CC BY
177
схем выявлено не было (стандартное отклонение: 18,1±12,4; р>0,05). Аналогичные изменения наблюдались в оценке общего счета симптомов (TSS). Предсезонная-сезонная терапия, по сравнению с круглогодичной, была более эффективной в снижении назальных симптомов (стандартное отклонение: 18,0±2,5; p=0,006). Авторами не выявлено существенных различий в лечении, выраженности глазных симптомов и астмы между схемами SLIT. Не наблюдалось изменений в значениях утренней ПСВ, ОФВ1 и PD20 в любой из трех групп, а также между группами на протяжении всего исследова-
ния. Авторы показали значительное снижение уровня FeNO, сопоставимое в обеих активных группах. В ходе исследования не выявлено различий в индукции CD4CD25Foxp3-положительных клеток в периферической крови между группами. Таким образом, оба протокола были эффективны по сравнению с плацебо и показали схожие сокращения показателя оценки сочетания симптомов и лечения и всех второстепенных критериев оценки, за исключением назальных симптомов, которые были ниже в группе предсезонной-сезонной SLIT.
О.Р.
Зуд
при патологии внутренних органов
Е.Н. Супрун, Л.А. Разина Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва
Itching in the pathology of internal organs
E.N. Suprun, L.A. Razina
In this paper, we noticed that the itching is accompanied not only dermatological diseases, but it is a marker, and sometimes a harbinger of severe pathology of internal organs. We have tried to characterize the itching for various somatic diseases, pointing to the particular direction in the pathogenesis and therapy. In the example dimetindena maleate and clemastine showed the relevance of skin itching with a generation antihistamines.
Существует простое определение зуда - это неприятное ощущение кожи, которое вызывает целенаправленный «чесательный» рефлекс. Конечно, слово «неприятный» имеет различное значение для каждого человека [1]. Зуд может быть физиологическим, если причиной его развития являются расчесы, связанные с удалением потенциально опасных агентов, с приемом некоторых препаратов или психическими заболеваниями [2].
Зуд необходимо дифференцировать от щекотания, жжения, боли. Следует подчеркнуть, что зуд является лишь симптомом целого ряда заболеваний и, как правило, субъективным ощущени-
ем, которое сопровождается наличием на коже корок, экскориаций, гиперпигментации, лихени-зации, пиодермии, утолщением кожи и отполированными ногтями [1, 2].
Интенсивность зуда может быть легкой, умеренной или тяжелой с нарушением сна, дискомфортом и повышенной раздражительностью, нарушением повседневной деятельности и общим стрессом. Зуд может быть острым или хроническим, локализованным или распространенным [3, 4].
Давно существовало мнение о том, что зуд передается по тому же нервному пути, что и боль, низкий уровень интенсивности стимуляции по немиелинизированным полимодальным С волокнам приводит к ощущению зуда, в то время как высокая интенсивность стимуляции вызывает боль. В настоящее время определены два вида волокон: большинство этих волокон вызывают боль и только некоторые производят ощущение зуда. Еще одним из доказательств в пользу концепции, что рецепторы зуда и боли различные, является то, что зуд провоцирует царапины, в то время как боль заставляет не дотрагиваться до пораженного участка; морфин снимает боль, но может вызвать зуд; удаление эпидермиса и верхнего слоя дермы снимает зуд, но не боль; подъем
температуры кожи до 41 °С снимает зуд, но не купирует боль [5, 6].
Зуд вызывают или усиливают ряд химических веществ, таких как амины (гистамин, серотонин, ацетилхолин), простагландины, протеазы и кинины (триптаза, химаза, калликреин, брадики-нин и др.), цитокины (интерлейкин-1, интерлей-кин-2 и др.), нейропептиды (субстанция Р, нейро-тензин и др.), опиоиды (метэнкефалин, лейэнке-фалин, $-эндорфин), желчные кислоты.
При движении во время зуда на коже формируются экскориации. Экскориации модулируется на кортикоталамический центр как спиналь-ный рефлекс. После расчесывания зуд может исчезать на 15-30 минут. Механизм этого процесса не изучен. Расчесы формируют сенсорные импульсы, которые нарушают цепь в некоторых областях спинного мозга. Царапины могут усилить ощущение зуда, создав непрерывный цикл зуд-расчесы-зуд. Другие физические раздражи-
Таблица 1. Дерматологические заболевания, сопровождающиеся зудом [10]
ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Воспалительные дерматозы (наиболее распространенные) Атопический дерматит, аллергический или ирритантный контактный дерматит, сухая кожа, нумулярная или дисгидротическая экземы, лишай, лишай склеротический и атрофический, псориаз, фотодерматозы, отрубевидный лишай, масто-цитоз, крапивница, болезнь Гровера
Инфекционные дерматозы Микозы, бактериальные и вирусные инфекции, чесотка, педикулез, фолликулит, укусы насекомых
Аутоиммунные дерматозы Буллезные дерматозы, в частности герпетиформный дерматит (болезнь Дюринга), буллезный пемфигоид
Генодерматоз Ихтиоз, Дарье болезнь, болезнь Хейли-Хейли
Дерматозы беременных Полиморфная сыпь беременных (PUPP-синдром), гестационный герпес
Неоплазии Кожная форма Т-клеточной лимфомы
Некоторые из этих веществ действуют непосредственно на свободные нервные окончания, в то время как другие действуют опосредованно через мастоциты или другие клетки [7]. Импульс зуда передается от периферических нервов в задний рог спинного мозга, через канатик в передние спайки, и восходит по спиноталамическому тракту до ламинарного ядра таламуса. Ламинарные ядра таламуса и ретикулярная формация, образуют активирующую ретикулярную формацию из которой по таламокортикальному тракту импульсы передаются в несколько областей коры головного мозга.
К факторам, которые повышают интенсивность зуда, относят сухость эпидермиса, гипоксию тканей, расширение капилляров, раздражающие стимулы и психологические реакции
[5, 7].
тели, такие как тепло, холод, вибрация и ультрафиолетовое излучение уменьшают зуд и увеличивают выход протеолитических ферментов, блокирующих цикл зуд-расчесы-зуд [6, 8].
Патогенез зуда ассоциируется с различными сопутствующими заболеваниями. Опухоли, гепатиты, заболевания почек за счет циркулирующих токсических веществ провоцируют кожный зуд. Выход из циркулирующих базофилов гиста-мина и лейкопептидазы из лейкоцитов может вызвать зуд, связанный с лимфомой и лейкемией. Выделение кининогена при лимфоме Ходжкина, высвобождение предшественников гистамина и брадикинина из солидных опухолей и серотонина из карциноида - все эти вещества могут вызывать зуд. Люди, получающие цитотоксическую химиотерапию, облучение при лечении злокачественных опухолей, могут также испытывать зуд.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЗУДА
Зуд может быть острым и хроническим, локализованным и распространенным [8]. Распространенной является классификация по типам зуда [9]:
1. Зуд при дерматологических заболеваниях, при которых медиаторы действуют на свободные нервные окончания (таблица 1).
2. Зуд при заболеваниях внутренних органов (таблица 2).
3. Идиопатический зуд.
(холемия) или коже [11], но корреляция между концентрацией солей желчных кислот и интенсивностью зуда довольно низкая. При лечении данного вида зуда эффективны препараты урсо-дексихолевой кислоты, фототерапия, плазмофе-рез, в качестве вспомогательных средств можно использовать антигистаминные препараты [12].
Зуд при хронической почечной недостаточности
Зуд при уремии является распространенным (около 15%) и часто невыносимым симптомом
Таблица 2. Системные заболевания, сопровождающиеся кожным зудом
СИСТЕМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Метаболические и эндокринные заболевания Хроническая почечная недостаточность Заболевания печени с или без холестаза Гиперпаротиреоидизм Гипер- и гипотиреоидизм Железодефицитная анемия
Инфекционные заболевания Гематологические расстройства ВИЧ И СПИД Паразитозы, в том числе гельминтозы
Неврологические заболевания Полицитемия Миелодиспластический синдром Лимфома, в том числе лимфома Ходжкина Рассеянный склероз Опухоли головного мозга, в том числе глиома Хроническая сенсорная нейропатия (подлопаточный зуд, плечелучевой зуд)
Психиатрические и психосоматические заболевания Депрессия Аффективные расстройства Галлюцинации Шизофрения Анорексия
Холестатический зуд
Достаточно часто можно наблюдать синдром кожного зуда у пациентов с заболеваниями печени и желчного пузыря [11]. К данной категории заболеваний относятся первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, вирусный гепатит В и С, аутоиммунный гепатит, рак желчных протоков, токсический цирроз печени. Патогенез холестатического зуда до сих пор плохо изучен: неизвестно конкретное вещество, провоцирующее зуд. Некоторые авторы предполагают, что зуд вызывают желчные кислоты в крови
[13]. У пациентов, проходящих процедуры диализа частота зуда увеличивается до 50-90%
[14]. Важно отметить, что зуд не встречается при острой почечной недостаточности. Патогенез уремического зуда еще плохо изучен. Причина, вероятно, многофакторная: дефицит железа, нарушения кальций-фосфатного обмена, вторичный гиперпаратиреоз, пролиферация тучных клеток в коже, высвобождение гистамина, гипер-витаминоз, аллергические реакции на материал, используемый для диализа, поражение моторных, сенсорных и вегетативных нервных оконча-
ний, эндогенные опиоиды [15]. Лечение зуда при хронической почечной недостаточности основано на использовании УФО-терапии, адсорбентов, наружно - смягчающих средств. Иногда паратиреоидэктомия необходима для уменьшения зуда. С точки зрения доказательной медицины, не установлено влияния концентрации гистамина на интенсивность уремического зуда. Таким образом, антигистаминные препараты не являются необходимыми для лечения зуда при данной патологии [16, 17]. Такой группе пациентов необходимо рекомендовать при диализе применение мембран, не активизирующих систему комплемента, способных удалять из крови вредные вещества, вызывающие зуд. Зуд исчезает или интенсивность его значительно снижается после трансплантации почек [18, 19].
Зуд при гематологических заболеваниях
При истинной полицитемии зуд может появиться после контакта с водой или после горячей ванны. Следует отметить, что акваген-ный зуд может предшествовать развитию истинной полицитемии за несколько лет до развития клиники основного заболевания [20]. Зуд может быть настолько сильным, что больные отказываются мыться. Высвобождение гистамина [21] при полицитемии связано с увеличением количества базофилов крови, поэтому применение анти-гистаминных препаратов не позволяет полностью снять симптомы зуда. В настоящее время наиболее эффективным методом для лечения такого зуда является использование салицила-тов, фотохимиотерапии или интерферона [22]. Дефицит железа часто рассматривается как причина зуда, даже при отсутствии анемии. Прием препаратов железа купирует симптомы. У пожилых пациентов причиной зуда может быть злокачественная опухоль, которая может привести к анемии. Зуд может быть также у пациентов с гемохроматозом, когда уровень железа в крови и тканях повышен [23]. Около 30% пациентов с болезнью Ходжкина ощущают зуд. Зуд может быть ранним симптомом и свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе развития заболевания. Его интенсивность снижается после лучевой или химиотерапии. Зуд редко встречается у пациентов с хроническим лейкозом, миелейко-
зом и лимфосаркомой. Зуд также был описан у больных после трансплантации костного мозга.
Зуд при эндокринных заболеваниях
Зуд присутствует чаще у больных сахарным диабетом, бывает распространенным, но чаще локализуется на волосистой части головы, половых органах и перианальной области. Это может быть связано с сопутствующим кандидозом или, чаще всего, плохим контролем сахарного диабета в виде повышенного уровня гликозилированного гемоглобина крови [24], а также с нейропатией, сухостью кожи, приемом лекарственных препаратов. Лечение заключается в контроле сахарного диабета, а также применении противогрибковых препаратов.
Зуд, связанный с гипер- или гипотиреозом, был известен с начала ХХ века [25]. Его механизм остается неясным. При гипертиреозе зуд развивается из-за увеличения притока крови и как следствие повышения температуры кожных покровов. При микседеме зуд встречается редко и связан с повышенной сухостью кожи. К одной из многочисленных причин хронической рецидивирующей крапивницы относят аутоиммунный процесс в щитовидной железе. В данных случаях контролировать зуд позволяет левотироксин. Аномальная активность паращитовидных желез также может вызвать зуд. Вторичный гиперпара-тиреоз при хронических заболеваниях почек может быть дополнительным провокационным фактором уремического зуда. Экспериментальное введение паратгормона для создания его высокой концентрации не повышает зуда [26]. Вероятно, при первичном гиперпаратиреозе сухость кожи и кожный кандидоз вызывает у больных зуд [26].
Гормональный дефицит в постменопаузе у женщин провоцирует зуд вульвы [27].
Зуд при онкологических заболеваниях
Некоторые авторы указывают на частые ассоциации зуда с опухолями головного мозга, у 50% пациентов зуд локализован в носовых ходах [28]. Достаточно редко зуд возникает при раке легкого, желудка, толстой кишки, простаты, молочной железы и поджелудочной железы [29, 30]. В основе зуда лежат иммунологические механиз-
мы, воздействие токсических метаболитов, дефицит железа и сухость кожи. Прием антигиста-минных препаратов до конца не подавляет зуд, только удаление опухоли может уменьшить или избавить от него. Непосредственно лечение онкологических заболеваний - химиотерапия, алкалоиды, облучение - также может вызвать зуд [31, 32].
Нейрогенный зуд
Заболевания головного мозга, такие как инсульт, опухоли головного мозга, абсцессы, иногда могут вызывать тяжелый генерализованный или локализованный зуд [32]. В лечении используют амитриптилин, который блокирует захват серотонина [33]. Пациенты с нейропатией чаще жалуются на парастезии, чем на зуд.
Психогенный зуд
Эмоциональный стресс и психологические травмы, тревога, депрессия и психозы активизируют все формы зуда. У взрослых генерализованный зуд в 10% случаев вызван психологическими причинами [33]. Особой формой психогенного зуда является синдром ЕЬкот. Развивается он у пожилых людей, как правило, у женщин. Пациенты предъявляют жалобы на зуд, который связывают с заражением вшами, муравьями, мухами и другими паразитами, и постоянно расчесывают кожу с целью извлечь их [34, 35]. Терапия с помощью антипсихотических препаратов чаще эффективна для купирования зуда, но назначается при исключении кожных и системных заболеваний.
Зуд, индуцированный приемом лекарственных препаратов
Зуд может быть побочным эффектом на фоне приема различных лекарственных препаратов. Воздействие развивается или из-за прямого воздействия на кожу или опосредованно через гепа-то- и нефротоксическое действие. К препаратам, которые чаще всего вызывают зуд, относят морфин, опиоиды, ангиотензинпревращающие препараты, анальгетики, витамины, рентгеноконт-растные вещества, золото, хлорохин и сульфаниламиды [36]. Лечение необходимо проводить, сочетая прием антигистаминных препаратов с введением глюкокортикостероидов.
ПРИМЕНЕНИЕ АНТИГИСТАМИННЫХ
ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ С ЗУДОМ
Терапия зуда должна быть системной, симптоматической и патогенетической. Для поддержания здоровья кожи пациенты должны соблюдать следующие рекомендации: принимать непродолжительно ванны в теплой, но не горячей воде, с использованием специальных моющих средств, после купания увлажнять кожу кремом; избегать использования косметики, духов, дезодорантов; носить свободную не облегающую одежду из хлопка, но не из шерсти, избегать одежды с высоким коэффициентом трения - ремни, колготки, бюстгальтеры; использовать мягкие стиральные порошки, качественно полоскать одежду; находиться в прохладном помещении при влажности от 30 до 40 %; избегать энергичных упражнений, приводящих к повышению потливости; не употреблять горячие продукты питания, а также содержащие ментол или алкоголь; предотвращать стрессовые ситуации. Чтобы уменьшить вред, причиняемый коже экскориациями, пациент должен коротко стричь ногти, носить мягкие варежки и хлопковые носки в ночное время, держать руки в чистоте [37]. Наиболее важным является установление причины развития зуда и проведение лечения, направленного на конкретную соматическую патологию. Основой симптоматической терапии на сегодняшний день является применение антигистаминных препаратов как местно, так и парентерально.
Наиболее эффективны для купирования кожного зуда антигистаминные препараты первого поколения, среди них фенистил, тавегил и другие. Гистамин как медиатор воспаления имеется практически во всех тканях человека, но в наибольших количествах в коже, легких и желудочно-кишечном тракте. Находящийся в тучных клетках или базофильных лейкоцитах гистамин высвобождается в результате дегрануляции, вызываемой механическими (повреждение), иммунными (^Е-реакции гиперчувствительности) или химическими (соединения, высвобождающие гистамин) факторами. Имеются три типа гистаминовых рецепторов - Н1-, Н2- и Н3-рецепторы. В настоящее время их локализация в тканях и фармакологические эффекты хорошо изучены. Н1-рецепторы в основном отвечают за сужение крупных сосудов, сокращение мышц,
бронхов и кишечника и, что наиболее важно для периферических, поверхностных гистаминовых реакций, за усиление тока лимфы и сокращение клеток эндотелия. Поэтому Н1-антигистаминные препараты показаны для лечения различных заболеваний, сопровождающихся зудом.
Фенистил (диметиндена малеат) имеет несколько форм выпуска - пероральная, местная и парентеральная. Кроме антигистаминного воздействия, препарат обладает местно-анестези-рующим действием, которое имеет положительное значение при местной терапии зуда. Проведено несколько клинических исследований использования фенистила (диметиндена малеа-та) при кожном зуде. Изучали эффективность диметиндена малеата в дозе 4 мг (лекарственная форма для приема 1 раз в сутки) и астемизола в дозе 10 мг (рекомендованная суточная доза для взрослых) для лечения зудящих дерматозов различного генеза. Было проведено клиническое исследование в условиях качественной лабораторной практики (GLP) двойным слепым методом в параллельных группах больных (п=200). Эффективность оценивали по состоянию кожи и по субъективной шкале выраженности зуда и нарушений сна, вызванных зудом. Оба препарата показали прекрасную переносимость без тяжелых или выраженных побочных реакций, включая различные параметры крови. В другом открытом клиническом исследовании на 60 больных с зудящими дерматозами сравнивали также диметиндена малеат и астемизол. Диметиндена малеат применяли в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, а астемизол - в дозе 10 мг по утрам. Эффективность оказалась сравнимой в обеих группах, но диметиндена малеат начинал действовать быстрее. Кроме того, сравнивали эффективность диметиндена малеата (3-4 мг внутривенно) и клемастина гидрогенфумарата (2,68 мг внутривенно) у 308 больных с крапивницей, умеренными и выраженными ангиоотеками и зудящими дерматитами. Оба препарата давали быстрый эффект уже через 60 минут после введения. Диметиндена малеат имел заметное, но не значимое преимущество при крапивнице и зудящих дерматитах. Переносимость была хорошей, и несколько лучше у диметиндена малеата. Основными побочными эффектами были легкая сонливость (35% в группе с диметиндена малеа-
том и 44% в контрольной группе) и сухость во рту (18 и 21%). В Германии в многоцентровом (п=12) рандомизированном параллельном исследовании определяли эффективность диметиндена малеата по указанным в резюме характеристик препарата (РХП) показаниям - зуд в сочетании с ветряной оспой у детей (п=112). Дозировка составляла 0,75 мг или 1 мг препарата 3 раза в сутки у детей в возрасте 3-6 и 6-10 лет соответственно. При статистическом анализе показан положительный эффект препарата в обеих дозах в отношении зуда. Положительное влияние диметиндена малеата на зуд при ветряной оспе был подтвержден в плацебоконтролируемых многоцентровых исследованиях, проведенных в соответствии с GLP у 128 больных (1-6 лет). Препарат применяли в дозах от 0,05 до 0,1 мг/кг, разделенных на два приема. Эффективность оценивали врачи и родители
При оценке результатов клинических исследований необходимо помнить, что до настоящего времени нет объективных методов количественного определения зуда. Поэтому для научно обоснованного заключения об эффективности Н1-антигистаминных препаратов необходимо принимать во внимание параметры оценки зуда, такие как визуальная аналоговая шкала, контроль с плацебо или параметры, сопровождающие зуд (волдыри и гиперемия).
Обычная эффективная суточная доза диме-тиндена малеата составляет от 3 до 8 мг при использовании в течение от нескольких дней до нескольких месяцев. Наиболее длительное лечение продолжалось около 6 месяцев. В различных клинических работах диметиндена малеат интенсивно изучался у детей: самый молодой пациент имел возраст 1 месяц. Применение соединения во время беременности и лактации у людей не изучалось. Поэтому фенистил® не рекомендован для использования во время лактации, а при беременности его можно применять только в случаях крайней необходимости.
В связи с антихолинергической активностью, присущей большинству антигистаминных средств, весьма вероятно взаимодействие с трицикличе-скими антидепрессантами и антихолинергиче-скими препаратами для лечения глаукомы. При комбинировании с транквилизаторами и снотворными их эффект возрастает, что показано на
примере сочетания с гексобарбиталом. У больных с почечной недостаточностью не происходит значительного нарушения фармакокинетики, что можно было ожидать с учетом преимущественного выведения препарата с калом. При исследовании препарата у животных с холестазом субхроническое введение препарата (14 дней) в дозах 1-10 мг внутрь не вызывало нарушений функции печени (уровень гамма-глютамил-трансферазы, щелочной фосфатазы) или почек (концентрация креатинина и мочевины в крови). Таким образом, диметиндена малеат имеет высокую системную биодоступность после введения внутрь. Не выявлено признаков токсического действия в результате биотрансформации или накопления препарата.
Внутрь препарат назначают по 1 мг 2 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 6 мг/сут. У детей в возрасте от 6 до 12 лет применяют по 0,5 мг утром и вечером (2 раза в сутки). Внутримышечно и внутривенно назначают по 2 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) [38].
Тавегил (клемастин) имеет пероральную и парентеральную формы выпуска. У взрослых оптимальный эффект достигается при использовании препарата по 1 мг 2 раза в сутки или по 2 мг 1 раз в сутки. У детей доза подбирается в зависимости от возраста. Оптимальной считается дозировка от 0,5 до 1 мг 2 раза в сутки. При назначении клемастина в более высоких дозах или в течение длительного времени частота или тяжесть нежелательных явлений при проведении клинических исследований существенно не возрастали. Клемастин избирательно угнетает гистаминовые рецепторы типа Н1 и снижает проницаемость капилляров. Он обладает выраженным антигиста-минным и противозудным свойствами с быстрым началом эффекта и продолжительным действием -до 12 часов. При исследовании у детей с крапивницей эффективность клемастина составляла 91,9%, тогда как у хлорфенирамина 73,7%, у гидро-ксизина 85,7% и у кетотифена 93,7%. В результате исследования препарата сделан вывод о его более высокой эффективности у детей, чем у взрослых, при этом у пациентов наблюдается меньшая степень сонливости (хотя сами авторы указывают на трудности оценки сонливости у маленьких детей).
Тавегил (клемастин) (1 мг) и семпрекс (акри-вастин) (4 и 8 мг) были значимо эффективнее
плацебо у больных хронической идиопатической крапивницей. Оба препарата активнее устраняли зуд (р<0,005) и дискомфорт (р<0,005) по сравнению с плацебо. Седативный эффект чаще проявлялся при лечении тавегилом и реже всего на фоне плацебо, но различия были незначимыми.
У 59 больных тяжелой хронической крапивницей сравнивали эффективность и переносимость клемастина (0,5 и 1 мг) и диметпириндена (1 и 2 мг) при их использовании в течение 6 недель. По объединенному показателю «излече-ние»+«хороший эффект» клемастин был значимо эффективнее (р=0,05) Седативное действие отмечено только при лечении диметпиринденом (22%), т.е. клемастин значимо эффективнее и имеет лучшую переносимость.
В небольших количествах тавегил проходит в грудное молоко; не рекомендуется для приема во время кормления грудью. Также тавегил не назначают детям в возрасте до 1 года [39].
Предоставленные данные клинических исследований фенистила и тавегила доказывают эффективность использования антигистаминных препаратов первого поколения в лечении кожного зуда любой этиологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. D. Yonova. Pruritus in certain internal diseases. // Hippokratia. 2007 Apr-Jun; 11(2): 67-71.
2. Parker F. In: Cecil Text book of medicine. 18th ed. Wingearden J.B., Smith L., editors. Philadelphia: Saunders; 1988. Pp. 2300-2353.
3. Teofoli P., Procacci P., Maresca M., Lotti T. Itch and pain. // Intern. J. Dermatol. 1996;35:159-167.
4. Stein H., Bijak M., Heerd E. et al. Pruritometer 1: Portable measuring system for quantifying scratching as an objective measure of cholestatic pruritus. //Bio. Med. Tech. Berl. 1996;41:248-252.
5. Orn P. A currently developed method of measurement. A discovery of specific nerve fibers explains the way of itching through the body. // Lakartidnigen. 1998;95:2666-2667.
6. Schmelz M., Schmidt R., Bickel A., Handwerker H.O., Torebj^k H.E. Specific C-receptor for itch in human skin.//J. Neurosc. 1997;17:8003-8008.
7. Greaves M.W., Davies M.G. The current status of histamine receptors in human skin: indirect evidence. //Br.J. Dermatol. 1982;23(suppl):101-105.
8. Huet L. Nouvelle Pratique Dermatologique. V. Paris: Masson et Cie; 1936. Prurits; Pp. 184255.
9. Kantor G.R. Diagnostic evaluation of the patients with generalized pruritus. In: Bernhard I.D., editor. Itch-Mechanism and Management of pruritus. New York: Mc Graw-Hill; 1994. P. 337.
10. Sonja Grundmann, Sonja Stdnder.//Ann. Dermatol. 2011 February; 23(1): 1-11.
11.Raiford D.S. Pruritus of chronic cholestasis. // QJM. 1995;88:603 -607.
12. Schworer H., Ramadory G. Cholestatische pruri-tus-pathophysiologie und mherapie unter besonderer berucksichtigung der behandlung mit 5-Hydroxytryptamin-Subtyp -3-receptor antagoni-sten. //Z. Gastroenterol. 1995;33:265-274.
13. Blachley J.D., Blankenship D.M., Menter A. et al. Uremic pruritus: skin divalent ion content and response to ultraviolet phototherapy. // Am. J. Kidney Dis. 1985;5:237-241.
14. Robertson K.E., Mueller B.A. Uremic pruritus. // Am. J. Health Syst. Pharm. 1996;53:2159-2170.
15. Murphy M., Carmichael A.J. Renal itch. // Clin. Exp. Dermatol. 2000;25:103-106.
16. De Filippi C., Ragazzini R., Piazza V. et al. Uremic pruritus is not related to histamine concentration. // Clin. Exp. Drematol. 1995;20:294-296.
17.Matsui C., Ida M., Hamada M., Morohashi M., Hasegava M. Effects of azelastin on pruritus and plasma histamine levels in hemodyalisis patients. // Int. J. Dermatol. 1994;33:868-871.
18. Szetpietowski J.C., Schwartz R.A. Uremic pruritus. //Int. J. Dermatol. 1988;37:247-253.
19. De Marchi S., Cecchin E., Villalta D., Sepiacci G., Santini G., Bartoli E. Relief of pruritus and decreases in plasma histamine concentrations during erythropoietin therapy in patients with uremia. // N. Engl. J. Med. 1992;326:969-974.
20. Du Peloux-MenageH., Greaves M.W. Aquagenic pruritus.//Semin. Dermatol. 1995;14:313-316.
21.Bilgram S., Greenberg B.R. Polycithemia rubra vera. // Semin. Oncol. 1995;22:307.
22.Jeanmougin M., Rain J.D., Najean Y. Efficacy of photochemotherapy on severe pruritus in polycithemia vera. // Ann. Hematol. 1996;73:91-93.
23.Nestler J.E. Hemochromatosis and pruritus. // Ann. Intern. Med. 1983;98.
24. Grenwood A.M. A study of the skin in 500 cases of diabetes. //JAMA. 1927;37:137-143.
25. Osler W. Principles and Practice of Medicine. 5th ed. New York: Appleton; 1994. 839 pp.
26. Hornstein O.P. Schilddruse, Nebenschilddrüse und Haut.//Z. Haut Kr. 1984;59:1125-1143.27. Sener A.B., Kusen E., Seckin N.C. et al. Postmenopausal vulvar pruritus. Colposcopic Diagnosis and Treatment. //JPMA. 1995;45:315-317.
28.Andreev V.C., Petkov I. Skin manifestation associated with tumour of the brain. //Br. J. Dermatol. 1975;92:675.
29. Kullnig P. Pruritus sine materia als Initialsymptom bei hepatocel Karcinom. // Akt. Dermatol. 1991; 17:100-101.
30. Peterson K., Forsyth P.A., Posner J.B. Paraneoplastic sensoromotor neuropathy associated with breast cancer. //J. Neurooncol. 1994;21:159-170.
31. Lavery B.A. Skin care during radiotherapy: a survey of UK practice. // Clin. Oncol. R. Coll. Radiol.1995;7:184-187.
32. Zucker I., Yosipovitch G., David M. et al. Prevalence and characterization of uremic pruritus in patients undergoing hemodialysis: uremic pruritus is still a major problem for patients with endstage renal disease. //J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 49:842-848.
33. Kuypers D.R., Claes K., Evenepoel P. et al. A prospective proof of concept study of the efficacy of tacrolimus ointment on uraemic pruritus (UP) in patients on chronic dialysis therapy. // Nephrol. Dial. Transplant. 2004;19:1895-1901.
34. Arrese J.E., Pierard-Franchimont C, Hougardy G., Pierard G.E. Le delire de la parasitose ou syndrome d' Ekbom. // Rev. Med. Lie. 1993;48:631-634.
35. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A. et al. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis. // BJOG. 2004; 111: 17-21.
36.Bircher A.J. Arzneimittelallergie und Haut. Stuttgart-New York, G. Thieme. 1996:97-99.
37.Peharda V., Gruber F., Kastelan M., Brajac I., Cabrijan L. Pruritus an important symptom of internal diseases. // Acta Dermatovenerologia Alpina, Panonica et Adriatica, 2000;3:1-14.
38. Клинический экспертный отчет по Фенисти-лу, 1999.
39. Клинический экспертный отчет по Тавегилу, 2003.
