и безопасности терапии не удается обнаружить АГП ни первого, ни второго поколений, который бы выделялся профилем эффективности и безопасности, превосходящим все остальные АГП. Это кажется удивительным, если учитывать большое число исследований, посвященных проблеме терапии зуда, существование препаратов различных химических групп и довольно выраженные различия в их фармакокинетике и фармакодинамике. Таким образом, в настоящее время выбор
АГП остается эмпирическим. На него влияют научно обоснованные данные об эффективности и безопасности препарата при том или ином заболевании, стоимость терапии, приемлемость режима дозирования. Немаловажным критерием выбора АГП является также индивидуальное предпочтение препарата врачом и пациентом, основанное на собственном опыте [31].
Среди АГП особое место занимают производные хинукли-дина: хифенадин (фенкарол) и сехифенадин (гистафен). Эти АГП формально относятся к АГП первого поколения, но по сути их нельзя строго отнести ни к первому, ни ко второму поколению. Обладая высоким сродством к рецепторам Н1, они практически не дают седативный эффект, а также не обладают адрено-литической и выраженной холинолитической активностью при высокой безопасности. Отсутствие седативного эффекта, а также усиления угнетающего действия седативных средств и алкоголя на центральную нервную систему при их сочетанном применении связано с низкой липофильностью хинуклидинов, вследствие чего они плохо проникают через гематоэнцефалический барьер [32]. Уникальным свойством хинуклидинов является способность активировать фермент диаминоксидазу (гистаминазу), который разрушает эндогенный гистамин. Это способствует снижению уровня гистамина в тканях и обусловливает дополнительный выраженный (по сравнению с таковым других препаратов) противозудный эффект [33, 34]. Кроме того, хифенадин и сехифенадин являются умеренными блокаторами 5НТ1-рецепторов, ослабляя действие серотонина. Наличие 2 метильных групп в структуре сехифенадина (гистафена) меняет пространственную структуру молекулы и усиливает антисеротониновое действие препарата, что клинически проявляется в более выраженном и продолжительном противозудном эффекте [35, 36]. Таким образом, хифенадин (фенкарол) и сехифенадин (гистафен) уникальны в связи с их тройным механизмом действия при зуде: они блокируют Н1-рецепторы, активируют фермент диаминоксидазу, разрушающий гистамин в тканях, блокируют рецепторы к серо-тонину.
Примером препарата, эффективного в лечении зуда как при респираторных, так и при кожных проявлениях аллергии, может служить хифенадин (фенкарол). Обычно фенкарол применяется у взрослых по 25—50 мг 2—4 раза в день. Его высокая противо-зудная активность доказана при лечении больных аллергическим ринитом (риноконъюнктивитом), хронической рецидивирующей и острой крапивницей, с отеками Квинке, кожными проявлениями пищевой и лекарственной аллергии, в том числе у детей (от 3 до 7 лет по 10 мг 2 раза в день; от 7 до 12 лет — по 10—15 мг 2—3 раза в день; старше 12 лет — по 25 мг 2—3 раза в день) [37, 38]. Более того, установлено, что при проведении длительных (до 30 дней) клинических исследований не наблюдалось тахифилаксии — снижения терапевтической эффективности фенкарола у пациентов, страдавших АД, хронической крапивницей. Это еще раз подтверждает спорность положения о формировании тахифилаксии при длительном лечении АГП [39]. Следует отметить, что хифенадин (фенкарол), в отличие от некоторых АГП второго поколения, не оказывает кардиотоксическое действие.
Другой препарат из группы хинуклидилкарбинола — сехи-фенадин (гистафен), который при приеме в дозе 50—100 мг 2—3 раза в день является высокоэффективным в лечении зудящих дерматозов, в том числе АД, неатопическом нейродермите, псо-риатической эритродермии, псориазе, микробной экземе, аллергическом дерматите, пруриго узловатом, красном плоском лишае, эксфолиативном дерматите, хронической рецидивирующей крапивнице. При этом, как и для хифенадина, не выявлено тахи-филаксии при длительном (до 4 нед) применении препарата [28, 40—42]. Авторами этих исследований отмечен не только проти-возудный эффект сехифенадина, но и противовоспалительный — уменьшение выраженности лихенизации, везикуляции, эритемы, мокнутия. Есть также данные о том, что у больных, устойчивых к другим АГП, отмечался четкий эффект лечения гистафе-ном [38]. Благодаря выраженному противозудному эффекту се-хифенадина он успешно применяется при сенильном зуде, который связан с атрофией и сухостью кожи, обусловленными возрастными изменениями обменных процессов и нейровегетатив-ной регуляции ее функций [25].
ЛИТЕРАТУРА
1. Savin J.A. How should we define itching? JAAD 1998; 39: 268— 269.
2. Armstrong C.A., Scholzen T, Olerud J.E. et al. Neurobiology of the skin. In: Freeberg I.M., Eisen A.Z., Fitzpatrick T.B. (Eds). Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 5th edition, v. 1. New York: McGraw-Hill 1999: 321—326.
3. Denman S.T. A review of pruritus. J Am Acad Dermatol 1986; 14: 375—392.
4. Schmelz M., Schmidt R., Bickel A. et al. Specific C-receptors for itch in human skin. J Neurosci 1997; 17: 8003—8008.
5. TorebjorkH.E., Ochoa J.L. Pain and itch from C fiber stimulation. Soc Neurosci Abstr 1981; 7: 228.
6. Andrew D., Craig A. Spinothalamic lamina I neurons selectively sensitive to histamine: a central neural pathway for itch. Nat Neurosci 2001; 4: 72—77.
7. Krajnik M., Zylicz Z. Understanding pruritus in systemic disease. J Pain Symptom Manage 2001; 21: 151—268.
8. Krajnik M., Zylicz Z. Pruritus in advanced internal diseases: pathogenesis and treatment. Netherlands J Med 2001; 58: 27—40.
9. Twycross R, Greaves M.W., Handwerker H. et al. Itch: scratching more than the surface. QJM 2003; 96: 7—26.
10. Ständer S., Weisshaar E, Mettang T. et al. Clinical Classification of Itch: a Position Paper of the International Forum for the Study of Itch. Acta Derm Venereol 2007; 87: 291—294.
11. Gilchrest B. Pruritus: pathogenesis, therapy, and significance in systemic disease states. Arch Intern Med 1982; 142: 101—105.
12. Kantor G., Lookingbill D. Generalized pruritus and systemic disease. J Am Acad Dermatol 1983; 9: 375—382.
13. Zirwas M.J., Seraly M.P. Pruritus of unknown origin: a retrospective study. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 892—896.
14. Callen J.P., Bernardi D.M., Clark RA., Weber D.A. Adult-onset recalcitrant eczema: a marker of noncutaneous lymphoma or leukemia. J Am Acad Dermatol 2000; 43 (2 pt 1): 207—210.
15. Elmer K.B., George R.M. Cutaneous T-cell lymphoma presenting as benign dermatoses. Am Fam Physician 1999; 59: 2809—2813.
16. Gelfand J.M., Rudikoff D. Evaluation and treatment of itching in HIV-infected patients. Mt Sinai J Med 2001; 68: 298—308.
17. Robinson-Bostom L., DiGiovanna J.J. Cutaneous manifestations of end-stage renal disease. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 975—986.
18. Johnson R.E., Kanigsberg N.D., Jimenez C.L. Localized pruritus: a presenting symptom of a spinal cord tumor in a child with features of neurofibromatosis. J Am Acad Dermatol 2000; 43 (5 pt 2): 958—961.
19. Veien N.K., Hattel T., Laurberg G., Spaun E. Brachioradial pruritus. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 704—705.
20. Shellow W.V. Evaluation ofpruritus. In: Goroll A.H., Mulley A.G. Jr. (eds). Primary care medicine: office evaluation and management of the adult patient. 4 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000: 1001—1004.
21. Darsow U., Pfab F., Valet M. et al. Pruritus and atopic dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 41 (3): 237—244.
22. Twycross R., Greaves M.W., Handwerker H. et al. Itch: scratching more than the surface. QJM 2003; 96 (1): 7—26.
23. Меркулова Т.Б., Орлов Е.В., Шакшина А.А. Влияние современных анксиолитиков на качество жизни больных хроническими дерматозами. Клин дерматол и венерол 2011; 6: 15—17.
24. Лусс Л.В. Выбор антигистаминных препаратов в лечении аллергических и псевдоаллергических реакций. Росс аллергол журн 2009; 1: 1—7.
25. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Звездина И.В. Новое в терапии дерматозов, сопровождающихся зудом у больных старшего и пожилого возраста. Клин дерматол и венерол 2007; 5: 43—44.
26. Trzeciakowski J.P., Mendelsohn N, Levi R. Antihistamines. In: Middleton E Jr, Reed CE, Ellis EF et al (eds). Allergy: principles and practice, St Louis: Mosby 1988: 715—738.
27. Grant S.M., Goa K.L., Fitton A. et al. Ketotifen. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma and allergic disorders. Drugs 1990; 40: 412—448.
28. Елисютина О.Г., Ильина Н.И., Федоскова Т.Г., Латышева Т.В. Опыт применения сехифенадина (гистафена) в комплексной терапии атопического дерматита и хронической рецидивирующей крапивницы. Рос аллергол журн 2005; 3: 87—91.
29. Murray & Nadel: Textbook of Respiratory Medicine, 3rd ed., 2000; 563.
30. Gentile D.A., Friday G.A., Skoner D.P. Rhinitis. Management of allergic rhinitis. Antihistamines and Decongestants. Immunol Allergy Clin North Am 2000; 20: 2—10.
31. Meltzer E.O. An overview of current pharmacotherapy in perennial rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 1097—1110.
32. Гущин И.С., Каминка М.Э. Фенкарол. Значение в современной клинической практике и рекомендации по применению. М 2004.
33. Бауманис Э.А., Горкин В.З., Калниня И.Э. и др. Влияние про-тивогистаминного препарата Фенкарол и других хинукли-дилкарбинолов на активность тканевых аминоксидаз. Фар-макол и токсикол 1980; 1: 36—40.
34. Nagai H, Teramachi H., Tuchiya Т. Recent advances in the development of anti-allergic drugs. Allergology Int 2006; 55 (1): 35—42.
35. Аллергология и иммунология: национальное руководство. Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М: ГЭОТАР-Медиа 2009; 656.
36. Тузлукова Е.Б. Средства для лечения и профилактики аллергии. Рос аллергол журн 2007, приложение, 28 с.
37. Федоскова Т.Г. Круглогодичный аллергический ринит. Принципы диагностики и лечения. Вестн педиатр фармакол и нутрициол 2007; 2: 1—4.
38. Белан Э.Б., Гутов М.В. Антигистаминные производные хи-нуклидинов. Клин дерматол и венерол 2010; 5: 1—7.
39. Феденко Е.С. Фенкарол в комплексной терапии атопического дерматита и хронической крапивницы. Аллергия, астма и клин иммунол 2003; 6: 1—12.
40. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Переносимость и эффективность сехифенадина (гистафена) в комплексной терапии больных истинной экземой. Клин дерматол и венерол 2009; 3: 46—48.
41. Данилычева И.В. Сехифенадин (Гистафен) в лечении хронической идиопатической крапивницы. Есть ли плюсы? Рос аллергол журн 2008; 4: 1 — 11.
42. Данилычева И.В., Шульженко А.Е. Хинуклидины в лечении аллергодерматозов Рос аллергол журн 2013; 2: 55—59.
Поступила 27.01.2014
