CC BY
56© Л.В. Лусс, 2014
Применение антигистаминных препаратов в клинической практике врача
Л.В. ЛУСС
ФГБУ «Государственный научный центр «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва; ФГБУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Use of antihistamines in a physician's clinical practice
L.V. LUSS
State Research Center "Institute of Immunology", Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow; A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow
Аннотация
Важную роль в патогенезе различных заболеваний выполняет гистамин, относящийся к одним из важнейших медиаторов, которые участвуют в регуляции жизненно важных функций организма. Гистамин высвобождается при воспалительных и аллергических реакциях, анафилактическом и анафилактоидном шоке, псевдоаллергических реакциях и др. Действуя через гистаминовые рецепторы, он приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), усилению хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, продукции простагландинов (PgE2), тромбоксана В, подавлению синтеза лимфокинов и др., вызывает сокращение гладких мышц, особенно бронхов и кишечника, расширение сосудов и повышение их проницаемости, гиперсекрецию слизи в верхних дыхательных путях; снижение артериального давления, появление ангиоотека и зуда и т.д. В связи с этим в клинической практике важное место занимают антигистаминные препараты (АГП), блокирующие реакции, вызванные гистамином, различными путями: за счет торможения его биосинтеза; усиления его нейтрализации; блокирования доступа к рецепторам; торможения высвобождения из тучных клеток.
В обзоре отражены классификация, основные механизмы фармакологического действия и показания к назначению АГП, которые не ограничиваются известными антигистаминными свойствами, а представлены более широким спектром противовоспалительной активности. Приведены данные о преимуществах группы АГП — производных хинуклидина, разработанных академиком М.Д. Машковским (хифенадини, сехифенадин) и являющихся одним из первых примеров создания новых классов неседативных АГП полифункционального действия, объединяющего в себе высокую избирательную активность блокировать гистаминовые рецепторы 1-го типа, способность блокировать серотонин и разрушать гистамин непосредственно в тканях.
Ключевые слова: гистамин, серотонин, гистаминовые рецепторы, антигистаминные препараты, производные хинуклидина.
Histamine that belongs to one of the most important mediators involved in the regulation of the body's vital functions plays a great role in the pathogenesis of different diseases. Histamine is released during inflammatory and allergic reactions, anaphylactic and anaphylactoid shock, pseudoallergic reactions, and others. Acting through histamine receptors, it leads to increased intracellular concentration of cyclic guanosine monophosphate, enhanced chemotaxis of eosinophils and neutrophils, production of prostaglandins and thromboxane B, suppressed synthesis of lymphokines, etc. and causes contraction of smooth muscles of particularly the bronchi and intestine, dilation of vessels and their increased permeability, mucus hypersecretion in the upper airways, lower blood pressure, angioedema and itch, etc. In this connection, antihistamines that block histamine-induced reactions in various ways: by inhibiting its biosynthesis, enhancing its neutralization, blocking the access to receptors, and suppressing the release from mast cells, occupy a prominent place in clinical practice.
The review covers the classification, main mechanisms of pharmacological action, and indications for the use of antihistamines that not only have the well-known antihistamine properties, but have also a broad spectrum of anti-inflammatory activity. There are data on the benefits of a group of antihistamines, the quinuclidine derivatives (quifenadine, sequifenadine) that were designed by Academician M.D. Mashkovsky and are one of the first examples of designing new classes of multifunctional non-sedating antihistamines, which combines a high selective activity to block histamine type 1 receptors and an ability to block serotonin and to break down histamine directly in tissues.
Key words: histamine, serotonin, histamine receptors, antihistamines, quinuclidine derivatives.
АГ — антиген
АГП — антигистаминные препараты АД — артериальное давление АЗ — аллергические заболевания АТ — антитело АР — аллергический ринит БА — бронхиальная астма
БАВ — биологически активные вещества ГР — гистаминовые рецепторы ЛС — лекарственное средство Рецепторы Н1 — ГР 1-го типа ТК — тучные клетки PgE — простагландин Е
Антигистаминные препараты (АГП), как следует из их названия, — группа лекарственных средств (ЛС), осуществляющих ослабление эффектов гистамина за счет блокады гистаминовых рецепторов (ГР) в организме.
Гистамин относится к одним из важнейших медиаторов, участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющий важную роль в патогенезе различных заболеваний.
Гистамин (|3-имидазолил-4(5)-этиламин) принадлежит к числу биогенных аминов и обладает выраженной биологической активностью (см. рисунок). Гистамин высвобождается при воспалительных и аллергических реакциях, анафилактическом и ана-филактоидном шоке, псевдоаллергических реакциях и других состояниях.
Основное депо гистамина — базофилы периферической крови и тканевые базофилы, или тучные клетки (ТК). У человека наибольшее содержание гистамина отмечается в ТК в легких и коже (до 1-106/г ткани).
При различных заболеваниях и состояниях (инфекция, аллергические заболевания — АЗ, травмы, стресс и др.) отмечается повышение содержания гистамина и других биологически активных веществ — БАВ (серотонин, брадикинин, ацетилхолин, про-стагландины и др.).
Содержание гистамина увеличивается и при употреблении некоторых пищевых продуктов (морепродукты, земляника, яичный белок и др.), введении ЛС (холинолитики, местные анестетики, некоторые анальгетики, антибиотики и др.).
В организме существуют специфические рецепторы, так называемые гистаминовые, или Н-рецепторы (Н1, Н2, Н3, Н4), с которыми связывается гистамин.
Выделение гистамина из клеток может быть обусловлено иммунологическими (специфическими) и неиммунологическими (неспецифическими) механизмами.
Иммунологический механизм лежит в основе аллергических реакций и заключается во взаимодействии специфических для аллергена ^Е, фиксированных на базофилах и ТК, с антигеном (АГ), что приводит к их дегрануляции и высвобождению гистамина. Высвободившийся гистамин по принципу обратной связи ингибирует дальнейшую секрецию гистамина [1, 2].
Один из основных регуляторов этого процесса — циклический гуанозинмонофосфат. Вещества, увеличивающие его содержание (метилксантины, катехоламины, некоторые бактериальные токсины), угнетают процесс высвобождения гистамина из клетки.
Гистамин оказывает существенное влияние на развитие симптомов как ранней, так и поздней фазы аллергической реакции. Действуя через ГР 1-го типа (Н1), гистамин вызывает сокращение гладких мышц, особенно бронхов и кишечника, расширение сосудов и повышение их проницаемости, гиперсекрецию слизи в верхних дыхательных путях; снижение артериального давления (АД), появление ангиоотека и зуда.
Гистамин приводит к повышению внутриклеточной концентрации цГМФ, усилению хемотаксиса эозинофилов и ней-трофилов, усилению продукции PgE2, тромбоксана В, подавлению синтеза лимфокинов и др. При этом повышаются содержание гистамина в крови и гиперчувствительность к нему клеток органов-эффекторов.
Неиммунологический механизм наблюдается чаще и заключается в действии на ТК веществ, обладающих способностью вызывать неспецифическое высвобождение гистамина из этих клеток без специфического ^Е.
Блокировать эффекты гистамина можно различными путями: за счет торможения его биосинтеза; усиления его нейтрализации; блокирования доступа гистамина к рецепторам; торможения высвобождения гистамина из ТК.
Все средства, воздействующие на ГР, делятся на 2 основные группы:
1) стимуляторы рецепторов Н1 и Н2, или гистаминомиметики;
2) блокаторы рецепторов Н1- и Н2- антигистаминные средства.
N —С—СН,—СНСООН N— С — СМ. — СН.
н | I _гл II т
НС СН NH, LHj. НС СН NH,
% / X У
NH NH
Гнстнднн Г станин
Образование гистамина.
Гистаминомиметики возбуждают рецепторы Н и Н2, вызывая спазм гладкой мускулатуры, расширение капилляров, снижение АД, учащение сокращений сердца, усиление секреции желудочного сока и др. Ранее эти препараты использовались в клинике для лечения полиартритов, ревматизма, при поражении периферических нервов и др. Сейчас для лечения этих заболеваний применяются более эффективные, патогенетически обоснованные средства.
В настоящее время известно более 150 ЛС различного происхождения, химического строения и механизмов действия, способных тормозить высвобождение гистамина.
Среди АГП выделяют 2 подгруппы:
1) прямого действия (блокаторы рецепторов Н1 и Н2);
2) непрямого действия (кромолин, МНН — acidum cromogly-cicum, недокромил натрия — nedocromil sodium, кетотифен — ketotiphenum, гистаглобулин — histaglobulinum и др.), эффект которых реализуется при их введении через медиатор, синтез или выделение БАВ, вызванных воздействием этих средств.
Противоаллергический эффект АГП непрямого действия кромолина (кромогликат натрия) и недокромила натрия обусловлен их способностью тормозить высвобождение медиаторов из клеток-мишеней аллергии (ТК). Кромогликат натрия действует посредством рецепторного механизма. Препарат не проникает в клетки, не метаболизируется и экскретируется в неизмененном виде с мочой и желчью. Кромолин медленно абсорбируется, длительно сохраняется на слизистой оболочке, обеспечивая длительное действие и чрезвычайно низкую частоту нежелательных эффектов.
Недокромил натрия, как и кромогликат натрия, является липофобным, высокополярным соединением, находящимся в концентрированном состоянии. Обладает высокой терапевтической эффективностью у пациентов при легкой и средней степени тяжести бронхиальной астмы (БА), аллергическом рините (АР), аллергическом конъюнктивите; у него практически отсутствуют побочные эффекты.
Использование АГП — блокаторов рецепторов Н1 в клинике обусловлено ролью гистамина в патогенезе различных реакций воспаления.
В первую очередь гистамин является обязательным участником практически всех клинических проявлений аллергии, поэтому АГП останутся наиболее широко используемыми и востребованными противоаллергическими средствами.
Кроме того, фармакологическое действие АГП не ограничивается известными антигистаминными свойствами, а представлено более широким спектром противовоспалительной активности. Противовоспалительный эффект гистамина связан с уменьшением активности факторов транскрипции, участвующих в синтезе противовоспалительных медиаторов, которые приводят к снижению экспрессии молекул адгезии, накоплению и активации эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов и других клеток, участвующих в развитии воспаления и продукции цитокинов эпителиальными клетками [1, 3, 4].
Установленные дополнительные противоаллергические свойства АГП [5, 6] мотивировали создание новых классов ЛС полифункционального действия, объединяющего в себе Н1-антигистаминную активность и способность тормозить активацию клеток — мишеней аллергии и, соответственно, образование и секрецию проаллергических молекулярных посредников.
В современной клинике используют «классические» или се-дативные АГП первого поколения (табл. 1) и современные (не-седативные) АГП второго поколения.
В процессе применения АГП первого поколения выявлены побочные эффекты (седативный эффект, антисеротониновая активность, адренолитический эффект и др.) даже более выраженные, чем лечебный, а антигистаминный эффект нередко оказывается непродолжительным (4—12 ч), что диктует необходимость их
Контактная информация:
Лусс Людмила Васильевна — д.м.н., проф., зав. научно-консультативным отд-нием ГНЦ «Институт иммунологии», e-mail: lusslv@yandex.ru
Л.В. AYCC
Таблица 1. Антигистаминные препараты первого поколения
Класс Международное название Торговое название
Этаноламины Diphenhydramine Димедрол
Dimenhydrinate Драмина
Doxylamine Доксиламин
Clemastine Тавегил
Carbinoxamine Ринопронт
Phenyltoloxamine Кодипронт
Фенотиазины Promethazine Пипольфен
Alimemazine Терален
Этилендиамины Chloropyramine Супрастин
Antazoline Сперсаллерг
Алкиламины Dimetindene Фенистил
Пиперазины Hydroxyzine Атаракс
Meclozine Бонин
Пиперидины Cyproheptadine Перитол
Пиридоиндолы Mebhydrolin Диазолин
Хинуклидины Sequifenadine Гистафен
Quifenadine Фенкарол
Бензоцикло-гептатиофены Ketotifen Задитен
Оксатомид Oxatomide Тинсет
Фталазиноны Azelastine Аллергодил
Пиперидин-карбоновые кислоты Levocabastine Гистимет
Таблица 2. Современные Н^противогисгаминные препараты нового поколения
Класс
Международное название
Торговое название
Пиперидиновые
Пиперидин-имидазоловые
Азатидиновые
Трипролидиновые
Пиперазиновые
Оксипиперидиновые
8-хлор-6Д1-дигидро-П-(4-пиперидинилиден)-5H-бешо[5,6] циклогептаЦ^-Цпиридин_
Terfenadine Astemizole Loratadine Acrivastine Cetirizine Ebastine Fexofenadine Desloratadine Rupatadini fumaras
Трексил Гисманал Кларитин Семпрекс Зиртек Кестин Телфаст Эриус Рупафин
повторного приема 2—4 раза в сутки. Продолжительность побочных эффектов у АГП первого поколения составляет для дифенги-драмина (димедрола) 7 ч, для клемастина (тавегила) — до 6 ч.
Тем не менее для этой группы препаратов есть своя ниша, свой контингент больных, которым показано назначение АГП первого поколения, в частности, при необходимости парентерального введения и у лиц с повышенной возбудимостью.
АГП первого поколения применяются преимущественно для купирования следующих острых аллергических реакций:
— острая аллергическая крапивница;
— анафилактический или анафилактоидный шок;
— острый ангиоотек (парентерально, в качестве дополнительного средства);
— острые аллергические и псевдоаллергические реакции, обусловленные ЛС;
— острые аллергические реакции на пищевые продукты;
— сывороточная болезнь.
Современные АГП второго поколения различаются химическим строением, механизмами действия и лишены побочных эффектов, свойственных АГП первого поколения (табл. 2).
Большинство антагонистов ГР Н1 второго поколения связываются с рецепторами Н1 неконкурентно. Такие соединения с трудом вытесняются с рецептора Н1, а образовавшийся комплекс
лиганд-рецептор диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие таких препаратов.
В отличие от АГП первого поколения препараты второго поколения обладают более высокой специфичностью и более высоким сродством к рецепторам Н1, оказывают более продолжительное терапевтическое действие (до 24 ч), не проникают через гема-тоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, не влияют на другие рецепторы, не вызывают тахифилаксии [7].
У АГП второго поколения отсутствует связь абсорбции с приемом пищи.
В клинической практике основными показаниями к назначению АГП второго поколения являются следующие АЗ и состояния:
— АР персистирующий (круглогодичный) и сезонный;
— поллиноз;
— аллергодерматозы с выраженным зудом (острая и хроническая крапивница, атопический дерматит и др.);
— круглогодичный или сезонный аллергический конъюнктивит;
— аллергический контактный дерматит;
— профилактика осложнений при специфической для аллергена иммунотерапии;
— аллергические реакции при вакцинации;
— другие гистаминзависимые аллергические и псевдоаллергические реакции.
Особого внимания заслуживает группа АГП, которую представляют производные хинуклидина: хифенадин (фенкарол) и се-хифенадин (гистафен), созданные в лаборатории академика М.Д. Машковского в конце 70-х — начале 80-х годов ХХ столетия.
Исторически сложилось так, что хинуклидины в современной классификации отнесены к АГП первого поколения. Это связано с тем, что во время создания хинуклидинов классификация АГП отсутствовала. Можно считать, что хифенадин (фенка-рол) и сехифенадин (гистафен) являются одним из первых примеров создания нового класса АГП полифункционального действия, объединяющего в себе высокую избирательную активность блокировать ГР Н1, способность блокировать серотонин и разрушать гистамин непосредственно в тканях за счет активации фермента диаминоксидазы (гистаминазы), что усиливает их ан-тигистаминный эффект.
Хинуклидины в связи с низкой липофильностью плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают выраженного седативного действия, что продемонстрировано в клинических исследованиях, проведенных у больных с АР и хронической рецидивирующей крапивницей [8, 9].
Фенкарол и гистафен относятся к производным хинуклиди-на, однако наличие 2 метильных групп в структуре молекулы действующего вещества сехифенадина меняет ее пространственную структуру, усиливая антисеротониновое действие гистафена, что клинически проявляется в более выраженном противозудном эффекте.
АГП — производные хинуклидина — дают выраженный клинический эффект даже при длительном применении, характеризуются высокой безопасностью, не оказывают атропинопо-добное и холинергическое действие, что позволяет сопоставлять хинуклидины с АГП второго поколения.
Таким образом, производные хинуклидина (фенкарол и ги-стафен) уникально сочетают преимущества АГП первого поколения и современных АГП второго поколения, а также блокируют не только медиатор гистамин, но и серотонин. Производные хинуклидина в отличие от других АГП обладают антиаритмической активностью, что связано с наличием в его молекуле хинуклидино-вого ядра, так как антиаритмическое действие свойственно также другим производным хинуклидина (например, оксилидину).
Еще одна область применения сехифенадина (гистафена) — геронтология. Пожилые люди часто страдают хронической рецидивирующей крапивницей и зудом (сенильный зуд). Доступная цена, сильное противозудное действие, отсутствие кардиоток-сичности определяют возможность широкого применения гиста-фена в геронтологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М: Фармарус Принт Медиа 1998; 252.
2. Гущин И.С. Аллергическая реактивность — эволюционное приобретение высокоорганизованных животных. РАЖ 2014; 1: 7—16.
3. Емельянов А.В., Кочергин Н.Г., Горячкина Л.А. К 100-летию открытия гистамина. История и современные подходы к клиническому применению антигистаминных препаратов. Клин дермат и венерол 2010; 4: 62—70.
4. Лусс Л.В. Выбор антигистаминных препаратов в лечении аллергических и псевдоаллергических реакций. РАЖ 2009; 1: 78—84.
5. Гущин И.С. Полифункциональная противоаллергическая активность антигистаминного препарата Рупатадина. РАЖ 2012; 9: 3—12.
6. Гущин И.С., Зебрев А.И., Читаева В.Г. и др. Полифункциональные антиаллергические соединения, сочетающие анти-
В педиатрической практике хифенадин (фенкарол) зарекомендовал себя как эффективное антигистаминное средство с высокой безопасностью. Кроме того, хинуклидины можно сочетать с другими группами ЛС (антибиотики, противогрибковые, кар-диотонические средства и др.).
В клинической практике основными показаниями к назначению хинуклидинов, как и современных АГП второго поколения, являются:
— АР персистирующий (круглогодичный) и сезонный;
— поллиноз;
— аллергодерматозы с выраженным зудом (острая и хроническая крапивница, атопический дерматит и др.);
— круглогодичный или сезонный аллергический конъюнктивит;
— атопическая форма БА в сочетании с АР, конъюнктивитом или атопическим дерматитом;
— аллергические реакции на укусы или ужаления насекомых;
— лекарственная и пищевая аллергия;
— псевдоаллергические реакции на различные группы аллергенов, пищевые продукты и лекарственные препараты;
— профилактика осложнений при специфической для аллергена иммунотерапии;
— аллергические реакции при вакцинации;
— другие гистаминзависимые аллергические и псевдоаллергические реакции.
При выборе АГП предпочтение отдается тем препаратам, которые в большей степени соответствуют требованиям, предъявляемым к этой группе ЛС, в частности, высокая клиническая эффективность при АЗ (АР, ХРК и др.); высокая безопасность; быстрое всасывание и начало действия, высокая биодоступность и длительный период полувыведения, позволяющие добиться длительного клинического эффекта после однократного введения (не менее 24 ч); возможность использования вместе с другими группами медикаментов (антибиотики, противогрибковые, сердечные средства и др.); отсутствие необходимости изменять дозу препарата при нарушениях функции желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной, мочевыделительной, сердечно-сосудистой систем и др., в пожилом и старческом возрасте; отсутствие тахифилаксии; отсутствие кумуляции и др. [10, 11].
Таким образом, при назначении АГП врач руководствуется стандартными положениями: наличие показаний и противопоказаний к назначению ЛС, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, их степень тяжести и стадии; важно учитывать индивидуальные особенности пациента. Большое значение имеет желание пациента лечиться и способность четко выполнять указания врача.
гистаминную активность со стабилизацией тучных клеток и базофилов. Хим-фарм журн 1987; 11: 1313—1318.
7. Федоскова Т.Г. Антигистаминные препараты: мифы и реальность. Эффективная фармакотерапия. Аллергол и иммунол 2014; 1: 28—34.
8. Лусс Л.В., Тузлукова Е.Б., Гребенченко Е.И. Исследование антигистаминного и седативного эффектов Гистафена у больных аллергическим риноконъюнктивитом. Доктор.Ру 2010; 2: 24—29.
9. Данилычева И.В. Сехифенадин (гистафен) в лечении хронической идиопатической крапивницы. Есть ли плюсы? РАЖ 2008; 4: 66—73.
10. Аллергология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей. М: E noto 2013; 496.
11. Аллергология. Федеральные клинические рекомендации. М: Фармарус Принт Медиа 2014; 124.
Поступила 19.05.2014
