CC BY
1918
А.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, д.м.н., профессор, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
И,-АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ
В статье рассматривается история создания, вопросы клинической фармакологии и особености применения ^-антигистаминных препаратов. Представлены данные об эффективности и безопасности препаратов I и II поколения у пациентов с различными заболеваниями. Обсуждаются направления дальнейших исследований этих средств.
Ключевые слова:
Н1-антигистаминные препараты аллергические заболевания
ВВЕДЕНИЕ
Антигистаминные препараты широко используются врачами разных специальностей. Настоящая статья посвящена клиническому применению антигистаминных средств I и II поколения.
Патофизиологическая роль гистамина и механизмы действия антигистаминных препаратов
Гистамин, секретируемый тучными клетками и базо-филами, относится к числу основных медиаторов аллергии. Его действие осуществляется через рецепторы четырех типов (табл. 1) [1-3]. Посредством стимуляции ^-рецепторов гистамин участвует в развитии практически всех симптомов аллергических заболеваний (аллергического ринита, конъюнктивита, крапивницы, анафилаксии). В центральной нервной системе он выполняет функцию нейротрансмиттера, контролируя процессы сна и пробуждения.
Н1-рецепторы принадлежат к семейству белков, связанных с G-протеином, который отвечает за проведение сигнала из внеклеточного пространства к внутриклеточным посредникам. Стимуляция ^-рецепторов приводит к гидролизу фосфоинозитола, высвобождению арахидоно-вой кислоты, накоплению Са+2 и ц АМФ в клетке.
Н1-антигистаминные препараты много лет применяются при лечении аллергических заболеваний [1-5]. История их создания началась в 1910 г., когда британский ученый DaLe Henry HaLLett открыл гистамин. Первые антигистаминные средства были синтезированы в 1937 г. французскими учеными A. Staub и D. Bouvet, работавшими в Институте Пастера в Париже. Ученые показали, что эти соединения уменьшают выраженность анафилаксии у животных. Однако их использование у больных оказалось невозможным из-за высокой токсичности. В начале 40-х гг. французским ученым H. HaLpern в клиническую практику был введен фенбензамин (Антерган), а затем пириламин (Нео-Антерган), относящиеся к препаратам 1-го поколения.
В настоящее время известно более 45 представителей соединений этого класса. В 80-е гг. были синтезированы антигистаминные препараты 2-го поколения (см. ниже).
По химической структуре ^-антигистаминные препараты представляют собой азотистые основания, содержащие боковую алифатическую цепь замещенного этилами-на. Она необходима для проявления их антигистаминной активности. Эта цепь присоединена к 1 или 2 циклическим или гетероциклическим кольцам (пиридину, пиперидину, пирролидину, пиперазину, фенотиазину или имидазолу) (AR1 или AR2). Последние соединены с этиламином через соединительный атом (Х) азота, углерода или кислорода. В отличие от гистамина атом N, входящий в состав боковой группы, является четвертичным и двузамещенным [1-4].
Первые антигистаминные средства были синтезированы в 1937 г. французскими учеными A. Staub и D. Bouvet, работавшими в Институте Пастера в Париже
Структурные особенности Н1-антигистаминных препаратов:
1. Наличие ароматических или гетероциклических колец и алкильных остатков. Это приводит к липофильности классических антигистаминных средств (в отличие от гистамина и Н2-блокаторов).
2. Нитрогруппа имеет основные свойства (pH 8,6 или более).
3. Характер соединительного атома (Х), в зависимости от которого классические антигистаминные средства принято делить на несколько групп (табл. 2).
Долгое время считалось, что антигистаминные препараты блокируют гистаминовые рецепторы I типа. В последние годы показано, что эти средства стабилизируют Н-^рецептор в неактивном состоянии [3-5]. Поэтому их правильнее называть обратными агонистами (рис. 1).
^-антигистаминные средства обладают противовоспалительной активностью за счет действия на внутриклеточный фактор транскрипции (ядерный фактор kB), что приводит к подавлению презентации антигенов, экспрессии адгезивных молекул, хемотаксиса клеток, секреции провоспалительных цитокинов. Эти препараты, блокируя
Са-каналы и уменьшая его внутриклеточную концентрацию, тормозят выделение медиаторов из тучных клеток (противоаллергическое действие) (рис. 2) [3].
КЛАССИФИКАЦИЯ
Н^АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ
В зависимости от проникновения через гематоэнце-фалический барьер (ГЭБ) и наличия седативного эффекта Н-^антигистаминные средства делятся на препараты I и II поколения [6-8]. Первые хорошо приникают через ГЭБ и
действуют на центральные Ь^-рецепторы, локализующиеся на постсинаптической мембране гистаминергических нейронов. Эти соединения оказывают седативное действие и подавляют когнитивные функции ЦНС (память, внимание, координацию движения, способность к обучению и др.). Поэтому их также называют седативными, или классическими, Н-^антигистаминными средствами.
Препараты II поколения плохо проникают через ГЭБ. Их также называют неседативными (современными), т. к. они не обладают влиянием на когнитивные функции и не оказывают седативного действия.
Таблица 1. Характеристика различных гистаминовых рецепторов [3, 4]
Характеристика Н1-рецепторы Н2-рецепторы Н3-рецепторы ^-рецепторы
Локализация Представлены широко, включая гладкие мышцы бронхов и пищеварительной системы, сердце, сосуды, головной мозг Представлены широко, включая слизистую желудка, матки, головной мозг Преимущественно гистаминергические нейроны Преимущественно костный мозг и клетки периферической крови
Год описания рецептора/ год клонирования его гена 1966/1993 1972/1991 1983/1999 1999/2000
Структура белка 487 аминокислот 359 аминокислот 445 аминокислот 390 аминокислот
Локализация гена 3р25,3р14-21 5q35.3 20q13.33 18я11.2
Эффекты стимуляции Сокращение гладких мышц, повышение сосудистой проницаемости Кожный зуд Снижение атриовентри-кулярной проводимости Ирритация афферентных волокон блуждающего нерва Стимуляция кашлевых рецепторов Усиление гипотензии Гиперемия Усиление головной боли Стимуляция тахикардии Усиление сосудистой проницаемости Стимуляция желудочной секреции Повышение сократимости миокарда Расслабление гладких мышц бронхов Усиление секреции слизи Усиление гипотензии Стимуляция тахикардии Усиление головной боли Предупреждение избыточной вазоконстрикции зуд (без участия тучных клеток) Дифференцировка миелобластов и промиелоцитов
Участие в развитии аллергического воспаления и регуляции иммунитета Повышение высвобождения гистамина и других медиаторов, повышение экспрессии адгезивных молекул, хемотаксиса эозинофлов и нейтрофилов, активация антиген-презентирующих клеток, ко-стимуляция B-лимфоцитов, индукция Ш-иммунитета, повышение продукции ИНФу, торможение гуморального иммунитета и продукции ^ Торможение хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, индукция ИЛ-10,торможение продукции ИЛ12, высвобождение гистамина из базофилов, активация гуморального и подавление клеточного иммунитета, торможение ^-клеток и цитокинов, непрямая роль в развитии аллергии, аутоиммунных реакций, опухолевых заболеваний, реакциях отторжения трансплантанта Возможная роль в развитии нейрогенного воспаления, провоспалительная активность, повышение антиген-презентирующей активности Повышение концентрации цитохольного кальция, хемотаксиса эозинофилов, продукции ИЛ-16
Функция в центральной нервной системе Регуляция сна и пробуждения, терморегуляция, регуляция эмоций, когнититивных функций (память, способность к обучению) Нейроэндокринная регуляция Пресинаптические рецепторы, снижение продукции гитамина, серотонина, допамина, норадреналина и ацетилхолина Не определена
Используемые антагонисты («обратные агонисты») >45 препаратов I и II поколения Циметидин, фамотидин, ранитидин и др. В процессе клинических исследований В процессе клинических исследований
Таблица 2. Классификация Н1-антигистаминных препаратов по химической структуре [3, 4]
Классы I поколение II поколение
Алкиламины Хлорфенирамин, бромфе-нирамин, фенирамин, диметинден, трипролидин Акривастин
Пиперазины Гидрокизин, оксатомид, буклизин, циклизин Цетиризин,левоцетиризин
Пиперидины Кетотифен, дифенилпира-лин, ципрогептадин, азата-дин Дезлоратадин, лоратадин, фексофенадин, эбастин, биластин, алкафтадин, мизоластин, рупатадин, терфенадин*, астемизол*
Этаноламины Дифенгидрамин, клема-стин, карбиноксамин и др. -
Этилендиамины Антазолин, пириламин, хлоропирамин -
Фенотиазины Прометазин, меквитазин -
Хинуклидилы Квифенадин, сехифенадин -
Другие Доксепин Азеластин, эмедастин,эпи-настин, олопатадин
Примечание: Доксепин, оказывающий анти-Нг и анти-Н2 действие, относится к классу трициклических антидепрессантов. * Препараты, использование которых в клинической практике прекращено.
Вторая классификация предусматривает выделение нескольких групп Н-^антигистаминных средств в зависимости от их химической структуры (табл. 2).
Н^АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ
Используются в клинической практике более 70 лет. Они появились до того времени, когда были сформулиро-
ваны правила качественной клинической практики и требования к регистрации лекарственных средств. Поэтому в настоящее время существует мало сведений об их свойствах (фармакокинетике и фармакодинамике у здоровых и больных, взрослых, детей и младенцев), а также данных клинических исследований.
Химические и некоторые коммерческие названия Н-^антигистаминных препаратов I поколения приведены в таблице 3. Они обладают рядом недостатков, которые ограничивают их применение в клинической практике: 1. Седативным и снотворным действием за счет липо-фильности, хорошего проникновения через гемато-энцефалический барьер и блокады более 70% цен-
Таблица 3. Антигистаминные препараты I поколения
Классы Химические названия Торговые названия
Алкиламины Диметинден Хлорофенирамин Фенистил, виброцил Терафлю Лорейн Контак и др.
Пиперазины Гидроксизин Атаракс
Пиперидины Ципрогептадин Кетотифен Перитол Задитен
Этаноламины Дифенгидрамин Дименгидринат Клемастин Димедрол Дедалон Тавегил
Этилендиамины Хлоропирамин Трипеленамин Антазолин Супрастин Виосепт Санорин-Аналергин
Фенотиазины Прометазин Меквитазин Дипразин, Пипольфен Прималан
Хинуклидилы Квифенадин Сехифенадин Фенкарол Бикарфен, Гистафен
Рисунок 1. Упрощенная модель двух состояний ^-рецепторов гистамина [3, 4]
тральных рецепторов гистамина. Эти эффекты проявляются при использовании минимальных доз, потенцируются алкоголем и психотропными средствами. Сон, вызываемый анти-Нг I поколения, не явяется физиологическим.
2. Отрицательным влиянием на когнитивные функции. Эти препараты вызывают нарушение концентрации внимания, координации движений и способности к обучению. Поэтому их использование ограниченно у больных определенных профессий (водители, операторы, летчики, диспетчеры и т. д.). Подавление когнитивных функций у пациентов может развиваться при отсутствии седативного эффекта или сочетаться с ним.
3. Неселективностью действия. Помимо действия на ^-рецепторы, эти соединения блокируют и другие рецепторы, в т. ч. и М-холинорецепторы. Их холиноли-тическая активность проявляется сухостью во рту, дрожью, тахикардией, задержкой мочи, запорами и расстройствами аккомодации. У больных бронхиальной астмой они увеличивают вязкость мокроты, что способствует прогрессированию бронхиальной обструкции. У пациентов с глаукомой может наблюдаться повышение внутриглазного давления.
4. Гипотензивным эффектом. Он выражен у производных фенотиазина при парентеральном введении за счет блокады а-адренорецепторов. Поэтому Пипольфен (дипразин) нельзя использовать для оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке.
5. Стимуляцией аппетита и прибавкой массы тела за счет блокады серотониновых рецепторов.
6. Блокадой ионных каналов кардиомиоцитов (при использовании в высоких дозах), которое проявляется удлинением интервала О-Т и желудочковыми аритмиями. Другими механизмами кардиоваскулярных побочных эффектов являются М-холинолитическая и а-адреноренолитическая активность (см. выше).
7. Необходимостью частого приема (2-3 раза в день) и развитием привыкания к ним при длительном использовании. Эти препараты целесообразно менять каждые 2-3 нед. Механизмы развития тахифилаксии изучены недостаточно. Возможными причинами ее развития является увеличение числа ^-рецепторов и активация печеночного метаболизма лекарственных средств. Не исключено также, что снижение эффективности лечения обусловлено несоблюдением больными врачебных назначений. В последние годы появились антигистаминные средства I поколения, которые можно использовать 1 раз в сутки (например, фени-стил 24, выпускаемый в капсулах). Классические антигистаминные препараты выпускаются в таблетках и ампулах.
Несмотря на перечисленные выше недостатки, классические Н1-блокаторы продолжают использоваться в клинической практике в определенных случаях: 1. Купирование острых аллергических реакций (крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока), когда требуется парентеральное введение лекарственных средств.
Рисунок 2. Механизмы действия Н1-антигистаминных средств [3]
Анти-Н
Н1-рецепторы (обратные агонисты)
Блокада Са-каналов
I
Уменьшение клинических симптомов
Факторы транскрипции (ядерный фактор
Подавление презентации Ag, экспрессии адгезивных молекул, хемотаксиса, секреции провоспалительных цитокинов
Подавление секреции медиаторов
2. Премедикация перед диагностическими (рентгено-контрастными и эндоскопическими) исследованиями и хирургическими вмешательствами. В этих случаях применение классических антигистаминных средств во многом основывается на их способности усиливать действие аналгетиков и оказывать противорвотный эффект. Введение этих препаратов показано перед рентгеноконтрастными исследованиями, когда больному осуществляются инфузии высокоосмолярных иод-содержащих средств (верографин, урографин, изопак и др.), вызывающих развитие побочных реакций у 3-14% больных. Последние проявляются зудом и гиперемией кожи, крапивницей, отеком Квинке, отеком гортани, бронхоспазмом и анафилактоидным шоком. Они обусловлены высвобождением медиаторов из тучных клеток и базофилов, а также активацией системы комплемента. Побочные эффекты чаще наблюдаются у пациентов с бронхиальной астмой, ИБС, при приеме р-блокаторов, пожилых, при введении высоких доз рентгеноконтрастных средств.
3. Симптоматическая терапия острых респираторно-вирусных инфекций. При этих заболеваниях используется как местное (например, виброцил в виде капель в нос, назального спрея, геля), так и пероральное назначение Н1-антигистаминных средств I поколения, входящих в состав многих комбинированных препаратов. Они устраняют у больных ринорею, зуд в носу, чихание и способствуют нормализации сна.
4. Вестибулярные расстройства.
5. Рвота (профилактика и лечение) у беременных, в процессе химиотерапии,послеоперационном периоде. Использование по этим показаниям обусловлено
главным образом длительным клиническим опытом применения препаратов I поколения. Результаты клиниче-
ских исследований, подтверждающих их эффективность при перечисленных выше заболеваниях, отсутствуют [3].
Многие антигистаминные препараты I поколения являются безрецептурными средствами и продолжают неоправданно широко применяться в клинической практике. В 2010 г. эксперты Европейской академии аллергологии и клнической иммунологии опубликовали документ, в котором суммируются данные о безопасности этих средств [9]:
1. Препараты I поколения отрицательно влияют на сон (фазу быстрого движения глазных яблок), способность к обучению и работоспособность.
2. Их прием связан с дорожно-транспортными, воздушно-транспортными и водно-транспортными происшествиями.
3. Нарушение функции ЦНС наблюдается даже при использовании минимальных доз АГ препаратов I поколения: хлорфинирамин 4 мг, дифенгидрамин 25 мг, прометазин 10 мг, трипролидин 5 мг.
4. Эффект на ЦНС этих средств такой же, как при использовании алкоголя и седативных препаратов (бензоди-азепинов и др.), и усиливается при одновременном приеме с ними.
5. Прием препаратов I поколения на ночь не гарантирует отсутствие их эффекта на ЦНС на следующий день
ввиду длительного периода полувыведения. Поэтому нецелесообразно комбинировать прием Н1-антигиста-минных средств II (утром) и I поколений (вечером), что часто используется в клинической практике (например, при лечении зудящих дерматозов).
6. Некоторые категории особенно чувствительны к отрицательному эффекту этих средств на ЦНС: женщины, пожилые, люди с небольшой массой тела, нарушением функции печени и почек, предшествующими заболеваниями центральной нервной системы.
7. Толерантность к седативному эффекту и психомоторным эффектам чаще всего не развивается.
8. Передозировка препаратов I поколения может быть причиной смерти новорожденных и детей раннего возраста, суицидов у подростков и взрослых.
9. Высокие дозы некоторых препаратов I поколения обладают кардиотоксичными свойствами.
10. Они не должны отпускаться аптеками без рецепта врача для самостоятельного использования больными.
^-АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ II ПОКОЛЕНИЯ
В настоящее время в клинической практике широко применяются Н1-антигистаминные средства II поколения, которые лишены многих недостатков препаратов I поколения.
Таблица 4. ^-антигистаминные препараты II поколения*
Химическое название Торговое название Форма выпуска Суточная доза у детей старше 12 лет и взрослых Детский возраст, с которого зарегистрировано применение оригинального препарата
Лоратадин Кларитин и др. Таблетки 10 мг Сироп 5 мг/мл 10 мг 1 раз в день с 2 лет
Цетиризин Зиртек и др. Таблетки 10 мг Капли 20 кап-10 мг 10 мг 1 раз в день с 6 мес.
Эбастин Кестин Таблетки 10, 20 мг Сироп 1 мг/ мл Лиофилизированные таблетки 20 мг (для рассасывания в полости рта) 10-20 мг 1 раз в день 20 мг 1 раз в день Таблетки с 12 лет, сироп с 6 лет с 15 лет
Фексофенадин Аллергра, Телфаст и др. Таблетки 30, 120 и 180 мг 30, 120-180 мг 1 раз в день с 6 лет
Дезлоратадин Эриус и др. Таблетки 5 мг Сироп 0,5 мг/ мл 5 мг 1 раз в день с 6 мес.
Левоцетиризин Ксизал и др. Таблетки 5 мг Капли 5 мг/мл 5 мг 1 раз в день с 2 лет
Рупатадин Рупафин Таблетки 10 мг 10 мг 1 раз в день с 12 лет
Азеластин Аллергодил Назальный спрей (140 мкг/доза) Глазные капли (0,05%) 1-2 ингаляции 2 раза в день в каждую половину носа 1-2 капли 2-4 раза в день с 6 лет
Левокабастин Тизин Аллерджи Визин Аллержи Назальный спрей (50 мкг/доза) Глазные капли (0,05%) 2 ингаляции 2 раза в день в каждый носовой ход по 1 капле 2 раза в день в каждый глаз с 6 лет с 12 лет
Олопатадин Опатанол Глазные капли (0,1%) 1 капля 2 раза в день с 3 лет
Примечание: * препараты, зарегистрированные в России.
Особенности H1-антигистаминных средств II поколения:
1. Отсутствие седативного эффекта и влияния на когнитивные функции в терапевтических дозах за счет плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер. Это обусловлено их липофобностью, наличием электростатического заряда и удалением из ЦНС транспортными белками (Р-гликопротеином). При приеме внутрь препараты II поколения связываются менее чем с 20% центральных Н1-рецепторов.
2. Селективное связывание с ^-рецепторами, отсутствие холинолитической и адренолитической активности.
3. Быстрота начала действия (как правило, через 30 мин - 1 ч после приема) за счет хорошего всасывания из желудка и кишечника.
4. Продолжительность действия (до 24 ч). Она объясняется прочной связью с ^-рецепторами. Поэтому большинство этих соединений назначается 1 раз в сутки (за исключением акривастина).
5. Отсутствие привыкания к ним больных при длительном (18 мес.) применении.
Форма выпуска и дозы Н1-антигистаминных средств II поколения приведены в таблице 4. Показатели их фармакокинетики (скорость всасывания, период полувыведения, взаимодействия с другими лекарствами) и
фармакодинамики (начало и продолжительность действия) приведены в таблице 5. Пик концентрации этих средств в крови достигается через 0,8-3 ч после приема. Метаболизм варьирует от минимального (у фексофе-надина) до выраженного (дезлоратадин, рупатадин). Период выведения у пероральных препаратов составляет от 6 до 27 ч. Возраст пациентов, нарушения функции печени и почек оказывают минимальное влияние на их фармакокинетику. Как правило, антигистаминные препараты II поколения не имеют клинически значимых взаимодействий с пищей, другими лекарствами и растительными соединениями.
Для изучения фармакодинамики использовались исследования подавления кожной реакции на гистамин, провокационные тесты с аллергенами в специальной камере (при аллергическом рините и конъюнктивите). Скорость наступления эффекта варьирует от 0,7 до 2,6 ч. Продолжительность эффекта в большинстве случаев превышает 24 ч (за исключением акривастина). Остаточное действие антигистаминных средств может продолжаться в течение 1 нед., что важно учитывать при выполнении у больных кожного тестирования.
Особенности использования препаратов I и II поколения у пациентов особых групп (дети, пожилые, беременные и др.) приводятся в таблице 6.
Таблица 5. Фармакокинетика и фармакодинамика Н1-антигистаминных препаратов II поколения у здоровых людей [3, 4]
Препарат
Активный метаболит
Абсорбция после приема однократной дозы (Т мах)
Период полувыведения (Т часы)
Клинически значимые
взаимодействия с другими лекарствами
Начало действия (час)
Продолжительность действия (час)
Цетиризин - 1,0 ± 0,5 6,5-10 Маловероятно 0,7 >24
Левоцетиризин - 0,8 ± 0,5 7,0 ± 1,5 Маловероятно 0,7 >24
Лоратадин Дезкарбо-этоксилоратадин 1,2 ± 0,3 (1,5 ± 0,7) 7,8 ± 4,2 (24 ± 9,8) Маловероятно 2 24
Дезлоратадин - 1-3 27 Маловероятно 2-2,6 324
Фексофенадин - 1-3 11-15 Маловероятно 1-3 24
Акривастин Аналог пропионовой кислоты 1,4 ± 0,4 1,4-3,1 Маловероятно 1,8 8
Эбастин Каребастин (2,6-5,7) 10,3-19,3 Маловероятно 2,24 24
Рупатадин Дезлоратадин и 3-гидрокси-дезлоратадин 0,75-1,0 6 (4,3-14,3) Маловероятно 2 24
Азеластин Дезметила-зеластин 5,3 ± 1,6 22-27,6 Нет 0,05 12
Левокабастин - 1-2 35-40 Нет 0,25 12
Олопатадин - 0,5-2 8-12 Нет 0,25 12-24
Эмедастин - 1,4 ± 0,5 7 Нет 0,25 12
Алкафтадин - 0,25 8-12 Нет 0,05 24
Примечание: время начала и длительности действия представлены на основании подавления препаратом кожной реакции на гистамин. * Флавоноиды апельсинового (гесперидин) и грейпфрутового (нарингин) сока могут снижать всасывание фексофенадина в кишечнике. Для предупреждения этого взаимодействия препарат нужно принимать не ранее чем через 4 ч после употребления соков.
Показания для назначения Н^антигистаминных препаратов II поколения
В отличие от препаратов I поколения эффективность и безопасность современных антигистаминных средств доказана в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях при лечении аллергического ринита, аллергического конъюнктивита и хронической крапивницы (табл. 7).
Из таблицы 7 видно, что качество выполненных исследований препаратов второго поколения значительно выше, чем первого.
Аллергический ринит (интермиттирующий и перси-стирующий) является одном из основных показаний для назначения Н1-антигистаминных средств II поколения (уровень доказательности А) [10-12]. Показано, что они существенно уменьшают выраженность и предупреждают развитие ринореи, зуда, чихания, глазных симптомов и оказывают меньший эффект на заложенность носа. Эти препараты значительно улучшают качество жизни больных. В некоторых странах используют их комбинацию с псевдоэфедрином.
Эффективность и безопасность современных антигистаминных средств подтверждена в большом числе клинических исследований. По эффективности они превосходят кромоны, но уступают интраназальным глюкокорти-коидам. Топические антигистаминные средства характеризуются быстрым началом действия (в течение 15 мин) и сравнимой клинической эффективностью с перораль-ными препаратами, но требуют 2-кратного приема в день. Интраназальный азеластин уменьшает выраженность
симптомов идиопатического (вазомоторного) ринита. В последние годы появились сообщения об успешном применении комбинированного препарата, содержащего азеластин и флутиказон пропионат, при сезонном аллергическом рините. Он был более эфективным, чем монотерапия его компонентами.
Аллергический конъюнктивит часто сочетается с аллергическим ринитом. Н1-антигистаминные препараты II поколения уменьшают выраженность зуда, слезотечения, отека и покраснения конъюнктивы (уровень доказательности А). Топические средства характеризуются быстрым началом действия (3-15 мин).
Крапивница является одним из показаний для назначения Н-^антигистаминных препаратов II поколения [13]. Они уменьшают зуд, количество волдырей и их размеры, улучшают качество жизни пациентов. Большинство клинических исследований выполнены при хронической крапивнице, которая продолжается более 6 нед.
Больные острой крапивницей (< 6 нед.) также отвечают на лечение препаратами II поколения, но их эффективность и безопасность при этой форме болезни в рамках контролируемых исследований изучена пока недостаточно.
В соответствии с международными рекомендациями при недостаточном эффекте Н-^антигистаминных препаратов II поколения при хронической крапивнице их дозу увеличивают в 4 раза [13]. Высокие дозы этих средств позволяют повысить их эффективность без увеличения риска развития побочных эффектов.
В нескольких небольших исследованиях показано, что препараты II поколения уменьшают выраженность кож-
Таблица 6. Особенности использования ^-антигистаминных препаратов у пациентов особых групп [4]
Группы больных Препараты I поколения Препараты II поколения
Пациенты с нарушениями функции печени и почек В некольких проспективных исследованиях показано, что применение в обычных дозах может приводить к побочным эффектам, включая седацию и нарушение когнитивных функций Клиническая фармакология изучена в большом числе исследований. Указания на изменение дозы и кратности приема приводятся в инструкции, если это необходимо
Пациенты пожилого возраста Применение изучено в некольких исследованиях. Могут вызвать серьезные побочные эффекты: нарушения памяти, когнитивных функций, речи, сознания, недержание кала и мочи, падение, бред Клиническая фармакология изучена в большом числе исследований. Указания на изменение дозы и кратности приема приводятся в инструкции, если это необходимо
Беременные и лактирующие женщины Отнесены FDA к категории B (дифенгидрамин, хлорфени-рамин) или С (гидроксизин, кетотифен). При кормлении могут вызвать у младенцев возбудимость или сонливость Отнесены FDA к категории B (лоратадин, цетиризин, левоце-тиризин, алкафтадин, эмедастин) или C (фексофенадин, дез-лоратадин, азеластин, олопатадин, бепостин, эпинастин). Нет сообщений о влиянии на ЦНС у младенцев при кормлении
Новорожденные При назначении матерям перед родами могут вызвать возбудимость или сонливость, а также угнетение дыхательной системы у новорожденных Нет сообщений о влиянии на ЦНС у новорожденных
Младенцы и дети раннего возраста Ранее считались безопасными при лечении ОРЗ и аллергических заболеваний. Тем не менее их прием ассоциирован с побочными эффектами и в ряде случаев смертью*. Хотя причинно-следственная связь между приемом препаратов I поколения и такими случаями окончательно не доказана, FDA и регуляторные агентства в других странах отозвали c фармацевтического рынка > 500 пероральных препаратов для детей, содеражащих эти средства Безопасность длительного приема лоратадина, дезлоратадина, цетиризина, левоцетиризина, фексофенадина подтверждена у детей раннего возраста
Примечание: FDA - администрация по контролю качества продуктов и лекарств (США).
ного зуда и гиперемию кожи при мастоцитозе, укусах насекомых, а также уменьшают выраженность побочных реакций при аллерген-специфической иммунотерапии аллергеном яда жалящих насекомых.
Заболевания, при которых H1-антигистаминные препараты не являются средством выбора
К числу этих болезней относятся бронхиальная астма, атопический дерматит, анафилаксия, неаллергический ангиоотек, полипоз носа, средний отит, синусит, ОРЗ, болезни ЦНС.
Антигистаминные препараты II поколения улучшают течение аллергического ринита и сопутствующей бронхиальной астмы. Но они не относятся к средствам лечения самой астмы.
Медиаторами кожного зуда при атопическом дерматите является гистамин,действующий через Н4-рецепторы, и другие медиаторы (например, интерлейкин 31 и др.). В настоящее время отсутствуют доказательства эффективности Н1-антигистаминных препаратов при этом заболевании. Препараты I поколения нередко используют для получения седативного эффекта.
Международные и национальные руководства рекомендуют использовать при атопическом дерматите топические глюкокортикоиды и ингибиторы кальциневрина, средства ухода за кожей и в необходимых случаях антимикробные препараты.
Препаратом первого ряда для лечения анафилаксии и анафилактического шока является адреналин. Антигиста-минные средства назначаются для купирования кожных симптомов (зуд, волдыри). Они не обладают вазопрессор-ным действием, не эффективны для лечения отека гортани и не улучшают выживаемость больных.
Антигистаминные средства не влияют на течение наследственного ангиоотека, ангиоотека при применении ингибиторов АПФ и злокачественных заболеваниях. Они не должны применяться для лечения этих заболеваний.
Препараты I и II поколений часто применяются при полипозе носа, синуситах, среднем отите, ОРЗ. Вместе с тем данные, подтвержающие их эффективность и безопасность при этих заболеваниях в клинических исследованиях высокого качества, не получены.
Таблица 7. Характеристика клинических исследований Н1-антигистаминных препаратов I и II поколения при аллергическом рините и крапивнице
Клинические исследования Первое поколение Второе поколение
Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые мало сотни
Продолжительность Короткая (несколько недель) Длительная (до 18 мес.)
Адекватность силы исследований нет да
Исследования различных доз препаратов нет да
Исследования качества жизни нет да
Сравнительные нет да
Исследования у новорожденных, детей, пожилых нет да
Антигистаминные средства I поколения нередко применяются для лечения изосомнии, вестибулярных расстройств, рвоты, тревоги, мигрени и др. Доказательства их эффективности при болезнях ЦНС ограничены отдельными клиническими наблюдениями.
НАПРАВЛЕНИЯ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Перспективными направлениями явлются проведение сравнительных клинических исследований эффективности и безопасности различных Н1-антигистаминных препаратов II поколения при аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите и крапивнице. Необходимо их дальнейшее изучение у детей раннего возраста, пожилых и беременных. В процессе клинических исследований у пациентов с аллергическим ринитом, астмой, атопи-ческим дерматитом и другими болезнями находятся Н3- и Н4-антигистаминные препараты. ^
ЛИТЕРАТУРА
1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998. С. 141-172.
2. Гущин И.С., О.М.Курбачева Аллергия и аллерген-специфическая иммунотерапия. М.: Фармарус Принт Медиа, 2010. 227с.
3. Simons FER. Advances in H1-Antihistamines. N Engl J Med, 2004, 351: 2203-17.
4. Simons FER, Simons KJ. Histamine and ^-antihistamines: Celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol, 2011, 128: 1139-1150.
5. Church MK, Church DS. Pharmacology of antihistamines. Indian J Dermatol, 2013, 58: 219-224.
6. Аллергология и иммунология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред.
Р.М.Хаитова, Н.И.Ильиной. М.: Гзотар Медиа, 2012. С.88-95.
7. Горячкина Л.А., Передкова Е.В. Антигистаминные лекарствекнные средства. Клиническая аллергология и иммунология. Руководство для практикующих врачей. Под ред. ЛА. Горячкиной и К.П. Кашкина. М.: Миклош, 2009. С. 398-407.
8. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной, Т.В. Латышевой, Л.В. Лусс. М.: Литтера, 2007. С. 24-31.
9. Church MK, Maurer M, Simons FER Risk of first generation H1-antihistamines: a GAL2EN position paper. Allergy, 2010, 65: 459-466.
10. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma
(ARIA). J Allergy Clin Immunol, 2001, 108(5): 147-334.
11. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN* and AllerGen**). Allergy, 2008, 63(suppl 86): 8-160.
12. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani C et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. Allergy Clin Immunol, 2010, 126(3): 466-476.
13. Zuberbier T, Aberer W, Asero R et al. EAACI / GA2LEN/ EDF/ WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014, 69: 868-887.
