Определение общих закономерностей в химической структуре антигистаминных препаратов и их влияние на свойства Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 615.2

О. В. Кириллова (магистрант)1, А. С. Беляева (д.х.н., зав. каф.)2, Г. Ю. Колчина (к.х.н., доц.)3, Н. В. Жаренникова (врач)4, И. И. Сафиуллина (асс.)2, Н. Е. Лопатинская (врач)4, Э. М. Мовсумзаде (чл.-корр. РАО, д.х.н., проф.)1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОБЩИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ В ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА СВОЙСТВА

1 Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра общей и аналитической химии, 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431632, e mail: info@rusoil.net 2Башкирский государственный аграрный университет, кафедра информатики и информационных технологий, 450001, г. Уфа, ул. 50-летия Октября, 34; тел. (347) 2280719, e-mail: bgau@ufanet.ru 3Стерлитамакский филиал Башкирского государственного университета, кафедра химии и химической технологии, 453103 г. Стерлитамак, пр. Ленина, 49; тел. (3473) 432250 4ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ 119285, г. Москва, Мичуринский пр-т, 6, e-mail: obp@fgu-obp.ru

O. V. Kirillova1, A. S. Belyaeva2, G. Yu. Kolchina3, N. V. Zharennikova4, I. I. Safiullina2,

N. E. Lopatinskaya4, E. M. Movsumzade1

DETERMINATION OF THE GENERAL REGULARITIES IN THE CHEMICAL STRUCTURE OF ANTIHISTAMINES AND THEIR INFLUENCE ON PROPERTIES

1 Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str., 450062, Ufa, Russia; ph.: (347) 2431632, e-mail: info@rusoil.net

2 Bashkir State Agrarian University 34, 50-letiya Oktyabrya Str., 450001, Ufa, Russia, ph.: (347)2280719, e-mail: bgay@ufanet.ru 3 Sterlitamak Branch of the Bashkir State University, 49, Lenina Pr, 453103, Sterlitamak, Russia; ph.: (3473) 432250 4 FSBI «United hospital and polyclinic» administrative Department of the President of the RF 6, Michurinskii Pr, 119285, Moscow, Russia; e-mail: obp@fgu-obp.ru

Рассмотрены общие закономерности в структу- The paper presents general patterns in the

pax антигистаминных препаратов и влияние ос- structure of antihistamines and studied the

новных группировок и звеньев атомов на анти- influence of the major groupings and chains of

аллергенные свойства данной группы atoms on anti-allergic properties of this group of

соединений. Представлена попытка выявления drugs. An attempt to determine the effect of

связи химической структуры препарата с прояв- chemical structure of drug side effects is

лением ими побочных эффектов. Приведена presented. Classification of Hj-blockers on the

классификация Hj-блокаторов по поколениям, generation and the structure of the Hj-receptors

а также представлено строение самих Hj-рецеп- are demonstrated. The scheme of interaction of

торов. Описана схема взаимодействия Hj-ре- Hj-receptors with histamine that allows to deduce

цепторов с гистамином, что позволяет вывес- the basic structural requirements of

ти основные структурные требования анти- antihistamines is described. Classification of

гистаминных препаратов. Предложена класси- antihistamines according to their chemical

фикация антигистаминных препаратов по их structure is introduced. химическому строению.

Key words: antiallergens; antihistamines;

Ключевые слова: антиаллергены; антигиста- chemical nature; clinical symptom; side effect. минные препараты; клинический симптом; побочный эффект; химическая природа.

Дата поступления 29.06.16

Аллергическая патология является одним из наиболее распространенных заболеваний, которое растет с катастрофической быстротой во всем мире По данным, опубликованным ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, распространенность аллергических заболеваний в разных регионах России составляет от 19 до 40 % среди взрослого населения и свыше 27% у детей и подростков 2. Аллергические заболевания представляют собой серьезную социальную, экономическую и медицинскую проблему 3. Для эффективной терапии этих заболеваний используется широкий круг лекарственных средств (ЛС), среди которых особое место занимают антигистаминные препараты.

Гистамин — важнейший биохимический медиатор, ответственный за проявление клинических симптомов воспаления различного генеза, в том числе аллергического. Гистамин был синтезирован в 1907 г. В 1909 г. его удалось извлечь из спорыньи и тогда же началось его широкое физиологическое и фармакологическое изучение. Серия исследований, выполненных в 20-е гг. XX в. дала возможность установить, что гистамин является важнейшим посредником таких аллергических проявлений, как анафилактический шок, риниты, бронхиальная астма, крапивница. Начало изучения антигистаминых препаратов было положено в конце 1930-х гг., а еще через 10 лет они стали повсеместно применяться для лечения аллергических заболеваний. В нашей стране также проводилась научно-исследовательская работа по синтезу подобных соединений.

Даниель Бове (1907—1992) предположил, что антигистаминная активность может быть обнаружена у веществ, аналогичных по строению симпатолитикам, или одновременно симпатолитикам и холинолитикам, или же собственно гистамину. В 1937 г. Д. Бове вместе с Анной-Марией Штрауб открыли гистаминовые рецепторы и синтезировали первый антигистаминный препарат тимоксидиэти-ламин — препарат 929Б, но он оказался очень токсичным и поэтому непригодным для клинического применения. С 1942 г. стали широко применяться в клинической практике первые антигистаминные препараты — фенбенза-мин (Антерган), пириламинамалеат (Нео-Ан-терган) 4. Истинный механизм их действия оставался неизвестным до 1960-х годов, когда была выдвинута гипотеза о действии гистами-на через два подтипа рецепторов Н и Н2 5. Было доказано, что антигистамины являются конкурентными блокаторами Нггистамино-вых рецепторов, при этом они существенно не

влияют на образование и разрушение гистами-на. В начале 1980-х гг. были открыты Н3-ре-цепторы, обнаруженные преимущественно в центральной нервной системе. Н4-рецепторы были обнаружены совсем недавно — в 2000 г. в костном мозге и иммунных клетках. В результате уже к 1970 г. были синтезированы десятки антигистаминных средств, и в руках врачей оказался широкий набор препаратов, дававших возможность воздействовать на симптомы аллергических заболеваний. Эти Нганта-гонисты принято называть препаратами первого поколения или классическими антигистаминны-ми препаратами. Помимо антагонизма Нгрецеп-торов, эти соединения проявляют и массу других фармакологических действий, которые способствуют достижению терапевтического эффекта и определяют побочные реакции 6.

С конца 1970-х гг. начался период внедрения в широкую медицинскую практику новых антигистаминных препаратов второго поколения. Следует отметить их высокую избирательность блокады Нгрецепторов, практическое отсутствие седативного эффекта и низкую антагонистическую активность в отношении других нейромедиаторных рецепторов в терапевтических концентрациях 6.

В настоящее время выделяют третье поколение: к нему относятся активные метаболиты, характеризующиеся наивысшей антигис-таминной активностью, отсутствием седатив-ного эффекта и других побочных действий препаратов второго поколения (табл. 1) 7.

Таблица 1 Классификация Н1-блокаторов по поколениям

1 поколение 2 поколение 3 поколение

Бромфенирамин Астемизол Цетиризин

Хлорфенирамин Эбастин Левоцетиризин

Дексхлорфенирамин Лоратадин Фексофенадин

Бромфенирамин Терфенадин Дезлоратадин

Фенирамин Акривастин

Трипролидин Рупатадин

Клемастин Левокабастин

Дифенгидрамин Гидроксизин

Дименгидринат

Доксиламин

Антазолин

Хлорпирамин

Мепирамин

Меквитазин

Прометазин

Тримипразин

Азатадин

Ципрогептадин

Буклизин

Циклизин

Мебгидролин

Меклозин

Хифенадин

Сехифенадин

Диметинден

Цель настоящей работы — выявление общих закономерностей в структурах антигиста-минных препаратов и изучение влияния основных группировок и звеньев атомов на свойства данной группы препаратов. Поэтому необходимо рассмотреть их классификацию по химическому строению (табл. 2).

Чтобы понять принцип взаимодействия антигистаминных препаратов и самого гиста-мина с Hj-рецепторами, нужно иметь представление о строении этих рецепторов. Нгре-цептор содержит семь гидрофобных трансмембранных доменов (TMs), характерных для большинства рецепторов, связанных с G-бел-ками. Анализ первичной структуры этого рецептора указывает на присутствие треонина и аспарагина в TM5, которые служат участками для связывания гистаминового имидазола и аспартат, находящийся в TM3, который взаимодействует с a-NH3+ гистамина. Структурным требованием агонизма Нгрецепторов является наличие «ароматического» азота с непо-деленной парой электронов, находящегося до точки прикрепления боковой цепи этиламина, т.е. Nrc-таутомер в случае гистамина (рис. 1) 8.

,NH® 0OOHAsp-

в:

H'

-N.

N

HOThr-

(Asn)

Рис. 1. Щ-рецептор

Наиболее полный БАИ-анализ (Анализ зависимости структура-активность) Нганта-гонистов был сосредоточен на структурных особенностях первого поколения. На основе этих исследований были определены основные структурные требования для антагонистов Нгрецепторов 8:

Ar\ zR

X-(CH2)n—N.

a/ R

Аг представляет собой арил (включая фенил, замещенный фенил, и гетероарильные группы, такие как 2-пиридин), Аг' — это второй арил или арилметильная группа. Такая ди-арильная структура присутствует в обоих поколениях антигистаминных средств и имеет важное значение для высокого сродства к Нг рецепторам. Кроме того, несколько БАИ ис-

следований (Анализ зависимости структура-активность) показывают, что два арильных фрагмента способны принять некопланарную конформацию относительно друг друга для оптимального взаимодействия с Нгрецептора-ми 8. Две ароматические системы могут быть связаны с третьим циклом, и таким образом получаются трициклические антигистаминные препараты (фенотиазины, дибензоциклогепта-ны и гептены и др.), но, опять же,для эффективного взаимодействия с рецепторами они должны располагаться в нескольких плоскостях. Большинство Нгантагонистов содержат заместители в арильных кольцах (обычно бензола), и это влияет на антигистаминную эффективность, а также на распределение в организме .

Во многих препаратах первого поколения терминальный атом азота является простым фрагментом диметиламина. Однако амин может также быть частью гетероциклической структуры, как, например, в пиперазине. Во всех случаях аминогруппа имеет основный характер, ее показатель рКа варьируется в диапазоне от 8.5 до 10 и, следовательно, предполагается, что она будет протонироваться при связывании с рецептором. Этот фрагмент также имеет важное значение для получения стабильных, твердых лекарственных форм путем солеобразования 10.

X представляет собой соединительный атом О, С или N. Эта группа, наряду с углеродной цепью, служит разделительной группой для ключевых фармакофорных фрагментов. Многие антигистамины содержат хираль-ный атом углерода в соединительном фрагменте и в связи с чем наблюдается стерео-селективное связывание с рецепторами 6.

(СН2)п-группа представляет собой углеводородную цепь, которая в типичных Н1-ан-тагонистах состоит из двух или трех звеньев. (СН2)п-группа и соединительный атом занимают место между центральной точкой диариль-ной кольцевой системы и атомом терминального азота в антигистаминных препаратах, и расстояние это составляет 5—6 ангстрем (группа «спейсер»). В некоторых группах препаратов разветвление углеродной цепи приводит к уменьшению антигистаминной активности. Тем не менее, есть исключения, в частности, прометазин, который обладает большей активностью, чем его неразветвленный аналог. Когда прилегающий к терминальному атому азота углерод разветвляется, существует возможность асимметрии. Тем не менее, стереоселек-

Таблица 2

Классификация антигистаминных препаратов по химическому строению

Класс

МНН (Международное Непантетованное Название)

Торговое название

Структура

Этаноламины

Дифенгидрамин

Клемастин Дименгидринат

Медриламин Дифенлпирамин

Доксиламин Карбиноксамин Бромдифенгидрамин

Димедрол Тавегил Драмина

Донормил

Я''

Лг'-

-о—сн2-сн2-к

Лг

Этилендиамины

Хлоропирамин Трипеленамин Мепирамин Антазолин Тонзиламин Фенбензамин Метапирилен

Супрастин Виосепт Фемизол

Лг. Лг^

сн2-сн2-к

Я Я'

Фенотиазины

Прометазин Меквитазин Тримипразин Метдилазин Оксомемазин

Пипольфен, Дипразин Прималан

(СН2)—к;

ЧЯ'

Я"

Хинуклидины

Хифенадин Сехифенадин

Фенкарол Гистафен, Бикарфен

1

он

Лг

Лг

Тетра-

гидрокарболины

Мебгидролин Димебон

Диазолин

Я:

.Я

N 1-Я"

Пиперидины

Ципрогептадин Азатадин Лоратадин Дезлоратадин Рупатадин Кетотифен

Перитол Кларитин, Ломилан Эриус, Дезал, Эзлор Рупафин Затинден

Терфенадин Эбастин Фексофенадин

Астемизол Левокабастин

Трексал, Бронал

Кестин Аллегра, Телфаст Гисманал, Гисталонг Гистимет

Я

Лг-

лг

Л

У

К-Я'

Алкенамины

Акривастин Трипролидин Димитинден Пирробутамин

Семпрекс

Фенистил

Лг Лг'

;с=сн-сн2-к;

Я Я'

Пиперазины

Цетиризин Левоцетиризин Гидроксизин Меклозин Циклизин Хлорциклизин Буклизин

Зиртек, Зодак, Цетрин Гленцет, Ксизал Атаракс Бонин

Лг

\

Лг'

/

/ \ сн--N N

—Я

Алкиламины

Хлорфенирамин Бромфенирамин Дексхлорфенирамин Дексбромфенирамин _Фенирамин_

Бромотан

Авил

Лг.

Лг^

сн-сн2-сн2-к:

Я Я'

Я

тивный антагонизм И1-рецепторовпри хираль-ности на этом участке, как правило, не наблюдается. В тех соединениях, которые имеют несимметрично замещенную ненасыщенную углеродную цепь (добутамин и трипролидин), один геометрический изомер, как правило, показывает более высокое сродство к рецептору, чем другой 6.

Как правило, антигистаминные средства являются существенно более липофильными, чем эндогенный агонист гистамин. Эта разница в липофильности является результатом присутствия двух арильных колец и замещенных аминогрупп.

Вариации представленных выше групп служат основанием для различий по фармакологическому действию, областям распределения в организме и побочным реакциям. Способность этих препаратов проявлять различные фармакологические активности в значительной степени связана с тем, что они содержат основные фармакофоры, необходимые для связывания с мускариновыми, адре-нергическими, серотонинергическими и дофаминовыми рецепторами 11. Хотя некоторые из этих нецелевых рецепторных взаимодействий могут иметь некоторое терапевтическое значение, чаще они проявляются в виде побочных реакций, которые ограничивают их применение.

Выраженный седативный эффект некоторых препаратов первого поколения считается результатом способности этих препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер из-за их липофильной природы и блокады центральных Нгрецепторов. Классические Нгбло-каторы быстро и обратимосвязываются с рецепторами, поэтому большинство из них действуют кратковременно и для достижения фармакологического эффекта необходимы достаточно высокие дозы препаратов и их частый прием (до 3 р/сут) 12.

Большинство представителей второго поколения оказывают продолжительное анти-гистаминное действие в результате медленной

диссоциации лиганд-рецепторного комплекса. Препараты второго поколения имеют малое сродство к мускариновым, адренергическим или серотонинергическим рецепторам и, следовательно, наблюдается низкая частота развития побочных эффектов, связанных с антагонизмом этих рецепторов. Как правило, связанные с пиперидином/пиперазиномалкиль-ные или полярные группыэтих соединений снижают их сродство к мускариновым и адренергическим рецепторам. Пожалуй, самое главное, что все эти препараты лишены седа-тивного эффекта в терапевтических концентрациях из-за плохого проникновения в ЦНС и низкого сродства к центральным гистамино-вым, холинергическим и адренергическим рецепторам 9. В то время, как эти соединения имеют ряд преимуществ по сравнению с классическими антигистаминными препаратами, широкое их применение выявило ряд терапевтических ограничений.

Препараты третьего поколения являются активными метаболитами препаратов второго поколения, обладают всеми плюсами и лишены побочных реакций, свойственных им.

Важное значение имеет взаимодействие Нгантагонистов с другими лекарственными средствами при их совместном приеме. Например, ингибиторы моноаминоксидазы продлевают и усиливают антихолинергическое действие антигистаминных препаратов. Также ан-тигистамины могут потенцировать угнетающую активность ЦНС барбитуратов, алкоголя, наркотических анальгетиков и других антидепрессантов.

Таким образом, выявление общих закономерностей в структурах антигистаминных препаратов и изучение влияния основных группировок и звеньев атомов на свойства данной группы препаратов позволит в будущем регулировать антигистаминную активность и выраженность побочных эффектов новых соединений, что в свою очередь повысит эффективность лечения и профилактики аллергических заболеваний.

References

Allergicheskie zabolevaniya i okruzhaiushchaya sreda. Pod red. O.K. Netrebenko i V.A. Reviakinoi [Allergic diseases and the environment. Ed. O. K. Netrebenko and V. A. Revyakina]. Moscow, 2007, 238 p.

Borisova A.M., Sepiashvili R.I. Autoimmunnye zabolevaniya v pozhilom i starcheskom vozraste [Autoimmune diseases in elderly and senile age] Allergologiya i immunologiya [Allergology and immunology], 2009, no. 10 (3), pp.325-332.

Литература

1. Аллергические заболевания и окружающая сре- 1. да / под ред. О.К. Нетребенко и В.А. Ревяки-ной.- М., 2007.- 238 с.

2. Борисова А.М., Сепиашвили Р.И. Аутоиммунные заболевания в пожилом и старческом возрасте // Аллергология и иммунология.- 2. 2009.- №10(3).- С.325-332.

3. Хаитов Р.М. Клиническая аллергология. Руководство для практических врачей.- М.: Мед-пресс-информ, 2002.- 623 с.

4. Гущин И. С. Разнообразие противоаллергического действия цетиризина // Российский аллергологический журнал.— 2006.— №4.-С.33.

5. Marone G. Milestones in the biology and pharmacology of Hj-receptor antagonists // Allergy.- 1997.- №52 (34 Suppl).- Pp.7-13.

6. Гущин И.С. Антигистаминные препараты. Пособие для врачей.- М.: Авентис Фарма, 2000.55 с.

7. Кукес В. Г. Клиническая фармакология.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.- 944 с.

8. Jack DeRuiter Histamine introduction // Principles of Drug Action 2, Fall 2001

9. Ashutosh Kar. Medical Chemistry.- New Age International Publ., 2007.- 933 p.

10. Thomas Nogrady, Donald F. Weaver. Medical Chemistry.- Oxford University Press, 2005.649 p.

11. Осипова Л. С. Клиническая эффективность бло-каторов Н1-гистаминовых рецепторов // Здоровье Украины.- 2003.- №70.- С.34-36.

12. Лусс Л. В. Хроническая рецидивирующая крапивница, проблемы диагностики и терапии. Роль антигистаминных препаратов в лечении хронической рецидивирующей крапивницы / Л. В. Лусс // Русский медицинский журнал.-2003. - Т. 11, №5.- С. 302-305.

3. Khaitov R.M. Klinicheskaya allergologiya. Rukovodstvo dlya prakticheskikh vrachei [Clinical immunology. A Handbook for practitioners]. Moscow, Medpress-inform Publ., 2002, 623 p.

4. Gushchin I.S. Raznoobrazie protivoallergi-cheskogo deistviya tsetirizina [A variety of antiallergic action of cetirizine] Rossiiskii allergologicheskii zhurnal [Russian allergological journal], 2006, no. 4, pp. 33.

5. Marone G. [Milestones in the biology and pharmacology of Hj-receptor antagonists] Allergy, 1997, no. 52 (34 Suppl), pp.7-13.

6. Gushchin I.S. Antigistaminnye preparaty. Posobie dlya vrachei [Antihistamines. Manual for doctors]. Moscow, Aventis Farma Publ., 2000, 55 p.

7. Kukes V.G. Klinicheskay farmakologiya [Clinical pharmacology]. Moscow, GEOTAR-MED Publ., 2004, 944 p.

8. Jack DeRuiter [Histamine introduction] Principles of Drug Action 2, Fall 2001

9. Ashutosh Kar. [Medical Chemistry]. New Age International Publ., 2007, 933 p.

10. Thomas Nogrady, Donald F. Weaver [Medical Chemistry]. Oxford University Press, 2005, 649 p.

11. Osipova L.S. Klinicheskaya effektivnost' blokatorov N 1-gistaminovykh retseptorov [The clinical effectiveness of blockers of H1-histamine receptors]. Zdorov'e Ukrainy [Health of Ukraine], 2003, no.70, pp.34-36.

12. Luss L. V. Khronicheskaya retsidiviruiushchaya krapivnitsa, problemy diagnostiki i terapii. Rol' antigistaminnykh preparatov v lechenii khronicheskoi retsidiviruiushchei krapivnitsy [Chronic recurrent urticaria, the problems of diagnosis and therapy. The role of antihistamines in the treatment of chronic recurrent urticaria] Russkii meditsinskii zhurnal [Russian medical journal], 2003, v. 11, no.5, pp.302-305.