CC BY
138
Факторы, влияющие на клиническую эффективность антигистаминных препаратов
Л.В.Лусс
Государственный научный центр Институт иммунологии ФМБА России, Москва
В статье приводятся факторы, влияющие на клиническую эффективность антигистаминных средств, в том числе особенности всасывания и метаболизма, влияние на интервал QT и пр. Указывается, что анти-гистаминное средство кестин (эбастин) обладает выгодными фармакологическими характеристиками, что обеспечивает эффективность и безопасность препарата.
Ключевые слова: аллергические заболевания, ан-тигистаминные препараты, эффективность, эба-стин, Кестин.
Factors Affecting Clinical Effectiveness of Antihistamines
L.V.Luss
Institution State Science Center Immunology Institute, Moscow
The paper presents factors affecting clinical effectiveness of antihistamines, including absorption and metabolism, impact on QT interval, ect. It states that antihistamine called Kestine (ebastine) presents beneficial pharmacological properties that provide effectiveness and safety of the drug.
Keywords: allergic disease, antihistamines, effectiveness, ebastine, Kestine.
В настоящее время антигистаминные препараты (АГП) широко представлены на фармацевтическом рынке и относятся к наиболее используемым ЛС для лечения аллергических заболеваний (АЗ). Уже давно известно, что механизм действия АГП, несмотря на их название, далеко не исчерпывается лишь блокадой Н^гистаминовых рецепторов, но и характеризуется воздействием на другие медиаторы - участники аллергического воспаления.
Однако, учитывая важнейшую роль гистамина в механизме развития как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа, АГП являются препаратами первой линии в лечении аллергического ринита (АР), крапивницы и ангиоотека, и других гистамин-зависимых реакций (аллергия, псевдоаллергия, некоторые виды воспаления и т.п.).
В то же время практический врач нередко стоит перед выбором, какой же из многих АГП следует назначить конкретному пациенту с конкретной ал-лергопатологией.
Как известно, АГП различаются по химическому строению, механизмам действия, способам получения и другим характеристикам. Существует несколько классификаций АГП, хотя ни одна из них не является общепринятой.
В анатомо-терапевтической и химической (Anatomical Therapeutic Chemical - ATC) классификации ВОЗ пересмотра 2004 г. [1] представлены шесть основных групп АГП, различающиеся по химической принадлежности, используемые в лечении АЗ респираторного тракта (табл. 1).
Однако эта классификация не используется врачами, поскольку включает препараты различного механизма действия, комбинированные средства, не учитывается нозологическая форма заболевания, и она просто неудобная.
В клинической практике, в основном используется современная рабочая классификация АГП, в которой выделяют классические или седативные препараты и современные или неседативные АГП, различающиеся по химическому строению и механизмам действия (табл. 2).
Большинство используемых в настоящее время АГП обладает рядом сходных специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. Все АГП имеют следующие эффекты: противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротонино-вый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждает гистамин-индуцированный бронхо-спазм и др. [2].
Некоторые из этих свойств обусловлены не блокадой гистаминовых рецепторов, а особенностями структуры препарата. По своему химическому строению большинство из АГП относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают похожей структурой. Ядро их определяет выраженность антигистаминной активности и некоторых других свойств. Зная состав АГП, можно предположить выраженность клинического и наличие побочных эффектов препарата (например, способность проникать через ГЭБ). Обладая высокой липофильностью, АГП 1 поколения хорошо проникают через ГЭБ, вызывая сонливость, головокружение, нарушение координации. Наличие антихолинергических свойств у некоторых АГП, наиболее выраженные у этаноламинов и этилендиаминов, могут приводить к сухости во рту и носоглотке, задержке мочи, запорам, тахикардии, нарушению зрения, усилению обструкции при бронхиальной астме (БА) из-за увеличения вязкости мокроты.
В связи с этим, АГП 1 поколения противопоказаны у больных с БА, глаукомой, при аденоме предстательной железы, запорах и др.
В то же время выраженный антисеротониновый эффект у производных хинуклидинов объясняет выраженный клинический эффект АГП этой группы не только при АР, но и при зудящих дерматозах, а ципрогептадина - при мигрени. Непосредственное действие дифенгидрамина на кашлевой центр в продолговатом мозге реализуется противокашлевым эффектом, однако, дифенгидрамин и прометазин обладают системными хинидиноподобными эффек-
Сведения об авторе:
Лусс Людмила Васильевна - д.м.н., проф., ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России
О
н
е
ц а
ы н
нду р
Таблица 1. Раздел Анатомо-терапевтическо-химической
классификации лекарственных средств
Группа: й Препараты для лечения заболеваний респираторной
системы
R06A Антигистаминные препараты системного действия
Р06ДД Аминоалкильные эфиры
Р06ДД01 Бромазин
Р06ДД02 Дифенгидрамин
Р06ДД04 Клемастин
Р06ДД06 Хлорфеноксамин
Р06ДД07 Дифенилпиралин
Р06ДД08 Карбиноксамин
1^06ДД09 Доксиламин
Р06ДД52 Дифенгидрамин в комбинации с другими препаратами
Р06ДД54 Клемастин в комбинации с другими препаратами
Р06ДД56 Хлорфеноксамин в комбинации с другими препаратами
Р06ДД57 Дифенилпиралин в комбинации с другими препаратами
Р06ДВ Алкиламины замещенные
Р06ДВ01 Бромфенирамин
Р06ДВ02 Дексхлорфенирамин
Р06ДВ03Диметинден
Р06ДВ04 Хлорфенамин
Р06ДВ05 Фенирамин
Р06ДВ06 Дексбромфенирамин
ШДВ07 Таластин
Р06ДВ51 Бромфенирамин в комбинации с другими препаратами
Р06ДВ52 Дексхлорфенирамин в комбинации с другими препаратами
Р06ДВ54 Хлорфенамин в комбинации с другими препаратами
Р06ДВ56 Дексбромфенирамин в комбинации с другими препаратами
Р06ДС Этилендиамины замещенные
Р06ДС01 Мепирамин
Р06ДС02 Гистапирродин
Р06ДС03 Хлоропирамин
Р06ДС04 Трипеленамин
Р06ДС05 Метапирилен
Р06ДС06 Тонзилламин
Р06ДС52 Гистапирродин в комбинации с другими препаратами
Р06ДС53 Хлоропирамин в комбинации с другими препаратами
R06AD Производные фенотиазина
R06AD01 Алимемазин
R06ДD02 Прометазин
R06AD03 Тиэтилперазин
R06ДD04 Метдилазин
R06AD05 Гидроксиэтилпрометазин
R06ДD06 Тиазинам
R06ДD07 Меквитазин
R06AD08 Оксометазин
R06ДD09 Изотипендил
R06ДD52 Прометазин в комбинации с другими препаратами
R06AD55 Гидроксиэтилпрометазин в комбинации с другими препаратами
R06AE Производные пиперазина
R06AE01 Буклизин
R06ДE03 Циклизин
R06ДE04 Хлорциклизин
R06ДE05 Меклозин
R06AE06 Оксатомид
R06ДE07 Цетиризин
R06ДE08 Ниапразин
R06AE09 Левоцетиризин
R06ДE51 Буклизин в комбинации с другими препаратами
R06AE53 Циклизин в комбинации с другими препаратами
R06AE55 Меклозин в комбинации с другими препаратами
R06AK Антигистаминных препаратов комбинация
R06AX Антигистаминные препараты системного назначения другие
R06AX01 Бамипин
R06AX02 Ципрогептадин
R06ДX03 Теналидин
R06AX04 Фениндамин
R06ДX05 Антазолин
R06ДX07 Трипролидин
R06AX08 Пирробутамин
R06ДX09 Азатидин
R06AX11 Астемизол
R06ДX12 Терфенадин
R06ДX13 Лоратадин
R06AX15 Мебгидролин
R06ДX17 Кетотифен
R06ДX18 Акривастин
R06ДX19 Азеластин
R06ДX21 Тритоквалин
R06AX22 Эбастин
R06ДX23 Пиметиксен
R06ДX24 Эпинастин
R06ДX25 Мизоластин
R06ДX26 Фексофенадин
R06AX27 Дезлоратадин
R06ДX53 Теналидин в комбинации с другими препаратами R06AX58 Пирробутами в комбинации с другими препаратами
тами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
Вместе с тем, хорошо известно, что максимального клинического эффекта терапии можно достигнуть лишь при индивидуальном подходе к назначению препаратов с учетом всех особенностей действия препарата и состояния пациента.
В клинической практике при назначении АГП важно учитывать все факторы, оказывающие влияние на эффективность ЛС (свойства лекарственных субстанций, такие как размер молекулы, растворимость, стабильность, степень ионизации, способность образовывать хелаты и комплексы и т. д, состояние ЖКТ, сопутствующие заболевания и многие другие).
К факторам, влияющим на клиническую эффективность АГП, относятся:
• особенности химического строения препарата;
• скорость всасывания препарата;
• особенности метаболизма;
• особенности выведения препарата;
• наличие сопутствующих заболеваний и другие. Изменение скорости всасывания. Препараты, используемые для перорального приема, поступают в кровоток через слизистую оболочку желудка или тонкой кишки. В связи с этим одновременный прием пищи и лекарства может замедлять всасывание ЛС. Например, тетрациклины не всасываются нормально, если их принимают в течение часа после приема пищи, содержащей кальций (например, молока). Таким образом, назначая АГП, необходимо указать пациенту, что он должен строго придерживаться рекомендаций врача: особенности диеты,
ИННОВАЦИОННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Единственная на российском рынке форма антигистаминных таблеток, моментально растворяющихся в ротовой полости
НЕ НУЖНО ЗАПИВАТЬ ВОДОЙ
МОЖНО ПРИМЕНЯТЬ В ЛЮБОЕ ВРЕМЯ, В ЛЮБОМ МЕСТЕ
ПОЗВОЛЯЕТ ПАЦИЕНТУ СОХРАНИТЬ ЕГО ВЫСОКУЮ СОЦИАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ
быстрое
ЭБАСТИН
„ „„«ИМ-рт»»1
Информация для специалистов здравоохранения Сокращённая инструкция по применению препарата Кестин 20 мг
Препарат зарегистрирован МЗ: РУЛП — 000789 от 03.10.2011. Активное вещество: эбастин. Показания к
применению: аллергический ринит различной этиологии (сезонный и/или круглогодичный); крапивница различной этиологии, в том числе хроническая идиопатическая. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, период лактации, возраст до 15 лет, фенилкетонурия. С осторожностью: при почечной и/или печёночной недостаточности. У пациентов с увеличенным ОТ-интервалом, гипокалиемией. Способ применения и дозы: для рассасывания в полости рта, независимо от приема пищи. Побочное действие: головная боль, сухость во рту, сонливость. В редких случаях—диспепсия, тошнота, бессонница, абдоминальные боли, астенический синдром, синусит, ринит.
Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.
7а/сех1аЛ
ООО «Такеда Фармасьютикало, 119048, г. Москва, ул. Усачёва, 2, ар. 1; т.: (495) 933 5511, ф.: (495) 5021625. Дата выхода рекламы: Март 2014
Таблица 2. Классификация АГП
Классы Международное название Торговое название
АГП классические (седативные)
Этаноламины Дифенгидрамин Димедрол
Дименгидринат Драмина
Доксиламин Доксиламин
Клемастин Тавегил
Карбиноксамин Ринопронт
Фенилтолоксамин Кодипронт
Фенотиазины Прометазин Пипольфен
Алимемазин Терален
Этилендиамины Хлоропирамин Супрастин
Антазолин Сперсаллерг
Алкиламины Диментиндем Фенистил
Пиперазины Гидроксизин Атаракс
Меклозин Бонин
Пиперидины Ципрогептадин Перитол
Пиридо-индолы Мебгидролин Диазолин
Хинуклидины Секвифинадин Гистафен
Квифенадин Фенкарол
Бензоцикло-гептатиофены Кетотифен Задитен
Оксатомид Оксатомид Тинсет
Фталазиноны Азеластин Аллергодил
Пиперидин-карбоновые кислоты Левокабастин Гистимет
АГП современные (неседативные)
Пиперидиновые Терфенадин Трексил
Пиперидин-имидазоловые Астемизол Гисманал
Азатидиновые Лоратадин Кларитин
Трипролидиновые Акривастин Семпрекс
Пиперазиновые Цетиризин Зиртек
Левоцетиризин Ксизал
Оксипиперидиновые Эбастин Кестин
Фексофенадин Телфаст
Дезлоратадин Эриус
Рупатадин фумарат Рупафин
о сС
о
I—
го
.а
.сх
прием препарата до, после или во время еды в соответствии с инструкцией по применению ЛС.
Изменение метаболизма. Многие ЛС циркулируя в организме с кровью, проходят через печень, где с помощью ферментов, в частности Р-450, инактиви-руются. В печени ферменты расщепляют ЛС или изменяют структуру так, чтобы почки смогли отфильтровать их.
Существуют препараты, способные изменять действие этих ферментов, вызывая более быструю или более медленную, чем обычно, инактивацию АГП.
Например, во многих случаях антигистаминной активностью обладают не сами Н^блокаторы II поколения, а метаболиты, которые из них образуются. В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности.
Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (СУР3Л4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая веретенообразная тахикардия, на ЭКГ - удлинение интервала QТ).
Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и
пищевых компонентов, которые тормозят оксиге-назную активность СУР3Л4 системы цитохрома Р450.
В частности, указанный побочный эффект, характерен для терфенадина и астемизола. Использование терфенадина и астемизола из-за особенностей метаболизма или взаимодействия с другими лекарственными препаратами в некоторых случаях приводило к задержке реполяризации сердца, к увеличению интервала QT путем блокады калиевых каналов, что вызывало нарушение желудочкового сердечного ритма вплоть до желудочковой тахикардии и внезапной смерти.
Позже было установлено, что одной из причин нарушения сердечного ритма после приема терфена-дина и астемизола может служить мутация в гене, который детерминирует работу натриевых и калиевых каналов [3].
Сообщения о подобных осложнениях после приема терфенадина и астемизола послужили основанием для запрета их использования в США (в 1997 г.), а затем в Европе, России и ряде других стран. Но, в последующих исследованиях было доказано, что метаболит терфенадина - фексафенадин, сохраняя выраженные антигистаминные свойства, не обладает кардиотоксическим эффектом. Вследствие этих
Таблица 3. Лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT на ЭКГ и/или индуцировать аритмии torsades de pointes [4], цит. по [5]
Класс ЛС Препараты Класс ЛС Препараты
Антиаритмические средства Дизопирамид Прокаинамид Флекаинид Хинидин Амиодарон Соталол Фторхинолоны Грепафлоксацин Левофлоксацин Моксифлоксацин Спарфлоксацин
Антагонисты кальция Бепридил Исрадипин Никардипин Антигистаминные средства Терфенадин Астемизол
Антипсихотические средства Галоперидол Дроперидол Мезоридазин Пимозид Респеридон Тиоридазин Хлорпромазин Антидепрессанты Амитриптилин Дезипрамин Доксепин Флуоксетин Имипрамин Нортриптилин Пароксетин Сертралин Венлафаксин
Комбинация ингибитора АПФ и диуретика Моксиприл + Гидрохлортиазид Средства для наркоза Энфлуран Изофлуран Галотан
Гиполипидемические средства Пробукол Миорелаксанты Тизанидин
Диуретики Индапамид Противовирусные средства Фоскарнет
Адреномиметики Сальметерол Антагонисты серотониновых рецепторов Кетансерин
Антибактериальные средства Макролиды: Эритромицин Кларитромицин Противосудорожные средства Фелбамат Фосфенитоин
Противогрибковые средства Итраконазол Кетоконазол Флуконазол Средства для лечения мигрени Наратриптан Суматриптан Золмитриптан
Комбинация триметоприма и сульфаниламида Ко-тримоксазол
исследований появился новый эффективный АГП 2 поколения - фексафенадин.
Развитие кардиотоксического эффекта возможно не только после введения указанных выше препаратов, но и других АГП, антихолинэргических, местных анестетиков, ангиоблокаторов, седативных и других средств (табл. 3).
Изменение скорости выведения. Некоторые ЛС влияют на скорость выведения препаратов почками, например, за счет изменения кислотности мочи, что в свою очередь воздействует на скорость выведения лекарств (например, большая доза витамина С).
Наличие сопутствующих заболеваний
Многие ЛС, в том числе АГП, оказывают влияние на функции различных органов и систем, изменяя течение других болезней. В связи с этим, прежде чем рекомендовать новый АГП, врач должен узнать о наличии всех сопутствующих заболеваний у своего пациента. Как указано выше, особенно важно предупредить о возможных побочных фармакологических эффектах АГП у больных при сахарном диабете, заболеваниях печени и почек, высоком или низком АД, глаукоме, энурезе, увеличении предстательной железы, бессоннице и др.
Немалое значение, наряду с высоким профилем безопасности и высокой клинической эффективностью, имеет и удобство дозирования препарата, разные способы применения (доставки), которые были бы декларированы в инструкции по применению АГП.
С конца 70-х - начала 80-х годов прошлого века началась эра создания АГП 2 поколения, к которым предъявлялись повышенные требования, отвечающие условиям современной доказательной медици-
ны с акцентом на клиническую эффективность и безопасность [4]
Были созданы новые АГП второго поколения (эба-стин, лоратадин, дезлоратадин, цетиризин, левоце-тиризин и др.), рекомендованные для лечения АЗ, с возможностью приема препаратов один раз в сутки в любое время, наличию различных лекарственных форм в виде таблеток, сиропа (для применения в детской практике), пластинок, аэрозолей для местного применения и др.
В специальных клинических исследованиях, проведенных на большом контингенте пациентов с АЗ (более 100 качественных клинических исследований, более чем 1,9 млн дней лечения аллергии), были показаны высокая клиническая эффективность и высокий профиль безопасности эбастина (торговое название препарата, зарегистрированного в России -Кестин), сопоставимые с эффективностью цетири-зина, лоратадина и др. современных АГП [6-8].
Особенностью фармакокинетики эбастина является очень быстрая метаболизация в фармакологически активный метаболит - каребастин. Выраженное противоаллергическое действие препарата начинается через 1 ч после однократного приема эбастина 10 или 20 мг (Кестина). Эбастин обладает высокой биодоступностью. Прием пищи не влияет на скорость наступления клинического эффекта, что позволяет принимать Кестин независимо от приема пищи. Максимальная концентрация кареба-стина в плазме крови возрастает в зависимости от принятой дозы Кестина, но время достижения максимальной концентрации и конечный период полувыведения остаются стабильными как у молодых, так и у пожилых лиц, что позволяет принимать этот препарат всем пациентам без коррекции дозы в за-
о
•si
ГО
-О
•н
.а.
о сС
о
I—
Nt'
го
висимости от возраста. В дозах (60 мг/сут), в 3-6 раз превышающих терапевтические, эбастин не оказывает заметного действия на интервал QT, о чем свидетельствовало отсутствие разницы с данными, полученными при испытании «плацебо», в то время как терфенадин при трехкратном превышении терапевтической дозы оказывал выраженное нежелательное действие, существенно удлиняя интервал QT. Не обнаружено взаимодействия каребастина с этанолом и диазепамом, что избавляет от необходимости менять образ жизни или принимаемое по поводу других заболеваний лечение [8] Расширенные испытания клинической эффективности эбастина при АР, проведенные двойным слепым плацебо-контролируемым методом, показали, что терапевтический эффект препарата увеличивается с повышением дозы с 10 мг до 20 мг/сут при однократном приеме, но при этом сохраняется хорошая переносимость препарата и отсутствие нежелательных явлений [9, 10]. Обращает на себя внимание, что эба-стин оказывает положительное влияние на все симптомы АР (как интермиттирующего, так и персисти-рующего), в том числе, для такого сложно контролируемого проявления как заложенность носа. При приеме Кестина 20 мг улучшается сон, что косвенно говорит о полноценном контроле симптомов АР в течение суток.
Высокая клиническая эффективность эбастина продемонстрирована не только у больных АР, крапивницей, но и при БА [11]. По данным 4-х исследований (п=963) применение эбастина позволяет значительно снизить выраженность симптомов ин-термиттирующей, легкой атопической БА, выражающейся в уменьшении выраженности специфического воспаления в ВДП, уменьшении уровня эо-зинофилов в периферической крови, улучшении показателей функции внешнего дыхания [11].
В России эбастин в дозе 20 мг зарегистрирован как самостоятельная лечебная форма и единственный АГП разрешенный к применению в 2-кратной дозе. Эффективность препарата сохраняется и увеличивается даже после одного года применения. Эбастин не оказывает воздействия на сердечно-сосудистую систему.
В настоящее время, зарегистрирована новая форма препарата Кестин - «Быстрое растворение», имеющая ряд преимуществ, и получившая предпочтение у пациентов в выборе АГП для лечения АЗ. К ним относятся:
1) наибольшее удобство применения - не требуется запивать водой, можно применять в любое время в любом месте;
2) гарантированный результат при «внезапной аллергии»;
3) возможность осуществлять лечение и профилактику аллергии, независимо от стадии и выраженности проявлений симптомов аллергии;
4) после 5-дневного курса лечения антигистаминная активность сохраняется в течение 72 ч за счет действия активного метаболита;
5) при длительном приеме сохраняется высокий уровень блокады периферических Н1-гистамино-вых рецепторов без развития тахифилаксии.
Также как и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Кестин «Быстрое растворение» не оказывает выраженного антихолинергического и седативно-го эффекта. Не отмечено влияния препарата Ке-стин® таблеток лиофилизированных 20 мг на QT-ин-тервал ЭКГ, даже в дозе 100 мг, превышающей рекомендованную суточную дозу (20 мг) в 5 раз.
Кестин «Быстрое растворение» применяется для рассасывания в полости рта, независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 15 лет назначают 1 лиофилизированную таблетку (20 мг) 1 раз в сутки. Курс лечения определяется исчезновением симптомов заболевания.
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что на эффективность фармакотерапии, в том числе АГП, могут влиять самые различные факторы, и ключевой проблемой повышения эффективности терапии является необходимость учета всех факторов, влияющих на лечебный процесс, поскольку лекарства наряду с лечебным действием нередко могут оказывать непредвиденные и нежелательные побочные эффекты.
Выбор специалистом АГП для лечения АЗ у конкретного больного должен осуществляться с учетом нозологической формы аллергии, особенностей механизма действия АГП и обусловленных ими лечебных и побочных эффектов, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и способности пациента выполнять указания врача.
Литература
1. Anatomical Therapeutic Chemical (АТС) classification index with Defined Daily Doses (DDD's). WHO collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Oslo, Norway. January, 2004.
2. Гущин И.С. Перспективы совершенствования противоаллергического действия Н^антигистаминных препаратов. Лечащий врач. 2009; 5: 1-4.
3. Deplon E., Ualenzuela C., Tamargo J. Blockade of cardiac potassium and other channels by antihistamines. Drug Saf. 1999; 21 (Suppl 1): 11-18.
4. Гущин И.С., Тузлукова Е.Б. Кардиобезопасность антигиста-минных препаратов 2-го поколения. РАЖ. 2005; 5: 76-80.
5. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарственные средства: удлинение интервала QT Безопасность лекарств. 2002; 1: 3.
6. Campbell A., Michel F.B., Bremard-Oury C. et al. Overview of allergic mechanisms. Ebastine has more than an antihistamin effect. Drugs. 1996; 52: Supp l 1: 15-9.
7. Курбачева О.М., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Современная диагностика и терапия аллергического ринита: рациональность и обоснованность выбора. Аллергология. 2003; 3: 51-54.
8. Курбачева О.М., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Патогенетически обоснованный подход к лечению аллергического ринита: выбор анти-гистаминного препарата. РАЖ. 2007; 2: 83-88.
9. Mattila M.J., Kuitunen T., Pletan Y Lack of pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions of antihistamine ebastine with ethanol in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 179-184.
10. Ankier S.I., Warrington S.J. A doubleblind placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of ebastine against hayfever in general practice patients. J Intern Med. 1989; 226: 453-458.
11. Campbell A., Michel F.B., Bremard-Oury C. et al. Overview of allergic mechanisms. Ebastine has more than an antihistamin effect. Drugs. 1996; 52: Supp l 1: 5-29.
-O X
.CP
