Зоосоциальное поведение крыс Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ЗООСОЦИАЛЬНОЕ ПОВЕДЕНИЕ КРЫС

© П.Д. Шабанов1, А. А. Лебедев2

1 Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

2 НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

Ключевые слова:

зоосоциальное поведение, агрессия, подкрепление, самостимуляция, эмоции, социальная изоляция, онтогенез, крысы

В обзоре рассматриваются онтогенетические аспекты нейробиологии эмоционального реагирования, включая моделирование сложных форм социального поведения в физиологическом эксперименте, феномен подкрепления как основу мотивационного поведения, методологию изучения зоосоциального поведения у грызунов и приматов. Особое внимание уделено изучению особенностей организации различных форм внутривидового и индивидуального поведения самцов и самок крыс с обычным и ограниченным зоо-социальным опытом, роли социального и перцепту-ального опыта в организации поведения самцов при различных формах внутривидовых взаимодействий, особенностям полушарной регуляции зоосоциального поведения самцов и самок, выращенных в группе и в изоляции, роли дофаминергических систем мозга в регуляции эмоционального поведения животных с различным зоосоциальным опытом, изучению подкрепляющих свойств психостимуляторов, гипносе-дативных и пептидных средств, особенностям влияния психостимуляторов на пищевую мотивацию при реализации целедостижения у обезьян. Рис. — 26, табл. — 17, библ. — 386 назв. Поддержано грантомРФФИМ 07-04-00549.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение...............................................................1

Глава 1. Нейробиология механизмов эмоционального реагирования: онтогенетический аспект........2

1.1. Моделирование сложных форм социального поведения в физиологическом эксперименте ...3

1.2. Внутривидовое поведение и социальный опыт..................................................................5

1.3. Центральные механизмы регуляции внутривидовогоповедения...............................6

1.4. Рольдофаминергическихсистем в регуляции эмоционального поведения........................4

1.5. Влияние социальной изоляции на обмен нейромедиаторов в мозгу.................................7

1.6. Феномен подкрепления как основа мотивационногоповедения ..............................7

2

1.7. Структурные и биохимические основы подкрепляющейсистемы .................................8

1.8. Заключение................................................5

Глава 2. Методология изучения зоосоциального поведения .............................................................5

2.1. Выбор животных.......................................67

2.2. Выращивание животных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции ..................................9

2.3. Регистрация и анализ внутривидового поведения ................................................................9

2.4. Обучение локальному инструментальному рефлексу ..........................................................9

2.5. Определение конкурентоспособности крыс

в тесте конкуренции за воду .............................О

2.6. Стереотаксические и нейрохирургические методы .............................................................9

2.7. Метод изучения эмоциогенных свойств латерального гипоталамуса..............................8

2.8. Методусловного предпочтения места........5

2.9. Исследование функциональной асимметрии мозгаспомощьюметодаротации ....................7

2.10. Исследование поведения крыс

в «открытом поле».............................................7

2.11. Биохимическое определение содержания биогенных аминов и их метаболитов

в структурах мозга............................................9

2.12. Фармакологические вещества, используемые для анализа двигательных и эмоциональных формповедения ...............................................7

2.13. Особенности методики работы

с обезьянами ....................................................6

2.14. Статистическая обработкаданных ...........7

Глава 3. Особенности организации различных форм внутривидового и индивидуального поведения самцов и самок крыс с обычным и ограниченным зоосоциальным опытом.........................................2

3.1. Влияние изоляции в раннем онтогенезе на внутривидовое поведение крыс-самок .............6

3.2. Сравнение особенностей внутривидового поведения самцов и самок крыс, имеющих одинаковый индивидуальный опыт.........................7

3.3. Особенности формирования инструментального рефлексаусамцов и самок крыс, выращенных в группе и в изоляции...........................5

ТОМ 5/2007/3

I ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

3.4. Заключение................................................7

Глава 4. Роль социального и перцептуального опыта в организации поведения самцов крыс при различных формах внутривидовых взаимодействий ........4

4.1. Способность к конкуренции у самцов крыс, выращенныхвизоляции ...................................5

4.2. Модификация поведения крыс-самцов, выращенных в изоляции, при различных вариантах взаимодействия с сородичами.........7

4.3. Влияние перцептуального опыта на агонистическое поведение крыс, выращенныхвизоляции ...................................6

4.4. Заключение................................................6

Глава 5. Особенности полушарной регуляции зоосоциального поведения самцов и самок крыс, выращенных в группе и в изоляции: роль фронтальных отделов коры....................................2

5.1. Полушарная регуляция зоосоциального поведения самцов и самок крыс после повреждения фронтальных отделов коры .........6

5.2. Заключение................................................6

Главаб. Рольдофаминергическихсистем мозга

в регуляции эмоционального поведения крыс с различным зоосоциальным опытом ....................6

6.1. Особенности реакции самостимуляции

и выработки условной реакции предпочтения местау крыс, выращенных в сообществе и в изоляции .....................................................3

6.2. Сравнительный анализ организации мез-остриатной дофаминергической системы крыс, выращенных в группе и в изоляции ...................7

6.3. Поведенческие, нейрофизиологические и нейрохимические корреляты компенсаторных процессов при повреждении структур мезолим-бической дофаминергической системы: роль индивидуального зоосоциального опыта ..........6

6.4. Заключение................................................7

Глава 7. Изучение подкрепляющих свойств психостимуляторов, гипноседативных

и пептидных средств у крыс...................................9

7.1. Подкрепляющие свойства психостимуляторов, гипноседативных и пептидных средств в тесте условного предпочтения места у крыс.....5

7.2. Подкрепляющиесвойства психостимуляторов, гипноседативных

и пептидных средств в тесте самостимуляции

латерального гипоталамуса у крыс ...................7

Глава 8. Особенности влияния амфетамина на пищевую мотивацию при реализации целедостижения у обезьян ....................................9

8.1. Реализация целедостижения в фоне и контрольных опытах с инъекциями физиологического растворауобезьяны Микки .8

8.2. Влияние разных доз амфетамина на реализацию целедостижения у обезьяны Микки ........7

8.3. Реализация целедостижения в фоне

и после инъекций физиологического раствора уобезьяныПатрика ..........................................8

8.4. Влияние разныхдоз амфетамина на реализацию целедостижения у обезьяны Патрика .....8

8.5. Заключение................................................8

Глава 9. Физиологический и фармакологический контрользоосоциального поведения.....................8

9.1. Социальный опыт и эмоциональное поведение ........................................................9

9.2. Эмоциогенные свойства психоактивных веществ............................................................9

9.3. Эмоциональное и двигательное поведение обезьян ............................................................9

Заключение...........................................................9

Литература..........................................................77

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВАК — возбуждающиеаминокислоты

ГАМК — гамма-аминомасляная кислота

ДА — дофамин

ДА-ергический — дофаминергический

ДОФУК — диоксифенилуксусная кислота

ВТА(УТА) — вентральнаятегментальнаяобласть

МПК — медиальная префронтальная кора

УР — условный рефлекс

УС — условный стимул

ЦНС — центральная нервная система

цАМФ — циклический аденозинмонофосфат

ВВЕДЕНИЕ

Существование человека и животных основывается на стремлении реализовывать врожденные и приобретенные поведенческие программы, обеспечивающие не только индивидуальную адаптацию, но и отвечающие интересам группы, социума, в котором живет особь [ЛебедевА. А., 2002]. Центральные механизмы таких поведенческих программ, их морфо-функциональные и нейрохимические основы исследованы на сегодня явно недостаточно. Многие десятилетия их изучение сдерживалось как отсутствием адекватных экспериментальных моделей, так и соответствующих методологических подходов. Успехи в развитии экспериментальной этологии, формирование новой научной дисциплины — нейросо-циоэтологии — открывают широкие возможности для изучения центральных механизмов сложных форм внутривидового поведения [Шабанов П. Д. и др., 2004, 2006].

Исследования в данном направлении имеют несомненное прикладное значение. Как известно,

в клинической картине большинства психонервных заболеваний доминируют нарушения, а иногда и утрата межличностных контактов [Дмитриева! Б., 2005]. Однако в качестве экспериментальных моделей эмоциональных расстройств все еще, как правило, используются различные формы обучения и индивидуального поведения. Вместе с тем, адекватное изучение экспериментальной патологии эмоциональной сферы невозможно без исследования различных аспектов внутривидового поведения животных.

Еще одной характерной чертой современной нейробиологии является тенденция проводить исследования преимущественно на животных-самцах. При этом нередко результаты экспериментов и следующие из них выводы распространяются на весь вид в целом. Вместе с тем, работы, проводимые одновременно на самцах и самках, позволяют выявить не только общие черты, но и существенные различия в одинаковых тестовых ситуациях. Поэтому как с теоретических, так и прикладных позиций изучение нейробиологических основ внутривидового поведения и его патологии должно проводиться на животных обоих полов.

Говоря о половых различиях центральных механизмов регуляции эмоционального поведения, следует учитывать, что на сегодня существуют многочисленные клинические наблюдения, говорящие о том, что данные различия наиболее четко проявляются в плане полушарной специализации и лате-рализации функций [МихеевВ.В., ШабановП.Д., 2005]. Поэтому данный аспект проблемы требует особого и тщательного анализа в эксперименте.

Нашими исследованиями было показано, что важным фактором, определяющим функциональную специализацию полушарий в онтогенезе, является опыт раннего внутривидового общения [Лебедев А. А. и др., 2004; ШабаевВ.В. и др., 2004]. Дефицит этого опыта приводит к асимметричному дисбалансу эмоциогенных подкрепляющих систем мозга [ВартанянГ.А., ВарлинскаяЕ.И., 1990; Михеев В. В. и др., 1987, 2004]. Кроме того, проблема социальной депривации имеет самостоятельное теоретическое и прикладное значение. Как ни парадоксально, но в наше бурное время развития коммуникационных систем и социальных контактов в клинической практике все чаще приходится сталкиваться с патологическими последствиями различных видов социальной изоляции: профессиональной, административной, языковой и т. д. [Шабанов П. Д. и др., 2004, 2006].

Все вышесказанное определило основные направления и методологические подходы настоящей работы, а именно: изучение нейрофизиологических механизмов и фармакологического управления

сложными формами социального поведения у раз-ныхживотных(крысы, собаки, обезьяны).

В работе сформулирован ряд важных теоретических обобщений фундаментального характера. Так, экспериментально доказано, что самцы и самки с обычным индивидуальным опытом обучаются формированию условно-рефлекторного моторного навыка с одинаковой скоростью, однако у самок растянут период адаптации в новой незнакомой ситуации (первые фазы обучения), но, в отличие от самцов, укорочен период формирования собственно моторного навыка. Внутривидовая изоляция в раннем онтогенезе затрудняет формирование инструментального навыка только у взрослых самцов, но не у самок. Сравнение особенностей зоосоциального поведения самцов и самок крыс, имеющих одинаковый индивидуальный опыт, позволило установить, что уровень общительности определяется только полом животного (самки всегда общительнее самцов), а уровень агрессии — как полом, так и индивидуальным опытом (среди животных с обычным индивидуальным опытом более агрессивными являются самки, а среди изолянтов — самцы). Внутривидовая изоляция в раннем онтогенезе влияет на зоосоциальное поведение как самцов, так и самок крыс, приводя к увеличению уровня внутривидовой общительности, однако повышение агрессии наблюдается только у самцов. Выявленные особенности внутривидового поведения самцов и самок крыс, выращенных в группе и в изоляции, обусловлены различиями в полушарной регуляции различных форм зоосоциальной активности. Так, у самцов и самок крыс, имеющих обычный зоосоциальный опыт, симметричные отделы фронтальной коры «функционально зеркальны» врегуляции внутривидовой общительности. Усам-цов в регуляции общительности участвует только левая фронтальная кора, оказывая на нее сдерживающее, тормозное влияние; у самок внутривидовая общительность контролируется только правым полушарием, оказывающим на нее только активирующее воздействие. Однако специализация правой и левой фронтальной коры в регуляции данной формы поведения лабильна и определяется еще и индивидуальным опытом особи. У самцов, выращенных в изоляции, контроль со стороны как левой, так и правой фронтальной коры над внутривидовой общительностью практически не выявляется. Усамок, выращенных в изоляции, имеет место билатеральный контроль этой формы поведения, таким образом, что фронтальная кора левого полушария является тормозной, а правого — активирующей. Вместе с тем, функциональная специализация правой и левой фронтальной коры в регуляции агрессивного поведения у крыс не зависит от пола и индивидуального социального опыта животного. Левое полушарие ре-

гулирует уровень агрессии, т. е. ее количественные характеристики, а правое — качественные.

К универсальным особенностям организации мозга крыс следует отнести большую чувствительность левой фронтальной коры (в сравнении с правой) к дефициту зоосоциального опыта в раннем онтогенезе. Полученные данные свидетельствуют о том, что фронтальная кора является важнейшим интегративным звеном в регуляции внутривидового поведения, однако центральные механизмы контроля агрессии и общительности на уровне этой структуры мозга имеют сравнительно автономную морфо-функциональную организацию. Полученные результаты и теоретические положения не могут быть механически перенесены на механизмы и принципы регуляции социального поведения человека. Однако, учитывая эволюционную преемственность в ряду млекопитающих, все вышеизложенное следует принимать в расчет при разработке методов дифференцированного лечения и коррекции эмоциональных расстройств у мужчин и женщин.

Патология эмоционального поведения, вызываемая социальной изоляцией, связана с измененими в деятельности дофаминергических систем мозга. У животных, выращенных в изоляции, выявлена гиперчувствительность дофаминергических звеньев системы отрицательного подкрепления. При этом животные-изолянты являются максимально чувствительными к агонистам дофамина (непрямой дофаминомиметик фенамин), а сгруппированные крысы — минимально. Крысы, выращенные в условиях внутривидовой изоляции, способны к конкуренции за воду в группе сородичей с обычным индивидуальным опытом. Более того, они чаще, чем сгруппированные животные, используют экстраординарные тактики внутривидового поведения, повышающие их конкурентоспособность в ситуации ограниченного доступа к воде. Проведенные исследования показали, что количественные характеристики внутривидового поведения (уровень агрессии и общительности) животных-изолянтов могут модифицироваться в зависимости от характера и длительности социальных контактов во взрослом возрасте. Однако качественные изменения внутривидового поведения и, в частности, особенности агрессивного поведения, являющиеся следствием социальной изоляции в раннем онтогенезе, носят устойчивый характер и не могут быть скорректированы последующим длительным пребыванием в группе сородичей. Большой интерес представляет тот факт, что обогащение перцептуального опыта при обедненном социальном в значительной мере может скорректировать нарушение ритуалов социального поведения. Другими словами, обогащенный перцептуальный опыт в раннем онтогенезе при от-

сутствии полноценного социального опыта в значительной мере может компенсировать дефицит последнего. Также дефицит эмоционального поведения может быть компенсирован с помощью агонистов дофамина, что показано на примере крыс и обезьян. Все вышесказанное может иметь существенное значение для медицинской и педагогической практики и способствовать разработке новых методов лечения эмоциональных расстройств.

Заканчивая настоящее введение, нельзя не вспомнить всех тех, кто так или иначе участвовал в этих многолетних исследованиях и без идей которых они, наверно, не состоялись бы. Это, к сожалению, уже ушедшие из жизни заведующий лабораторией Физиологического отдела им. И. П. Павлова Института экспериментальной медицины РАМН доктор медицинских наук Е. С. Петров и старшие научные сотрудники того же отдела кандидаты биологических наук Т. М. Макарова и В. В. Шабаев. Эти люди генерировали замечательные идеи, активно их обсуждали и проводили в жизнь. Работу собе-зьянами обеспечивал кандидат биологических наук А. П. Ерофеев, в работе с крысами помогали А. П. Елисеева, Р. О. Роик, Е. Е. Воеводин. Авторы выражают всем им глубокую благодарность и признательность за помощь.

ГЛАВА 1. НЕЙРОБИОЛОГИЯ МЕХАНИЗМОВ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО РЕАГИРОВАНИЯ: ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АСПЕКТ

1.1. Моделирование сложных форм социального поведения в физиологическом эксперименте

Длительное время экспериментальное изучение механизмов социального поведения сдерживалось трудностями как методологического, так и методического характера. В первую очередь речь идет о борьбе ортодоксального антропоморфизма и антропоцентризма. В отечественной физиологии в 1940-1950-е годы постулировалось наличие непреодолимой пропасти между психикой человека и животных как следствие качественного скачка в развитии социальных отношений [Бехтерева Н. П., 1980, 1984; Сергеев П. В. и др., 1987, 1999]. Ведущий подход экспериментальной психологии на Западе — эмпирический бихевиоризм — также игнорировал проблему социального поведения. Вместе стем, этология накапливала массу поистине удивительных фактов, свидетельствующих об огромной сложности и удивительной антропоподобности социального поведения многих видов животных [Шовен Р., 1974; Хайдн Р., 1975; Дьюсбери Д., 1981; Панов Е. Н., 1983; Мак-Фарланд Д., 1988].

В последние годы возник и развивается этоэкс-периментальный подход (экспериментальная этология), ставящий целью выявление и описание ви-дотипического поведения, его причин и следствий в условиях лабораторного эксперимента [Blanchard, Blanchard, 1989]. Таким образом, на исходе XX столетия мы сталкнулись с принципиально новой ситуацией в системе нейронаук. Среди большинства физиологов, этологов, психологов достигнуто взаимопонимание в признании общности механизмов многих форм индивидуального и социального поведения человека и животных, их эволюционной преемственности [Karli, 1989; Potegal, 1989]. И в то же время мы крайне мало знаем о центральных механизмах этого поведения, о его структурно-функциональных основах.

Приступая к изучению этих механизмов, исследователям предстоит решить еще целый ряд частных, но принципиально важных проблем. Важнейшая среди них — проблема инвентаризации и систематизации моделей внутривидового поведения, выявление их взаимосвязи в онтогенетическом и филогенетическом аспектах.

Внутривидовое поведение включает в себя все формы видотипичного взаимодействия животных одного вида. Это достаточно широкое понятие, которое включает в себя ряд различных форм: внутривидовую общительность, половое, материнское, родительское поведение, амбивалентное (мотива-ционно двойственное), а также агонистическое поведение.

Внутривидовая общительность включает в себя весь возможный поведенческий репертуар общения и обмен информационными сигналами в сообществе. Функции внутривидовой общительности многообразны, например, эта форма внутривидовых взаимодействий позволяет идентифицировать животных, принадлежащих к своему сообществу, или чужаков, определять пол, возраст, социальный статус и т. д. Под агонистическим внутривидовым поведением понимаются все виды поведения, возникающие в ситуации внутривидового конфликта [Scott, Fredericson, 1951; Scott, 1958, 1966; Koolhaas et al., 1989]. К агонистическому поведению относят агрессию, защиту и подчинение.

Исследование внутривидового поведения в естественных условиях обитания является предметом изучения этологов и зоологов. В лабораторных условиях с учетом целей и задач исследования используются различные модели и модификации внутривидовых взаимодействий. Следует сразуже отметить, что наибольший интерес для нейрофизиологов и нейро-фармакологов представляет агонистическое поведение, которое, как правило, «вырывается» из всего поведенческого континуума. И это не случайно.

Патологическая неадекватная агрессия является симптомом целого ряда психических и неврологических заболеваний. Она наблюдается при эпилепсии, органических повреждениях мозга, синдроме Дауна, при опухолях, локализованных в септуме, гипоталамусе и других структурах лимбической системы. Патологическая агрессия часто сопровождает неорганические психозы, неврозы и аффективные расстройства. Развитие повышенной неконтролируемой агрессивности может быть связано с приемом различных препаратов, таких как морфин, амфетамин, кокаин и т. д. [Goldstein, 1974; Sarteschi et al., 1978; Essman, 1981; Itil, 1981; Matuzas, Glass, 1983; Valzelli, 1981, 1984; Baumann, 1989].

Однако до сих пор нельзя с уверенностью сказать, каковы причины, вызывающие патологическую агрессию. Результаты экспериментального изучения центральных механизмов агрессии также до настоящего времени достаточно противоречивы, а вопрос о структурно-функциональной организации и центральных механизмах регуляции агрессивного поведения в норме и при патологии остается лишь частично решенным.

Все вышеизложенное объясняет повышенный интерес к изучению различных аспектов агрессивного поведения. Следует отметить, что различные авторы в сам термин «агрессия», «агрессивное поведение» вкладывают различный смысл. Как отмечалось выше, в контексте целостного внутривидового поведения наиболее целесообразно рассматривать такую категорию, как агонистическое поведение, включающее в себя агрессию, защиту и подчинение [Adams, 1979; ВальдманА. В., ПошиваловВ. П., 1984; Blanchard, Blanchard, 1989]. Такая классификация проста и адекватна, так как экспериментальные данные свидетельствуют о различии в центральной организации этих форм агонистического поведения [Adams, 1979].

Под агрессией, как правило, понимается поведение, адресованное к другой особи, которое может привести к нанесению ей повреждений и часто связано с установлением иерархических отношений или получением доступа к определенному объекту или права натерриторию [Feshbach, 1964]. С нашей точки зрения наиболее сжатое и исчерпывающее определение агрессии дано В. П. Пошиваловым: «Агрессия — это нанесение, попытка нанести или угроза нанести повреждение другому субъекту» [По-шивалов В. П., 1986].

Существуют различные формы агрессивного поведения. Агрессия является комплексным поведением, включающим в себя различные мотивационные составляющие [Valzelli, 1981], поэтому ее классификация может быть различной в зависимости от того, какой аспект изучается и рассматривается. Одна

из ранних классификаций, предложенная Мойером [Моуег, 1976], различает 8 категорий или видов агрессивного поведения на основе стимулов, его вызывающих: 1 — межсамцовая агрессия; 2 — агрессия, вызванная страхом; 3 — агрессия, вызванная раздражением, болью; 4 — хищническая агрессия; 5 — материнская агрессия; 6 — агрессия, связанная с половым поведением; 7 — территориальная агрессия; 8 — инструментальная агрессия.

Такой подход рассматривает агрессию как комплексное явление во всем множестве ее проявлений. В настоящее время, когда становится все более популярным этологический подход, многие авторы предпочитают классификацию П. Брейна [Brain, 1981]. Он выделяет 5 классов или типов агрессии на основе полезности или выгодности поведения для животного: 1) самозащита; 2) агрессия, связанная сродительским поведением; 3) агрессия хищника; 4) агрессия при установлении доминантно-субординационных отношений; 5) агрессия, связанная с репродуктивным поведением.

Эта классификация хорошо описывает поведение животных в естественных условиях обитания, но, по-видимому, мало пригодна для практики физиологического эксперимента. Агрессивное поведение, возникающее в лабораторных условиях, следует разделить надве большие категории: видо-типичное агрессивное поведение и патологическое агрессивное поведение [ВальдманА.В., Пошива-ловВ.П., 1984; ПошиваловВ.П., 1986]. К видоти-пичному агрессивному поведению, возникающему в лабораторных условиях, можно отнести следующие экспериментальные модели агрессии: внутригруп-повую и межгрупповую агрессию; агрессию резидента по отношению к чужаку; агрессию, возникающую в ситуации конкуренции за воду, пищу и т. д.; агрессию после суточной изоляции; материнскую агрессию; агрессию, вызванную болью, тактильной стимуляцией, обездвиживанием, а также фрустра-ционную агрессию. К патологическому агрессивному поведению относят: агрессию, возникающую в результате длительного стресса; агрессию, вызванную стимуляцией либо разрушением мозговых структур; агрессию, возникающую при применении психотропных средств либо после лишения наркотика, а также агрессию, связанную с генетическим дефектом.

Экспериментальные модели агрессивного поведения животных используются в основном нейрофизиологами, нейрохимиками и нейрофарма-кологами для изучения центральных механизмов агрессивного поведения, а также для поиска новых антиагрессогенных препаратов. Как отмечалось выше, агонистическое поведение включает в себя нападение, защиту и подчинение [Clemente, Chase,

1973]. Поэтому экспериментальные модели агрессивного поведения можно объединить в группы по их мотивационному содержанию. При таком разделении к первой группе можно отнести модели, моти-вационным содержанием которых будет нападение, а ко второй — защита, то есть модели агрессивно-оборонительных реакций [Adams, 1979; Albert et al.,

1989]. Такая классификация особенно ценна для изучения нейрональных и нейрохимических механизмов агрессии, поскольку центральная организация защиты и нападения, по-видимому, различна.

Специальные исследования показали, что в основе контроля сложных форм внутривидового поведения у рыб, птиц и млекопитающих лежат одни и те же основные принципы, существуют общие причинные факторы, контролирующие разные группы поведенческих систем. Стало очевидно, что изучение причин возникновения агрессии не может осуществляться независимо от изучения систем, обеспечивающих другие функции. Агрессия, как правило, возникает во взаимосвязи с избеганием опасности, и обе эти системы играют существенную роль в развитии сексуального и родительского поведения. Многие проявления коммуникаций в ходе эволюции произошли из взаимодействия систем регуляции агонистичес-кого поведения. Соответственно, нежелательные проявления агрессии должны рассматриваться в контексте включения агонистических систем в архитектуру всей специфической поведенческой деятельности животных [Baerends, 1989].

В связи с вышеизложенным в качестве модели внутривидового поведения в эксперименте на животных особый интерес представляет тест «чужак-резидент», основанный на принципе регламентированных соседских отношений [ПановЕ.Н., 1983; Пошива-лов В. П., 1986]. За кажущейся простотой этого теста скрывается сложная гамма интерферирующих мо-тивационных состояний, которые поддаются количественной и качественной оценке [ВартанянГ. А., ПетровЕ.С., 1989; ВартанянГ. А., ВарлинскаяЕ.И.,

1990]. Регистрация полной этограммы в этом тесте, т. е. последовательности и длительности всех элементарных актов и поз, образующих целостный поведенческий континуум, позволяет оценить уровень и степень взаимосвязи таких мотивационных категорий, как агрессия, защита, внутривидовая общительность и индивидуальное поведение.

В силу вышеизложенного именно этот тест и был выбран в качестве одного из основных в рамках задач настоящей работы.

Как известно, в естественных условиях обитания у крыс формируются определенные иерархические (доминантно-субординационные) отношения [Хайнд Р., 1975]. Однако проявления этих взаимоотношений при содержании животных в обычных ла-

бораторных условиях в жилых клетках практически нивелируются, т. е. в таких сообществах доминанты не выявляются. Однако при предъявлении чужаков самцы-резиденты демонстрируют активное агрессивное поведение, независимо от того, содержатся ли они в обычных лабораторных клетках или в условиях, максимально приближенных к естественным [Adams, Boice, 1989].

Таким образом, условия содержания животных влияют на установление иерархических отношений, но не являются значимыми для поведения типа «чужак-резидент».

Многие авторы отмечают положительную связь между агрессивностью и доминированием. При этом есть корреляция между агрессивностью втесте «чужак-резидент» и занимаемым затем социальным рангом при формировании новых колоний у крыс: высокоагрессивные самцы становятся доминантами [Blanchard et al., 1988]. Кроме того, более агрессивные животные и более конкурентоспособны. Это справедливо не только для самцов, но и для самок [Albert et al., 1989]. Напротив, сотрудничество, т. е. координация совместных действий, возможно лишь при низком уровне агрессивности [Swanson, Shuster, 1987; Shuster et al., 1988].

Вышеприведенные данные приводят к постановке вопроса о том, в каких соотношениях находятся между собой агрессивность, иерархический ранг животного и способность к конкуренции в той или иной ситуации, и каким образом эти соотношения моделируются (определяются) индивидуальным социальным опытом животного.

1.2. Внутривидовое поведение и социальный опыт

Литературные данные в этом отношении фрагментарны и противоречивы. Учитывая важность данной проблемы, ее анализ явился одной из задач настоящей работы.

Значимость социальных контактов в раннем онтогенезе, их огромное влияние на формирование высшей нервной деятельности особи показано многочисленными исследованиями, систематизированными в ряде обзорных работ [СлонимА.Д., 1976; ПошиваловВ.П., 1978; ВолоховА.А., ШимкоИ.А., 1980; Вартанян Г. А., Петров Е. С., 1989; Петров Е. С., 1990]. В рамках настоящей работы остановимся лишь на некоторых исследованиях последних лет, проведенных на разных видах животных.

Так, в исследованиях, проведенных на4-дневных цыплятах, было показано, что при обучении побежке по коридору в целевую камеру, где находилась либо клетка с цыплятами (социальное подкрепление), либо пища, у самок скорость побежки была выше при возможности контактировать с сородичами, а у

самцов — при пищевом подкреплении [Vallortigara et al., 1990]. На этом основании авторы делают вывод о том, что самки имеют более выраженное стремление к социальным контактам, чем самцы. Те же авторы, используя тест «открытого поля», показали, что у 10-дневных цыплят латентный период появления локомоторной активности больше у самцов, чем у самок. Однако 2-дневная внутривидовая депривация цыплят приводила к противоположным результатам. Таким образом, было установлено, что социальная изоляция в большей степени влияет на самок, чем на самцов, и сделан вывод о том, что мотивация сохранения зоосоциальных контактов у самок выше [Vallortigara, Zanforlin, 1988].

Аналогичные исследования были проведены на щенках обыкновенного волка в возрасте 6-13 месяцев. Их обучали задаче обхода препятствия и поиску в лабиринте с шестью Т-образными отсеками подкрепления — пищи или возможности контакта с взрослой знакомой алеутской лайкой. Оказалось, что социальный контакт обладает более сильными подкрепляющими свойствами, чем пища, даже после 18 часов пищевойдепривации [Frank, Frank, 1988].

Депривация от игровых схваток самцов крыс в возрасте с 20-го по 50-й день жизни приводит к усилению защитных реакций в последующих диадных внутривидовых взаимодействиях во взрослом возрасте [Einon, Potegal, 1991].

Самцы крыс, подвергавшиеся изоляции от сородичей, хуже обучаются активному избеганию в челночной камере [Viverousetal., 1990].

Однако изоляция взрослых неконкурентоспособных самцов крыс усиливает их способность к конкуренции за пищу, возможно за счет усиления их агрессивности [Gentsch et al., 1990].

Таким образом, вопрос о влиянии раннего индивидуального опыта на формирование центральных механизмов регуляции внутривидового поведения нуждается в дальнейшем экспериментальном анализе. Здесь особенно важно отметить, что особой проблемой является анализ возможностей восполнения дефицита индивидуального опыта в раннем онтогенезе путем социализации животных во взрослом возрасте; или, другими словами, возможна ли коррекция нарушений внутривидового поведения, вызванных ранней социальной изоляцией, у взрослых животных. В доступной нам литературе соответствующих работ обнаружить не удалось, что и определило задачи одного из разделов настоящей работы.

1.3. Центральные механизмы регуляции внутривидового поведения

Работы по изучению морфофункциональных основ регуляции внутривидового поведения имеют

давнюю историю и начаты еще Ч. Шеррингтоном. Однако вплоть до сегодняшнего дня им присуща определенная однобокость, состоящая в том, что исследуются преимущественно механизмы агонисти-ческого (агрессивно-оборонительного) поведения, а морфо-функциональной мишенью этих исследований являются подкорковые структуры мозга. Основными методами для выполнения вовлеченности той или иной структуры в регуляцию агонистичес-кого поведения являются методы разрушения или электрической стимуляции.

К числу ключевых структур регуляции агрессивного оборонительного поведения относят: структуры среднего мозга [Adams, 1986], гипоталамичес-кую область [Stanzani, Russo, 1980; Johansson, 1982; Kruk et al., 1984; Albert et al., 1987; Lammers et al., 1988], различные отделы миндалины [Levinson et al., 1980; Stanzani, Russo, 1980; Vergnes, 1980; Bolhuis et al., 1984; Adamec, 1989], септальную область [Brayley, Allert, 1977; Fantin, Bottecchia, 1984; Jonson etal., 1985;Yasumasa, Osamu, 1985].

В рамках настоящего обзора не представляется целесообразным систематизировать и подробно излагать результаты работ вышеуказанных авторов. Отметим лишь такой парадоксальный факт, что в подавляющем большинстве обзоров роль коры больших полушарий в регуляции агонистическо-го поведения либо вообще обходится молчанием, либо приводится умозрительное заключение о ее тормозном влиянии на агрессию. Лишь в единичных работах авторы делают попытки экспериментального анализа роли коры в регуляции данной формы поведения [Пошивалов В. П., 1986; Михеев В. В. и др., 1987; De Bruin, 1989; Варлинская Е. И. и др., 1990]. Поэтому одна из задач настоящей работы состояла в изучении роли фронтальной коры мозга крыс в регуляции не только агрессии, но и внутривидовой общительности. При решении этой задачи учитывались следующие основные факторы: фактор пола и фактор латерализации. Это основывалось на экспериментальных данных и теоретических положениях Глика и сотрудников. Ими было показано, что чувствительность к стрессу определяется полом и профилем асимметрии дофаминсодержащих нигрост-риатныхобразований [Carlsson, Glick, 1989].

1.4. Роль дофаминергических систем в регуляции эмоционального поведения

Дофамин (ДА), центральный нейромедиатор, является предшественником нейрогормонов (нор-адреналина — адреналина). Помимо этого он выполняет самостоятельные весьма важные и тонкие функции, в частности участвует в регуляции эмоци-онально-мотивационных, психических процессов, а также имеет непосредственное отношение к дви-

гательной сфере организма [ШабановП.Д. и др., 2002]. Расстройства эмоциональной сферы (агрессивные, депрессивные формы реагирования) в современной литературе связываются, прежде всего, с нарушением дофаминергической (ДА-ергичес-кой)системы M03ra[Weiss etal., 1981; Holson, 1986; Fitzgerald et al., 1989]. Регуляция эмоционального поведения осуществляется, по мнению большинства исследований, ДА-ергической системой вентральной области покрышки (VTA) [Fitzgerald et al., 1989]. На изменение социальных факторов в онтогенезе в первую очередь реагируют ДА-ергические клетки VTA [Danzer et al., 1984]. В частности, у крыс, выращенных в изоляции от сородичей, наблюдаются изменения различных форм поведения после стимуляции и разрушения системы VTA [ЛебедевА. А., 1986], так же как и после введения агонистов ДА [Jones et al., 1990]. Так, повышается стереотипное поведение на фоне введения ¿-амфетамина и апо-морфина у крыс, выращенных в изоляции [Sahakian etal., 1975; Chitkuraetal., 1984; Einon, Potegal, 1991], увеличивается самовведение психостимуляторов [Schenk et al., 1987]. Крысы, выращенные в изоляции, демонтируют набор поведенческих паттернов, которые обычно наблюдаются после введения агонистов дофамина, таких как амфетамин. Например, у них наблюдается спонтанная гиперактивность [Weinstock, Speiser, 1973; Einon, Sahakian, 1979; Gentsch et al., 1988], персеверативное поведение [Morgan, Einon, 1975; Jones et al., 1990]. Эти сходства, также как и стереотипные ответы на введение агонистов ДА, предполагают, что выращивание в изоляции может вызывать ряд поведенческих эффектов при непосредственном включении центральных ДА-ергических механизмов [Jones et al., 1989]. Исследования, проведенные с помощью диализа на свободно передвигающихся крысах, показали, что у крыс, выращенных в изоляции, увеличивается внеклеточный уровень ДА в ответ на введение ¿-амфетамина [Jones et al., 1988], также как на изменение связывания D2 рецепторов [Guisado et al., 1980]. Социальная изоляция также модифицирует обмен ДА во фронтальной коре [Blanc et al., 1980]. Было показано, что гиперсенситивностьДА-зависи-мых форм поведения зависит от индивидуального опыта. У крыс, выращенных в изоляции, эти формы поведения были детерминированы мотивационны-ми факторами [Jones et al., 1990]. Авторы делают вывод о том, что выращивание в изоляции вызывает определенную дисрегуляцию мезолимбического ДА, заключающуюся в изменениях постсинаптичес-ких механизмов, таких какчисло D1 и D2 рецепторов, или пресинаптических процессов, таких как синтез, выделение и обратный захват ДА. Объединение, как полагают, может лежать также в нарушении ба-

ланса между ДА и другими нейротрансмиттерами, такими как серотонин, который, как известно, влияет на вызванную гиперактивность [Carter, Pycock, 1979; Lyness, Moore, 1981]. Поведенческие эффекты после введения агонистов ДА у крыс, выращенных в изоляции, могут объясняться также влиянием вентрального стриатума (в частности аккумбентно-го ядра) со стороны структур лимбической системы [Moganson et al., 1980; Yim, Moganson, 1982; Yang, Moganson, 1984].

Таким образом, приведенные литературные данные указывают на важность ДА-ергической системы в регуляции разных форм поведения у животных с различным индивидуальным опытом. При этом ведущее значение в функционально-структурной организации ДА-ергической системы отводят системе ВТА и аккумбентному ядру.

1.5. Влияние социальной изоляции на обмен нейромедиаторов в мозгу

Наибольшее число исследований, касающихся этой темы, было сделано посмертно (post mortem или ex vivo) в исследованиях мозга экспериментальных животных и человека. Эти данные биохимического анализа были перенесены на существующие физиологические представления о функционировании мозга и его структурных образований. Однако в последнее десятилетие существенно возросло число работ, в которых в переживающем мозге in vivo с помощью метода микродиализа проводятся обстоятельные исследования химизма мозга и его отдельных образований при различных функциональных нагрузках на организм (физиологических, фармакологических, токсикологических и др.). Ценность таких исследований существенно возрастает.

Дофамин. Содержание моноаминов в ткани мозга животных, выращенных в условиях социальной изоляции, существенно колеблется и не позволяет сделать однозначные выводы. Так, в исследованиях N.B.Thoa и др. (1976) обнаружено повышение ДА лишь в энторинальной коре, но не в других областях мозга. Несколько позже в той же лаборатории [Thoa et al., 1977] было найдено повышение содержания ДА в обонятельных бугорках и амигдале, но не энторинальной коре. Повышенные уровни ДА [Holson et al., 1991; Jones etal., 1992] и его метаболитов [Holson etal., 1991] регистрировали в МПК выращенных в изоляции крыс, но не отмечали достоверных изменений в прилежащем ядре, хвостатом ядре и покрышке. В то же время были найдены убедительные доказательства изменения ДА-ерги-ческой активности в стриатуме, включая повышение плотности N-типа потенциалзависимых кальциевых каналов, свидетельствующих о повышении нейро-трансмиссии ДА [Czyrak et al., 1992]. Существуют

и противоположные данные, указывающие на снижение обмена ДА у крыс-изолянтов в сравнении с животными, выращенными вместе с сородичами [Holson etal., 1988].

Временное помещение взрослых крыс в условия социальной изоляции от сородичей снижает обмен ДА в прилежащем ядре и хвостатом ядре и покрышке [Ahmed et al., 1993], но повышает его в гипоталамусе [Gambardella et al., 1994]. Повышение активности тирозингидроксилазы наблюдали в среднем мозгу и стриатуме помещенных в изоляцию крыс [Segal etal., 1973]. Следует отметить, что изменение содержания ДА в мозгу происходит при воздействии умеренного стресса [Blanc etal., 1980], поэтому помещение взрослых животных в условия социальной изоляции тоже можно рассматривать как стрессовое воздействие, а не как уникальное функциональное состояние организма.

Исследования с помощью микродиализа in vivo, несмотря нато что они обычно привязаны к конкретной структуре мозга, во многом могут ответить на этот вопрос. Так, в ранних исследованиях G. Н. Jones и др. (1990) убедительно продемонстрировано повышение высвобождения ДА в вентральном и дорсальном стриатуме в ответ на системное введение ¿-фенамина у выращенных в изоляции крыс. Эти данные относительно вентрального стриатума были подтверждены опытами L. S. Wilkinson и др. (1994) и F. S. Hall и др. (1994). Учитывая, что микродиализ in vivo методически представляет более тонкую и точную технику, поскольку предусматривает прямое определение внеклеточного ДА, считается, что эти данные более объективно отражают действительность. В то же время данные in vivo во многом совпадают с результатами посмертных биохимических исследований ткани мозга, а также поведенческими и фармакологическими исследованиями, по крайней мере в той их части, которая обосновывает нарушение регуляции в стриарной, более точно в вентральной стриарной, системеДА-ергическихтерминалей.

Исследования обмена ДА in vivo в большей степени касаются пресинаптического звена ДА-ерги-ческой системы мозга. Остановимся более подробно и на постсинаптических событиях, происходящих в ней. Так, в исследованиях G. Н. Jones и др. (1990) продемонстрировано отсутствие достоверных различий в базальном уровне циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и уровне цАМФ, стимулируемом ДА, его агонистом SKF38393 или угнетаемом сулпиридом. В более поздних работах [Hall et al., 1991] с применением избирательных агонистов и антагонистов D1 и D2 рецепторов ДА было уточнено, что у крыс-изолянтов антагонисты D2 рецепторов снижают активируемое через D1 рецепторы дофамина накопление цАМФ. G. D. Phillips и др. (1994) также

нашли, что антагонист D2 рецепторов сулпирид и антагонист D1 рецепторов SCH23390 повышают внутривенное введение кокаина и интрааккумбальное самовведение фенамина. Эти данные указывают, что у крыс-изолянтов снижается плотность D2 рецепторов дофамина в стриатуме [Guisado et al., 1980; Bean, Lee, 1991]. Любопытно, что снижение числа D2 рецепторов ДА отмечено как у интактных крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, так и у животных, которым в ходе опытов вводили галопе-ридол, блокирующий оба подтипа рецепторов ДА.

Серотонин. Последствия социальной депри-вации связаны не только с изменениями в ДА-ер-гической системе мозга. Они также найдены и для серотонина. Многие исследования показывают, что как выращивание в изоляции [Morinan, Parker, 1985, 1986], так и помещение взрослых животных в условия социальной изоляции [Morinan, Parker, 1985] снижают функцию серотонинергической системы. На переживающих срезах мозга крыс-изолянтов показано снижение высвобождения серотонина в сравнении с контрольными животными, выращенными в условиях обогащенной среды. Эти данные продемонстрированы для многих областей мозга, однако снижение уровня серотонина отмечено только для гиппокампа и фронтальной коры, но не прилежащего ядра [Jaffe et al., 1993]. Такой характер находок в целом повторяется во многих исследованиях ex vivo, касающихся животных, выращенных в изоляции либо помещенных в изоляцию. В качестве примера приведем исследования L. S.Wilkinson и др. (1991), в которых найдено снижение уровня серотонина во всех исследованных областях мозга за исключением прилежащего ядра, а также снижение обмена серотонина в гиппокампе, миндалине и префронтальной коре, но не в прилежащем ядре. Укрыс-изолянтов снижение обмена серотонина найдено и в прилежащем ядре [Jones et al., 1992]. Когда сравнивали крыс, выращенных в изоляции, и крыс, помещенных в изоляцию на 13 недель, уровни серотонина в ткани мозга у них не отличались, однако у помещенных в изоляцию крыс базальный уровень серотонина был ниже [Ahmed et al., 1993]. Это предполагает, что выращивание животных в изоляции снижает не только уровень серотонина в мозгу, но, по-видимому, и его функцию.

Исследования экстраклеточного содержания серотонина методом микродиализа in vivo у крыс-изолянтов в целом подтвердили данные, полученные в рутинных биохимических исследованиях. В частности, обнаружено снижение уровня реактивности высвобождения серотонина в ответ на высокие концентрации калия в МПК [Bickerdike et al., 1993] и гиппокампе [Wilkinson et al., 1991]. Этот эффект рассматривают как основной при трактов-

ке факта снижения оттока серотонина в гиппокампе при тестировании животных в приподнятом крестообразном лабиринте [Bickerdike et al., 1993]. Полученные данные перекликаются с результатами опытов по оценке синтеза серотонина. Так, при помещении крыс в изоляцию активность триптофангидроксилазы не менялась в среднем мозгу, но уменьшалась в области перегородки [Segal et al., 1973]. Сходным образом у таких крыс смещался (замедлялся) циркадный ритм серотонина, триптофана и 5-оксииндолуксусной кислоты [Greco et al., 1990].

Помимо данных о пресинаптических изменениях серотонина имеются сведения и о постсинапти-ческих событиях в серотонинергических нейронах животных, выращенных в условиях социальной изоляции. Так, I. K.Wright и др. (1991) нашли повышение поведенческих реакций таких животных в ответ на введение агонистов 5-НТ2 и 5-НТ1Д рецепторов. Ионофоретическое подведение серотонина меняло электрофизиологические показатели нейрональной активности в стриатуме и ядре шва у крыс-изолян-тов [Oehler et al., 1987]. Прямое определение числа рецепторов с помощью лигандов выявило снижение сродства лиганда к 5-НТ1 рецепторам в стриатуме, фронтальной коре, гиппокампе и гипоталамусе после временной социальной изоляции [Popova, Petkov, 1990], но отсутствие изменений плотности 5-НТ1Д рецепторов в ядрах шва [Ahmed et al., 1995]. По-видимому, изменение функциональной активности рецепторов серотонина в большей степени значимо как последствие социальной изоляции, нежели изменение содержания медиатора и его метаболитов в структурах мозга. Косвенными доказательствами этого предположения является способность ряда антидепрессантов восстанавливать нарушенные социальной изоляцией изменения в серотонинергической системе мозга [Garzón et а., 1979; Willner et al., 1989; Greco et al., 1990; Heritch et al., 1990]. Например, имипрамин нормализовал гиперактивность и повышенное исследовательское поведение у крыс-изолянтов, а также снижал повышенную чувствительность таких крыс к иммобилизации [Plazniketal., 1993]. Однако эти эффекты могут быть связаны не только с серотонинергической системой мозга, но и другими нейромедиаторами, такими как норадреналин.

Норадреналин. Также, как в большинстве случаев с ДА и серотонином, данные об изменении системы норадреналина при социальной изоляции базируются на посмертных биохимических исследованиях мозга животных. Это лишний раз ставит вопрос о точности и применимости биохимических методов для оценки последствий социальной изоляции у животных. Так, М. Weinstock и др. (1978) сооб-

щили, что у крыс-изолянтов базальный метаболизм норадреналина снижается, а стимулируемый обмен этого моноамина повышается, по крайней мере, это регистрируется в стволе мозга. В других исследованиях [Stolk et al., 1974], напротив, отмечено повышение базального метаболизма норадреналина у крыс, помещенных в условия социальной изоляции. Наиболее высокие концентрации норадреналина у выращенных в социальной изоляции крыс отмечены в цингулярной и энторинальной коре, а также миндалине, тогда как в других областях мозга уровень норадреналина не менялся [Thoa et al., 1976]. В других исследованиях этих же авторов [Thoa et al., 1977] показано снижение обмена норадреналина во многих областях мозга крыс-изолянтов, включая гиппокамп, миндалину, цингулярную кору и хвостатое ядро. В исследованиях S. Miachon и др. (1993), напротив, найдено снижение содержания норадреналина в гиппокампе помещенных в изоляцию крыс при повышении синтеза медиатора в гиппокампе, коре и мозжечке.

Такие противоречивые данные в значительной степени могут быть связаны с циркадным ритмом. Так, сообщается [Greco et al., 1992], что у помещенных в изоляцию крыс изменения в содержании норадреналина в гипоталамусе отсутствуют в акрофазе, но уровень медиатора снижен в мезофазе. В других исследованиях [Gambardella et al., 1994] у крыс-изолян-тов также выявлено снижение уровня норадреналина в мозгу, но только в темное время суток. Эти данные подтверждаются и электрофизиологическими исследованиями, в частности данными по изменению стабильности ЭЭГ у крыс, помещенных в условия социальной изоляции [Ehlers et al., 1989], что коррелировало с нарушениями ритма сна, потребления пищии воды.

При социальной изоляции меняется и синтез норадреналина. В исследованиях D. S. Segal и др. (1973) найдено повышение активности тирозингид-роксилазы в среднем мозгу крыс, помещенных в изоляцию. Однако эти данные не могут рассматриваться исключительно как подтверждение изменения синтеза только норадреналина, а не ДА и норадреналина. Методом гибридизации in situ также показано повышение мРНК тирозингидроксилазы в голубом пятне после помещения крыс в изоляцию [Angulo et al., 1991]. Укрыс, выращенных в условиях социальной изоляции, менялись ответы системы цАМФ, чувствительной к норадреналину. На срезах гиппо-кампа выращенных в изоляции крыс избирательный агонист а2-адренорецепторов UK14304 значимо тормозил стимулируемое форсколином накопление цАМФ [Fulford et al., 1994]. Это сопровождалось повышением связывания лиганда с а2-адренорецепто-рами в гиппокампе, но не фронтальной коре. В этой

же работе поведенческими методами показано, что функция пресинаптических, но не постсинаптических а2-адренорецепторов у крыс-изолянтов возрастает. Более того, хотя базальное и стимулируемое ионами калия высвобождение норадреналина не меняется in vivo и in vitro [Fulford, Marsden, 1997ab], агонисты a2-адренорецепторов повышают высвобождение медиатора и in vivo и in vitro. По-видимому, эти изменения, опосредованные а2-адренорецепторами, являются достаточно специфичными для состояния социальной изоляции, поскольку иные постсинаптические изменения в норадренергических нейронах при изоляции не постоянны [Weinstock, Speiser, 1973].

Ацетилхолин. В настоящее время моноамины рассматривают как наиболее значимые медиаторы при рассмотрении механизмов социальной изоляции. Тем не менее особенно в работах, выполненных в 1960-70-е гг., рассматривается роль ацетилхолина в обеспечении нейрохимических механизмов изоляции. В частности, найдено, что при социальной изоляции уровень ацетилхолина повышен в корковых структурах и снижен в подкорковых образованиях мозга [Krech etal., 1960]. Это предполагает повышение функции системы ацетилхолина у животных, выращенных в условиях обогащенной среды в сравнении с изолянтами. Данный факт связывают с большей значимостью у сгруппированных животных сенсорных стимулов, часть из которых, безусловно, составляют социальные факторы. В более поздних исследованиях [Jones et al., 1991] показано, что активность холинацетилтрансферазы в прилежащем ядре крыс-изолянтов выше, чем у животных, выращенных в группах. В других областях мозга активность фермента при этом не менялась. Но методически в данной работе использовали приемы, предполагающие активное обучение животных, поэтому нельзя исключить фактора обучения в механизме повышения активности холинацетилтрансферазы. В целом число фактов, подтверждающих значимое изменение системы ацетилхолина при социальной изоляции, сравнительно невелико. Даже применение фармакологических средств, таких как физостигмин и скополамин, существенно не изменило картины умеренных сдвигов в системе ацетилхолина у животных при социальной изоляции [Morley, Worsham, 1978].

Нейропептиды. Основной изучаемой системой среди нейропептидов выбрана опиоидная система, которая, вне сомнения, активно участвует в обеспечении механизмов адаптации при социальной изоляции. Так, уровень мРНК препроэнкефалина в переднем мозгу транзиторно снижался при помещении крыс в условия социальной изоляции[Angulo et al., 1991], что предполагает значение влияния самого фактора длительной изоляции на состоя-

ние всей системы эндорфинов. Также найдено, что длительная изоляция меняет содержание опиоид-ных пептидов и в других областях мозга. Уровень мРНК препроэнкефалина и иммунореактивность мет-энкефалина в гипоталамусе повышались после изоляции крыс в течение 2-3 недель, но не после 6 недель [Iglesias et al., 1992]. Характер этих изменений совпадал по времени с кривой изменений кортикостерона, уровень которого также повышался при небольших сроках изоляции и восстанавливался при больших ее сроках.

Более точным методом является оценка чувствительности опиатных рецепторов по связыванию 3Н-налоксона, которое снижалось при длительной социальной изоляции [Schenk et al., 1992] параллельно с уменьшением эффективности действия опиатов [Katz, Steinberg, 1970; Schenk et al., 1987] у крыс-изолянтов. Помещение в условия изоляции [Roske et al., 1994], также как и выращивание в них [Gentsch et al., 1988], повышает латентные периоды отдергивания хвоста при воздействии температурными и механическими раздражителями. При этом подобные изменения регистрировали даже при непродолжительном помещении крыс в условия изоляции [Narajo, Fuentes, 1985]. Ресоциализация животных приводила к восстановлению исходных уровней аналгезии [Gentsch et al., 1988]. Это предполагает, что опиоиды непременно участвуют в механизмах адаптации к социальной изоляции, при этом эндогенные опиоиды повышают реактивность всей системы в ответ на возмущающие воздействия среды.

Вторая группа нейропептидов, достаточно хорошо изученная при социальной изоляции, представлена пептидами гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой системы. В частности, показано, что социальная изоляция крыс повышает число рецепторов кортикотропинрилизинг гормона в нейроги-пофизе [Ehlers et al., 1993]. Это говорит в пользу активации данной системы при социальной изоляции. Что касается других нейропептидов, то во многих работах подтвержденоучастиехолецистокинина[Уазаг et al., 1993], соматостатина [Brodin etal., 1994], субстанции Р [Brodin etal., 1994], вазопрессина [Angulo et al., 1991], октадеканейропептида [Miachon et al., 1991] в нейрохимических механизмах обеспечения перестроек в мозгу при социальной изоляции, но данные пептиды, как правило, играют незначительную роль в этих процессах. Это подтверждает общепринятое мнение, что нейропептиды участвуют вбольшинстве поведенческих реакций, оказывая в основном модулирующую функцию в сравнении с нейромедиаторными системами мозга.

Аминокислотные нейромедиаторы. Большинство исследований по этой проблеме посвящено роли гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)

в обеспечении механизмов социальной изоляции. Однако следует отметить, что среди этих работ мало исследований, изучавших роль самой ГАМК, или эти исследования опосредованно касаются роли ГАМК через рецепторную систему ГАМК-бензодиазепи-ны-хпорный канал. Так, помещение крыс в условия социальной изоляции повышает связывание бензо-диазепинов в гиппокампе и фронтальной коре, но снижает количество участков связывания в мозжечке [Miachon et al., 1990]. При этом уровень ГАМК в исследованных тканях умеренно снижался. С другой стороны, многие работы демонстрируют, что помещение в условия изоляции [Vasar et al., 1993], выращивание в изоляции [Morinanetal., 1992] или потребление раствора диазепама крысами [Wolffgramm, Heyne, 1991] существенно не влияет на связывание бензодиазепинов со структурами мозга. По-видимому, изменения в системе ГАМК-бензодиазепины нельзя отдельно рассматривать как патогномонич-ные для социальной изоляции, но скорее в связи с проблемой тревоги, в обеспечении которой данная система играет ведущую роль.

1.6. Феномен подкрепления как основа мотива-ционного поведения

С тех пор, как более 50 лет назад при электрической стимуляции области перегородки мозга крыс было отмечено их стремление вернуться в тот угол экспериментальной камеры, где проводилось раздражение [Olds, Milner, 1954], проблема эффекта положительного подкрепления («поощрения», «награды», «самостимуляции») стала одной из центральных в нейрофизиологии поведения [Вальдман А. В. и др., 1976; Григорян Г.А., 1978; МакаренкоЮ.А., 1980].

Феномен подкрепления — это внутримозговой феномен эмоциональной природы, благодаря которому внешний раздражитель становится сигналом. Подкрепление активируется при любых стимулах и лежит в основе сложного мотивационного (целенаправленного) поведения.

Как отмечают Г. А. Вартанян и А. А. Пирогов (1994), безусловнорефлекторный механизм подкрепления лежит в основе главного детерминан-тного начала поведения, причем под безусловно-рефлекторным механизмом имеется в виду нечто большее, чем просто безусловный рефлекс. Дело в том, что безусловно-рефлекторный механизм проделал большую эволюцию, особенно в ряду позвоночных животных и их наиболее совершенного класса — млекопитающих. На определенном этапе развития этот механизм органически связывается с эмоциональными процессами, которые у млекопитающих фактически определяют формирование новой условнорефлекторной связи в центральной нервной системе (ЦНС). Схематически развитие

безусловно-рефлекторного подкрепления сводится к следующим основным этапам: 1) исходный — безусловный рефлекс «в чистом виде»; 2) безусловно-рефлекторный механизм с эмоциональным компонентом; 3) эмоциональный механизм с безусловно-рефлекторным компонентом; 4) эмоциональный механизм «вчистом виде» [ВартанянГ. А., Петров Е. С., 1989].

Согласно потребностно-информационной теории П. В. Симонова (1987), «эмоция есть отражение мозгом человека и высших животных какой-либо актуальной потребности (ее качества и величины) и вероятности (возможности) ее удовлетворения, которую субъект непроизвольно оценивает на основе врожденного и ранее приобретенного индивидуального опыта». По мнению П. К. Анохина (1968), возникновение потребности в организме сопровождается возникновением отрицательных эмоций, а ее удовлетворение приводит к положительным эмоциональным состояниям. Таким образом, мо-тивационно-подкрепляющая парадигма организует поведение животного. Мотивация, эмоционально окрашенная потребность, запускает это поведение, а в результате подкрепления, эмоционально окрашенного удовлетворения потребности, мотивация исчезает [Вартанян Г. А., ПироговА. А., 1994].

Оба плеча мотивационно-подкрепляющей парадигмы организации поведения имеют эмоциональную основу, но функционально они асимметричны. Мотивация активирует, мобилизует ранее накопленный опыт, уже сформированные программы поведения, которые хранятся в мозгу в виде энграмм. Подкрепление их формирует, закрепляет, совершенствует. Обучение происходит на основе подкрепления. Извлечение и реализация приобретенных при обучении навыков происходят на основе мотивации. Конечно, мотивация и подкрепление неразрывно связаны в виде единого эмоционального континуума. Без мотивации подкрепление неосуществимо. Мотивация слепа и неполноценна без предшествующего опыта подкрепления. П. В. Симонов (1981) говорит об «опредмеченной потребности», которая может возникнуть только на основе предшествовавшего такой потребности опыта ее удовлетворения. Однако именно подкрепление и связанный с ним эмоциональный градиент приводят к запоминанию способа, пути достижения удовлетворения потребности и фиксации тех нервных связей, которые обеспечили достижение этой главной цели поведения, другими словами, кобучению.

При рассмотрении этой концепции неизбежно возникает вопрос о механизмах подкрепляющего воздействия болевых безусловных раздражителей или отсутствия подкрепления. Как показывает анализ многочисленных работ с «отрицательным» бо-

левым или дискомфортным подкреплением, в этом случае запоминанию способствует не само «негативное» воздействие, а его прекращение. Именно поэтому обучение наилучшим образом происходит тогда, когда животное может активно прекратить такое воздействие или по условному сигналу избежать его. Что касается отсутствия подкрепления (негативное обучение, угашение условного рефлекса), то это негативный, дискомфортный эмоциональный процесс, и угасание способствует его исчезновению, то есть негативное обучение или «забывание» также ведет к исчезновению негативной эмоции, что соответствует поведенческому вектору в той его части, которая обеспечивается исчезновением отрицательных эмоциональных состояний, а это уже «удовольствие» на дискомфортном фоне.

Таким образом, в парадигме «мотивация-подкрепление» асимметрия составляющих ее «половин» способствует оптимальной организации поведенческого континуума от момента рождения живого организма до самого конца его существования.

Сформировано представление о системе оценки подкрепления, под которой понимают сложно-организованные эмоциональные системы мозга, являющиеся необходимым фундаментом для выработки условного рефлекса, а ее основным назначением считают формирование управляющего информационного сигнала на нейроны, получающие «входную» информацию от условных раздражителей [ВартанянГ. А., ПироговА.А., 1988]. Вэтой связи необходимо обратиться к представлениям П. К.Анохина (1968) об истинном и афферентном подкреплении. Истинное подкрепление — это «использование принятого вещества в тканевом обмене, ибо здесь производится окончательная апробация приемности или неприемности данного вещества для жизненного процесса». Афферентное же подкрепление — это максимально достоверный сигнал о будущем участии необходимого вещества в обмене, сигнал, поступающий на ре-цепторные аппараты и всегда сопровождающийся удовлетворением потребности. Такой афферентный сигнал имеетэмоциональный и, соответственно, оценочный характер. То есть само эмоциональное переживание носит оценочный характер. Таким образом, по мнению Г. А. Вартаняна и А. А. Пиро-гова (1994), мозговую систему оценки состояния и потребностей организма, а также его поведения следует называть системой эмоциональной оценки. Раздражители в этом аспекте можно разделить на действительно индифферентные иафферентно-эмоциональные. К последним следует отнести все парадистантные раздражители (сигналы подкрепления), которые в процессе обучения становятся

«частью» биологически значимого, эмоционализи-рованного «предмета» внешней среды.

Ведущие представители павловской школы практически единодушно связали механизм подкрепления с эмоциональными процессами. Огромный фактический материал исследований высшей нервной деятельности говорит о том, что именно оценка результата реализации биологически значимого действия (безусловно-рефлекторной природы), выражающаяся в перепаде эмоционального состояния (собственно подкрепления), является определяющим фактором формирования «новой» условно-рефлекторной связи. Этот эмоциональный «скачок»-подкрепление должен быть переведен в импульсную активность нейронов, чтобы реализовать свое санкционирующее (фиксирующее) воздействие на перестройку межнейронных функциональных связей, обеспечивающую распространение активности с «условно-рефлекторного входа» на актуальный «безусловно-рефлекторный выход» (так называемое замыкание). Таким образом, теория требует предположения о существовании в ЦНС специального «управляющего сигнала», который, с одной стороны, коррелировал бы с возникновением у животного соответствующих эмоциональных переживаний, связанных с получением/неполучением подкрепляющего стимула, с другой — являлся бы «функциональным оператором» мозга, определяющим последующее реагирование животного на условные раздражители.

Роль подкрепления (равно эмоционального переживания) заключается в фиксации имеющихся в данный момент времени межнейронных связей во всем множестве активированных нейронов, поэтому ЦНС осуществляет запоминание любого — вызванного сенсорно, идеаторно, искусственно с помощью электростимуляции мозговых структур или в результате патологического процесса — состояния этих связей в том случае, когда их функционирование предшествует или совпадает с активацией подкрепляющих систем мозга, имеющейся в данный момент времени или возникающей в результате безусловно-рефлекторного воздействия.

Таким образом, в системе эмоциональной оценки реализуются по крайней мере следующие функции: 1) кодирование биологической значимости условного раздражителя, в том числе и его «новизны» как инструктирующего сигнала для последующего поведенческого акта; 2) кодирование (отражение?) неопределенности ожидаемых условно-рефлекторных событий, равно как и их определенности возникновения во времени; 3) удержание в краткосрочной памяти биологически значимых компонентов условных раздражителей; 4) детекция рассогласования (несовпадения) прошлых и реальных биологических

признаков условных раздражителей; 5) детекция согласования (совпадения) биологически значимых признаков ожидаемого и реального подкреплений; 6) формирование эмоциогенного, управляющего сигнала, связанного с переживанием животным положительных и отрицательных эмоциогенных градиентов.

Как уже упоминалось, подкрепление активируется при любых стимулах. В эксперименте его искусственно вызывают электрической стимуляцией различных областей мозга, а также введением фармакологических агентов, обладающих подкрепляющими свойствами. Активация механизмов подкрепления лежит в основе формирования лекарственной зависимости и аддиктивного поведения. С целью изучения этих клинически и социально значимых явлений были разработаны экспериментальные модели лекарственной зависимости [Handbook of behavioral..., 1999], которые условно можно подразделить следующим образом.

1) Экспериментальные модели положительных подкрепляющихсвойств препаратов:

• оперантное самовведение препарата (operant drug self-administration);

• предпочтение места;

• дифференцировка фармакологического агента (drug discrimination).

2) Экспериментальные модели отрицательных подкрепляющих свойств синдрома отмены препарата:

• оперантное самовведение препарата у животных со сформированной зависимостью;

• оперантные режимы воздействия нефармакологических подкрепляющих стимулов у животных со сформированной зависимостью;

• избегание места;

• подкрепляющие свойства стимуляции мозговых структур;

• дифференцировка вводимого фармакологического агента.

3) экспериментальные модели с использованием условных подкрепляющих свойств фармакологических агентов (conditioned reinforcing properties of drugs):

• угашение с использованием и без использования стимулов, связанныхссамовведением препарата;

• положительные подкрепляющие свойства стимулов, связанных с самовведением препарата;

• условные отрицательные подкрепляющие эффекты синдрома отмены — стимулы, условно-рефлекторно связанные с мотивационными эффектами лекарственного абстинентного синдрома.

Полагают, что мотивирующие факторы развития, формирования и сохранения пристрастия к фармакологическим агентам можно разделить на четыре

основных источника подкрепления в рамкахлекарс-твенной зависимости: положительное подкрепление, отрицательное подкрепление, обусловленное положительное подкрепление и обусловленное отрицательное подкрепление [Wikler, 1973].

Положительные подкрепляющие эффекты необходимы для появления реакции самовведения препарата. Хотя уменьшение симптомов отмены (отрицательное подкрепление) может и не быть главным мотивирующим фактором в возникновении непреодолимого влечения к употреблению препарата (compulsive drug use), оно может обусловить психические составляющие лекарственной абстиненции и выступить движущей силой аддикции [Solomon, 1977; Koob, Le Moal, 1997]. Феномен отрицательного подкрепления играет важную роль в продолжении употребления препарата после того, как зависимость сформировалась. То есть тогда, когда исходное употребление препарата может быть мотивировано положительным аффективным состоянием, вызванным лекарством, продолжающееся употребление ведет к нейроадаптации к присутствию вещества и к появлению другого источника подкрепления — отрицательного подкрепления, связанного с облегчением негативных аффективных последствий прекращения приема препарата.

Хорошо изучены нейрональные субстраты острых положительных подкрепляющих эффектов наркотических веществ. Менее изучены нейрональные субстраты отрицательного подкрепления и обусловленных подкрепляющих эффектов, которые задействованы в синдроме отмены.

Долгое время предполагали, что нейрональные системы реагируют на повреждающее действие хронического введения препарата с помощью контрадаптивных механизмов. Так, попытки организма противостоять острому действию препарата включают развитие толерантности и появление синдрома отмены в отсутствие препарата. Согласно современным представлениям [Handbook of behavioral..., 1999], основной акцент делается на изменении гедонической переработки (hedonic processing), в том числе появлении симптомов гедонической отмены (hedonic withdrawal) с минимальным вкладом сома-товегетативных признаков синдрома отмены [Koob, Bloom, 1988; Koob, Le Moal, 1997]. Другим важнейшим нейроадаптивным процессом является феномен сенситизации — повышения чувствительности организма кдействию препарата.

Когда феномен подкрепления является проявлением аддикции (патологического влечения), это может быть обеспечено рядом механизмов. Так, генетические факторы или факторы окружающей среды могут вызвать повышенную чувствительность к подкрепляющим эффектам препарата, или в организме

1Б

может присутствовать какая-либо нейробиологи-ческая недостаточность, которая требует коррекции, например с помощью препарата. С другой стороны, длительное употребление препарата само по себе может вызвать повышенную чувствительность к его подкрепляющим эффектам и состояние гедонического дефицита, требующего самовведения препарата для купирования этого состояния. Полагают, что описанные явления присутствуют на молекулярном, клеточном и системном уровне и все вместе создают сильную мотивацию для аддиктивного поведения (drug-seeking behavior) [Koob, Le Moal, 1997].

1.7. Структурные и биохимические основы подкрепляющей системы

Топографическое изучение зон мозга, в которых возможно воспроизведение феномена подкрепления, в эксперименте осуществляют с помощью методики самостимуляции. Для исследования нейрохимических основ подкрепления используют фармакологические агенты разных групп, способные вызывать зависимость.

1.7.1. Внутримозговая самостимуляция

Анатомическое изучение топографии зон положительного подкрепления показало [Olds, Olds, 1963], что система «награды» разбросана по большим зонам мозга, включающим ольфакторную кору, прилежащие к ней ядерные образования и гипоталамус, который связывает эту систему с лимбически-ми отделами среднего мозга [Phillips, Fibiger, 1989]. Действительно, какотмечают многие исследователи [ГригорянГ. А., 1978; МакаренкоЮ.А., 1980; Лебе-девА.А., 1986], реакция самостимуляции вызывается из многочисленных структур, однако она наиболее выражена при локализации стимулирующих электродов в области медиального пучка переднего мозга в гипоталамусе, через который осуществляется связь переднемозговых лимбических структур слимбической областью среднего мозга.

Различные приемы и варианты нейрофизиологических исследований в этом направлении [Гри-горянГ. А., 1978; МакаренкоЮ.А., 1980] выявляют определенную иерархию структур в соответствии со значимостью и расположением зон подкрепления: гипоталамус > медиальный пучок переднего мозга > орбитофронтальная кора > миндалевидный комплекс > энторинальная кора > септальная зона > свод. По мнению ряда авторов [ВальдманА.В. идр., 1976; Yadin etal., 1983], это указывает на то, что медиальный пучок переднего мозга не является решающим путем интеграции структур системы «поощрения» и, вероятнее всего, свидетельствует о высокой способности этой системы к реорганизации или компенсации функций. Это заключение находит подтверждение в исследованиях [Григорян Г. А.,

TOM 5/2QQ7/3

I ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

1978; Макаренко Ю. А., 1980], где самораздражение получено с образований стволового уровня (черная субстанция, вентральный тегментальный перекрест, ножки мозжечка, рубро-спинальный тракт), морфологически не связанных с системой положительного подкрепления. Последнее весьма существенно, поскольку позволяет перенести центр тяжести с анатомических на гистохимические исследования, которые выявили четкое топическое соответствие катехоламинергических систем мозга вышеперечисленным анатомическим зонам, электрическая стимуляция которых инициирует и поддерживает самостимуляцию. Действительно, в перекрывающихся норадренергических и дофаминергических системах мозга локализовано 92 % точек самостимуляции [Geman, Bowden, 1974].

Большинство точек мозга, с которых можно вызывать поведение самостимуляции, расположено в области клеточныхтел, аксонов или терминалей восходящих моноаминергических систем. Так, реакция самостимуляции вырабатывается при расположении электродов в ядерных группах либо в исходящих из них волокнах, формирующих ряд катехоламинергических систем: нигро-неостриатной [Corbett, Wise, 1980], мезолимбической [Simon et al., 1977], мезокортикальной [Clavier, Gerten, 1979], дорсальной норадренергической [Clavier, Rottenberg, 1974], вентральной норадренергической [Ritter, Stein, 1973]. В других исследованиях [Phillips etal., 1977] не получено доказательств связи положительного подкрепления с активацией ядерных групп А1 и А2 либо источников вентрального норадренергическо-го пути.

Однако наряду с этим приводятся и другие факты, которые отрицают участие восходящих норадренергических путей в подкрепляющей стимуляции мозга. Так, односторонняя преколликулярная перерезка дорсального норадренергического пучка, ведущая к его дегенерации, не влияет на вызываемую с него самостимуляцию у крыс [Ornstein et al., 1978]. Эти наблюдения согласуются сданными, что для 140 точек из 425 тестированных в области каудальной части среднего мозга не было обнаружено корреляции между гистохимическими признаками принадлежности к восходящей дорсальной норадренергической системе и качеством самостимуляции. Не удалось наблюдать самостимуляцию и при локализации электродов в синем пятне [Corbett, Wise, 1979]. Последнее свидетельствует об отсутствии убедительных доказательств участия не только вентральной, но и дорсальной норадренергической системы в процессе внутримозговой самостимуляции.

Реакция самостимуляции вырабатывается при расположении стимулирующих электродов не только в катехоламинергических системах, но и в непе-

рекрывающейся с ними, морфологически отличимой серотонинергической системе, в сфере иннервации которой точки самораздражения выявлены в ядрах шва, уздечке, латеральном гипоталамусе [Шаба-новП.Д, Лебедев А. А., 1994; Phillips etal., 1977]. Изложенное дает основание считать, что морфо-функциональный субстрат системы положительного подкрепления характеризуется определенной нейрохимической топографией и включает источники катехоламин- и серотонинергической иннервации, моноаминовые тракты и иннервируемые структуры [ТалалаенкоА. Н., 1989].

Вопрос о том, включает ли морфофункциональ-ный субстрат системы положительного подкрепления ВАК-ергические звенья, остается сегодня открытым, поскольку исследования медиаторной роли ГАМК, глутаминовой кислоты и аспартата в структурах лимбического мозга и неостриатума были в основном направлены на идентификацию функций ВАК-ергических нейронов в условных эмоциональных реакций либо деятельности систем негативного подкрепления [Bandleretal., 1985; Lane etal., 1982 и др.]. Не исключено, что в системе «награды» синап-тические аминокислоты выполняют не роль нейро-медиаторов, а скорее вовлекаются в пресинапти-ческую модуляцию моноаминергической передачи [ТалалаенкоА. Н., 1989].

Открытие значимости олигопептидов и опиоид-ных пептидов в деятельности экстрапирамидной, лимбической и нейроэндокринной систем и параллельное выявление активирующих влияний опиатов на самостимуляцию явились посылкой к изучению их нейрохимических механизмов в подкрепляющей стимуляции мозга [АшмаринИ.П., 1977; Esposito, Kornetsky, 1978]. Прямые экспериментальные данные о функциональной значимости опиоидных пептидов мозга во внутримозговой самостимуляции показали корреляцию между ослабляющим влиянием налоксона на самостимуляцию латерального гипоталамуса и способностью налоксона уменьшать содержание ß-эндорфина, мет- и лейэнкефалина, уровень которых в гипоталамусе в момент самостимуляции повышается в 3-4 раза [Stein, 1985]. Эти явления, вероятно, опосредуются ДА-ергическим звеном мезолимбической и мезокортикальной систем мозга, в отношении которых опиоидоподобные пептиды выполняют функции специализированных нейромодуляторов [ТалалаенкоА. Н., 1989].

1.7.2. Подкрепление фармакологическими

агентами

Нейрональные структуры, обеспечивающие подкрепляющие свойства фармакологических препаратов, это те же структуры, которые поддерживают механизмы внутричерепной самостимуляции и подкрепляющие свойства природных стимулов.

В нейробиологии лекарственной зависимости главную роль отводят мезокортиколимбической ДА-ергической системе [Lebedev et al., 1993; Panchenko et al., 1998], основными компонентами которой является вентральная область покрышки (местоположение дофаминергических клеточных тел), основание переднего мозга (прилежащее ядро, обонятельный бугорок, лобная кора, миндалина) и ДА-ергические связи между вентральной областью покрышки и основанием переднего мозга. Помимо этого, механизмы подкрепляющего действия фармакологических препаратов обеспечивают опиоидная, ГАМК-ергическая, глутаматергическая и серотонинергическая системы, а также многие другие нейрональные системы, связанные с вентральной областью покрышки и основанием переднего мозга [ВальдманА. В. и др., 1988; Koob, 1992; Мещеров Ш. К., 2001; ШабановП.Д. и др., 2002, 2003]. Активация различных компонентов системы подкрепления мозга определяется классом фармакологического агента.

Психостимуляторы действуют на белки-переносчики моноаминов, которые располагаются на нервных терминалях и обеспечивают обратный захват моноаминов. Кокаин ингибирует все три переносчика — дофаминовый, серотониновый и норадренали-новый, таким образом усиливая моноаминергичес-кую синаптическую передачу. Фенамин (амфетамин) и его производные повышают высвобождение моноаминов. Фенамин транспортируется в моноами-нергические нервные окончания всеми тремя переносчиками и нарушает хранение медиаторов. Это приводит к увеличению внеклеточного уровня моноаминов и активации их обратного захвата [Rudnick, Clark, 1993]. Мезокортиколимбическая ДА-ергичес-кая система оказывается ведущей в реализации психостимулирующих и подкрепляющих свойств фенамина (амфетамина) и кокаина [ЛебедевА.А. и др., 1995; Kelly et al., 1975; Ettenbergetal., 1982].

Подкрепляющее действие опиатов (героин, морфин) связывают с активацией ц-опиоидных рецепторов. Нейрохимические и нейрофармакологические исследования показали, что нейрональные структуры в вентральной области покрышки и прилежащем ядре вовлечены в реализацию подкрепляющих свойств опиатов с помощью дофаминзависимых и дофаминнезависимых механизмов [Petit et al., 1984; Shippenberg etal., 1992].

Препараты гипноседативной группы (барбитураты, бензодиазепины, этанол) реализуют свое седа-тивное и анксиолитическое действие, комплексно воздействуя на GABAa рецепторы [Richards et al., 1991]. Они присоединяются к различным участкам этого рецепторного комплекса и с помощью алло-стерического влияния усиливают действие ГАМК на

1В

ее рецептор, что потенцирует вызванное ГАМК прохождение ионов СГ через ионофор рецептора. Действие этанола также опосредовано его антагонистическим влиянием на NMDA рецепторы [Hoffman et al., 1989], которое снижает вызванное глутаматом прохождение ионов Na+ и Са2+ через ионофор рецептора. Однако еще не установлен факт вклада именно этого механизма в обеспечение подкрепляющих свойств этанола. Показано, что в подкрепляющих эффектах этанола задействованы ДА-ергическая, серотонинергическая и опиоидная системы [Pfeffer, Samson, 1988; Engeletal., 1992]. Так, Q. S. Yan (1999) вводил внутрибрюшинно этанол (0,5-1-2 г/кг) и, начиная с первых 5-10-ти минут после инъекции с помощью микродиализа in vivo, совмещенного с микроколонкой ВЭЖХ, определял уровень внеклеточного серотонина и ДА в прилежащем ядре. Пики концентраций ДА и серотонина были выявлены через 10, 15, 20 мин и 20, 20, 55 мин после введения этанола в дозе 0,5, 1 и 2 г/кг соответственно. Учитывая то, что пики концентраций этанола в головном мозгу и крови наблюдались через 10-20 мин после его введения, можно отметить, что максимальные концентрации этанола регистрировались примерно в тот же промежуток времени после его введения, что и максимальные концентрации серотонина и ДА. Полученные данные свидетельствуют о возможном участии этих медиаторов в подкрепляющих эффектах этанола.

Никотин действует как прямой агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Его подкрепляющие эффекты обеспечивают н-холинорецепторы, располагающиеся в мезолимбической ДА-ергичес-кой системе. Самовведение никотина у животных с ограниченным доступом к нему прекращается после введения антагонистов н-холинорецепторов и рецепторовДА [Malin etal., 1993, 1994].

Тетрагидроканнабинол, препарат, вызывающий зависимость, связывается с каннабиоидными рецепторами I типа, которые широко распространены в мозгу крыс с наибольшей плотностью в экстрапирамидной двигательной системе. Тетрагидроканнабинол активирует мезолимбическую дофа-минергическую систему и избирательно повышает высвобождение ДА в скорлупе прилежащего ядра (shell), так же, как и другие вещества, вызывающие зависимость [Chen, 1991].

Современные исследования показали, что в механизмах отрицательного подкрепления задействованы те же нейрональные субстраты, что и в механизмах положительного подкрепления [Parsons etal., 1995]. При изучении особенностей феномена подкрепления с помощью внутричерепной самостимуляции при хроническом введении фармакологических веществ, вызывающих зависимость, оказа-

TOM 5/2QQ7/3

I ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

лось, что с течением времени порог подкрепления повышается, что говорит об ослаблении подкрепляющих механизмов. Полагают, что в основе этого изменения лежат два нейроадаптивных механизма: сенситизация и гомеостатический адаптивный механизм [Koob, 1996]. В отличие от толерантности, которая возникает при непрерывном употреблении препарата, сенситизация появляется при его периодическом приеме. Гомеостатический адаптивный механизм обеспечивается противонаправленным изменением систем, опосредующих исходные эффекты острого введения препарата. К механизмам межсистемной адаптации при повторяющемся введении веществ, вызывающих зависимость, относится активация гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовой системы [Piazza, Le Moal, 1996].

Исследование процессов нейроадаптации на мо-лекулярно-клеточном уровне показало повышение активности системы вторичного посредника, цАМФ, в прилежащем ядре при хроническом введении некоторых препаратов, вызывающих зависимость [Seif, Nestler, 1995].

Толерантность к подкрепляющему действию веществ может являться важным механизмом в формировании лекарственной зависимости. В развитии толерантности к этанолу и барбитуратам показана вовлеченность норадреналиновой и серотониновой систем мозга [Tabakoff, Hoffman, 1992]. Сенситизация (усиление поведенческих эффектов препарата при его повторном введении) лучше всего исследована в отношении психостимуляторов, но также была показана при применении опиатов и других веществ [Bartoletti etal., 1987].

Нейроанатомические и функциональные исследования подтверждают предположение о том, что в основе подкрепляющих эффектов фармакологических препаратов лежит единая нейрональная система, которая располагается в основании переднего мозга и называется «расширенная миндалина» («extended amygdala»). Впервые это образование было описано J. В. Johnston (1923), который показал, что в комплекс «расширенной миндалины» входят ядро ложа конечной полоски (bed nucleus of stria terminalis), центральная медиальная миндалина, скорлупа прилежащего ядра (shell) и субленти-кулярная безымянная субстанция. Эти структуры обладают морфологическим и иммуногистохими-ческим сходством. Они получают афферентацию из лимбической коры, гиппокампа, базолатеральной миндалины, среднего мозга и латерального гипоталамуса. Эфферентные проекции из этого комплекса распространяются на заднемедиальную (сублен-тикулярную) часть бледного шара, медиальновент-ральную область покрышки, ствол мозга и, возможно, латеральный гипоталамус [Heimer et al., 1991].

Современные исследования показали селективное нейрохимическое и нейрофармакологическое участие компонентов расширенной миндалины как в острых подкрепляющих эффектах препаратов, так и в механизмах отрицательного подкрепления, связанного с лекарственной зависимостью [Handbook of behavioral..., 1999].

1.8. Заключение

Эффекты социальной депривации зависят от условий социальной изоляции, например,типа изоляции (депривация от матери, изоляция парами и т.д.), возраста, с которого осуществлялась депривация, других факторов. Существенными моментами при этом являются такие важные факторы, какхэндлинг, температура окружающей среды, количество и качество внешних раздражителей, их комбинирование и т. д. Нельзя исключать генетические различия изучаемых линий животных, а также особенности их лабораторного содержания.

Итак, одним из главных факторов, определяющих социальную изоляцию, является возраст, с которого производят депривацию. Остановимся на общих закономерностях моделирования социальной депривации и вовлекаемых в ее осуществление механизмов. Во-первых, острая социальная депривация в любом возрасте влияет на разные биохимические и функциональные системы организма (гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковую, системы нор-адреналина, серотонина, опиоидов). С этих позиций социальная изоляция выступает как стрессовый фактор, и характер изменений (реактивности) определяется стадией развития особи. Если острые эффекты депривации от матери изучены достаточно хорошо, то хроническая депривация (изоляция) приводит к длительным и еще не достаточно изученным изменениям, прежде всего в системе моноаминов (дофамина в частности), и нарушениям регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, где опять же значимыми факторами являются такие как хэндлинг, который отчасти восстанавливает (нормализует) последствия депривации от матери. Социальная изоляция взрослых крыс связана главным образом с серотонинергической и опиоид-ной системами мозга, что проявляется такими поведенческими феноменами, как изменение агрессивности и тревожности. Социальная изоляция крыс в подростковом периоде (неполовозрелых) приводит, прежде всего, к изменению системы дофамина. Это не исключает одновременных нарушений и в других нейромедиаторных и регуляторных системах мозга.

Таким образом, наиболее значимыми (критическими) факторами социальной депривации является возраст, точнее стадия развития особи, а также соответствующие социальные взаимодействия, которые

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

сопровождают депривацию. С точки зрения онтогенеза эти этапы можно разделить на три составляющих: неонатальный, постгрудной и взрослый. Более детальное разделение оказывается неоправданным, поскольку влияние на развитие так называемых «скрытых регуляторов» [Hofer, 1978] оказывается более значимым, нежели все учитываемые факторы социального воздействия. Стрессовые факторы, безусловно, играют важную роль в депривации, но их следует рассматривать только как регуляторные воздействия, поскольку социальные взаимодействия более важны для животных, находящихся в условиях депривации от сородичей (изоляции).

ГЛАВА2. МЕТОДОЛОГИЯ ИЗУЧЕНИЯ ЗООСОЦИАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ

Методология экспериментального изучения различных компонентов двигательных и эмоциональных форм поведения у грызунов сводится, в первую очередь, к исследованию поведения животных в «открытом поле», агрессивности, игрового поведения, функциональной асимметрии, реакций самораздражения мозга через вживленные электроды в разных вариантах (педальная электростимуляция в камере Скин-нера, самораздражение мозга в челночной камере), условной реакции предпочтения места; использованию различных фармакологических веществ для поведенческого (этологического) анализа, включая применение нейротоксинов; изучению биохимических показателей мозга (например, обмена моноаминов, опиоидов, эндогенных субстанций, участвующих в механизмах «награды») и т. д. Ниже приведено описание методических приемов, использованных для изучения поведения крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей.

2.1. Выбор животных

Опыты выполнены на 1719 беспородных крысах и крысах линии Вистар массой 200-250 г, выращенных в группе по 5 особей в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария, и крысах, выращенных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции с 13-16-го дня после рождения. Животных содержали при свободном доступе к воде и пище. Все опыты проведены в осенне-зимний период.

2.2. Выращивание животных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции

Животных помещали в индивидуальные клетки с 13-16-го дня после рождения, когда они становились способными к самообеспечению. Контролем к ним являлись животные, выращенные в группах,

которые изымались от матери в те же сроки жизни, что и крысы-изолянты, и помещались в стандартные клетки, в которых содержались в однополых и од-новозрастных группах по 8-10 особей. В изоляции крысы находились до 90-100 дней. Именно такой период постнатального развития считается наиболее значимым для влияния различных воздействий внешней среды на формирование адаптивного поведения у крыс [ПошиваловВ. П., 1986]. Индивидуальные клетки размерами 40 *30 * 25 см были сконструированы таким образом, чтобы свести контакт животного с экспериментатором или служителем вивария до минимума при уборке клетки. К началу опыта возрастживотных-изолянтов и сгруппированных крыс был одинаков (90-100 дней). После каждого опыта крысы-изолянты помещались в свои индивидуальные клетки.

2.3. Регистрация и анализ внутривидового поведения

Анализ внутривидового поведения проводили у половозрелых крыс-самцов в тесте «чужак-резидент» в соответствии с описанием этологического атласа [ПошиваловВ.П., 1986]. Смысл методики состоит в том, что к крупному самцу, постоянно находящемуся в клетке («резиденту») подсаживают более мелкое животное («чужака»). Регистрируют число поведенческих проявлений агрессивности и защиты, а также общее число поведенческих актов, описывающих взаимоотношение двух особей крыс [Вартанян Г.А., ПетровЕ. С., 1989].

Изучение внутривидового взаимодействия производили в тесте «чужак-резидент» следующим образом (рис. 1). Подопытное животное — «резидент» (крыса-самец массой 220-250 г) в течение 1 ч находилось в клетке размерами 20x36x20 см, после чего к нему подсаживали на 5 мин второе животное —

■ Рисунок 1. Характерная поза угрозы у крыс

«чужака». «Чужаками» являлись крысы-самцы (30 животных) массой 170-180 г, т.е. заведомо меньших размеров, чем «резиденты», что создавало условия для зоосоциального доминирования последних. В процессе 5-минутного совместного пребывания «резидента» и «чужака», помещаемого в клетку только на время опыта, регистрировали этограмму поведения «резидента» — общее число, последовательность и длительность всех элементарных актов и поз, образующих внутривидовую общительность, агрессию, защиту и индивидуальное поведение. Общительность включала в себя следующие дискретные акты: приближение, следование за партнером, обнюхивание партнера, груминг загривка или тела, наползание или подползание под партнера.

Агрессия проявлялась в виде вертикальных или боковых стоек (угроза) или атаки. Социальная пассивность выражалась различными актами индивидуального поведения: локомоцией, обнюхиванием, аутогрумингом, движениями на месте, вертикальными стойками, неподвижностью.

Уровень агрессии и общительности оценивали по вероятности появления элементов поведения, характеризующих мирные и агонистические контакты. На основании матрицы одношаговых переходных вероятностей строилась вероятностная этологичес-кая структура агрессивного поведения.

2.4. Обучение локальному инструментальному рефлексу

Обучение проводилось после 48-часовой депри-вации в специальной плексигласовой камере размерами 29 х 15 х 17 см. Задача животного сводилась к доставанию семечки из горизонтальной трубки диаметром 12 мм, расположенной на высоте 5 см от пола. Все время опыта разделялось на 5 периодов:

1-й — период адаптации — это время от момента помещения животного в экспериментальную камеру до поедания им первой из трех семечек, помещенных на пол камеры перед началом эксперимента;

2-й — период активного поиска — включает время поедания трех семечек с пола и обнаружения семечки, лежащей в трубке;

3-й — период формирования инструментального двигательного рефлекса — время от доставания первой семечки из трубки при помощи языка до первой попытки использовать лапу для получения подкрепления;

4-й — период формирования тонкой двигательной координации — время от первой попытки использовать лапу до совершения первого полноценного взятия;

5-й — период реализации навыка — время, затраченное крысой на совершение Юточных взятий семечек при помощи лапы.

Поскольку тест предполагает выявление моторной преференции в использовании одной из конечностей, то мы пользовались следующими критериями для разделения по этому признаку. Левшами и правшами, то есть животными с латерализованным навыком, считались только крысы, совершившие все 10 взятий одной лапой. Всех остальных животных относили камбидекстрам.

Следует особо отметить, что при обработке экспериментальных данных учитывались только те животные, которые обучались в первом опыте.

2.5. Определение конкурентоспособности крыс в тесте конкуренции за воду

Изучение конкурентного поведения проводилось в специальной клетке, в которой на одной из стенок на высоте 22 см от пола находилась площадка (12 х 12 см), соединенная с полом клетки наклонной лестницей. Над площадкой на высоте 25 см от пола находилась поилка (стеклянная трубка), выступающая из стенки клетки на 2 см. Доступ к поилке был ограничен таким образом, что пить могло только одно животное.

Перед началом опытовживотные подвергались суточной водной депривации, после чего в течение всего экспериментального цикла крысы получали воду в живой клетке вне эксперимента 1 раз в сутки на 20 минут. Для объективной оценки конкурентоспособности отдельных особей использовали коэффициент питья Кп.

Кп = Тп/То,

где Тп — время питья воды из поилки, в минутах; То — общее время эксперимента.

Чем выше значение коэффициента, тем более успешно животное обеспечивало себе доступ к воде.

2.6. Стереотаксические и нейрохирургические методы

Стереотаксические операции по вживлению электродов в мозг крысам проводили под нембу-таловым наркозом (50 мг/кг) с использованием стереотаксического прибора фирмы «Medicor», Венгрия. Билатерально в латеральное гипотала-мическое ядро вживляли нихромовые монополярные электроды в стеклянной изоляции (диаметр электрода 0,25 мм, длина оголенного кончика 0,25-0,30 мм, его толщина 0,12 мм) по следующим координатам: АР = 2,5 мм назад от брегмы, SD = 2,0 мм латерально от сагитального шва, Н = 8,4 мм от поверхности черепа [König, Klippel, 1963]. Индифферентный электрод из нихромовой проволоки закрепляли на черепе животного. Все электроды коммутировались на микроразъеме, который фиксировался на черепе самотвердеющей пластмассой.

■ Рисунок 5. Реакция педальной самостимуляции у крыс в камере Скиннера

Поведенческие эксперименты начинали не ранее 10 дней после операции. По окончании всех опытов производили морфологический контроль локализации кончиков электродов на серии фронтальных срезов мозга, которые окрашивали по методу Нис-сля, предварительно производили коагуляцию через вживленные электроды током силой 1 мА в течение 30 с (рис. 2).

22

2.7. Метод изучения эмоциогенных свойств латерального гипоталамуса

Через 7 дней после вживания электродов крыс обучали нажимать на педаль в камере Скиннера (рис. 5) для получения электрического раздражения мозга (импульсы длительностью 1 мсек с частотой 100 Гц предъявлялись пачками 0,4 сек с пороговой для самостимуляции силой тока).

Влияние амфетамина на реакцию самостимуляции определяли на 3-й день эксперимента после стабилизации реакции. Регистрировали число на-

ТОМ 5/2007/3

I ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

■ Рисунок 2. Фронтальный срез головного мозга крысы Стрелкой указана область вживления электрода в латеральный гипоталамус

■ Рисунок 3. Фронтальный срез головного мозга крысы Окраска по методу Ниссля.

Стрелкой указана вентральная область покрышки

■ Рисунок 4. Фронтальный срез головного мозга крысы Окраска по методу Ниссля. Увеличение х40.

Стрелкой указана область разрушения: а) контроль; б) после введения каиновой кислоты

Изолированное разрушение симметричных отделов переднего полюса мозга, включающих медиальную префронтальную, собственно префронтальную и фронто-орбитальную кору, проводили под гексе-наловым наркозом с помощью вакуум-экстрактора.

Разрушение вентральной области покрышки (рис. 3 и 4) проводили при помощи каиновой кислоты (ионофоретическое введение 100 ммоль, импульсным током частотой 50 Гц, 12мАв течение 10 минут).

жатий на педаль в течение 15 минут через полчаса после введения амфетамина. Также вычисляли «коэффициент рассогласования» в нашей модификации по формуле:

где Т1 — разность между общим временем стимуляции, в течение которого производилось раздражение мозга, и общим временем нажатий на педаль, каждое из которых длилось менее 0,4 сек; Т2 — разность между общим временем нажатий на педаль, каждое из которых превышало 0,4 сек, и общим временем стимуляции. Если данный коэффициент принимал положительные значения, то это означало, что крыса продолжала нажимать на педаль даже после того, как раздражение мозга прекращалось. При отрицательных значениях К крыса заканчивала нажимать на педаль раньше, чем прекращалась стимуляция мозга.

2.8. Методусловногопредпочтения места

Реакция предпочтения места в двухкамерной установке. Опыты с условной реакцией предпочтения места проводили в прямоугольной двухкамерной экспериментальной установке (рис. 6) размером 35x55x30 см, стороны которой различались цветом (темный и светлый) и текстурой пола и были разделены перегородкой с опускающейся и поднимающейся дверцей [ШабановП.Д. и др., 1999]. В течение первых двух дней эксперимента животных помещали в установку с целью их адаптации. В первый тестовый день регистрировали время нахождения животного в каждом отсеке в течение десяти минут для определения исходного предпочтения. Отсек считался предпочитаемым, если животное проводило в нем больше 50 % времени.

В последующие 6 дней обусловливания дверцу между отсеками закрывали. В традиционном варианте животные получают через день инъекцию препарата непосредственно перед помещением в исходно непредпочитаемый отсек на 60 мин и инъекцию физиологического раствора (0,9 %-ный раствор хлорида натрия) перед помещением в исходно предпочитаемый отсек; животные контрольной группы получаюттолько физиологический раствор.

В условиях наших опытов в качестве средства инициации предпочтения использовали амфетамина гидрохлорид 1 мг/кг бнутрибрюшинно. Во второй тестовый день дверцы открывали и повторно измеряли время нахождения в каждом из отсеков в течение десяти минут. Животные контрольной группы получали только физиологический раствор. Выбор-кадля каждой группы составляла 10-12 крыс.

■ Рисунок 6. Двухкамерная установка для изучения условного предпочтения места у крыс

Реакция предпочтения места в трехкамер-ной установке. В этом варианте исследований установка состояла из трех камер. Две крайние камеры (35x35x28 см) отделялись от средней камеры (18x35x28 см) дверцами. Каждая из крайних камер имела различную окраску пола и стенок (серую и белую). В камере, окрашенной в белый цвет, на полу находились деревянные опилки. Средняя камера имела нейтральную окраску. В течение трех дней до инъекции амфетамина животное сажали в среднюю камеру и через 30 сек открывали дверцы в крайние камеры. Далее в течение 15 минут крыса имела возможность обследовать все камеры. На 3-й день регистрировали время нахождения животного в каждой из крайних камер. Начиная с 4-го дня амфетамин вводили по четным дням (соответственно, 4, 6 и 8-й дни) и крысу сажали в непредпочитаемую камеру с закрытой дверцей на 1 час, по нечетным дням (соответственно, на 5, 7 и 9-й дни) вводили 0,9 %-ный раствор хлористого натрия и крысу сажали в предпочитаемую камеру с закрытой дверцей на 1 час. На 10-й день повторяли условия 3-го дня эксперимента. Вдальнейшем определяли динамику предпочтения(Р)по формуле:

Р=Т1-Т2 т3-т4 Т1 +т2 т3 + т4'

где Т1 — время нахождения животного в исходно предпочитаемой камере на третий день; Т2 — то же, в исходно непредпочитаемой камере; Т3 — время нахождения животного в исходно предпочитаемой камере на десятый день; Т4 — то же, в исходно непредпочитаемой камере.

■ Рисунок 7. Исследование ротационного поведения у крыс в ротометре

2.9. Исследование функциональной асимметрии мозга с помощью метода ротации

Число ротаций определяли в полусфере диаметром 30 см (рис. 7) через 30 мин после введения фенамина (2,5 мг/кг внутрибрюшинно) за два последовательных периода по 10 мин, используя для анализа средние значения (определяемые за Юмин). Регистрировали число полных вращений на 360° отдельно вправо и влево. В дальнейшем вычисляли разность между числом предпочитаемых и непредпочитаемых вращений. Если эта разность достигала пяти, считали, что животное удовлетворяет критерию ротации. Фиксировали также число неполных ротаций (от 90° до 360°), которые связаны со спонтаной двигательной активностью и отражают снижение чувствительности к фенамину [Carter, Pycock, 1979]. Для оценки чувствительности животного к фенамину в последние 10 с каждой минуты тестирования в ротометре определяли также показатель стереотипии по следующей шкале: 0 — сидит спокойно; 1 — обычная (нормальная) двигательная активность; 2 — прерывистая активность, включая частые принюхивания и стойки; 3 — непрерывная стереотипная активность с обнюхиванием и стойками; 4— отчетливые стереотипные движения головой, двигательная активность падает; 5— то же, крыса грызет и лижет пол; 6 — преобладают последние формы поведения [Clarketal., 1987].

Туже группу животных использовали для изучения влияния эмоциональных состояний, вызванных стимуляцией латерального гипоталамуса, на ротационное поведение. С этой целью крысам предварительно вживляли в мозг электроды по координатам стереотаксического атласа [König, Klippel, 1963]: АР = 2,5 мм, SD = 2 мм, Н = 8,2 мм.

■ Рисунок 8. «Открытое поле» для изучения поведения крыс и основные паттерны их поведения животного, координаты которыхсущественно не меняются. Достигается переступанием передних конечностей при опоре на задние); 6 — «заглядывание в норку» (норковый рефлекс); 7 — «стойка на стенку» (вертикальная стойка на задних лапах с упором передними на стенку вольера). Регистрация актов производилась нажатием экспериментальной клавиши, соответствующей определенному поведенческому акту, на клавишном устройстве, аналогично способу, предложенному В.П.Пошиваловым (1978). Полученные данные обрабатывали математически с использованием персонального компьютера.

Раздражение осуществляли через 3-5 мин после введения фенамина втечение 5 мин сериями прямоугольных импульсов(длительность 1 мс, частота 100 Гц, продолжительность серии 0,4 с, интервал между ними 1 с).

2.10. Исследование поведения крыс в »открытом поле»

Свободную двигательную активностьживотныхис-следовали втесте«открытогополя» [Пошивалов В. П., 1977], представляющего собой круглую площадку диаметром 80 см, ограниченную по окружности непрозрачными бортами высотой 30 см (рис. 8). По всей площади открытого поля равномерно расположены 16 отверстий (норок) диаметром 3 см каждая, предназначенных для выявления видоспецифического компонента исследовательской активности у грызунов (норковый рефлекс). Освещенность открытого поля равнялась 100 лк. Во время опыта экспериментальный вольер находился в специальной звукоизолированной комнате. Продолжительность одного

■ Таблица 1. Фармакологические средства, использованные для анализа

Название Доза Механизм действия

Препараты, вводимые системно (мг/кг)

Амфетамин (фенамин) 1 -5 Непрямой адреномиметик

Кокаин 0,1 -2,5 Непрямой адреномиметик

Морфин 0,25- 1 Наркотический аналгетик, активирует все типы опиоидных рецепторов

Этаминал-натрий 3-5 Барбитурат, непрямой агонист ГАМК

Лей-энкефалин 0,05- 1 Эндогенный опиоид, пентапептид

Алаптид 1 Аналог меланостатина, обладающий дофаминомиметической активностью

Препараты, вводимые в желудочки мозга (мкг)

Лей-энкефалин 1 - 10 Эндогенный опиоид, пентапептид

Субстанция Р 1 - 10 Агонист нейрокининовых рецепторов

Кортиколиберин 1 - 100 Кортикотропинрилизинг гормон

Алаптид 1 - 10 Аналог меланостатина, обладающий дофаминомиметической активностью

Белки теплового шока 70 кДа 1 - 3 мкп Внутриклеточные шапероны

опыта составляла 3 минуты. На основании поведенческого атласа для грызунов [Пошивалов В.П., 1978] выбирался ряд элементарных двигательных актов и поз, совокупность которых характеризует целостное поведение в «открытом поле».

Исходя из требований регистрации и математической обработки каждому отдельному элементарному акту присваивался определенный номер (код): О— «локомоция» (поступательное движение тела в горизонтальной плоскости); 1 — «обнюхивание» (принюхивание и повороты головы без существенных изменений координат корпуса в горизонтальной и вертикальной плоскостях). Этот акт может осуществляться в позах «сидя», «стоя», которые трудно различимы без потери его основного биологического значения, поэтому при регистрации не разделялся в зависимости от позы, в которой он появлялся); 2 — «вертикальная стойка» (стойка на задних лапах в центре открытого поля); 3 — груминг (все разновидности этой реакции); 4— «неподвижность» (покой, сидение, визуально определяемая неподвижность животного обычно в позе с подогнутыми конечностями и сгорбленной спиной «сидя»); 5 — «движение на месте» (изменение координат головы и корпуса в пределах условной окружности, центром которой являются задние конечности

2.11. Биохимическое определение содержания биогенных аминов и их метаболитов в структурах мозга

В опытах по изучению содержания дофамина, норадреналина, серотонина и их метаболитов в вентральной области покрышки, прилежащем ядре, МПК, стриатуме и гипоталамусе животных

декапитировали на 120-130-й день жизни. Из мозга крыс выделяли структуры головного мозга (навеска составляла 4,1-4,5 мг для подкорковых и стволовых структур и 7,5-8,5 мг для МПК) и замораживали в жидком азоте. Ткань мозга хранили в холодильнике при -70 °С до последующего анализа. Переданализом пробы гомогенизировали с помощью прибора УЗДН-2Т, центрифугировали в течение 5мин с добавлением 50 мкп хлорной кислоты (0,1 М). Для анализа брали надосадочнуюжидкость. Концентрации дофамина и его метаболитов определяли обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографией с электрохимическим детектором с помощью стандартных наборов. Хро-матографическая система состояла из насоса 305 Gilson (США), инжектора Rheodyne, колонки Partisil 50DS3 (4,6 х 250,0 мм), предколонки Pellicular ODS (4,6 х 70,0 мм) и амперометрического детектора LC-4B BAS. Определение концентраций исследуемых веществ проводили при потенциале +0,75 В. Подвижная фаза состояла из 0,02 М цитрат-фосфатного буфера (рН 3,5), 0,002 М Ыа2ЭДТА, 0,004 % октилсульфата натрия, 6,5 % метанола при скорости потока 1,2 мл/мин. Время анализа составляло 40 минут.

2.12. Фармакологические вещества, используемые для анализа двигательных и эмоциональных форм поведения

Для фармакологического анализа (табл. 1) использовали психостимуляторыамфетамин (фенамин; 0,5-5мг/кг) и кокаин (0,1-2,5мг/кг), наркотический аналгетик морфин (0,25-1 мг/кг), этаминал-натрий (3-5мг/кг), лей-энкефалин (0,05-1мг/кг), аналог

меланостатина алаптид (1 мг/кг). Все вещества вводили внутрибрюшинно как средства инициации предпочтения за 40-60 мин до начала соответствующего опыта. В опытах с самостимуляцией использовали как внутрибрюшинное введение препаратов, так и введение их в боковой желудочек мозга через вживленную в мозг канюлю. Для анализа использовали лей-энкефалин (1-10мкг), субстанцию Р (1-10мкг), кортиколиберин (1-100мкг), алаптид (1-10 мкг), белки теплового шока 70 кДа (1-3 мкл). Все соединения вводили в помощью микроинъекто-ра за 10-15 мин до тестирования после определения исходных значений самораздражения латерального гипоталамуса.

2.13. Особенности методики работы с обезьянами

Опыты проведены на двух самцах Macaca mulatta (подросток 2,5 лет по кличке Патрик и взрослая особь 4 лет по кличке Микки). Использовалась модифицированная методика целедостижения [СилаковВ.Л. и др., 1994], применяемая исходно для высших и низших обезьян [СыренскийВ.И., Кузнецова! Г., 1990]. Во время опыта обезьяна помещалась в клетку размером 440 *440 *470 мм. На расстоянии 210 мм от клетки размещался прозрачный экран из органического стекла, позволяющий видеть вертикально расположенную ленту транспортера с чашкой, куда помещалось пища, служившая подкреплением (семечки — для Микки, печенье — для Патрика). Исходно чашка с кормом устанавливалась на расстоянии 230 мм от кормушки, из которой обезьяна доставала пищу. Чашка с пищей начинала движение вниз по направлению к кормушке втом случае, когда животное нажимало и удерживало педаль. При отпускании педали транспортер останавливался, и обезьяне необходимо было совершать еще дополнительные нажатия, чтобы пища прошла заданное расстояние и самопроизвольно выкатилась в кормушку. Движение корма могло производиться с разными скоростями. Фиксированное время, за которое корм при данной скорости движения ленты транспортера преодолевал расстояние от точки подачи корма до кормушки, называлось рабочим временем.

Каждой обезьяне предъявлялись 4 скорости движения корма. Две высокие скорости были общие для обоих животных и составляли 12,8 и 6,4 мм/с. Рабочее время для них было 18 и 34 с соответственно. Две низкие скорости подбирались в зависимости от индивидуально-типологических особенностей работы животного. Минимальной скоростью считалась та, при которой животное еще продолжало пищедобывательные действия и получало пищевое подкрепление. При предъявлении более низкой

скорости следовал отказ от пищедобывательной деятельности. Вторая низкая скорость была на один шаг выше минимальной. Низкие скорости составляли 3,2 и 2,7 мм/с для Патрика и 1,5 и 0,7 мм/с для Микки. Рабочее время при данных скоростях было 68, 87, 173 и 329 с соответственно.

Опыт начинали с предъявления двух самых высоких скоростей, а низкие скорости применяли в качестве теста на степень мотивированности животного для достижения пищевого подкрепления. Если в течение 15 мин обезьяна не достигала положительного результата, то переходили к предъявлению следующего по счету подкрепления. Всего опыт включал 20 предъявлений подкрепления. Длительность опыта составляла примерно 60 минут.

Регистрировали следующие количественные параметры инструментальной деятельности у обезьян: 1) латентный период (ЯП) реакции — время от помещения подкрепления в кормушку экспериментатором до нажатия на педаль обезьяной; 2) число нажатий на педаль за один проход транспортера; 3) общее время — время между предъявлением подкрепления экспериментатором и моментом обладания этим подкреплением обезьяной; 4) число межсигнальных нажатий за 20 предъявлений подкрепления — сумма фактов наличия нажатий на педаль в межсигнальный период.

При обработке результатов рассчитывался средний интегральный показатель: коэффициент отклонения от режима оптимальной работы (КО) за один день тестирования по формуле:

КО = Тя /Т « х 100%, ,

общее' рабочее ' '

где Т0бщее — общее время процесса целедостижения, Траб0чее — время движения транспортера при установленной скорости. Согласно формуле, получение следующих количественных показателей КО означает: 0% — полный отказ от работы (обезьяна не нажимает на рычаг); от 0 до 100% — животное не достигло подкрепления; 100% — время работы обезьяны, соответствующее рабочему времени, т.е. когда животное один раз нажимало на педаль и не отпускало его до получения подкрепления; больше 100% — успешное достижение подкрепления с количеством нажатий на педаль больше одного раза. Отсюда чем больше значение отличается от 100 %, тем менее эффективна работа: снижение этого показателя означает не достижение цели, а увеличение — удлинение во времени ее достижения.

Водный раствор ¿-амфетамина в объеме 1 мл однократно вводили внутримышечно в следующих дозах: 0,1; 0,3 и 0,5 мг/кг. В качестве контрольных введений использовали 0,9 %-ный раствор хлорида натрия (физиологический раствор). Тестирование пищедобывательной деятельности начинали через 30 мин после инъекции.

2.14. Статистическая обработка данных

Выборка для каждой группы крыс составила не менее 10-12 животных. В опытах с собаками в каждую группу входило не менее 5животных, у каждой из которых регистрировали по 15-20 популяций нейронов. В экспериментах на обезьянах регистрировали не менее 10-12 условных реакций в каждом опыте. Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента, непараметрического критерия U Вилкоксона-Манна-Уитни, таблиц В. С. Генеса (1967), дисперсионного анализа по методу ANOVA. Данные обрабатывали на персональном компьютере Pentium III 1700 мГц.

ГЛАВАЗ. ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗАЦИИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ВНУТРИВИДОВОГО И ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ САМЦОВ И САМОК КРЫС С ОБЫЧНЫМ И ОГРАНИЧЕННЫМ ЗООСОЦИАПЬНЫМ ОПЫТОМ

Многочисленными исследованиями показано, что изоляция человека и животных в раннем онтогенезе приводит к устойчивым нарушениям как в сфере внутривидовых взаимодействий, так и в условно-рефлекторной деятельности. Изучение природы этих нарушений крайне важно для теоретической нейробиологии и клинической практики. Вместе с тем, результаты исследований внутривидового поведения и условно-рефлекторной деятельности животных, выращенных в изоляции, достаточно противоречивы и не позволяют однозначно судить о природе нарушений поведения, вызываемых обеднением среды.

С нашей точки зрения, существуют как минимум две теоретические предпосылки для разрушения этих противоречий.

Во-первых, в современной экспериментальной нейробиологии большинство исследований проводятся на животных-самцах, а выявленные закономерности распространяются на весь вид в целом. Вместе стем, эксперименты, проводимые одновременно на самцах и самках, часто выявляют больше различий, чем общих черт в их поведении в одинаковых тестовых ситуациях [Carlson, Glick, 1989]. Это может свидетельствовать об отличиях в морфо-фун-кциональной организации центральных механизмов регуляции у особей разного пола и дает возможность предположить, что последствия социальной изоляции самцов и самок могут быть различны.

Во-вторых, экспериментальный анализ нарушений условно-рефлекторной деятельности должен предполагать использование такой парадиг-

мы обучения, которая была бы достаточно проста, экологически адекватна и позволяла бы разделять собственно эмоциональный и моторный компоненты обучения. С нашей точки зрения, этим условиям отвечает формирование локального инструментального рефлекса доставания пищи из горизонтальной трубки [Wentworth, 1942; Collins, 1975].

Исходя из сформулированных выше предпосылок, задачи настоящего раздела работы состояли в следующем:

1) исследовать особенности внутривидового взаимодействия самок, выращенных в группе и в изоляции;

2) произвести сравнительный анализ особенностей внутривидовых взаимодействий самцов и самок крыс, имеющих обычный и ограниченный опыт внутривидового общения;

3) исследовать зависимость процессов формирования инструментальных условий реакций от пола животного и его индивидуального социального опыта.

3.1. Влияние изоляции в раннем онтогенезе на внутривидовое поведение крыс-самок

Предыдущими исследованиями было показано, что выращивание в изоляции крыс-самцов приводит к повышению у них уровней агрессии и внутривидовой общительности [ВартанянГ.А., ПетровЕ.С., 1989; Макарова! М. и др., 1989; ШабановП.Д. идр., 2004]. В настоящем исследовании проводилось сравнение 57 самок, выращенных в однополых и одновозрастных сообществах, и 40 самок, содержавшихся в полной внутривидовой изоляции с 15-18-го дня жизни. У животных обеих групп определялись уровни агрессии и общительности в пяти последовательных опытах.

Проведенные эксперименты показали, что у крыс-самок, выращенных в изоляции, достоверно возрастает вероятность актов внутривидовой общительности, в то время как по уровню агрессии различий между двумя группами не обнаруживается (табл. 2 и 3).

Следует отметить, что отличия по уровню общительности между сгруппированными и изолированными самками во всех пяти опытах были значимы с Р = 0,001.

В литературе распространено мнение о том, что ранняя изоляция лабораторных грызунов приводит к возрастанию их агрессивности [Пошивалов В. П., 1977]. Проведенные эксперименты показали, что это положение справедливо только для крыс-самцов. Общей особенностью зоосоциального поведения, характерной для животных разного пола, выращенных в изоляции, является возрастание внутривидовой общительности. Возрастание агрессии в

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

■ Таблица 2. Динамика агрессии самок крыс с различным зоосоциальным опытом

Группа крыс 1 опыт 2 опыт 3 опыт 4 опыт 5 опыт

Самки сгруппированные 0,021-0,005 0,04-0,009 0,057-0,01 0,052-0,009 0,039-0,009

Самки-изолянты 0,034-0,006 0,049-0,006 0,04-0,009 0,045-0,006 0,048-0,007

■ Таблица 3. Динамика общительности самок крыс с различным зоосоциальным опытом

Группа крыс 1 опыт 2 опыт 3 опыт 4 опыт 5 опыт

Самки сгруппированные 0,3-0,02 0,25-0,02 0,25-0,02 0,25-0,02 0,23-0,02

Самки-изолянты 0,47-0,02 0,46-0,02 0,47-0,02 0,49-0,03 0,47-0,02

Проведение исследования обнаружили отличия самок от самцов по уровню агрессии, причем сгруппированные самцы были достоверно менее агрессивны, чем сгруппированные самки, в то время как самцы-изолянты были достоверно агрессивнее са-мок-изолянтов (рис. 9А).

Интересно отметить, что различия в уровне общительности между самцами и самками не зависели от индивидуального опыта: самки всегда были достоверно общительнее самцов (рис. 9Б). Полученные результаты могут свидетельствовать о большей эмоциональности самок по сравнению с самцами. Если рассматривать общительность как обследование нового незнакомого животного, то можно предположить, что у самцов по сравнению с самками быстрее угасает исследовательская активность, направленная на нового незнакомого партнера. Если это предположение верно, то можно ожидать, что самцы, независимо от их индивидуального зоосо-циального опыта, будут быстрее адаптироваться в новой незнакомой ситуации. Это предположение нашло свое отражение в дальнейших исследованиях, изложенных в разделе 3.3.

Как известно, зоосоцальное поведение животных может быть охарактеризовано не только количественно, но и качественно. Под качественными характеристиками поведения мы понимаем взаимосвязь и последовательность дискретных поведенческих актов, образующих агрессию и общительность (вероятностная этологическая структура поведения).

Анализ вероятностной этологической структуры агрессивного поведения самцов и самок крыс, выращенных в группе и в изоляции, позволил выявить особенности, общие как для самцов и самок-изолянтов, так и определенные различия между разнополыми группами животных (рис. 10). Из рисунка видно, что в этологической структуре агрессивного поведения самцов и самок-изолянтов выявляется характерный паттерн «атака — циркуляция», отсутствующий у сгруппированных животных. Вместе с тем, у самок обеих групп выявляется характерная связь: «снизу, сверху — атака», то есть атака возникает сразу за наползанием или

0,09-

0,07-

0,05-

0,03-

0,01-

0,4

0,3-

0,2

0,1

Щ* ^ ??

£

??

■ Рисунок 9. Агрессия (А) и общительность (Б) самцов и самок крыс, выращенных в группе и в изоляции Белые столбики — самцы, выращенные в группе; столбики с точками — самки, выращенные в группе; черные столбики — самцы, выращенные в изоляции; серые столбики — самки, выращенные в изоляции. По оси ординат — вероятность появления элементов агрессии или общительности.

* — Р< 0,05; ** —Р< 0,01; *** —Р<0,001.

результате социальной изоляции рассматривается разными авторами как проявление общей гиперреактивности, с одной стороны [ПошиваловВ.П., 1986], так и как следствие устранения ингибирую-щих ее влияний со стороны членов сообщества, с другой. Из представленных данных следует, что в любом случае эти процессы в большей мере проявляются у самцов, нежели у самок.

3.2. Сравнение особенностей внутривидового поведения самцов и самок крыс, имеющих одинаковый индивидуальный опыт

Как было показано ранее, изоляция в раннем онтогенезе по-разному влияет на самцов и самок. Вместе с тем, вопрос о том, существуют ли различия агрессивности и общительности самцов и самок, имеющих одинаковый индивидуальный опыт, то есть выращенных в сообществах и в изоляции, оставался открытым.

■ Рисунок 10. Структура агрессивности поведения самцов и самок крыс с различным зоосоциальным опытом: 1 — самцы, выращенные в группе; 2 — самцы-изолянты; 3 — самки, выращенные в группе; 4 — самки-изолянты. Уг — угроза; Ат — атака; ОП — обнюхивание партнеров; ОГО — обнюхивание генитальной области партнера; ГЗ — груминг загривка; Св, Сн — наползание, подползание под партнера; Цир — циркуляция; Лок — локомоция; Агр — аутогруминг. Стрелками обозначены высоковероятные взаимоотношения между атакой и другими элементами внутривидового поведения. Цифры обозначают значения переходных вероятностей. Утолщенными стрелками выделены переходы с вероятностью 0,2 и выше

подползанием под партнера. Известно, что «циркуляция», то есть перемещение вокруг партнера в форме восьмерок, представляет собой амбивалентный акт поведения, который может рассматриваться и как проявление общительности, и как акт, предшествующий агрессии. Выявление этого акта только у изолянтов и его связь с атакой может быть результатом нарушения ритуала агрессивного поведения ввиду отсутствия соответствующего индивидуального опыта.

Таким образом, можно заключить, что отличия в зоосоцальном поведении крыс-самцов и самок, имеющих различный опыт социального общения, выявляются не только на количественном, но и на качественном уровне.

3.3. Особенности формирования инструментального рефлекса у самцов и самок крыс, выращенных в группе и в изоляции

Как уже отмечалось, одной из задач настоящей работы являлось сравнительное изучение скорости формирования инструментального условного навыка у животных, имеющих обычный и ограниченный индивидуальный опыт, как самцов, так и самок.

Весь опыт мы условно разделяли на 5 периодов, отражающих различное мотивационно-эмоциональ-ное состояние животного:

1-й — период адаптации — это время от момента помещения животного в экспериментальную камеру до поедания им первой из трех семечек, помещенных на пол камеры перед началом эксперимента;

2-й — период активного поиска — включает время поедания трех семечек с пола и обнаружения семечки, лежащей в трубке;

3-й — период формирования инструментального двигательного рефлекса — время от доставания первой семечки из трубки при помощи языка до первой попытки использовать лапу для получения подкрепления;

4-й — период формирования тонкой двигательной координации — время от первой попытки использовать лапу до совершения первого полноценного взятия;

5-й — период реализации навыка — время, затраченное крысой на совершение 10 точных взятий семечек при помощи лапы.

Сопоставление временных параметров обучения самцов, выращенных в изоляции и в группе, выявило следующее. В целом крысы-изолянты обучались

23

■ Рисунок 11. Сравнивание скорости обучения локальному инструментальному навыку животных, выращенных в группе и в изоляции (А — самцы; Б — самки) По оси ординат — длительность периодов обучения жи-вотных-изолянтов в процентах по отношению к длительности тех же периодов у сгруппированных животных (100 %).По оси абсцисс — номера периодов

медленнее, чем сгруппированные животные, о чем свидетельствовало достоверное увеличение общего времени опыта (рис. 11А). В основном это увеличение связано с удлинением 1-го (адаптационного) и 4-го (моторного) периодов. Таким образом, адаптация в новой, незнакомой ситуации у самцов-изо-лянтов требует большего времени. При этом у них же затруднено формирование точной двигательной координации.

Использованный в работе метод разделения процесса обучения на периоды позволил установить, что выявленные различия в скорости обучения у животных-самцов с различным индивидуальным опытом приурочены к определенным периодам. Речь идет о первом и четвертом периодах опыта. По своей сути первый период отражает процесс освоения животным новой незнакомой ситуации и протекает на высоком уровне эмоционального напряжения. Об этом свидетельствует часто повторяющаяся характерная поза примерзания (freezing), демонстрируемая животным, а также наличие дефекаций и уринаций [ХайндР, 1975]. Таким образом, этот период условно можно обозначить как период повышенной эмоциональности. Важно отметить, что указанные манифестации эмоциональности наиболее ярко проявлялись именно у тех жи-

■ Рисунок 12. Сравнение скорости обучения локальному инструментальному навыку самцов и самок крыс, имеющих одинаковый зоосоциальный опыт К — сгруппированные крысы; И — изолянты. Данные переставлены для самок по отношению к самцам (100%)

вотных, у которых длительность первого периода была наибольшей.

Следует отметить, что у самцов-изолянтов возрастает длительность и 4-го периода, то есть время «чисто» моторного обучения. По-видимому, это свидетельствует о нарушении у данных животных механизмов моторной координации.

Все вышесказанное относится исключительно к животным-самцам и не может быть распрастранен-но на самок. В отличие от самцов, самки, выращенные в изоляции, не отличались от сгруппированных (рис. 11Б). Важно заметить, что никаких значимых различий между самками, имеющими различный индивидуальный опыт, не было выявлено ни в одном из периодов.

Таким образом, на основании полученных данных можно заключить, что изоляция в раннем онтогенезе в большей мере затрагивает способность к обучению (включая как эмоциональную, так и собственно моторную фазу) самцов и практически не влияет на способность к обучению самок в данной тестовой ситуации.

Кроме того, представляло принципиальный интерес сравнить скорость обучения самцов и самок,

имеющих одинаковый зоосоциальный опыт. Оказалось, что у самок, выращенных в группе, достоверно длиннее 1-й период (периодадаптации), чемусгруп-пированных самцов (рис. 12К), Сравнение самцов и самок, выращенных в изоляции, выявило достоверное удлинение 2-го периода (периода активного поиска, также являющегося «эмоциональным») у самок по сравнению с самцами, но при этом достоверное уменьшение длительности 4-го периода, т. е. периода формирования точной двигательной координации (рис. 12И). Таким образом, самки, независимо от индивидуального опыта, являются более эмоциональными, чем самцы, и труднее адаптируются в новой ситуации.

3.4. Заключение

1) Внутривидовая изоляция в раннем онтогенезе влияет на зоосоциальное поведение как самцов, так и самок крыс, приводя к увеличению уровня внутривидовой общительности. Однако повышение агрессии наблюдается только у самцов.

2) Сравнение особенностей зоосоциального поведения самцов и самок крыс, имеющих одинаковый индивидуальный опыт, позволило установить, что уровень общительности определяется только полом животного (т. е. самки всегда общительнее самцов), а уровень агрессии — как полом, так и индивидуальным опытом (среди животных с обычным зоосоциальным опытом более агрессивными являются самки, а среди изолян-тов — самцы).

3) Внутривидовая изоляция в раннем онтогенезе затрудняет формирование инструментального навыка только у самцов, но не у самок по сравнению с однополыми контрольными животными.

4) Отличительной чертой самок крыс, не зависящей от индивидуального опыта, является затруднение адаптации в новой незнакомой ситуации по сравнению с самцами.

ГЛАВА 4. РОЛЬ СОЦИАЛЬНОГО И ПЕРЦЕПТУАЛЬНОГО ОПЫТА В ОРГАНИЗАЦИИ ПОВЕДЕНИЯ САМЦОВ КРЫС ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ВНУТРИВИДОВЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Важной характеристикой зоосоциальной структуры группы и проявлением внутривидовых взаимодействий являются иерархические (доминантно-субординационные) отношения. Как правило, высокий иерархический ранг занимает наиболее агрессивное животное [МопЬгадоп е1 а1., 1987]. В то же время агрессия и социальный статус зависят от

физиологического состояния особи, способности к дракам и индивидуального опыта [НПакм е1 а1., 1992]. Приведенные ранее данные о повышенной агрессивности крыс-самцов, выращенных в изоляции, закономерно поставили вопрос о том, как агрессивные животные, лишенные нормального опыта внутривидового общения, будут вести себя в группе сородичей, особенно в конфликтной ситуации. Особый интерес представляет попытка коррекции дефектов поведения, вызванных внутвидовой изоляцией в раннем онтогенезе, как путем социализации животного-изолянта, так и обогащением его перцептуального опыта. Такая постановка вопроса позволит определить адаптивность животных, лишенных нормального опыта общения с сородичами в раннем онтогенезе. Экспериментальный анализ этих вопросов и определил конкретные задачи настоящего раздела работы.

4.1. Способность к конкуренции у самцов крыс, выращенных в изоляции

В данной работе исследовалась способность к конкуренции за воду крыс-самцов, выращенных в группе и в изоляции, в ситуации, когда они являлись чужаками и подсаживались только на время опыта в сообщество с ранее сформированными иерархическими отношениями. Экспериментальная серия состояла из 3 последовательных опытов, проводимых ежедневно по 30 минут. В начале опыте экспериментальное животное (изолянт или выращенный в группе самец) помещалось в экспериментальную клетку, куда через 1 минуту подсаживали 5 крыс, составляющих одно сообщество. В процессе опыта регистрировали подъемы на лестницу, стойки с упорами на лестницу и площадку, контакты с поилкой (питье воды), а также различные акты внутривидового и индивидуального поведения экспериментального животного, являющегося чужаком в данной ситуации.

Среди животных-изолянтов и среди крыс контрольной группы выявились особи, осуществлявшие успешные подходы к поилке и пившие воду (успешно конкурирующие), а также животные, которым, в силу высокой внутривидовой конкуренции за место у поилки, ни разу не удалось пить воду в течение эксперимента (неконкурентоспособные). Было установлено, что процент животных-изолянтов, успешно конкурирующих за воду, нарастал от 1-го к 3-му опыту, в то время как у крыс, выращенных в группе, число таких животных снижалось (рис. 13). В 3-м опыте процент изолянтов, успешно конкурирующих за воду, был достоверно выше, чем в контрольной группе.

В процессе конкуренции за поилку животные, как правило, использовали две основные тактики

■ Рисунок 13. Динамика успешной конкуренции за воду у крыс-изолянтов и контрольный крыс По оси абсцисс — номер опыта, по оси ординат — число животных, в %. Заштрихованные столбики — изолян-ты; светлые — контрольные животные; * — Р< 0,05

поведения. Первая тактика состояла в подъеме по лестнице на площадку с последующей попыткой завладеть поилкой (тактика «подъема по лестнице»). При использовании второй тактики животное совершало прыжок с пола на площадку (тактика «бокового прыжка»). При применении первой тактики животное вынуждено было расталкивать и отпихивать сородичей, находящихся на лестнице и площадке, что обычно занимало значительное время и было связано с существующими трудностями. Во втором случае крыса при прыжке сбивала конкурентов, находящихся на площадке, и быстро и эффективно обеспечивала себе свободный доступ к поилке. В некоторых случаях животные использо-

вали как первую, так и вторую тактику (смешанная тактика).

Проведенные исследования показали, что из общего числа животных, успешно конкурировавших за воду в различных опытах, животные, выращенные в группе, предпочитали тактику «подъема по лестнице», изолянты в первых двух опытах использовали различные тактики, однако к 3-му опыту большинство животных использовало тактику «бокового прыжка».

В обеих экспериментальных группах в разных опытах были животные, предпочитавшие ту или иную тактику поведения. В целом по группе у изолянтов тактика «бокового прыжка» достоверно чаще приводила куспеху при конкуренции, чем тактика «подъема по лестнице». Напротив, у контрольных крыс домини-ровалатактика«подъема полестнице» (рис. 14).

Анализ индивидуальных особенностей поведения животных с помощью коэффициента питья (Кп) позволил выделить три группы особей, достоверно отличающихся по численным значениям данного коэффициента. I группа — 0,32 ± 0,16; II группа — 0,07 ± 0,04; III группа — 0.

У изолянтов основная масса животных относится к первой и второй группам (39 и 46% особей соответственно), т. е. к крысам, проводившим у поилки достаточно много времени (высококонкурентоспособным), и к крысам, хотя и пившим воду, но в течение очень небольшого промежутка времени (низкоконкурентоспособным). В III группу вошло 15 % крыс-изолянтов. В контрольной группе основной контингент составляют крысы II и III (неконкурентоспособной) групп — 46 и 39 % соответственно. KI группе отнесено 15% животных. Таким образом, в группе изолянтов достоверно меньше неконкурентоспособных крыс по сравнению с кон-

■ Рисунок 14. Процентное соотношение успешных попыток при использовании различных тактик у крыс-изолян-тов и крыс контрольной группы

По оси ординат — успешные попытки при использовании тактики «подъема полестнице» (А)и «бокового прыжка» (Б), %. За 100 % принимали общее число успешных попыток. Остальные обозначения, как на рис. 13

■ Рисунок 15. Динамика агрессии и общительности у крыс-изолянтов и крыс контрольной группы в трех последовательных опытах конкуренции за воду

По оси ординат:А — агрессия, усл. ед., Б — общительность, усл. ед. Остальные обозначения те же, что и на рис. 13

курентоспособными особями I и II групп, а в контрольной группе достоверно меньше высококунку-рентоспособных животных по сравнению с низко- и неконкурентоспособными.

Важно отметить, что, несмотря на особенности тестовой ситуации (высокий уровень питьевой мотивации всех животных и конкуренция за воду среди членов тест-группы), животные-изолянты в первом периоде опыта проявляли повышенный уровень внутривидовой общительности, не связанной непосредственно с конкуренцией за место у поилки. Лишь во второй половине опыта у этих животных возникало поведение, отчетливо ориентированное на получение воды. Крысы, выращенные в сообществе, в отличие от изолянтов, либо сразу включаются в конкуренцию за воду, либо, в случае безуспешности этих попыток, демонстрируют различные элементы индивидуального поведения (рис. 15).

Полученныеданные позволяютзаключить, что на первых этапах экспериментов в «питьевой» клетке поведение животных, выращенных в изоляции, определяется скорее «социальным голодом», потребностью контактов с сородичами, нежели собственно питьевой мотивацией. По мере привыкания к ситуации эксперимента к третьему опыту уровень внутривидовой общительности у изолянтов достоверно снижается, однако продолжается оставаться более высоким, чем у контрольныхживотных.

На сегодняшний день имеется достаточно оснований считать, что ранняя внутривидовая изоляция у крыс приводит к функциональной ущербности левого полушария мозга и внутриполушарной активности правого. В силу этого поведение таких животных модулируется эмоциональными состояниями активирующего, мобилизующего типа [ВартанянГ. А., Петров Е. С., 1989]. Возможно, с физиологической точки зрения, высокий уровень активности и конкурентос-

пособности изолянтов по сравнению с контрольными животными объясняется именно высоким уровнем функциональной активности правого полушария.

4.2. Модификация поведения крыс-самцов, выращенных в изоляции, при различных вариантах взаимодействия с сородичами

Целью настоящего раздела работы являлось изучение возможностей модификации внутривидового поведения крыс, выращенных в изоляции, при моделировании двух различных типов внутривидового взаимодействия. В первом случае моделировалась ситуация обитания в сообществе в обычныхуслови-ях вивария; во втором — периодически возникающая ситуация конкуренции за воду.

Исследование проведено на 3 группах белых беспородных крыс-самцов. Все животные в возрасте 16-18 дней изымались из помета и в последствии содержались в изоляции. К началу экспериментов возраст животных составлял 90-100 дней.

Животные первой опытной группы (10 крыс) помещались в сообщество, состоящее из 5 крыс-самцов, которые жили совместно с 30-дневного возраста. Таким образом, вновь созданное сообщество состояло из 6 особей каждое: один изолянт и пять особей с обычным зоосоциальным опытом.

Животные второй экспериментальной группы (13 особей) в течение месяца 1 раз в неделю помещались по одному в специальную клетку, где вынуждены были в течение 30 мин конкурировать с 5 другими крысами, выращенными в сообществе. Как и в первом случае, изолянт встречался в конкурентной ситуации с группой крыс-самцов, живущих совместно с 30-дневного возраста. Вне эксперимента опытные животные содержались в изоляции. У всех животных поддерживался высокий уровень питьевой мотивации за счет частичной водной депривации.

33

■ Рисунок 16. Уровни агрессии (А) и общительности (Б) крыс, выращенных в изоляции и имевших впоследствии опыт зоосоциального общения:

К — контрольная группа; 1 — первая опытная группа; 2 — вторая опытная группа. По оси ординат — вероятность элементов агрессии и общительности

Животные третьей, контрольной группы (10 крыс) содержались в условиях внутривидовой изоляции до начала проведения тестирующей серии экспериментов, когда их возраст составлял, так же, как и возраст крыс первой и второй группы, 100-110 дней.

Тестирующие эксперименты (5 последовательных ежедневных опытов) проводили в тесте «чужак-резидент». Статистическая обработка данных проводилась по непараметрическому критерию Вилкоксона-Манна-Уитни.

Эксперименты показали, что для контрольной группы, состоявшей из крыс, выращенных и содержавшихся вусловиях внутривидовой изоляции, по сравнению с животными первой и второй опытных групп, характерен наиболее высокий уровень агрессии и внутривидовой общительности (рис. 16Аи16Б).

Животные первой группы (выращенные в изоляции и жившие в сообществе) демонстрировали наиболее низкий уровень внутривидовой общительности (рис. 16Б), достоверно отличающийся отуров-ня общительности двух других групп. Хотя уровень агрессии этих животных и был несколько ниже, чем у контроля, достоверных различий в данном случае выявитьнеудалось(рис. 16А).

И наконец, для животных второй экспериментальной группы (выращенных в изоляции и конкурирующих за воду) был характерен высокий уровень внутривидовой общительности и низкийуровеньаг-рессии (рис. 16Аи16Б).

Вероятностная этологическая структура агрессивного поведения животных всех трех групп имела много общих черт (рис. 17). Среди них можно выделить следующие: высоковероятные взаимопереходы между угрозой и атакой; наличие перехода атаки

«сама на себя»; связь атаки с атаками внутривидовой общительности (обнюхивание партнера и гру-мингзагривка партнера).

Характерным отличием структуры агрессииужи-вотных первой опытной группы является отсутствие взаимопереходов между атакой и циркуляцией,воз никновением атаки и индивидуальным поведением (автогрумингом).

Важно отметить, что у животных всех трех групп выявлена значимая вероятность перехода атаки «самой на себя». Фактически это означает, что в ряде случаев животные-изолянты не реагируют на ключевые этологические позы подчинения сородича, которые в норме блокируютагрессивное поведение крыс [ПошиваловВ. П., 1978, 1986]. Крыса-изолянт достаточно часто, закончив атаку полной агрессивной позой, вновь ее возобновляет на неподвижного партнера. Такая особенность протекания агрессии у крыс-изолянтов свидетельствует об относительной неадекватности ихагонистического поведения.

Таким образом, на основании полученных данных можно заключить, что внутривидовое поведение крыс, выращенных вусловиях социальной изоляции, может быть модифицировано последующим опытом социального общения.

Длительное содержание крыс-изолянтов с сородичами приводит к снижению уровня внутривидовой общительности, но не влияет на сравнительно высокий уровень агрессии этих животных.

Приобретение индивидуального зоосоциального опыта в условиях конкуренции за воду вызывает снижение только уровня агрессии крыс, выращенных в изоляции.

Нарушение видотипического ритуала агрессивного поведения животных, выращенных в условиях внутри-

■ Рисунок 17. Структура агрессивного поведения крыс, выращенных в изоляции и имевших впоследствии различный опыт зоосоциального общения

1 — первая опытная группа; 2 — вторая опытная группа; 3 — контрольная группа; Уг — угроза; Ат — атака; ОП — обнюхивание партнера; ГЗ — груминг загривка; Цир — циркуляция; Агр — аутогруминг.

Стрелками обозначены высоковероятные взаимопереходы между атакой и другими элементами внутривидового поведения. Цифры соответствуют значениям переходных вероятностей. Утолщенными стрелками выделены переходы с вероятностью 0,2 и выше.

видовой депривации, является стойким и не корректируется длительными социальными контактами.

Попытки модуляции внутривидового поведения этих животных, их своеобразной социализации с помощью различного рода внутривидовых контактов привели к неожиданным, на первый взгляд, результатам. Можно было бы ожидать, что длительное содержание этихживотных в группе сородичей приведет к «нормализации» их поведения, снижению уровня как агрессии, так и общительности. В действительности же достоверно снижается лишь уровень внутривидовой общительности.

Напротив, помещение животных-изолянтов в ситуацию конкурентной борьбы за воду должно было бы еще больше повышать их агрессивность. Реально мы имеем обратную тенденцию. Как можно объ-яснитьэти неожиданные на первый взглядданные?

Известно, что агрессивность крыс коррелирует с их иерархическим статусом в группе: более агрессивные животные наиболее часто становятся доминантам [ХайндР, 1975; ПошиваловВ.П., 1986]. Известно, что поведение животных, содержащихся в изоляции, используется как модель агрессии, демонстрируемой доминантами в популяции [Brain P. F., 1989]. При внутрипопуляционных или диадных взаимодействиях выявляется сходство по многим физиологическим, гормональным, поведенческим ха-

рактеристикам между изолированными животными и доминантами [Brain, Benton, 1983]. Таким образом, животное-изолянт при помещении в сообщество имеет преимущество при установлении новых доминантно-субординационных отношений. Установление таких отношений практически всегда сопровождается драками, от исхода которых зависит приобретаемый социальный опыт побед и поражений [Пошивалов В. П., 1986]. Успешная конкурентная межсамцовая агрессия изолянтов, возникающая при установлении доминантно-субординационных отношений, закрепляясь, впоследствии проявляется в виде территориальной агрессии в диадном тесте.

В то же время внутривидовая общительность, своеобразная «социальная навязчивость» крыс-изолянтов элиминирует по мере знакомства с сородичами и приобретения соответствующего индивидуального опыта.

Напротив, в ситуации конкуренции за воду поведение животных модулируется не только и не столько исходным уровнем их агрессивности, сколько высоким уровнем питьевой мотивации. В процессе достижения поилки животные практически не демонстрируют агрессивного поведения как такового; в целом же поведение отдельных особей внутри групп характеризуется отсутствием «интереса» друг к другу.

Таким образом, при приобретении изолянтами первоначального социального опыта не создаются условия для закрепления агрессии как формы контактов с сородичами. В то же время кратковременность пребывания в сообществе препятствует угашению высокой внутривидовой общительности. Отличаясь от изолянтов контрольной группы более низким уровнем агрессии, то есть количественно, животные второй экспериментальной группы практически идентичны контролю по качественным характеристикам агрессивного поведения, то есть по вероятностной этологической структуре.

4.3. Влияние перцептуального опыта на агонисти-ческое поведение крыс, выращенных в изоляции

Задача настоящего раздела работы заключалась в изучении влияния обогащенной и обеденной среды на агонистическое поведение крыс, содержащихся вусловиях полной внутривидовой изоляции.

Исследования проведены на 30 белых беспородных крысах-самках, содержащихся с 13-го дня жизни и до окончания эксперимента в условиях полной социальной изоляции. В возрасте 45-50 дней животные были разделены на 3 однородные группы. Изолянты первой группы на 45 минут помещались в камеру с прозрачными стенками размером 70 х 70 х 100 см. Для создания условий обогащенной среды камера была оборудована различными предметами и устройствами (площадки, лесенки, канаты, домик, пенопластовые шары, куски проволоки, ваты и бумаги), количество и расположение которых постоянно менялось. После каждой процедуры животное возвращалось в свою жилую клетку. Живот-

■ Рисунок 18. Динамика внутривидового поведения у изолянтов различных групп

По вертикали — уровни агрессии и общительности. Светлые столбики — крысы 1 группы (агрессия), тонкая линия — общительность. Заштрихованные столбики — крысы 2 группы (агрессия), пунктирная линия — общительность. Темные столбики — изолянты 3 группы (агрессия), толстая линия — общительность. По горизонтали — номер опыта

ные второй группы на то же время отсаживались в пустую клетку размерами 52х32 х20 см. Подобные процедуры были повторены 5 раз с интервалом между ними 7 дней. Изолянты третьей (контрольной) группы постоянно находились в жилых клетках.

При достижении животными 90-дневного возраста было проведено изучение внутривидового взаимодействия втесте «чужак-резидент».

Результаты экспериментов показали, что все 3 группы животных как по уровню общительности, так и по уровню агрессии достоверно не отличаются (рис.18). Анализ вероятностей этологической структуры агрессивного поведения позволил выявить отличительные черты у каждой группы животных (рис. 19). Из рисунка видно, что поведение «обогащенных» животных (рис. 19А) сходно по своей

■ Рисунок 19. Схема структуры агрессивного поведения у крыс-изолянтов трех различных групп (А, Б, В) и у сгруп-пированныхкрыс (Г)

Стрелками обозначены высоковероятные взаимопереходы между атакой и другими элементами внутривидового и индивидуального поведения. Цифры соответствуют значениям переходных вероятностей

структуре с поведением сгруппированныхживотных (рис. 19Г), описанном в других работах [Берлинская Е. И. и др., 1990]. Как у тех, так и у других атака, как правило, возникает из актов внутривидовой общительности или угрозы, а завершается либо теми же формами деятельности, либо переходит в индивидуальное поведение. Исключение составляет амбивалентный акт «циркуляция», характерный для поведения изолянтов [Пошивалов В. П., 1986; Макарова! М. и др., 1989].

Напротив, агрессивное поведение крыс, не подвергавшихся воздействию обогащенной среды (рис. 19В), более стереотипно и характеризуется полным отсутствием связей с атаками индивидуального поведения. Наряду с этим в поведении животных третьей группы наблюдается переход атаки «самой в себя». Это означает, что агрессивное поведение этих животных носит неадекватный, патологический характер [Макарова! М. и др., 1989; Берлинская Е. И. и др., 1990].

Структура поведения изолянтов второй группы занимает как бы промежуточное положение между «обогащенными» и «необогащенными» (рис. 19Б).

!аким образом, воздействие обогащенной среды (при полном отсутствии социальных контактов) даже в довольно поздний период развития животного способно уменьшить последствия социальной изоляции. По-видимому, перцептуальный опыт, приобретенный в этот период, способен в какой-то мере компенсировать дефицит внутривидовых контактов.

4.4. Заключение

1) Крысы, выращенные в условиях внутривидовой изоляции, способны к конкуренции за воду в группе сородичей с обычным индивидуальным опытом.

2) Крысы, выращенные в изоляции, достоверно чаще, чем сгруппированныеживотные, используют экстраординарные тактики внутривидового поведения, повышающие их конкурентоспособность в ситуации ограниченного доступа к воде.

3) При одинаковом уровне питьевой мотивации в условиях конкуренции за воду внутривидовая активность значительно выше у крыс, выращенных в изоляции, чем у их сгруппированных сородичей.

4) Качественные изменения внутривидового поведения и, в частности, особенно агрессивного поведения, являющиеся следствием социальной изоляции в раннем онтогенезе, носят устойчивый характер и не могут быть скорректированы последующим длительным пребыванием в группе сородичей, однако на них положительно влияет обогащение перцептуального опыта крыс-изо-лянтов.

5) Количественные характеристики внутривидового поведения (уровень агрессии и общительности) животных-изолянтов могут модифицироваться в зависимости от характера социальных контактов во взрослом возрасте, однако не зависят от перцептуального опыта.

ГЛАВА5. ОСОБЕННОСТИ ПОЛУШАРНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ЗООСОЦИАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ САМЦОВ И САМОК КРЫС, ВЫРАЩЕННЫХ В ГРУППЕ И В ИЗОЛЯЦИИ: РОЛЬ ФРОНТАЛЬНЫХ ОТДЕЛОВ КОРЫ

На сегодняшний день наличие функциональной специализации полушарий мозга у животных признается большинством исследователей. Вчаст-ности, уже появились работы, свидетельствующие о неравнозначности левого и правого полушарий мозга в регуляции агрессивного поведения [йепепЬегд, 1981; ПошиваловВ.П., 1986; Михе-евВ.В. и др., 1987; ВартанянГ. А., ПетровЕ.С., 1989; ПетровЕ.С., 1990]. Можно предположить, что наблюдаемые особенности внутривидового поведения самцов и самок крыс, выращенных в группе и в изоляции, могут быть обусловлены различной полушарной регуляцией этих форм поведения у животных различного пола с различным индивидуальным опытом. Несомненно участие структур лимбической системы в регуляции агрессивного поведения. Наибольший интерес представляет в этом смысле фронтальная кора, являющаяся высшим интегративным центром, в котором оканчиваются дофаминергические проекции подкорковых структур, связанных с регуляцией агрессии. Следует особо подчеркнуть, что в современной литературе практически отсутствуют данные о механизмах и структурных основах регуляции такой формы социального поведения, как внутривидовая общительность. Поэтому в данном разделе работы мы изучали влияние унилатераль-ных повреждений фронтальной коры левого и правого полушарий мозга на агрессию и общительность самцов и самок крыс, имеющих различный индивидуальный опыт.

5.1. Полушарная регуляция зоосоциального поведения самцов и самок крыс после повреждения фронтальных отделов коры

У всех животных проводилось одностороннее разрушение методом вакуумэкстрации переднего полюса полушария, в состав которого входили собственно префронтальная кора, медиальная префронтальная и фронто-орбитальная кора.

■ Рисунок 20. Изменение уровня агрессии у самцов и самок крыс, выращенных в группе (белые столбики) и в изоляции (черные столбики) после односторонних повреждений фронтальной коры левого (Sin) и правого (Dext) полушарий в процентах по отношению к фоновым доопе-рационным значениям По оси абсцисс — дни после операции. * — Р< 0,05; **—р< 0,01

Послеоперационные значения агрессии и общительности, определяемые на различных сроках после травмы, сравнивались с фоновыми доопера-ционными внутри каждой группы с использованием парного критерия Вилкоксона.

На рисунке 20 представлены значения уровней агрессии во всех четырех экспериментальных группах крыс. За 100% принято фоновое значение уровня агрессии в каждой группе. Видно, что повреждение левой фронтальной коры приводит к падению агрессии у всех животных, независимо от их пола и индивидуального зоосоциального опыта. Важно отметить, что для самцов, выращенных в изоляции, падение уровня агрессии характерно и при травме правого полушария. В то же время травма правого полушария не влияет на агрессию самцов, выращенных в группе, и самок-изолянтов. Сгруппированные самки демонстрируют достоверное повышение агрессии только на 21-е сутки после повреждения правого полушария.

Анализ качественных характеристик агрессивного поведения (его вероятностной этологической структуры) позволил выявить яркие отличия между повреждением правого и левого полушарий у всех четырех групп животных. Как видно из рис. 21, повреждение

фронтальной коры левого полушария не влияет на вероятностную этологическую структуру у всех групп животных. При этом структура поведения каждой группы сохраняет характерные черты, присущие ей до операции. В то же время травма правого полушария приводит не только к обеднению структуры агрессивного поведения, но и появлению патологических«ревербе-рирующих» форм агрессии у самцов, на что указывает высоковероятный переходатаки «самой в себя».

Анализ внутривидовой общительности показал следующее (рис. 21). Травма левого полушария оказалась значимой для самцов, выращенных в группе и, но в меньшей степени, для самок, выращенных в изоляции. У тех и других отмечалось повышение уровня общительности, причем у сгруппированных самцов оно было более выраженным и более стойким.

В то же время повреждение правого полушария не влияло на общительность самцов как с обычным, так и с обедненным индивидуальным опытом. У самок, напротив, наблюдалось падение уровня общительности, которое было наиболее выражено у самок, выращенных в изоляции.

Проведенные эксперименты убедительно показали, что фронтальная кора принимает участие в регуляции зоосоциального поведения, однако в отношении различных форм этого поведения роль ее неоднозначна.

Участие фронтальной коры в регуляции агрессивного поведения достаточно жестко детерминировано и не зависит от пола и индивидуального социального опыта животных. При этом детерминирована и функциональная специализация фронтальной коры правого и левого полушария. Если левое полушарие регулирует уровень агрессии, то есть ее количественные характеристики, то правое — качественные, обеспечивая адекватную связь агрессии с актами внутривидовой общительности в общем континууме зоосоциального поведения. Это положение доказывает тот факт, что повреждение коры левого полушария приводит кустойчивому падениюагрессии у всех животных. Повреждение правого полушария у самок обедняет структуру агрессивного поведения, связь агрессии с актами внутривидовой общительности, а у самцов, помимо того, приводит к появлению атипичных патологических форм агрессии. Появление высоковероятного перехода атаки «самой в себя» свидетельствует о том, что подопытное животное перестает реагировать на ключевые этологические позы подчинения партнера и постоянно атакует неподвижного партнера [Пошивалов В. П., 1986].

Менее детерминирована функция фронтальной коры в регуляции общительности, в силу чего последствия ее односторонних повреждений зависят от пола и индивидуального зоосоциального опы-

■ Рисунок 21. Структура агрессивного поведения самцов и самок крыс, выращенных в группе и в изоляции, после одностороннего поврежденияфронтальной корылевого и правого полушариймозга Обозначения те же, что и на рис. 17

та животных. Так, можно думать, что у самцов, выращенных в изоляции, фронтальная кора не участвует в регуляции общительности, поскольку ее лево- и правостороннее повреждение не вызывает каких-либо изменений данной формы поведения. У сгруппированных самцов левая фронтальная кора ока-

зывает сдерживающее влияние на данную форму поведения, так как при ее повреждении уровень общительности достоверно возрастает. У сгруппированных самок, напротив, изменения общительности наблюдаются только после травмы правого, но не левого полушария, и проявляются в ееуменьшении.

■ Рисунок 22. Изменение уровня общительности у самцов и самок крыс, выращенных в группе (белые столбики) и в изоляции (черные столбики), после односторонних повреждений фронтальной коры левого (Sin) и правого (Dext) полушарий в процентах по отношению к фоновым дооперационным значениям. По оси абсцисс — дни после операции. * — Р< 0,05; ** — Р<0,01

Отсюда можно сделать вывод, что у самок данное полушарие оказывает активирующее влияние на данную форму поведения, причем это не зависит от индивидуального опыта, поскольку проявляется как у самок, выращенных в группе, так и в изоляции.

Самки-изолянты представляют собой наиболее интригующую группу, поскольку можно думать, что только у них имеет место билатеральный кортикальный контроль общительности, так как повреждение левого полушария у них приводит к повышению ее уровня.

В общем контексте внутривидового поведения в диадном тесте соотношение агрессии и общительности может рассматриваться с различных позиций. С одной стороны, эпизоды агрессии могут являться естественными показателями внутривидовой общительности, т. е. своеобразной «крайней» формой ее поведенческого выражения. С другой стороны, агрессия является особой мотивационной категорией поведения. Очевидно, справедливы оба положения, причем для сгруппированных крыс более справедливо первое, а для изолянтов — второе. Однако несомненно, что фронтальная кора является общим регуляторным звеном, на уровне которого интегрируются эти формы поведения. Полученные данные показывают, что в их регуляции на уровне фронтальной коры имеет место четкая полушарная специализация. Это позволяет заключить, что центральные механизмы регуляции агрессии и общительности имеют сравнительно автономную морфо-функциональную организацию.

5.2. Заключение

1) Выявлена функциональная специализация правой и левой фронтальной коры в регуляции агрессивного поведения у крыс, не зависящая от пола и индивидуального социального опыта животных. Левое полушарие регулирует уровень агрессии, т. е. ее количественные характеристики, правое — качественные, обеспечивая адекватную связь агрессии с актами внутривидовой общительности.

2) Функциональная специализация правой и левой фронтальной коры в регуляции внутривидовой общительности лабильна и определяется как полом, так и индивидуальным опытом особи.

3) У сгруппированных самцов и самок симметричные отделы фронтальной коры функционально «зеркальны» в регуляции внутривидовой общительности: у самцов в регуляции общительности участвует только левая фронтальная кора, оказывая на нее сдерживающее тормозное влияние; усамок внутривидовую общительность контролирует только правое полушарие, оказывая на нее активирующее воздействие.

4) У изолированных самцов при исходно повышенном уровне общительности контроль со стороны как левой, так и правой фронтальной коры над данной формой поведения практически не выявляется. У изолированных самок имеет место билатеральный контроль этой формы поведения, причем фронтальная кора левого полушария является тормозной, а правого — активирующей.

5) В результате ранней изоляции как у самцов, так и у самок во всех случаях выявляются изменения функциональных свойств левой фронтальной коры, т. е. она более чувствительна к дефициту индивидуального опыта в раннем онтогенезе, чем правая.

6) Фронтальная кора у крыс является важным ин-тегративным звеном в регуляции внутривидового поведения. Однако центральные механизмы регуляции агрессии и общительности на уровне фронтальной коры имеют сравнительно автономную морфо-функциональную организацию.

ГЛАВА 6. РОЛЬДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ СИСТЕМ МОЗГА В РЕГУЛЯЦИИ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ КРЫС С РАЗЛИЧНЫМ ЗООСОЦИАЛЬНЫМ ОПЫТОМ

Исследование эмоциогенных систем мозга крыс, выращенных в изоляции, показало, что у таких животных выявляется гиперчувствительность зон отрицательного подкрепления. Исследовались структуры, такие как вентральная об-

■ Таблица 4. Влияние амфетамина на реакцию самостимуляции у крыс, выращенных в группе и в изоляции

Животные Доза амфетамина (мг/кг) Число нажатий мин Коэффициент рассогласования

ДО введения после введения При пороговой силе тока При надпороговой силе тока после введения

до введения после введения

Выращенные в группе 1 34,4 ± 3,2 46,5 ± 3,6 (***) 0,88 ± 0,5 0,48 ± 0,06 (**) 0,006 ± 0,05 (**)

5 32,8 ± 2,6 40,1 ±3,1 (**) 0,92 ±0,12 0,64 ± 0,01 (**) -0,02 ± 0,07 (**)

физ. раствор 32,8 ± 4,0 34,6 ± 4,4 0,92 ± 0,20 0,91 ±0,18 0,31 ±0,15

Выращенные в изоляции 1 30,6 ± 3,9 52,1 ± 2,7 (***) 0,95 ± 0,1 0,41 ±0,1 (***) 0,07 ± 0,009

5 32,1 ±4,2 39,5 ± 3,6 (**) 0,91 ±0,4 0,52 ± 0,1 (**) -0,15 + 0,05 (*)

физ. раствор 29,7 ± 3,3 30,6 ± 5,1 0,90 ± 0,20 0,92 ± 0,1 0,03 ± 0,08

Примечание:

*Р<0,05; **Р<0,01; ***Р<0,001 по отношениюкгруппе контроля (получавшихфизиологическийраствор).

ласть покрышки, аккумбентное ядро, миндалина, латеральный гипоталамус и МПК, т. е. структуры, относящиеся к мезолимбической дофаминер-гической системе. В этой связи встал вопрос о роли дофамина в выявляемых нарушениях у изолянтов. Если в предыдущих исследованиях основное внимание уделялось самому феномену самораздражения и использовалась только нейрофизиологическая методика, позволяющая оценивать уровень активации положительных и отрицательных звеньев системы подкрепления, то в рамках настоящей работы основное внимание было уделено изучению роли дофаминер-гической системы в регуляции эмоционального поведения крыс с обычным и резко обедненным индивидуальным опытом.

В данном разделе работы были поставлены следующие задачи:

1) изучить особенности реакции самостимуляции и выработки условной реакции предпочтения места у крыс, выращенных в сообществе и в изоляции;

2) провести сравнительный анализ организации мезостриарной дофаминергической системы крыс, выращенных в группе и в изоляции;

3) изучить возможности компенсации повреждений структур мезолимбической дофаминергической системы у животных, выращенных в группе и в изоляции.

6.1. Особенности реакции самостимуляции и выработки условной реакции предпочтения места у крыс, выращенных в сообществе и в изоляции

В рамках основной задачи данного раздела работы мы изучали подкрепляющие свойства агониста дофамина — амфетамина с помощью традиционно используемых методов определения первичных (метод самораздражения) и вторичных (метод опре-

деления условного предпочтения места) подкрепляющих свойств того или иного препарата. Исследования выполнены на 75 крысах-самцах линии Вистар, выращенных в группе, и 75 животных, выращенных в изоляции.

В первой серии опытов на животных с вживленными электродами в латеральный гипоталамус оценивали частоту нажатия на педаль и «коэффициент рассогласования» до и после введения 1 и 5 мг/кг амфетамина внутрибрюшинно. Полученные данные представлены в таблице 4.

Из приведенных данных видно, что, как у животных, выращенных в изоляции, так и у крыс, выращенных в группе, введение амфетамина приводит кувеличению частоты самостимуляции, причем доза 1 мг/кг более эффективна, чем доза 5 мг/кг. Следует отметить, чтоукрыс, выращенных в изоляции, частота самораздражения при более низкой дозе достоверно выше (Р = 0,05), чемусгруппированныхживотных. Этот факт может быть косвенным свидетельством гиперчувствительности звеньев ДА-ергической системы у животных, выращенных в изоляции.

Вычисление коэффициента рассогласования позволило установить, что при надпороговой силе тока еще до введения амфетамина у изолянтов отмечаются отрицательные значения этого коэффициента, что свидетельствует о более быстром включении у них аверсивного компонента самостимуляции.

Падение значения коэффициента рассогласования после введения амфетамина у всех животных говорит об оптимизации выбора режима нажатий на педаль, в то же время появление отрицательных значений при надпороговой силе тока (сгруппированные крысы после введения 5 мг/кг и изолянты после обеихдоз) свидетельствует также и об активации отрицательной фазы реакции самостимуляции.

При использовании метода условного предпочтения места были выявлены определенные осо-

■ Таблица 5. Влияние амфетамина на условное предпочтение места

Животные Вещество, доза (мг/кг) Величина динамики предпочтения Абсолютное увеличение времени (мин) в исходно непредпрочитаемом отсеке

Выращенные в группе Амфетамин, 1 мг/кг 0,51 ±0,09** 3,6 ± 1,0*

Амфетамин, 5 мг/кг 1,01 ±0,10*** 6,5 ± 1,2*

физ. раствор 0,15± 0,04 1,2 ± 0,06

Выращенные в изоляции Амфетамин, 1 мг/кг 0,42 ± 0,06 * 2,8 ± 1,2*

Амфетамин, 5 мг/кг 0,51 ±0,12* 2,5 ± 0,06 *

физ. раствор 0,17 ± 0,06 0,4 ± 0,3

Примечание:

*р< 0,05; **р< 0,01; ***р< 0,001 поотношениюкгруппе контроля (получавшихфизиологическийраствор). ■ Таблица 6. Распределение крыс по показателю направления вращения в ротометре

Группа % животных, предпочитающих вращаться

Вправо Влево Без предпочтения

Сгруппированные 37 38 25

Изолянты 38 31 31

■ Таблица 7. Ротационное поведение крыс, выращенных в группе и в изоляции

Группа Правовращающиеся Левовращающиеся

Число ротаций Уровень стереотипии Число ротаций Уровень стереотипии Уровень стереотипии

Сгруппированные 16,6 ± 4,2 2,9 ± 0,3 17,2 ± 3,1 2,8 ± 0,2 2,0 ± 0,3

Изолянты 14,7 ± 5,6 3,0±0,3 10,1 ±4,0* 3,3 ± 0,2 4,0 ± 0,5*

Примечание: *р < 0,05 по отношению к группе контроля (получавшихфизиологическийраствор)

бенности, характерные для сгруппированных крыс и изолянтов (табл. 5).

У сгруппированных крыс большая доза обладала и большим подкрепляющим эффектом, в то время как уизолянтов дозозависимого эффекта выявлено не было. При использовании большей дозы амфетамина величина предпочтения была достоверно меньше, чем у сгруппированных крыс. Полученные данные подтверждают предположение о гиперчувствительности отрицательных звеньев ДА-ергической системы под-крепленияуживотных, выращенных в изоляции.

6.2. Сравнительный анализ организации мез-остриатной дофаминергической системы крыс, выращенных в группе и в изоляции

Описанные в предыдущем разделе данные свидетельствуют об изменениях, происходящих в ДА-ергической системе подкрепления вследствие социальной изоляции. Если в предыдущих экспериментах изучали подкрепляющие свойства агониста дофамина, т. е. воздействие на мезолимбическую систему, то в настоящем исследовании особое внимание было уделено изучению нигростриатной ДА-ергической системы, участвующей преимущественно в регуляции двигательной функции.

Как было показано в работах С. Глика с соавторами [Glicketal., 1976], на уровне этой системы существует асимметрия в распределении ДА, которая выявляется в так называемом «ротационном» тесте при введении агонистов ДА.

Опыты проведены на 65 крысах-самцах, выращенных в группе, и на 58, выращенных в изоляции.

Было выявлено следующее распространение животных по показателю направления вращения (табл. 6).

Таким образом, среди животных, выращенных в изоляции, были обнаружены как крысы с лево-, так и с правосторонним предпочтением. Эти данные свидетельствуют о наличии у них исходной асимметрии содержания ДА, причем процент лево- и правовра-щающихся изолянтов был сравним с таковым для сгруппированных животных.

Более детальный анализ, когда учитывались как интенсивность вращений, так и уровень стереотипии, вызываемый амфетамином, позволил выявить различия между животными с обычным и резко обедненным индивидуальным опытом (табл. 7).

Было обнаружено, что у изолянтов снижена интенсивность преимущественно левых вращений. Кроме того, уровень стереотипии у невращаю-

■ Рисунок 23. Условная реакция предпочтения места при введении амфетамина (1 мг/кг) у крыс с различным индивидуальным опытом с поврежденной и интактной вентральной областью покрышки

Белые столбики — контроль, выращенный в сообществе; серые столбики — животные, выращенные в сообществе, с разрушением вентральной области покрышки; столбики с точками — интактные изолянты; черные столбики — животные с разрушением вентральной области покрышки, выращенные в изоляции. А — коэффициент предпочтения места; В — коэффициент выходов; С — коэффициент продолжительных гру-мингов

щихся крыс был максимальным у изолянтов и минимальным у сгруппированных крыс. Этот факт свидетельствует о гиперчувствительности нигро-стриатной системы изолянтов к агонисту дофамина (особенно группы без предпочитаемой стороны вращения).

Поскольку можно считать, что выраженность предпочитаемых вращений является прямым выражением дофаминергической асимметрии, то можно предположить, что достоверное уменьшение количества левых вращений свидетельствует о меньшей степени выраженности той конфигурации асимметрии дофамина, которая приводит к предпочтению вращения влево.

Таким образом, если условно разделить всю выборку на 3 основных группы, то есть левовраща-ющихся, правовращающихся и без выраженного предпочтения, то можно заключить следующее:

1) Правовращающиеся крысы, выращенные в груп-пеив изоляции, не отличаются друг от друга.

2) Левовращающиеся крысы отличаются только по интенсивности вращения, причем по этому показателю изолянты оказываются менее асимметричными.

3) И, наконец, в группе крыс без выраженного предпочтения стороны вращения четко выявляется большая чувствительность к амфетамину изолянтов по сравнению со сгруппированными животными.

6.3. Поведенческие, нейрофизиологические и нейрохимические корреляты компенсаторных процессов при повреждении структур мезолим-бической дофаминергической системы: роль индивидуального зоосоциального опыта

Важным и актуальным направлением исследований зоосоциального поведения является изучение механизмов компенсации органических повреждений мозга. В рамках настоящей работы мы поставили задачу исследовать компенсаторные процессы, происходящие после повреждения в раннем онтогенезе основного звена мезолимбической дофаминергической системы — вентральной области покрышки у животных, подвергавшихся и не подвергавшихся длительному стрессирующему воздействию. Как было показано в ряде исследований, таким мощным стрессирующим фактором является длительная социальная изоляция [ВасильевВ.Н., 1991].

Поэтому данная часть работы проведена на крысах, которым в возрасте 17 дней разрушали вентральную область покрышки (ВТА), после чего 50 крыс помещали в изоляцию и 65 животных выращивали в однополых группах по 5 особей. Контролем к ним являлись 50 крыс, выращенных в изоляции и 60 крыс, выращенных в сообществе, но без разрушения ВТА.

Всех животных тестировали в различных методиках, к опытам приступали по достижении крысами возраста 90-100 дней. Исследовали чувствительность животных к введению амфетамина в методике условной реакции предпочтения места, в ротационном тесте, а также изучали вызванную амфетамином горизонтальную и вертикальную активность в челночной камере.

Использование метода условной реакции предпочтения места (рис. 23) выявило достоверное изменение поведения только в группе крыс с разрушением ВТА, выращенных в изоляции. Так, у них достоверно снижался коэффициент предпочтения места (рис. 23А), число выходов из стартового отсека (рис. 23В) и количество продолжительных грумин-гов (рис. 23С). Разрушение ВТАукрыс, выращенных в сообществе, не влияло на особенности поведения в данном тесте.

Таким образом, вторичные подкрепляющие свойства агониста дофамина значительно менее выражены только у животных с разрушением ВТА, которые выращивались в изоляции, но не в группе.

При исследовании ротационного поведения использовали 2 дозы амфетамина (1,0 и 1,75 мг/кг). Следует отметить, что на обеих дозах не выявлялось отличий между животными, выращенными в сообществе, с интактной и разрушенной вентральной областью покрышки. Изолянты контрольной и экспериментальной групп (без разрушения и с разру-

■ Рисунок 24. Ротационное поведение животных с различным индивидуальным опытом после введения амфетамина

I — амфетами 1 мг/кг в/бр; II — амфетамин 1,75 мг/кг в/бр. По оси ординат вверх отложена разность числа предпочитаемых и непредпочитаемых вращений; вниз — их сумма. Остальные обозначения те же, что на рис. 23.

шением ВТА) достоверно отличались по общему количеству вращений на низкой дозе и по количеству вращений — на высокой дозе амфетамина (рис. 24). Это свидетельствует о повышении чувствительности к дофамину нигро-стриатной системы крыс с разрушением ВТА, выращенных в изоляции.

Исследование горизонтальной (число переходов) и вертикальной (количество вертикальных стоек) двигательной активности в челночной камере всех 4 групп при введении амфетамина показало достоверное увеличение как горизонтальной (рис. 25А), так и вертикальной (рис. 25Б) двигательной активности лишь у крыс с разрушением ВТА на 2-й и 3-й день введения препарата.

Малые дозы амфетамина оказывают более выраженное воздействие на мезолимбическую систему, в то время как высокие — на нигро-стриатную. Данные, полученные в двух независимых исследованиях (локомоторная активность и ротационное поведение) с использованием различных доз агониста дофамина, свидетельствуют о сенсибилизации как мезолимбической, так и нигро-стриатной ДА-ерги-ческих систем у крыс с разрушением ВТА, выращенных в изоляции.

■ Рисунок 25. Двигательная активность животных с различным индивидуальным опытом после введения амфетамина:

А — горизонтальная активность, В — вертикальная активность. Сплошная линия — крысы, выращенные в сообществе; пунктирная линия — то же после разрушения вентральной области покрышки; линия с крестами — крысы, выращенные в изоляции; линия с точками — то же после разрушения вентральной области покрышки

Таким образом, данные, полученные на поведенческом уровне, свидетельствуют о наличии компенсации повреждения ВТА у животных, выращенных в сообществе, и ее отсутствии у крыс, выращенных в изоляции. Такое положение требовало дальнейшего экспериментального обоснования, что нашло свое отражение в определении концентрации дофамина и его метаболитов в вентральном мезенцефалоне. Сравнивались животные с поврежденной ВТА, выращенные в группе и в изоляции (табл. 8).

Таким образом, выявлено резкое снижение содержание дофамина и диоксифенилуксусной кислоты после разрушения ВТА у крыс, выращенных в изоляции, по сравнению с животными, выращенными в сообществе.

Полученные данные позволяют заключить, что разрушение ВТА в раннем онтогенезе компенсируется при выращивании животных в сообществе. Выращивание в социальной изоляции, т. е. в условиях длительного стресса, нарушает компенсаторные механизмы и выявляет дефицит ДА-ергических систем мозга.

6.4. Заключение

1) У животных, выращенных в изоляции, выявлена гиперчувствительность отрицательных звеньев ДА-ергической системы подкрепления.

2) Выявлено, что отличия в ротационном поведении между сгруппированными крысами и изолянтами обусловлены конфигурацией асимметрии ДА на уровне нигро-стриатной системы. Максимальные отличия выявлены в группе животных без вы-

■ Таблица 8. Концентрация дофамина и его метаболитов у крыс с разрушением ВТА с различным индивидуальным опытом (нг/гмассытканимозга)

Группа Число животных Дофамин Диоксифенилуксусная кислота Гомованилиновая кислота

Сгруппированные 12 1076 ± 98 (*) 355 ± 52 (*) 151 ±31

Изолянты 10 288 ± 41 105±22 110 + 29

Примечание: *р < 0,05 по отношению к группе крыс-изолянтов.

раженного предпочтения стороны вращения, т. е. «дофамин-симметричных» животных. При этом изолянты являются максимально, а сгруппированные крысы — минимально чувствительными к агонисту дофамина.

ГЛАВА7. ИЗУЧЕНИЕ ПОДКРЕПЛЯЮЩИХ СВОЙСТВ ПСИХОСТИМУЛЯТОРОВ, ГИПНОСЕДАТИВНЫХИПЕПТИДНЫХ СРЕДСТВ У КРЫС

Изучение подкрепляющих свойств лекарственных средств предполагает два принципиально разных подхода. Первый их них связан с оценкой так называемых первичных (безусловных) подкрепляющих свойств веществ. Допускается, что лекарственное вещество обладает особыми свойствами вызывать положительные эмоции и формировать зависимость. В экспериментальных условиях этот подход изучается на моделях самораздражения мозга, самовведения в вену, структуру мозга, желудочки мозга либо внутрь [ЗвартауЭ.Э., 1988; ШабановП.Д. и др., 2002]. Второй подход предполагает, что применение лекарственного вещества в определенных обстоятельствах (ситуации) способствует более быстрому и более эффективному запоминанию данной ситуации на основе формирования условного рефлекса, где лекарственное вещество выступает в качестве безусловного раздражителя. Часто его квалифицируют как изучение вторичных (условных) подкрепляющих свойств веществ [Вальдман А. В. и др., 1988; ЗвартауЭ. Э., 1988]. В этом случае используют, как правило, методы условного предпочтения места, вкуса, температуры. В основе метода лежит способность изучаемого вещества улучшать память с включением механизмов положительного подкрепления. Применяя эти методы, можно охарактеризовать как подкрепляющие свойства веществ, так и их наркогенный потенциал [ЗвартауЭ.Э., 1988]. Однако о наркогенном потенциале судят в большей степени по первычным (безусловным) подкрепляющим свойствам. Условные подкрепляющие свойства характеризуют как систему подкрепления в целом, так и ее отдельные составляющие (эмоциональные и мнестические). Исходя из этих пред-

ставлений нами изучены условные подкрепляющие свойства нескольких фармакологических средств-наркогенов, относящихся к психостимуляторам, гипоноседативным и нейропептидным веществам. В качестве модели использовали условную реакцию предпочтения места в трехкамерной установке и реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс.

7.1. Подкрепляющие свойства психостимуляторов, гипноседативных и пептидных средств в тесте условного предпочтения места у крыс

Целью данного раздела работы было оценить подкрепляющие свойства различных наркогенов психостимулирующей и гипоноседативной направленности в тесте условного предпочтения места в трехкамерной установке. Обусловливание амфетамином в диапазоне доз от 0,5 до 5 мг/кг выявило прямую закономерность в действии препарата: предпочтение места увеличивалось с возрастанием дозы (табл. 9). В дозе 0,5 мг/кг фенамин не влиял на предпочтение места. Аналогичная дозозависимая характеристика была отмечена и для кокаина в диапазоне доз от 0,1 до 2,5 мг/кг. Максимальный подкрепляющий эффект отмечали при введении 0,25 мг/кг.

Препараты гипноседативной группы (морфин, этаминал-натрий) демонстрировали высокие подкрепляющие свойства в данном тесте (табл. 10). При этом увеличение дозы морфина с 0,25 мг/кг до 1 мг/кг вызывало дозозависимое возрастание подкрепляющих свойств препарата. Этаминал-на-трий, в отличие от морфина, не проявлял прямого дозозависимого эффекта. Напротив, в дозе 3 мг/кг этаминал-натрий был более активен, чем в дозе 5 мг/кг.

Пептидные препараты (лей-энкефалин и алап-тид) также повышали предпочтение места в данном тесте. Лей-энкефалин был активен в диапазоне доз от 0,05 до 1 мг/кг, причем максимальный эффект регистрировали при введении 0,5-1 мг/кг. В той же дозе (1 мг/кг) повышал предпочтение и аналог ме-ланоститина алаптид (табл. 11).

При оценке подкрепляющих эффектов исследованных наркогенов мы использовали два принципиально значимых показателя: абсолютное увеличение времени пребывания животного в непредпочитае-мом отсеке и соотношение времени пребывания в

■ Таблица 9. Влияние психостимуляторов амфетамина и кокаина на условное предпочтение места у крыс

Группа крыс вещество, доза Время пребывания в непредпочитаемом отсеке, с

До обусловливания После обусловливания Разница в предпочтении, абсолютная (соотношение)

Контроль (0,9%-ный раствор ЫаС1) 84±13 110±17 26(1,3)

Амфетамин 5 мг/кг 42±16 272 ± 59**# 130(6,5)

Амфетамин 1 мг/кг 44±15 169 ± 48** 125(3,8)

Амфетамин 0,5 мг/кг 172±32 196±34 24(1,1)

Кокаин 2,5 мг/кг 130±29 275 ±53*# 145(2,1)

Кокаин 0,25 мг/кг 40±14 173 ± 44** 133(4,3)

Кокаин 0,1 мг/кг 227 ± 65 318±52## 91 (1,4)

Примечание: * — р< 0,05; ** — р< 0,01 по отношению к показателям до обусловливания; * — р< 0,05; ## — р< 0,01 по отношению к контрольной группе.

■ Таблица 10. Влияниеморфина и этаминал-натрия на условное предпочтениеместа у крыс

Группа крыс вещество, доза Время пребывания в непредпочитаемом отсеке, с

До обусловливания После обусловливания Разница в предпочтении, абсолютная (соотношение)

Контроль (0,9%-ный раствор ЫаС1) 71 ± 19 116± 29 45(1,6)

Морфин 1 мг/кг 62±21 291 ± 63**# 229(4,7)

Морфин 0,25 мг/кг 110 + 26 296 ±54*# 186(2,7)

Этаминал-натрий 3 мг/кг 41 ± 17 191 ±43* 150(4,6)

Этаминал-натрий 5 мг/кг 164±43 277 ± 52*# 113(1,7)

Примечание: * — р< 0,05; ** — р< 0,01 по отношению к показателям до обусловливания; * — р< 0,05; ## — р< 0,01 по отношению к контрольной группе.

■ Таблица 11. Влияние пептидов лей-энкефалина и алаптида на условное предпочтение места у крыс

Группа крыс вещество, доза Время пребывания в непредпочитаемом отсеке, с

До обусловливания После обусловливания Разница в предпочтении, абсолютная (соотношение)

Контроль (0,9%-ный раствор ЫаС1) 84±13 110±17 26(1,3)

Лей-энкефалин 1 мг/кг 46±16 167 ± 36* 121 (3,6)

Лей-энкефалин 0,5 мг/кг 50±19 213± 42**# 163(4,3)

Лей-энкефалин 0,05 мг/кг 88 ± 26 179 ± 39* 91 (2,0)

Алаптид 1 мг/кг 43±17 311 ±51**## 268(7,2)

Примечание: * — р< 0,05; ** — р< 0,01 по отношению к показателям до обусловливания; * — р< 0,05; ## — р< 0,01 по отношению к контрольной группе.

непредпочитаемом отсеке после обусловливания к показателям до обусловливания. Они взаимосвязаны и характеризуют явления одного порядка.

В то же время мы обратили внимание на тот факт, что не всегда имеется четкая зависимость между дозой и эффектом. Примером тому может служить разный порядок в степени предпочтения после введения сходных доз этаминал-натрия (3 и 5 мг/кг), когда эффект существенно разнился непропорцио-

нально изменению дозы. У лей-энкефалина и кокаина средние дозы также вызывали больший эффект, чем большие дозы. Это затрудняет интерпретацию полученных экспериментальных данных. Если использовать другие оценки, например расчет условной величины предпочтения в соответствии с математическими формулами, приведенными выше, то эти показатели в целом отражают характер действия препарата, оцененный по абсолютным значениям

■ Таблица 12. Влияние амфетамина на условное предпочтение места у крыс

Группа крыс вещество, доза Величинадинамики предпочтения Абсолютное увеличение времени (мин) в исходно непредпочитаемой камере

Контроль (0,9 %-ный раствор ЫаС1) 0,15 ± 0,04 1,2 + 0,1

Амфетамин 1 мг/кг 0,51 ±0,09** 3,6 ± 1,0*

Амфетамин 5 мг/кг 1,01 ±0,10*** 6,5 ± 1,2*

Примечание: * — р< 0,05; ** — р< 0,01; *** — р< 0,001 по отношениюкконтролю.

■ Таблица 13. Влияние различных наркогенов на сохранение условного предпочтения места при последовательном тестировании у крыс

Группа крыс вещество, доза Время пребывания в непредпочитаемом отсеке, с

До обусловливания Тестирование после обусловливания

1 II III

Контроль (0,9 %-ный раствор ЫаС1) 96 ± 15 87 106 168

Амфетамин 1 мг/кг 84 ± 22 268™ 175** 267***

Кокаин 0,1 мг/кг 127±32 272*** 176* 324***

Морфин 1 мг/кг 62 ± 17 215**« 158** 90

Этаминал-натрий 3 мг/кг 41±9 94* 34 82*

Лей-энкефалин 0,05 мг/кг 88 ± 19 92 130* 103

Примечание: * — р< 0,05; ** — р< 0,01 по отношению к показателям до обусловливания; * — р< 0,05; ## — р< 0,01 по отношению к контрольной группе.

(табл. 12). Сравнение рассмотренных показателей с приведенными в табл. 9-11 результатами указывает на то, что направленность действия и степень этого действия охарактеризованы достаточно объективно, поскольку расчеты во многом совпадают.

Мы также использовали и дополнительные способы оценки предпочтения, тестируя степень предпочтения не однократно, а трехкратно (табл. 13). Последовательное тестирование в течение трех дней несколько повышает время нахождения крысы в не-предпочитаемом отсеке после введения физиологического контроля. В то же время степень предпочтения после обусловливания амфетамином (1 мг/кг) и кокаином (0,1 мг/кг) была высокой и существенно не менялась в течение трех последовательных дней тестирования. Напротив, показатели обусловливания морфином (1 мг/кг) снижались по мере тестирования, то есть условное предпочтение стало угасать. Невысокий уровень предпочтения, обусловленный этаминал-натрием (3 мг/кг), колебался, снижаясь до недостоверных величин на 2-й день последовательного тестирования. Аналогично этому, после введения лей-энкефалина (0,05 мг/кг) уровень предпочтения был невысок, за исключением 2-го дня тестирования, когда он умеренно повышался.

Таким образом, большинство исследованных препаратов обладают условными подкрепляющими свойствами в тесте предпочтения места. При этом не всегда прослеживается прямая зависимость между дозой вещества и степенью предпочтения. Избе-

жать недоучета величины подкрепляющих свойств наркогенов помогает расчет относительных показателей предпочтения.

7.2. Подкрепляющие свойства психостимуляторов, гипноседативных и пептидных средств в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс

Несколько иные закономерности наблюдали при оценке безусловных подкрепляющих свойств наркогенов в тесте самостимуляции латерального гипота-ламусаукрыс(табл. 14).

При этом обращает на себя внимание тот факт, что не все исследованные вещества проявляют способность повышать подкрепление. Так, выраженными подкрепляющими свойствами в данном тесте обладают амфетамин в дозе 1 мг/кг (+37 %), этами-нал-натрий (+27%), морфин (+18%) и амфетамин в дозе 5 мг/кг (+14%). Следует отметить, что увеличение дозы амфетамина в 5 раз не приводило к увеличению подкрепляющих свойств препарата. Алап-тид и лей-энкефалин вовсе угнетали подкрепление, снижая его показатели соответственно на 29 % и 11 %. Эти результаты вполне ожидаемы, поскольку реакция самораздражения мозга является одной из наиболее жестко детерминированных реакций, и активировать ее у интактных здоровых особей крыс нелегко. Поэтому мы видоизменили исследования и оценили подкрепляющие свойства некоторых пептидов, которые вводили в боковой желудочек мозга через имплантированные в мозг канюли.

■ Таблица 14. Влияние наркогенов при системном введении на показатели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс, выращенных в сообществе

Препараты Число нажатий на педаль заЮ мин Коэффициент «рассогласования»

До введения (%) После введения (%) До введения После введения

0,9 %-ный раствор ЫаС1 (контроль) 402,4 ± 28,2 (100±7) 408,4 ± 40,8 (101 ± 10) 0,18± 0,02 0,16 ± 0,02

Амфетамин 1 мг/кг 392,0 ±55,8(100±9) 537,1 ± 45,7* (137 ± 11) 0,20 ± 0,03 0,08 ± 0,02*

Амфетамин 5 мг/кг 348,6 ± 15,4(100 ± 5) 397,5 ± 21,6* (114 ± 5) 0,34 ± 0,05 0,02 ± 0,01**

Этаминал-натрий 5 мг/кг 384,9 ±45,3(100± 11) 503,4 ± 70,4(127 ± 14) 0,18 ± 0,02 0,13± 0,02*

Морфин 1 мг/кг 414,6 ± 82,2 (100 ± 20) 489,7 ± 53,9 (118± 11) 0,20 ± 0,02 0,13± 0,02*

Лей-энкефалин0,1 мг/кг 363,6 ±70,6(100± 19) 323,1 ±29,1 (89 ±9) 0,23 ± 0,02 0,17± 0,02

Алаптид 1 мг/кг 273,4 ± 28,1 (100 + 10) 193,7 ± 15,0* (71 ±7) 0,34 ± 0,04 0,40 ± 0,05

Примечание: * — р< 0,05; ** — р< 0,01; *** — р< 0,001 в сравнении с соответствующим контролем.

■ Таблица 15. Влияние пептидных соединений при введении в желудочки мозга на показатели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс из сообщества

Препараты Число нажатий на педаль заЮ мин Коэффициент «рассогласования»

До введения (%) После введения (%) До введения После введения

Контроль (0,9 %-ный раствор ЫаС1) 332,6 ± 46,6 (100 ± 14) 351,4 ± 42,1 (106 + 12) 0,20 ± 0,03 0,18± 0,03

Лей-энкефалин 1 мкг 305,3 ± 18,1 (100±6) 355,0 ± 20,4* (116±6) 0,34 ± 0,03 0,37 ± 0,02

Лей-энкефалин 5 мкг 418,7 ± 28,1 (100±7) 456,7 ± 29,6 (109±7) 0,38 ± 0,05 0,38 ± 0,04

Лей-энкефалин 10 мкг 334,7 ±26,7(100±8) 353,0 ± 26,4(106 ± 7) 0,31 ±0,03 0,29 ± 0,04

Субстанция Р 0,01 мкг 397,3 ± 15,9 (100±4) 383,7 ± 25,1 (97 ± 7) 0,41 ±0,05 0,38 ± 0,04

Субстанция Р0,10 мкг 403,3 ± 18,8 (100 ± 5) 386,0 ± 22,2 (96 ± 6) 0,36 ± 0,05 0,49 ± 0,06*

Субстанция Р 1 мкг 427,3 ±22,9(100±5) 333,0 ± 26,2* (78 ± 8) 0,47 ± 0,04 0,36 ± 0,05

Кортиколиберин 1 мкг 388,7 ± 26,7 (100±7) 384,0 ± 21,5 (99 ± 6) 0,37 ± 0,06 0,46 ± 0,03

Кортиколиберин Юмкг 396,0 ±21,2(100 ± 5) 274,7 ± 14,2* (69 ± 5) 0,31 ±0,03 0,40 ± 0,02*

Кортиколиберин ЮОмкг 306,3± 15,6 (100 ± 5) 220,7 ± 19,3* (72 ± 9) 0,38 ± 0,04 0,38 ± 0,04

Алаптид 1 мкг 298,7 ± 16,2 (100 ± 5) 376,0 ± 19,1* (126 ± 5) 0,45 ±0,07 0,37 ± 0,04

Алаптид 5 мкг 366,7 ± 25,0 (100±7) 277,0 ± 16,1* (76 ± 6) 0,38 ± 0,05 0,36±0,06

Алаптид 10 мкг 227,7 ± 13,0 (100 ± 6) 234,7 ± 17,7(103 ± 8) 0,34 ±0,04 0,30±0,03

БТШ-70 1 мкл 290,7 ±23,7(100±8) 343,0 ± 25,3 (118±7) 0,31 ±0,04 0,32 ± 0,03

БТШ-70 2 мкл 294,1 ± 22,5 (100±7) 431,3 ± 24,3** (148 ± 6) 0,31 ±0,04 0,23 ± 0,02*

БТШ-70 3 мкл 288,6 ± 25,3 (100±9) 422,3 ± 26,6** (145 ± 6) 0,31 ±0,04 0,24 ± 0,02*

Астрессин Юмкг 407,9 ± 44,8 (100 + 11) 183,6 ± 25,7** (45 ± 14) 0,21 ±0,03 0,25 ± 0,04

Примечание: * — р< 0,05; ** — р< 0,01 в сравнении с контролем.

В этой серии экспериментов было найдено, |

что наибольшими подкрепляющими свойствами (

у крыс, выращенных в сообществе (естествен- [

ной среде лабораторных животных), обладают ( белки теплового шока 70 кДа (БТШ-70), которые

зависимо от дозы повышали самостимуляцию на I

18-48%, алаптид 1 мкг (+26%) и лей-энкефалин (

1 мкг (+16%). В других дозах эти соединения не I

активировали самостимуляции, а алаптид 5 мкг I

даже ее подавлял (-24 %). Стабильно угнетающий 1

эффект на самостимуляцию оказывал кортиколи- 1

берин в дозах 10 и 100 мкг (-28-31 %), неизби- (

рательный антагонист его рецепторов астрессин (-55 %) и субстанция Р 1 мкг (-22 %). Остальные вещества существенно не меняли реакции самостимуляции (табл. 15).

У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей с 17-го дня жизни, эффекты действия пептидов несколько видоизменились (табл. 16). Так, сохранил свое подкрепляющее действие лей-энкефалин 1 мкг (+56%). В то же время в дозе 5 мкг лей-энкефалин существенно подавлял самостимуляцию гипоталамуса (-34 %).

■ Таблица 16. Влияние пептидных соединений при введении в желудочки мозга на показатели само стимуляции латерального гипоталамуса у крыс-изолянтов

Препараты Число нажатий на педаль заЮ мин Коэффициент «рассогласования»

До введения (%) После введения (%) До введения После введения

0,9 %-ный раствор ЫаС1 (контроль) 233,6 ±21,6(100 ± 9) 242,4 ± 22,1 (104±9) 0,30±0,03 0,31 ±0,03

Лей-энкефалин 1 мкг 154,0 ± 10,2 (100 ± 7) 240,5 ± 29,1** (156 ± 12) 0,59 ± 0,02 0,33 ± 0,04**

Лей-энкефалин 5 мкг 177,5 ±11,8(100 ±7) 117,0 ± 14,8* (66 ± 13) 0,45 ± 0,04 0,49 ± 0,04

Лей-энкефалин 10 мкг 179,5 ± 14,8 (100 ± 8) 176,0 ± 18,5 (98 ± 11) 0,40 ± 0,04 0,38 ± 0,03

Субстанция Р 0,01 мкг 288,3 ± 19,0 (100±7) 314,3 ± 19,8(109 ± 6) 0,44 ± 0,02 0,34 ± 0,03*

Субстанция Р 0,1 мкг 283,8 ± 18,2 (100 ± 6) 309,3 ± 17,8(109 ± 6) 0,31 ±0,03 0,40 ± 0,02

Субстанция Р 1 мкг 230,0 ± 15,7 (100 ± 7) 334,3 ± 27,8* (145±8) 0,40 ± 0,05 0,21 ±0,02**

Кортиколиберин 1 мкг 145,0 ±12,1 (100±7) 208,7 ± 11,8* (119 + 6) 0,55 ± 0,07 0,38 ± 0,03*

Кортиколиберин Юмкг 237,5 ± 12,2 (100 ± 7) 264,5 ± 25,0 (111 ±9) 0,37 ± 0,03 0,37 ± 0,04

Кортиколиберин ЮОмкг 254,0 ± 14,0 (100 ± 5) 283,5 ± 22,2 (112± 8) 0,36 ± 0,02 0,32 ± 0,02

Алаптид 1 мкг 218,5 ± 26,7 (100 ± 12) 193,5 ± 17,6 (89 ± 9) 0,46 ± 0,04 0,46 ± 0,04

Алаптид 5 мкг 180,5 ± 28,1 (100± 16) 167,5 ± 18,3 (93 ± 11) 0,28 ±0,04 0,37 ± 0,04

Алаптид 10 мкг 177,0 ± 13,9 (100 ± 8) 160,5 ± 8,1 (91 ±5) 0,41 ±0,06 0,35 ± 0,02

БТШ-70 1 мкл 314,0 ± 33,1 (100± 11) 253,0 ± 25,1* (81 ± 10) 0,31 ±0,03 0,33 ± 0,04

БТШ-70 2 мкл 225,3 ± 23,9 (100 ± 10) 198,3 ± 25,8 (88 ± 13) 0,29 ± 0,04 0,27 ± 0,01

БТШ-70 3 мкл 242,5 ± 23,5 (100 ± 10) 177,5 ± 26,4* (73 ± 15) 0,38 ±0,04 0,50 ± 0,04*

Примечание: * — р< 0,05; ** — р< 0,01 в сравнении с контролем.

Таким образом, выращивание животных в условиях социальной изоляции меняет реактивность животных на введение пепидных препаратов. При этом реакции многих из них извращаются и даже меняются на противоположные. В целом безусловное подкрепление, оцененное в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса, существенно отличается от реакций условно-рефлекторного подкрепления (предпочтение места), где практически все наркогены синтетической и пептидной природы оказывали однонаправленное действие.

ГЛАВА8.ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ ПСИХОСТИМУЛЯТОРОВ НА ПИЩЕВУЮ МОТИВАЦИЮ ПРИ РЕАЛИЗАЦИИ ЦЕЛЕДОСТИЖЕНИЯ У ОБЕЗЬЯН

Проблемы нейрохимической организации подкрепляющих систем мозга и их нейрофармако-логическая коррекция при различных неврологических нарушениях являются одной из актуальных задач современной нейробиологии. Выдвинутая в последние годы концепция флуктуирующего эмоционального градиента [Шабанов П. Д. и др., 2000]

отводит центральную роль мезокортиколимби-ческой системе во внутримозговых механизмах функционирования подкрепляющих систем мозга. Вчастности, различные уровни данной системы осуществляют регуляцию выброса основных ней-ромедиаторов, например ДА, на различные положительные и отрицательные воздействия [Шабанов П. Д. и др., 2002].

В поведенческой нейрофармакологии в качестве анализатора часто используют амфетамин, проявляющий свойства непрямого агониста рецепторов ДА [Шабанов П. Д. и др., 2002], его действие на различные сферы поведения животных, такие как эмоциональные, двигательные, стрессорные, описаны достаточно хорошо. Однако подавляющее число работ выполняется на мелких лабораторных животных (мыши, крысы, кролики) с ограниченным набором поведенческих тестов [ВальдманА. В. и др., 1979; Шабанов П. Д. и др., 2000, 2002]. Значительно реже встречаются работы, выполненные на приматах — животных, эволюционно более близких к человеку.

Показано, что введение амфетамина в дозе 1-4 мг/кг вызывало у обезьян подавление социального поведения (подходы, контакты, груминг), снижение потребления и поиска пищи. Однако при этом показатели уровня тревожности (мелкие движения

■ Таблица 17. Параметры индивидуальной работы (число нажатий на педаль) при реализации целедостижения у обезьяныМикки (взрослая обезьяна)

Показатели Фон за 7 дней Контрольные опыты 1 II III

Амфетамин 0,1 мг/кг Последействие за 3 дня Амфетамин 0,5 мг/кг Последействие за 3 дня Амфетамин 0,3 мг/кг Последействие за 1 день

Количество межсигнальных нажатий 15,2 ± 0,6 12,0 ± 4,0 17,0 ± 0,2 14,0 ± 0,5 Отказ 14,3 ± 1,9 17,0 ± 0,1 8,0 ± 0,3

Латентный период 1,2 ± 0,6 1,8± 1,2 1,0±0,3 1,7±1,0 Отказ 1,8 ± 1,2 2,1 ±0,3 0,7 ± 0,5

Скорость 12,8 мм/с, Т , =18с раб. 1,6 ±0,1 1,4±0,1 1,8 ±0,1 1,9 ± 0,2 Отказ 1,5±0,1 2,6 ± 0,1* 2,3 ±0,2

Скорость 6,4 мм/с, Т ,=34 с раб. 1,5 ±0,1 1,5 ± 0,2 1,3±0,1 1,8 ± 0,3 Отказ 1,8 ± 0,4 3,3 ± 0,2* 3,5 ±0,2*

Скорость 1,5 мм/с, Т , =173с раб. 19,6 ± 1,9 30,0±6,0 13,0 ± 2,2 11,7±1,9 Отказ 13,4 ± 3,6 1,0±0,1** 18,0 ± 1,7

Скорость 0,7 мм/с, Т ,=329 с раб. 39,0±7,4 62,0 ± 12,4 1,0 ± 0,0** 31,0 ±±2,9 Отказ 17,3 ± 4,4 1,0 ± 0,0** 1,0 ± 0,2**

рабочеевремя; * — р< 0,05; ** — р< 0,01.

Примечание: п — число нажатий на педаль; Траб —

головой — контроль и оральная гиперкинезия), а также выраженность двигательных стереотипий были резко увеличены [Scraggs, Ridley, 1979; Pâlit, 1995; Pâlit et al., 1997]. Уровень локомоции после инъекций амфетамина слабо изменялся [Scraggs, Ridley, 1979]. Инъекции антагониста ДА-ергических рецепторов галоперидола (0,01-0,18 мг/кг) снимали эффект, вызванный амфетамином, нивелируя тревожность и двигательные стереотипии. Предполагается, что ДА может играть важную роль в поведенческих реакциях, вызванных инъекциями амфетамина у приматов [Scraggs, Ridley, 1979; Pâlit et al., 1997]. Тем не менее в настоящее время недостаточно изучен вопрос о влиянии активации катехоламинергических рецепторов на реализацию приматами целевых двигательных актов, направленных на удовлетворение текущей потребности, например пищевой.

Таким образом, задача работы заключалась в исследовании особенности влияния инъекций амфетамина на выполнение приматами инструментальных реакций, направленных на достижение пищевой цели.

8.1. Реализация целедостижения в фоне и контрольных опытах с инъекциями физиологического раствора у обезьяны Микки

При высоких скоростях (12,8 и 6,4 мм/с) реализация целедостижения была достаточно эффективна: число нажатий на педаль 1-2, показатель КО 106,7-125,6 % (табл. 17, рис. 26 — IA и Б). При низких скоростях (1,5 и 0,7 мм/с), которые обезьяна могла реализовывать, число нажатий на педаль (если высчитывать среднее число нажатий за равный промежуток времени — 18 с) достоверно не менялось по сравнению с таковым значениям при высоких скоростях (табл. 17). Однако показатель КО во время

достижения цели при низких скоростях был достоверно (р < 0,05) увеличен до 240,0 ± 30,6 % в фоне и 379,5±61,5% в контрольных опытах при 1,5мм/с, а также до 274,0±20,2% в фоне и 253,2±10,0% в контрольных опытах. В фоне при низких скоростях появились реализации с недостижением цели (рис. 26 — 1Ви Г).

8.2. Влияние разных доз амфетамина на реализацию целедостижения у обезьяны Микки

При высоких скоростях (инъекция амфетамина 0,1 мг/кг) параметры целедостижения слабо изменились по сравнению с фоном и контрольными опытами. При низких скоростях инъекция амфетамина в дозе 0,1 мг/кг вызывала ответы как с достижением, так и с недостижением цели, что наблюдалось и в фоне. Однако при скорости 0,7 мм/с процент отказа после инъекции составил 99 %, что было достоверно (р < 0,05) выше, чем подобный показатель в фоне (59,6+ 12,8%).

Как при высоких, так и при низких скоростях движения цели в трехдневный период последействия после инъекции амфетамина в дозе 0,1 мг/кг не наблюдалось значимых отличий в реализации целедостижения по сравнению с фоном и контрольными опытами. Исключением явилась реализация на третий день последействия при самой низкой скорости 0,7 мм/с движения цели. Как и в день инъекции, процент отказа на 3-й день последействия составил 97,9 %, что быподостоверно (р < 0,05) выше, чем в фоне.

Инъекция амфетамина 0,5 мг/кг привела к полно-муторможению целедостижения у взрослой обезьяны (табл. 17, рис. 26). В день инъекции на протяжении всего опыта наблюдались пассивно-оборонительные реакции на фоне высокого уровня тревожности,

12.8 ыы/с

■ Рисунок 26. Дозозависимое влияние инъекций амфетамина на реализацию целедостижения при различных скоростях движения цели у обезьянМикки (I) иПатрика (II).

По оси ординат — коэффициент отклонения от режима оптимальной работы КО (в %); по оси абсцисс — опытные дни (1-12 у Микки, 1-16 у Патрика). 1А и НА — реализация целедостижения у Микки иПатрика при скорости движения цели 12,8 мм/с; ¡Б и НБ — то же при скорости движения цели 6,4 мм/с; 1В и ИВ — то же при скоростях движения цели 1,5 и 3,2 мм/с соответственно; 1Ги11Г — то же при скоростях движения цели 0,7и 2,7мм/с.

Столбцы с косой штриховкой, направленные вверх, — успешная реализация целедостижения в дни без инъекций; столбцы с двойной штриховкой, направленные вниз, — недостижение цели в дни без инъекций; черные столбики вверх и вниз

- успешное и неуспешное достижение цели соответственно в дни с инъекциями амфетамина (0,1; 0,5 и 0,3 мг/кг). 100%

- рабочее время при данной скорости движения цели. Чем больше размер столбиков, направленных вверх от 100 %-ного уровня, тем дольше обезьяна достигала пищи. Чем больше размер столбиков, направленных вниз от 100 %-ного уровня, тем быстрее животное отказывалось от целедостижения. Столбики размером от 100 % до нулевого уровня обозначают полный отказ от целедостижения. 1 — средние данные по реализации целедостижения за 7 дней в фоне; 2 — средние данные по двум опытам с введением физиологического раствора; 3,7 и 11 — реализация целедостижения в дни с инъекциями амфетамина в дозах 0,1; 0,5 и 0,3 мг/кг соответственно; 4-6, 8-10 и 12 — реализация целедостижения в дни последействия после соответствующих инъекций амфетамина у обезьяны Микки; 4-6, 8-10 и 12-16 — то же у обезьяны Патрика. *р < 0,05 кфоновым значениям и контрольным опытам.

■ Таблица 18. Параметры индивидуальной работы (частота нажатий на педаль)при реализации целедостижения уобезьяныПатрик (подросток)

Примечание: п — число нажатий на педаль; Траб —

которая выражалась в постоянном контроле за действиями экспериментатора и оральной гиперкинезии. Весь опыт животное сидело, прижавшись к задней стенке клетки. Обезьяна отказалась взять корм из руки экспериментатора и, более того, не взяла его с пола экспериментальной клетки. По возвращении в жилую клетку макак взял пищу неохотно. Подобное тревожное поведение у Микки наблюдалось впервые. В норме он всегда брал корм из рук. Через сутки пища в жилой клетке была съедена.

Реализация целедостижения в течение трех дней последействия после инъекции амфетамина в дозе 0,5 мг/кг не отличалась от фоновой и в контрольных опытах. Однако после этой инъекции обезьяна ни разу не достигла цели при самой низкой скорости 0,7 мм/с. Число нажатий на педаль в дни последействия при реализации этой скорости было достоверно (р < 0,05) снижено до 17,3 ± 4,4 с 39,0 ± 7,4 в фоне и 62,0 ± 12,4 в контрольных опытах (табл. 17).

Инъекция амфетамина 0,3 мг/кг вызывала достоверное (р<0,05) увеличение числа нажатий на педаль с 1,5-1,6 до 2,6-3,3 при обеих высоких скоростях (табл. 17). Показатель КО во время целедостижения после инъекции амфетамина в дозе 0,3 мг/кг при высоких скоростях имел тенденцию к увеличению, но из-за большого разброса изменение было недостоверным по сравнению с фоновыми и контрольными опытами (рис. 26 — 1А и Б). При низких скоростях инъекция амфетамина (0,3 мг/кг) способствовала быстрому отказу от работы (рис. 26 — 1В и Г). Животное, убедившись, что скорость низкая, отказывалось дальше достигать цель. При этом достоверно (р < 0,01) снижалось до 1 число нажатий на педаль с 19,6 ±1,9 в фоне и с 30,0 ± 6,0 в контрольных опытах при скорости 0,7 мм/с (табл. 17).

На следующий день после инъекции амфетамина в дозе 0,3 мг/кг при высоких скоростях не наблюдалось значительных изменений в реализации целедостижения у Микки. Только число нажатий на педаль достоверно (р < 0,05) увеличилось до 3,5 ± 0,2 при

— р< 0,01.

скорости 6,4 мм/с с1,5±0,1 в фоне и1,5± 0,2 в контрольных опытах (табл. 17). При скорости 1,5мм/с процент отказа от целедостижения (96,5 %) был достоверно (р < 0,05) выше по сравнению с таковым значением в фоне (59,6 ± 12,8 %) (рис. 26 — 1В).

Уровень межсигнальных нажатий на педаль и латентный период реакции целедостижения достоверно не изменялись на протяжение всей серии опытов (табл. 17).

8.3. Реализация целедостижения в фоне и после инъекций физиологического раствора у обезьяны Патрика

При высоких скоростях (12,8 и 6,4 мм/с) реализация целедостижения у Патрика, также как и у Микки, была достаточно эффективна: число нажатий на педаль 3-6, показатель КО 109,4-124,6% (табл. 18, рис. 26— НА и Б). При низких скоростях (3,2 и 2,7 мм/с), которые обезьяна могла реализовывать, число нажатий на педаль (если высчитывать число нажатий за равный промежуток времени — 18 с) и показатель КО во время целедостижения достоверно не изменялись по сравнению с таковыми значениями при высоких скоростях (табл. 18, рис. 26 — ИВ и Г). В фоне при низких скоростях появились реализации с недостижением цели (рис. 26 — ИВ и Г).

8.4. Влияние разных доз амфетамина на реализацию целедостижения у обезьяны Патрика

Как и у предыдущей обезьяны, при высоких скоростях инъекция амфетамина (0,1 мг/кг) достоверно не изменила реализацию целедостижения. При самой низкой скорости (2,7 мм/с) эта инъекция вызва-латенденцию кувеличению показателя КО во время целедостижения по сравнению с фоном. Характерно, что при инъекции амфетамина в дозе 0,1 мг/кг при низких скоростях не наблюдалось ни одного недостижения цели, которые имелись в фоне (рис. 26— ИВ и Г). Число нажатий на педаль достоверно неизменилось(табл. 18).

Показатели Фон за 7 дней Контрольные опыты 1 II III

Амфетамин 0,1 мг/кг Последействие за 3 дня Амфетамин 0,5 мг/кг Последействие за 3 дня Амфетамин 0,3 мг/кг Последействие за 1 день

Количество межсигнальных нажатий 0 0 0 0 Отказ 0 Отказ 0

Латентный период 5,8 ± 4,3 1,7 ± 0,3 2,4 ± 0,4 1,8 ± 0,3 Отказ 5,9 ± 3,4 Отказ 7,6 ± 3,4

Скорость 12.8 мм/с, ТряЯ = 18с 3,6±0,3 2,6 ± 0,5 1,8 ± 0,3 2,5 ± 0,4 Отказ 3,7 ± 1,0 Отказ 5,6 ± 0,7

Скорость 6.4 мм/с, ТряЯ =34с 5,6 ± 0,5 3,0 ± 0,8 5,0 ± 0,2 6,2 ± 0,8 Отказ 8,2 ± 1,9 Отказ 8,4 ± 1,5

Скорость 3.2 мм/с, Тпяб =68с 21,3 ± 2,3 33,4 ± 11,0 25,0 ± 3,4 20,3 ± 2,1 Отказ 19,0 ± 1,4 Отказ 20,5 ± 1,6

Скорость 2.7 мм/с, ТпяЯ =87 с 26,0 ± 5,0 26,0 ± 15,0 34,0 ± 1,3 6,3 ± 2,2 Отказ 5,0 ± 1,7 Отказ 12,3 ± 0,7

рабочее время; * — р< 0,05; **

В дни последействия после инъекции амфетамина в дозе 0,1 мг/кг при высоких скоростях не наблюдалось достоверных изменений в реализации целедостижения (рис. 26 — НА и Б). При скорости 3,2 мм/с наблюдалось достоверное (р<0,05) увеличение показателя КО (до 882 % в первый и 825 % в третий дни последействия) с 179,4 ±3,7% в фоне и 347,8±224,3% в контрольных опытах. В первый день последействия наблюдались также реализации с недостижением цели (рис. 26— ИВ). После этой инъекции при скорости 2,7 мм/с обезьяна ни разу не достигла цели (рис. 26 — ИГ).

Как и у Микки, инъекция амфетамина в дозе 0,5мг/кг вызвала сходный тормозный эффект (рис. 26 — II), но степень этого эффекта была значительно выше у подростка. Отсутствовали пассивно-оборонительные реакции. Весь опыт животное сидело, прижавшись к задней стенке клетки. Наряду с постоянным контролем за действиями экспериментатора и оральной гиперкинезией у обезьяны имели место вокализация и мимическое выражение страха. Уровень тревожности у животного граничил с паническим состоянием. Также как и Микки, Патрик отказался взять с пола корм.

В дни последействия после инъекции амфетамина в дозе 0,5 мг/кг при скорости 12,8 мм/с на второй день наблюдалась реализация с недостижением цели (рис. 26 — ПА). При скорости 6,4 мм/с в первый день последействия наблюдалась тенденция к увеличению показателя КО до 425 %, но из-за большого разброса оно было недостоверным (рис. 26— МБ). При скорости 3,2 мм/с в1-йи 3-й дни последействия также наблюдалась тенденция к увеличению показателя КО во время целедостижения, но из-за больших разбросов в контрольных опытах это увеличение было также недостоверным (рис. 26 — ИВ). Число нажатий на педальдостоверно не изменялось.

Инъекция амфетамина в дозе 0,3 мг/кг, в отличие от Микки, вызвала у Патрика полное торможение инструментальной деятельности. В первые 15 мин опыта наблюдалась высокая тревожность с уже описанным поведением при 0,5 мг/кгамфетамина, но без вокализации и мимических выражений страха. В остальные 45 мин опыта животное продолжало постоянно следить за действиями экспериментатора, но оральная гиперкинезия исчезла. За это время обезьяна подходила к передней панели установки, но не нажимала на педаль. Наблюдались пассивно-оборонительные реакции. Когда экспериментатор положил кусочек печенья на пол клетки, животное съело его.

В первые 3 дня последействия наблюдалось резкое «отвержение» скоростей 3,2 и 2,7 мм/с. Вначале каждого опыта скорость 12,8 мм/с не вызывала отказов от работы. При скорости 6,4 мм/с иногда были отказы (рис. 26— МБ), но стоило предъявить

скорость 3,2 мм/с, так сразу, увидев движение цели сданной скоростью, обезьяна прекращала подходить к педали в независимости от того какие скорости выставлялись в дальнейшем. На 4-й и 5-й дни последействия восстановилась реализация целедостижения при скоростях 6,4 и 3,2 мм/с, однако животное иногда игнорировало самую высокую скорость 12,8 мм/с (рис. 26 — НА, Б и В).

Межсигнальные нажатия на педаль у подростка отсутствовали. Латентный период реакции целедостижения достоверно не изменялся на протяжении всей серии опытов (табл. 18).

8.5. Заключение

На основании полученных результатов можно сделать следующие обобщения.

1) Амфетамин вызывал дозозависимое действие на реализацию целедостижения у обезьян.

2) Эффект амфетамина на процесс целедостижения зависел от возраста животного. Дозы 0,1 и 0,5 мг/кг (крайние дозы в эксперименте) имели одинаковое воздействие на реализацию целедостижения, вто время как эффект средней дозы (0,3 мг/кг) был различным у подростка и взрослого самца. У подростка при этом наблюдалось полное торможение мотивационной компоненты поведения, а у взрослого — лишь ее ухудшение.

3) Методика целедостижения у обезьян оказалась весьма чувствительной к действию амфетамина, поскольку регистрировали значимые поведенческие эффекты при использовании довольно низких доз.

ГЛАВА 9. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ЗООСОЦИАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ

9.1. Социальный опыт и эмоциональное поведение

Представленные данные позволяют сделать ряд важных и принципиально новых заключений, имеющих важное теоретическое и прикладное значение. Наряду с некоторыми частными выводами, можно выделить положения, имеющие фундаментальное теоретическое значение. В первую очередь, это касается половых различий в организации внутривидового и индивидуального поведения животных и, соответственно, центральных механизмов их регуляции в норме и при патологии. Оказалось, что самцы и самки с обычным индивидуальным опытом обучаются формированию условно-рефлекторного моторного навыка, в целом, с одинаковой скоростью, однако у самок растянут период адаптации в новой незнакомой ситуации (первые фазы обуче-

ния), но, в отличие от самцов, укорочен период формирования собственно моторного навыка. Внутривидовая изоляция в раннем онтогенезе затрудняет формирование инструментального навыка только у взрослых самцов, но не у самок.

Сравнение особенностей зоосоциального поведения самцов и самок крыс, имеющих одинаковый индивидуальный опыт, позволило установить, что уровень общительности определяется только полом животного (самки всегда общительнее самцов), а уровень агрессии — как полом, так и индивидуальным опытом (среди животных с обычным индивидуальным опытом более агрессивными являются самки, а среди изолянтов — самцы). Внутривидовая изоляция в раннем онтогенезе влияет на зоосо-циальное поведение как самцов, так и самок крыс, приводя к увеличению уровня внутривидовой общительности, однако повышение агрессии наблюдается только у самцов.

Выявленные особенности внутривидового поведения самцов и самок крыс, выращенных в группе и в изоляции, обусловлены различиями в полушарной регуляции различных форм зоосоциальной активности. Так, у самцов и самок крыс, имеющих обычный зоосоциальный опыт, симметричные отделы фронтальной коры «функционально зеркальны» в регуляции внутривидовой общительности. Усамцов в регуляции общительности участвует только левая фронтальная кора, оказывая на нее сдерживающее, тормозное влияние; у самок внутривидовая общительность контролируется только правым полушарием, оказывающим на нее только активирующее воздействие. Однако специализация правой и левой фронтальной коры в регуляции данной формы поведения лабильна и определяется еще и индивидуальным опытом особи. Так, у самцов, выращенных в изоляции, контроль со стороны как левой, так и правой фронтальной коры над внутривидовой общительностью практически не выявляется. У самок, выращенных в изоляции, имеет место билатеральный контроль этой формы поведения, таким образом, что фронтальная кора левого полушария является тормозной, а правого — активирующей.

Вместе с тем, функциональная специализация правой и левой фронтальной коры в регуляции агрессивного поведения у крыс не зависит от пола и индивидуального социального опыта животного. Левое полушарие регулирует уровень агрессии, т. е. ее количественные характеристики, а правое — качественные.

К универсальным особенностям организации мозга крыс следует отнести большую чувствительность левой фронтальной коры по сравнению с правой, к дефициту зоосоциального опыта в раннем онтогенезе. Полученные данные свидетельствуют

о том, что фронтальная кора является важнейшим интегративным звеном в регуляции внутривидового поведения, однако центральные механизмы контроля агрессии и общительности на уровне этой структуры мозга имеют сравнительно автономную мор-фо-функциональную организацию.

Естественно, что полученные результаты и теоретические положения не могут быть механически перенесены на механизмы и принципы регуляции социального поведения человека. Однако, учитывая эволюционную преемственность в ряду млекопитающих, все вышеизложенное следует принимать в расчет при разработке методов лечения и коррекции эмоциональных расстройств у мужчин и женщин. Ксожалению, сегодня на этот аспект проблемы обращается крайне мало внимания.

Говоря о патологии эмоционального поведения, вызываемой социальной изоляцией, следует особо подчеркнуть, что в ее основе лежат изменения в деятельности ДА-ергических систем мозга [Ме-щеровШ.К., 2001, 2004; МогилевскийД.А., 2003; ШабановП.Д. и др., 2001-2005]. У животных, выращенных в изоляции, выявлена гиперчувствительность ДА-ергических звеньев системы отрицательного подкрепления. При этом животные-изолянты являются максимально чувствительными кагонисту ДА, а сгруппированные крысы — минимально.

Проведенные исследования ставят важный методологический вопрос относительно адаптивности или «деадаптивности» поведения животных-изолян-тов. Можно ли считать, что поведение таких животных однозначно ущербно и ставит их в невыигрышное положение по сравнению со сгруппированными сородичами? Наши опыты показали, что крысы, выращенные в условиях внутривидовой изоляции, способны к конкуренции за воду в группе сородичей с обычным индивидуальным опытом. Более того, они достоверно чаще, чем сгруппированные животные, используют экстраординарные тактики внутривидового поведения, повышающие их конкурентоспособность в ситуации ограниченного доступа к воде.

Возможна ли корректировка нарушений внутривидового поведения, обусловленных ранней внутривидовой изоляцией? Проведенные исследования показали, что количественные характеристики внутривидового поведения (уровень агрессии и общительности) животных-изолянтов могут модифицироваться в зависимости от характера и длительности социальных контактов во взрослом возрасте. Однако качественные изменения внутривидового поведения и, в частности, особенности агрессивного поведения, являющиеся следствием социальной изоляции в раннем онтогенезе, носят устойчивый характер и не могут быть скорректированы последующим длительным пребыванием в группе сородичей.

Большой интерес представляет тот факт, что обогащение перцептуального опыта при обедненном социальном в значительной мере может скорректировать нарушение ритуалов социального поведения. Другими словами, обогащенный перцептуальный опыт в раннем онтогенезе при отсутствии полноценного социального опыта в значительной мере может компенсировать дефицит последнего.

Все вышесказанное может иметь существенное значение для медицинской и педагогической практики и способствовать разработке новых методов лечения эмоциональных расстройств.

Функциональная пластичность подкрепляющих систем мозга является фундаментальным свойством центральной нервной системы, лежащим в основе нейрофизиологических процессов, обеспечивающих индивидуальную адаптацию. Для формирования полноценных структурно-функциональных взаимоотношений центральных систем обеспечения эмоций необходимы определенный уровень и качество афферентных поступлений в процессе развития мозга в онтогенезе, поэтому для моделирования устойчивых патологических состояний большое число исследователей применяют различные способы длительной депривации животных [ХананашвилиМ.М., 1978]. Наиболее интересной является методика социальной изоляции животных [Fulford et al., 1998]. В систематических исследованиях ряда лабораторий на грызунах, хищных, приматах установлено, что полная внутривидовая изоляция, а также формы частичной внутривидовой изоляции существенно нарушают эмоциональные реакции животных [Хананашвили М. М., 1983; Howes et al., 2000; Шабанов П. Д., Лебедев А. А., 2001; ЛебедевА. А., 2001].

Наиболее демонстративным эффектом социальной изоляции является агрессивное поведение [ПошиваловВ. П., 1978; Ogren et al., 1980; Cai etal., 1993; Matsumoto et al., 1994]. Животные, выращенные в условиях изоляции, обладают повышенной агрессивностью, которая не поддается контролю оборонительными позами других животных [Lore, Stiro-Tlaherty, 1984; Fulfordetal., 1998].

Животные, выращенные в условиях социальной изоляции, менее резистентны к стрессорным факторам (иммобилизация, стимуляция пассивно-оборонительного поведения) [Hatch et al., 1965], у них замедляется реакция на звуковой сигнал [Wilkinson etal., 1994].

В ряде работ отмечается более высокая эмоциональность изолированных животных [Frankova, Blatnikova, 1979], при наличии в «открытом поле» укрытия — более длительный латентный период выхода из укрытия и продолжительный период начальной неподвижности [Einon, Morgan, 1975]. Ранние и

поздние изолянты гиперактивны при помещении в незнакомую окружающую обстановку [Fulford et al., 1994; Wilkinson et al., 1994; Heidbreder et al., 2000]. Показано, что привыкание к новой ситуации «открытого поля» происходит у крыс-изолянтов медленнее, чем у контрольных животных [Frankova, Blatnikova, 1979].

Ряд авторов считает, что для полноценного формирования мозга необходимы определенный уровень и качество афферентных поступлений в раннем онтогенезе [Fulford etal., 1998]. Действительно, унилатеральная обонятельная депривация во время постнатального развития приводит к значительным анатомическим и нейрохимическим изменениям в депривированной обонятельной луковице. В частности, это приводит к истощению ДА и повышению чувствительности D2 рецепторов ДА обонятельной луковицы [Guthrie et al., 1991]. Авторы делают вывод о том, что повышение чувствительности D2 рецепторов ДА представляет собой попытку системы нейрохимически адаптироваться к уменьшению ДА-ергической активности и посредством этого поддерживать функцию обонятельной луковицы. Конечным итогом депривации в раннем онтогенезе является изменение концентрации ДА в обонятель-нойлуковице [Guthrieetal., 1991].

ДА-ергические системы мозга принимаютучастие в развитии сложных форм поведения в онтогенезе, таких как груминг, ориентировочно-исследовательское поведение в «открытом поле», стереотипные формы поведения, поэтому нарушение ДА-ерги-ческих механизмов вследствие выращивания животных в изоляции приводит к изменению этих форм поведения [Paulus et al., 1998]. Эти нарушения поведения связаны с уменьшением афферентных поступлений к центральной нервной системе в процессе индивидуального развития в онтогенезе [Heidbrederet al., 2000].

Среди общего афферентного потока в процессе постнатального развития высших животных и человека в формировании механизмов эмоциональной сферы ведущая роль принадлежит внутривидовым контактам, на основе которых формируется полноценный социальный опыт индивидуума. Поэтому можно полагать, что социальная изоляция от сородичей в раннем онтогенезе оказывает наиболее заметное влияние на формирование эмоциогенных структур мозга.

В предыдущих исследованиях лаборатории [Лебедев, 2001; Мещеров Ш. К., 2001, 2004; Шабанов П. Д. и др., 2002, 2004] и настоящей работе показано, что последствия социальной изоляции крыс от сородичей начиная с 17-го дня жизни (времени самообеспечения животных) проявляются рядом характерных поведенческих изменений, которые

описываются как синдром социальной изоляции [Могилевский Д. А., 2003; Мещеров Ш. К., 2004; Шабанов П. Д. и др., 2004]. К основным поведенческим признакам синдрома социальной изоляции у крыс следует отнести: 1) двигательную и исследовательскую гиперактивность; 2) повышениетревожности и депрессивности; 3) повышение уровня агрессии и защиты; 4) повышенную реактивность подкрепляющих систем. В совокупности перечисленных признаков синдром социальной изоляции во многом может объяснить повышенную вероятность возникновения ряда психопатологических состояний, включая девиантное поведение у подростков, стремление к употреблению наркотических средств [Шабанов П. Д. и др., 2002, 2004], повышенную агрессию и склонность к насилию, а также часто встречающийся синдром подростковой гиперактивности, с которым связывают пониженную успеваемость школьников [ГлущенкоВ.В., 2002]. Становится очевидным тот факт, что устранение последствий социальной изоляции позволит во многом скорректировать ряд негативных признаков социального поведения лиц, воспитывавшихся в условиях ограничения внутривидовых социальных контактов.

В работе наибольшее внимание было уделено так называемым ДА-зависимым формам поведения, которые в значительной степени определяют многие эмоционально-мотивационные, двигательные и мнестические компоненты целостного поведения животных [Симонов П. В., 1987; Вартанян Г. А., ПетровЕ. С., 1989; ЛебедевА.А., ШабановП.Д, 1992; Шабанов П. Д. и др., 2000; ЛебедевА. А., 2001]. Экспериментально были исследованы и проанализированы разные формы ДА-зависимого поведения, однако большинство опытов было посвящено изучению феномена самораздражения мозга, в частности латерального гипоталамуса. Основу системы самораздражения составляет мезокортиколимбическая ДА-ергическая система [Раевский К. С. и др., 1996; ШабановП.Д. и др., 1999; ЛебедевА.А., 2001]. Электрическая стимуляция медиального передне-мозгового пучка, в частности латерального гипоталамуса, вызывает мощный подкрепляющий эффект, функциональная нейроанатомия и физиология которого является областью научного интереса многих исследователей мозга. Тонкие нейроанатомичес-кие исследования выявили более 50 аксональных проводящих путей, проходящих через медиальный переднемозговой пучок, активируемых при электрической стимуляции [Stellar, 1990]. На основании психофизических и других экспериментов была сформулировапна гипотеза о том, что подкрепляющий сигнал опосредуется прохождением нисходящей из переднего мозга, в частности МПК, аксо-нальной системой, иннервирующей вентральную

область покрышки (ВТА) и латеральный гипоталамус [Stellar et al., 1991]. ПолученныевопытахА. А. Лебедева (2002) и П. Д. Шабанова и др. (2002), а также в наших совместных с данными авторами исследованиях результаты показывают, что разрушение МПК у половозрелых крыс не меняет реакции фенамина на самораздражение гипоталамуса, что позволяет допустить либо временную компенсацию функционального дефекта МПК, либо управление самостимуляцией не только через ДА-ергические термина-ли, либо оба рассматриваемых механизма. Первое допущение, логичное по сути, нельзя исключать только на основании приведенных данных об отсус-твии (непроявлении) облегчающего эффекта фенамина на реакцию самораздражения после блокады центральных серотонинергических рецепторов [Шабанов П. Д. и др., 1994]. Оно, безусловно, требует специальной экспериментальной проверки. Второе допущение становится очевидным, поскольку налицо факт отсутствия стимулирующего эффекта фенамина после введения блокатора серотонинергических рецепторов LSD. Следовательно, в этот феномен вовлекаются, по крайней мере, рецепторы серотонина. Но, что самое интересное, их блокада с помощью LSD практически не влияет на реакцию самостимуляции гипоталамуса, что косвенно может свидетельствовать в пользу гипотезы авторегуляции дофаминергической подкрепляющей системы латерального гипоталамуса. Данная гипотеза [Velley, 1986] постулирует, что латеральный гипоталамус имеет независимую нейрональ-ную систему обеспечения подкрепляющих свойств структуры, главным образом дофаминергичных. Сдругой стороны, в работах [Stellar, 1990; Stellar et al., 1991] показано, что разрушение нейронов гипоталамуса с помощью возбуждающих аминокислот (ВАК), в частности иботеновой и Ы-метил-О-аспа-рагиновой, не меняет характеристик самостимуляции. Это противоречит концепции L.Velley (1986). Однако приведенные результаты нельзя трактовать только с точки зрения одной из двух приведенных гипотез, поскольку обе они сформулированы на основании нейрохимических разрушений гипоталамуса с помощью ВАК, в первом случае каиновой, а во втором иботеновой и Ы-метил-О-аспарагино-вой. Полиморфность нисходящих волокон передне-мозгового пучка из МПК в гипоталамус вполне допускает участие серотонинергического компонента в эффектах самостимуляции, как и не исключает системы авторегуляции латерального гипоталамуса в осуществлении реакции самостимуляции. По-видимому, ответ на этот вопрос может быть дан на основании изучения взаимодействия нейроме-диаторных и нейромодуляторных систем мозга, не только исключительно моноаминергических, но и,

возможно, пептидергических.

Другой аспект работы был посвящен изучению влияния социальной изоляции крыс от сородичей в раннем онтогенезе на функционирование мезокор-тиколимбической подкрепляющей системы мозга. Выполненное исследование показало, что социальная изоляция крыс от сородичей в раннем онтогенезе незначительно меняет реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. Только специальными методами, в частности определением коэффициента «рассогласования» длительности нажатия [Лебе-девА.А., 2001], было обнаружено повышение подкрепляющих свойств электрической стимуляции. Это свойство существенно возрастало у изолянтов после разрушения вентральной области покрышки каиновой кислотой, что проявлялось значительным облегчением реакции самостимуляции у таких животных после введения непрямого адреномимети-ка амфетамина. Данный феномен, по-видимому, связан с меньшей стабильностью ДА-ергической системы животных, подвергнутых изоляции, на что указывают биохимические данные о почти трехкратном снижении уровня ДА и его метаболита диокси-фенилуксусной кислоты (ДОФУК) в вентральном мезэнцефалоне таких животных в сравнении с крысами, выращенными в условиях обогащенной среды (см. раздел 3.4). Такое снижение содержания ДА и замедление его обмена способствует повышению чувствительности катехоламинергических, главным образом ДА-ергических, нейронов кдействию амфетамина, что проявляется более мощной стимуляцией самораздражения гипоталамуса крыс-изолянтов с разрушенной ВТА. Следует отметить, что каиновая кислота не является специфическим в отношении катехоламинергической системы нейротоксином, а относится к разряду так называемых возбуждающих нейротоксинов, или эксайтотоксинов, вызывающих гибель нейронов за счет перевозбуждения иннерви-руемой нервной клетки [Stellar, 1990; Stellar et al., 1991]. Поэтому введение каиновой кислоты в какую-либо структуру (в данном случае в ВТА) приводит к дегенерации лишь части катехоламинергических терминалей, другая же их часть остается интактной. Видимо, именно за счет этой оставшейся части катехоламинергических нейронов и осуществляется феномен усиления самостимуляции у крыс-изолян-тов с разрушенной ВТА.

По-видимому, полноценный индивидуальный опыт, воздействие широкого спектра биологически значимых раздражителей (социальные контакты) до полового созревания стимулируют не только развитие адаптивных функций мозга, но и процессов функциональной реорганизации нейронных систем, направленных на компенсацию повреждений, произведенных в раннем постнатальном пе-

риоде. Иное дело, если после таких повреждений животные выращиваются в социальной изоляции. Мозг таких животных, характеризующийся гиперчувствительностью к патогенным воздействиям и дисбалансом систем подкрепления [Вартанян Г. А., ПетровЕ. С., 1989; ЛебедевА. А., 2001], оказывается неспособным компенсировать выпадение из саморазвивающейся мезокортиколимбической системы определенных звеньев, что в определенной мере позволяет выявить их роль в регуляции эмоционального поведения. Односторонние повреждения мезокортиколимбических структур в раннем онтогенезе компенсируются у животных, содержащихся в сообществе, но не компенсируются у крыс, выращенных в изоляции, что можно определить по показателям реакции самостимуляции. Частично функциональные дефекты поведения можно компенсировать и нейропептидами. Так, в ряде работ [ЛебедевА. А., Шабанов П. Д., 1992; Шабанов П. Д. и др., 1999; Лебедев A.A. и др., 2000; Лебедев А. А., 2001] показано, что при использовании пептидергических средств только алаптид, обладающий выраженными ДА-ергическими свойствами, вызывал разнонаправленные эффекты у крыс, выращенных в сообществе и в изоляции. Применение арг8-ва-зопрессина и налоксона, антагониста опиоидных рецепторов, не выявило различий у исследуемых групп крыс.

На изменение социальных факторов в онтогенезе в первую очередь реагируют ДА-ергические клетки вентральной области покрышки [Dantzeretal., 1984]. Выращивание в изоляции может вызывать ряд поведенческих эффектов при непосредственном включении центральных ДА-ергических механизмов [Jones et al., 1989; Fulford etal., 1998; Heidbrederetal., 2000; Шабанов П. Д., ЛебедевА.А., 2001; ЛебедевА.А., 2001]. Крысы, выращенные в изоляции, демонстрируют набор поведенческих паттернов, которые обычно наблюдаются после введения агонистов ДА, таких какамфетамин. Например, у них регистрируется спонтанная гиперактивность [Weinstock, Speiser, 1973; Sahakian etal., 1982;Gentsch etal., 1982, 1983, 1988; Milani et al., 1990; Paulus etal., 1998; Fulford et al., 1998] и персеверативное поведение [Jones et al., 1990]. В литературе имеются и другие данные. Так, показано [Jones et al., 1992] снижение интенсивности стереотипного поведения, вызванного апоморфином, у крыс, выращенных в изоляции, и отсутствие отличий между изолянтами и контрольными животными по амфетаминовой стереотипии. В лаборатории П. Филлипса [Phillips et al., 1994] установлено, что у крыс, выращенных в изоляции от сородичей, наблюдается менее интенсивное самовведение ¿-амфетамина в прилежащее ядро. Нарушение самовведения ¿-амфетамина происходит в

широком диапазоне доз. Выращивание в изоляции изменяет подкрепляющие свойства внутривенного самовведения кокаина, а также самовведение ¿-амфетамина в прилежащее ядро [Phillips et al., 1994]. Так, если у крыс с обычным индивидуальным опытом введение антагонистов дофаминовых D1 и D2 рецепторов повышает самовведение кокаина, то у крыс-изолянтов снижает. В то же время при использовании небольших доз кокаина у крыс, выращенных в изоляции, наблюдается более интенсивное самовведение [Howes etal., 2000].

На фоне введения ¿-амфетамина и апоморфи-на у изолированных животных повышается стереотипное поведение [Sahakian etal., 1975, 1977, 1982; Sahakian, Robbins, 1977; Einon etal. 1975, 1976, 1977, 1979; Chitkara etal.,1984; Smith etal.,1997; Paulus et al., 1998], увеличивается самовведение психостимуляторов [Schenk et al., 1987; Howes et al., 2000], усиливается локомоция после введения ДА, амфетамина и кокаина [Oehler et al., 1985; Smith et al., 1997; Fulford et al., 1998]. Эти данные иллюстрируют факт повышения чувствительности к агонистам рецепторов ДА типа амфетамина и другим подкрепляющим стимулам у изолированных крыс [Jones et al., 1990; Howes et al., 2000]. В то же время наблюдается снижение условной реакции предпочтения места введения амфетамина у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей [Wongwitdecha, Marsden, 1995; Morutto et al., 1997]. Изоляция вызывает гиперчувствительность рецепторов ДА и норадреналина у мышей [ВальдманА. В., Пошива-ловВ.П., 1984]. Это повышение чувствительности рецепторов может быть связано с адаптивными перестройками рецепторного аппарата к действию катехоламинов, вызванного истощением их содержания в условиях длительной изоляции [Пошива-ловВ.П., 1986; Montero et al., 1990; Paulus et al., 1998; Fulford etal., 1998].

Социальная изоляция увеличивает высвобождение опиоидов, что вызывает снижение чувствительности опиатных рецепторов [Puglisi-Allegra, Oliverio, 1983]. Было показано, изоляция изменяет концентрацию эндогенных опиоидных пептидов энкефали-на и ß-эндорфина в среднем мозгу и не изменяет в гипоталамусе, прозрачной перегородке, миндалине [Shoemaker, Kehoe, 1995]. У крыс, выращенных в изоляции от сородичей, после стимуляции или разрушения системы вентральной покрышки какдо [Лебедев A.A., 1986; Панченко Г. Н., Лебедев A.A., 1992; Шабанов П.Д., ЛебедевА.А., 2001; ЛебедевА.А., 2001], так и после введения агонистов рецепторов ДА [Jones et al., 1990; Fulford et al., 1998; Howes et al., 2000] наблюдаются изменения различных форм поведения. Повышение гиперчувствительности после введения 6-гидроксидофамина, наблюдаемое у

крыс-изолянтов, но не у сгруппированных животных, видимо, можно объяснитьтем, что разрушение (или парабиоз) ДА-ергических нейронов нейротоксином провоцирует гиперчувствительность постсинапти-ческих рецепторов ДА и норадреналина, следствием чего является потенцирование эффектов изоляции и воздействия нейротоксина [Пошивалов В. П., 1986]. Поведенческие эффекты крыс-изолянтов после введения агонистов ДА также могут объясняться влиянием вентрального стриатума со стороны структур лимбической системы, в частности прилежащего ядра [Paulus etal., 1998; Fulfordetal., 1998].

В работе Jones et al., (1992) показано, что выращивание в изоляции не приводит к изменению сцепления между дофаминовыми D1 и D2 рецепторами. Другие исследователи полагают, что плотность дофаминовых D1 и D2 рецепторов в мозгу крыс устойчива к изменению условий содержания, хотя вес мозга крыс, выращенных в обогащенной среде, выше веса мозга крыс, выращенных в обедненной среде [Bardo, Hammer, 1991].

Некоторые экспериментальные воздействия в раннем онтогенезе, такие как переохлаждение, отделение от матери, перемещение гнезда, влияют на интенсивность экстрапирамидных эффектов нейро-лептиковувзрослыхособей [Gallegosetal., 1990].

Исследования, проведенные с помощью диализа на свободно подвижных крысах, показали, что у крыс, выросших в изоляции, увеличивается внеклеточный уровень ДА в ответ на введение ¿-амфетамина [Jones etal., 1988; Jaffe, 1998; Fulford etal., 1998; Heidbreder et al., 2000], а также изменяются характеристики связывания D2 рецепторов дофамина [Guisado et al., 1980; Guthrie et al., 1991]. Кроме того, социальная изоляция модифицирует обмен дофамина во фронтальной коре мозга [Blanc et al., 1980; Fulford et al., 1998]. У крыс, выращенных в изоляции, обнаружено повышение концентрации ДА в префронтальной коре [Jones et al., 1992; Puumala, Sirvió, 1998; Heidbreder et al., 2000]. Поздняя изоляция в течение тринадцати недель увеличивает обмен катехоламинов в гиппо-кампе, коре и мозжечке [Meachon etal., 1993].

При этом было найдено, что гиперчувствительность ДА-зависимых форм поведения связана с индивидуальным опытом [Fulfordetal., 1998; Heidbreder et al., 2000]. В частности, у крыс, выращенных в изоляции, эти формы поведения были детерминированы мотивационными факторами [Holson et al., 1988; Jones et al., 1990; Bardo, Hammer, 1991; Grace, 2000]. Авторы полагают, что выращивание в изоляции вызывает определенную дисрегуляцию мезо-лимбического ДА, заключающуюся в изменениях постсинаптических механизмов, таких как количество участков связывания D1 и D2 рецепторов, или же пресинаптических процессов (синтез, выделение

и обратный захват ДА). Объяснение может лежать также и в нарушении баланса между ДА и другими нейромедиаторами, например серотонином, который, как известно, влияет на вызванную изоляцией гиперактивность рецепторов ДА [Carter, Pycock, 1979; Lyness, Moore, 1981; Martin etal., 1991].

Выращивание крыс в изоляции от сородичей изменяет временной ход двигательной активности при введении амфетамина. Кроме того, у крыс, выращенных в изоляции, происходит увеличение седативных эффектов низких доз апоморфина [Jones et al., 1992]. Уобезьян, подвергнутых ранней социальной изоляции, была значительно увеличены частота мигания и интенсивность стереотипного поведения [Lewis et al., 1990], что свидетельствует об изменении чувствительности рецепторовДА. Авторы полагают, чтодолговре-менные или постоянные изменения чувствительности рецепторов ДА являются следствием ранней социальной депривации. Следствием социальной изоляции является также снижение акустических предстартовых реакций, что отражает дефицит внимания и нарушение функционирования ДА-ергической системы мозга [Geyeretal., 1993, 1999; Domeney, Feidon, 1998; Grace, 2000; Weiss etal.,2000].

По-видимому, к социальной депривации кроме ДА-ергической также чувствительна и норадренер-гическая система мозга. Так, выращивание приматов в изоляции приводит к снижению уровня норад-реналина в цереброспинальной жидкости [Kraemer et al., 1989]. У крыс, выращенных в изоляции от сородичей, в структурах лимбической системы обнаружено увеличение количества пресинаптических а2-адренорецепторов, что приводит к повышению функции этих рецепторов [Fulford et al., 1994]. Так, селективная активация пресинаптических а2-адре-норецепторов кпонидином в большей степени снижает двигательную активность крыс-изолянтов по сравнению с контрольными животными. Согласно другим исследованиям, активация а2 и ßj-адрено-рецепторов играет важную роль в модуляции агрессивного поведения у мышей, длительное время содержащихся в изоляции [Matsumotoetal., 1994].

У неполовозрелых крыс стресс, вызванный социальной изоляцией, приводит к повышению кровяного давления. В запуске гипертензивного ответа, как полагают, принимает участие вентральный норадренергический пучок, поскольку его разрушение 6-гидроксидофамином предотвращает гипер-TeH3nra[Monteroetal., 1990].

Изоляция в течение четырех недель в различной степени влияет на обмен катехоламинов у различных линий крыс [Mills et al., 1994; Heidbrederetal., 2000]. Существует ряд данных о более ранних этапах помещения животных в условия изоляции. Депривация от матери осуществляется обычно на 3-8 ч в сутки

начиная с первого дня жизни. Было показано, что последствием отнятия от матери являлось преимущественно нарушение ДА-ергических механизмов головногомозга[КеИое etal., 1996; Halletal., 1999].

Установлено, что у крыс, подвергнутых хронической изоляции, происходит уменьшение концентрации серотонина в гиппокампе и фронтальной коре, но не прилежащем ядре [Jaffer et al., 1993] и снижение обмена серотонина в прилежащем ядре [Heidbreder et al., 2000]. У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей, отмечается повышение чувствительности рецепторов серотонина [Wright et al., 1991; Foneetal., 1996]. В то же время в присутствии ингибитора обратного захвата серотонина имипрамина обнаружено значительное уменьшение высвобождения серотонина как в срезах гиппокампа и фронтальной коры, так и в срезах прилежащего ядра. У крыс-изолянтов только в гиппокампе калий стимулировал большее высвобождение серотонина. Эти данные свидетельствуют об уменьшении тонического высвобождения серотонина у крыс, содержащихся в изоляции. Также авторы делают вывод о ядерно-специфической облегчающей пресинаптической регуляции высвобождения серотонина [Jaffe, 1998].

У крыс, выращенных в изоляции от сородичей, концентрация 5-гидроксииндолуксусной кислоты снижается в прилегающем ядре, но не в МПК и стри-атуме [Jones etal., 1992], что, по-видимому, свидетельствует о структурно-специфических изменениях в обмене серотонина у крыс-изолянтов. Экстраклеточный уровень серотонина повышен у крыс, выра-щенныхвизоляции [Fulford,Marsden, 1998].

Содержание животных в изоляции от сородичей, возможно, влияет и на другие медиаторные системы мозга. Так, семидневная социальная изоляция увеличивает число рецепторов к холецистокинину во фронтальной коре крыс без изменения бензоди-азепиновых рецепторов [Vasar et al., 1993]. Следует отметить, что не было обнаружено изменений в числе холецистокининовых рецепторов в других структурах мозга, таких как мезолимбическая область, стриатум, гиппокамп. По другим данным, содержание в изоляции может изменять некоторые функциональные свойства ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов в коре мозга крыс [Thielen etal., 1993].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о высокой значимости моноаминергических систем мозга в регуляции поведения у животных с различным индивидуальным опытом. При этом ведущее значение в структурно-функциональной организации ДА-ергической системы отводят вентральной области покрышки и МПК.

В заключение необходимо отметить, что нейро-фармакологический анализ роли подкрепляющих

систем мозга является весьма актуальным. В то же время онтогенетический аспект изучен недостаточно и требует дальнейших исследований. Особый интерес представляют последствия ранних повреждений мезокортиколимбических структур мозга. Вопрос о том, как внешняя среда влияет на формирование эмоциональных механизмов мозга, что и как изменяется в их организации при дефиците биологически важных воздействий, представляется одним из ключевых в понимании основных принципов развития и самоорганизации мозга, что и обусловило направление данной работы, то есть изучение субстрата эмоций у животных с различным индивидуальным опытом.

Формирование ДА-ергической системы мозга в онтогенезе происходит в несколько этапов [Уг-рюмовМ.В., 1998]. На примере ДА-ергических нейронов гипоталамуса крыс автор показал, что на первом этапе происходит образование этих нейронов из нейроэпителиальных кпеток-предшес-твенников после прекращения их эпителизации. Этот процесс начинается на 12-й день эмбриогенеза и продолжается в течение 5 дней. Второй этап дифференцировки ДА-ергических нейронов характеризуется экспрессией их специфического фенотипа, что проявляется началом синтеза тиро-зингидроксилазы и декарбоксилазы Ьароматичес-ких аминокислот, а также самого ДА у плодов крыс на 13-16-й день развития. К концу этого периода происходит созревание механизмов переноса ДА через мембрану — специфического обратного захвата и выделения в ответ на деполяризацию мембраны. На третьем этапе дифференцировки ДА-ергических нейронов происходит их перемещение в места окончательных закладок и прорастание аксонов к нейронам-мишеням. Начинается с конца пренатального периода и продолжается до второй недели постнатального развития. Четвертый этап формирования ДА-ергической системы характеризуется афферентной иннервацией ДА-ергических нейронов, одним из проявлений которых является синаптогенез. Синаптогенез начинается в конце пренатального периода с формирования незрелых синаптических контактов (пресинапсов) с ДА-ер-гическими нейронами. После рождения на смену пресинапсам приходят сначала симметричные, а затем и асимметричные синапсы. Развитие афферентной иннервации идет по пути усложнения синаптической организации как со стороны преси-наптического звена (образования множественных активных зон в пределах одной пресинаптической терминали), так и по пути усложнения постсинапти-ческого звена (образования шипиков на дендритах ДА-ергических нейронов). Одновременно увеличивается плотность иннервации этих нейронов, что

проявляется образованием нескольких синапсов несколькими пресинаптическими терминалями на одном дендрите или даже на одном шипике [Угрю-мов М. В., 1998]. Аналогичная этапность в формировании ДА-ергических нейронов мозга характерна не только для гипоталамуса, но и для других его образований.

Как уже отмечалось, психофизиологическим субстратом подкрепления является в основном мезокортиколимбическая система мозга [М^эа^ е1 а1., 1998]. С точки зрения нейрохимии, в функционировании такой системы участвуют различные медиаторы и нейромодуляторы. Определяющую роль в них играет система ДА [Вартанян Г. А., Пет-ровЕ.С., 1989; ШабановП.Д. и др., 1994, 1999; ЛебедевА.А., 2001]. Другие нейромедиаторные системы (норадреналина, серотонина, ГАМК, глу-тамата, опиоидов) модулируют ее основное эмо-циогенное действие [РапсИепко е1 а1., 1998]. Эта система построена по иерархическому принципу, где каждая компонента выполняет свое конкретное предназначение. Введение нейротоксинов, например 6-гидроксидофамина, избирательно разрушающего ДА-ергические терминали мозга в критические периоды ее дифференцировки, нарушает нормальное функционирование мезокор-тиколимбической системы [МещеровШ.К., 2001; Шабанов П. Д. и др., 2002, 2003]. Это проявляется изменением исследовательской и двигательной активности, изменением подкрепляющих свойств амфетамина, появлением элементов стереотипного поведения, нарушением формирования условно-рефлекторных навыков. По-видимому, в основе изменения подкрепляющих свойств амфетамина после введения нейротоксина лежит измененная пластичность мезокортиколимбической системы. Согласно некоторым данным [ЛебедевА.А., Шабанов П. Д., 1992; Шабанов П. Д. и др., 1994, 1999; Лебедев, 2001], именно мезокортиколимбическая ДА-ергическая система мозга является ключевой в реализации подкрепляющих свойств психостимуляторов, глюкокортикоидных гормонов, этанола и других депримирующих средств.

9.2. Эмоциогенные свойства психоактивных веществ

Приступая к обсуждению результатов, полученных при исследовании безусловного и условно-рефлекторного подкрепления, следует отметить, что функция подкрепления является важнейшей атрибутивной функцией, без которой немыслима эмоциональная и когнитивная деятельность человека и животных [Вартанян Г. А., Петров Е. С., 1989; Шабанов П. Д., Бородкин Ю. С., 1989; ЛебедевА. А., 2002; Шабанов П. Д. и др., 2002, 2004]. Исследова-

ния биологических субстратов награды, начиная с первых экспериментов, были сконцентрированы на изучении центральной нервной системы как структурно-функциональной основы формирования подкрепления. С момента первого использования моделей самораздражения мозга [Milner, Olds, 1952] и внутривенного самовведения [Weeks, 1962] экспериментальные исследования в этом направлении стали проводиться в двух аспектах. Первый из них связан с изучением фармакологических средств как причины зависимости с идентификацией поведенческих и нейробиологических коррелятов аддикции [ВальдманА.В. и др., 1988; БеспаловА.Ю., Звар-тауЭ. Э., 2001]. В большинстве случаев речь идет о положительных подкрепляющих свойствах фармакологических агентов и механизмах лекарственной толерантности, сенситизации, вторичного обусловливания, зависимости и синдрома отмены. Менее изучены с точки зрения доказательной медицины вопросы индивидуальной предрасположенности к действию отдельных наркогенов, природе этой предрасположенности и роли отдельных функциональных систем в механизмах развития зависимос-тиуживотных и человека [Иванец Н. Н., 2001, 2002].

В наших экспериментальных исследованиях проводили сопоставление безусловного и условно-рефлекторного подкрепления в двух моделях — самостимуляции мозга и условного предпочтения места. Первым тестом было условное предпочтение места. Сопоставление показателей предпочтения после обусловливания в тесте условного предпочтения места в трехкамерной установке показало, что большинство исследованных соединений обладает подкрепляющими свойствами. В данной методике достаточно сложно объективно оценить степень выраженности подкрепляющих свойств. В целом выявляется дозозависимая характеристика для большинства соединений. Вместе с тем, немаловажным является способ обработки полученных данных, например расчет условной величины предпочтения Р или же сопоставление абсолютных величин до и после тестирования. На результаты оценки влияет фактор однократности или многократности тестирования, возможности угашения условно-рефлекторного навыка, исходное состояние животных.

Большинство рассматриваемых факторов можно разделить на две группы: неассоциативные и ассоциативные. В первом случае речь идет об исходном состоянии животного, режиме питания, сезоне и времени дня, в которое проводили тестирование, приучали ли животное до опыта к рукам экспериментатора (хэндлинг), как производили инъекцию и как при этом фиксировали животное (мягко или грубо) и т.д. Все эти факторы влияют на двигательную и исследовательскую активность, а также эмоцио-

нальность животного. Например, если обратиться к табл. 9, видно, что исходные цифры нахождения в непредпочитаемой камере существенно разнятся: от 40-44 с в трех группах до 130-172 с в двух других группах и даже до 227 с в группе, получавшей кокаин 0,1 мг/кг. Естественно, рассматривая разницу во времени пребываниия в непредпочитаемой камере установки до и после обусловливания, эти исходные значения влияют на оценочный уровень предпочтения. Так, в группе крыс, получавших 0,1 мг/кг кокаина, идет сравнение 318 с и 227 с (исходное), тогда как получавших кокаин 0,25 мг/кг, — сравнение 173 с и 40 с. Понятно, что как разница в абсолютных величинах, так и отношение значение до и после обусловливания будут существенно отличаться и влиять на наше восприятие степени предпочтения после введения этихдвухдоз препарата.

Ассоциативные факторы связаны с ситуацией обучения и воспроизведения навыка [Бород-кинЮ.С., Шабанов П.Д., 1986; ШабановП.Д., Бо-родкин Ю. С., 1989].Условная реакция предпочтения места представляет собой типичный ситуационный рефлекс, где стенки и пол камеры, ее окраска и местоположение служат своеобразными условными стимулами, с которыми ассоциируется (связывается) пребывание животного [Бородкин Ю. С., Шабанов П.Д., 1986]. Введение наркогена с помещением в непредпочитаемый отсек также является условным стимулом. Действие наркогена на подкрепляющие механизмы мозга обеспечивает безусловную составляющую подкрепления. На основе ассоциации суммы условных раздражителей с безусловным подкреплением вырабатывается условная реакция предпочтения места. На ее выработку могут влиять многие обстановочные факторы: шероховатость или гладкость пола, освещенность камер, элементы движения и шумы, производимые экспериментатором, и т. д. Есть и другие факторы, которые могут быть значимы при воспроизведении навыка. Кним относятся в первую очередь, экспериментальные особенности методики, включая кратность проверки навыка, время между обучением и тестированием, продолжительность тестового времени нахождения в установке. Как было показано в табл. 13, увеличение кратности тестирования до трех раз приводит к тому, что навык либо начинает угасать (морфин), либо более стойко проявляться (амфетамин, кокаин), либо ундулировать (лей-энкефалин, этаминал натрий). Это создает определенные сложности при оценке окончательных результатов предпочтения.

И, наконец, несколько слов о терминологии, используемой в экспериментальной наркологии. Так, широко распространены термины «первично-подкрепляющие» и «вторично-подкрепляющие» эффекты лекарственных средств [Вальдман А. В. и др.,

1988; ЗвартауЭ. Э., 1988]. Как уже отмечалось, первый термин обозначает наличие у лекарственного вещества особых свойств вызывать положительные эмоции и формировать зависимость. Второйтермин предполагает, что применение лекарственного вещества в определенной ситуации способствует более быстрому и более эффективному запоминанию данной ситуации на основе формирования условного рефлекса, где лекарственное вещество выступает в качестве безусловного раздражителя. Фактически речь идет о способности вещества улучшать память с включением механизмов положительного подкрепления. Нам представляется, что в данном случае более правильно говорить не о вторично-подкрепляющих свойствах (в этом случае надо дополнительно привлекать понятийный аппарат подкрепления, или безусловного подкрепления, выполняющего роль «первичного», или пускового фактора), а об условном подкреплении, подчеркивая, что в основе лежит механизм условного рефлекса. Когда же речь идет о так называемом первичном подкреплении, более правильно говорить о безусловном подкреплении. Эти термины были введены в физиологию И. П. Павловым при формировании его концепции условных и безусловных рефлексов. Все экспериментаторы в полной мере пользуются этими понятиями, но почему-то заменяют их малопонятными и не раскрывающими физиологическую суть терминами типа «первичный» и «вторичный». В данном случае это не возврат к якобы устаревшим понятиям прошлого века, а, напротив, их возрождение на основе физиологических (патофизиологических) понятий формирования механизмовзависимости.

9.3. Эмоциональное и двигательное поведение обезьян

В исследованиях на обезьянах рассмотрены особенности действия непрямого агониста кате-холаминергических рецепторов ¿-амфетамина в разных дозах на реализацию целедостижения у двух макак резусов разного возраста (подростка и взрослого самца). Эффекты внутримышечных инъекций амфетамина при различных дозах были однона-правлены у обеих использованных в работе обезьян. Отмечено различие в выраженности этих эффектов. У обоих животных в фоне и в контрольных опытах с введением физиологического раствора при высоких скоростях (12,8 и 6,4 мм/с) наблюдалась достаточно эффективная работа, то есть показатель КО во время целедостижения был близок к100% — рабочему времени. Также у обоих животных в фоне при низких скоростях (1,5 и 0,7 мм/с — для Микки и 3,2 и 2,7 мм/с — для Патрика) наблюдались как реализации с достижением цели, так и реализации с ее недостижением. На высших и низших обезья-

нах показано, что предъявление высоких скоростей приближения цели по горизонтали приводит к возникновению положительных эмоций, в то время как предъявление низких скоростей движения цели — к возникновению отрицательных эмоций [СыренскийВ.И., КузнецоваТ.Г., 1990]. Поведенческое проявление положительных эмоций, на наш взгляд, состояло в фиксированном взгляде обезьян на движущуюся цель и малом числе нажатий на педаль. Особенно это было заметно у обеих обезьян во время реализации целедостижения при скорости 6,4 мм/с — наблюдалась реакция сосредоточения на фоне преобладания положительных эмоций [Сы-ренскийВ.И., КузнецоваТ.Г., 1990] или селективного внимания [НеПтап е1а1., 1987]. Поведенческое проявление отрицательных эмоций, на наш взгляд, состояло в частом отвлечении взгляда от движущейся цели, увеличении числа нажатий на педаль. В результате у обезьян в процессе целедостижения либо увеличивался показатель КО, либоживотные быстро отказывались от пищедобывательной деятельности. Во время реализации целедостижения при низких скоростях у обезьян наблюдались смещенные реакции (хождение по кругу, трясение клетки), вероятно, для «минимизации отрицательных эмоций» [Симо-новП. В., 1987].

Инъекции амфетамина в дозе 0,1 мг/кг у обоих животных слабо изменяли параметры реализации целедостижения. Исключение составляли реализации целедостижения при самой низкой скорости (2,7мм/с), которую способен был успешно брать Патрик: инъекция амфетамина (0,1 мг/кг) вызвала тенденцию к увеличению показателя КО до 567,8 %. После этой инъекции подросток ни разу больше не достигцели при данной скорости. По-видимому, доза 0,1 мг/кг амфетамина оказалась фрустрационной во время достижения цели при скорости 2,7мм/с.

Инъекция амфетамина в дозе 0,5 мг/кг у обеих обезьян вызвала полное торможение пищедобывательной деятельности. У обоих животных наблюдались признаки высокой тревожности, выражающиеся в оральной гиперкинезии и постоянном контроле за действиями экспериментатора. Очевидно, что состояние тревожности связано с резко отрицательными эмоциями [Вальдман А. В. и др., 1979]. У обеих обезьян при данной дозе амфетамина, вероятно, была подавлена пищевая потребностно-мотивационная сфера за счет высокой тревожности. Отсутствие потребности, по-видимому, выражалось в отказе взять пищу из рук и с пола экспериментальной клетки. Потребление пищи в жилой клетке было явно замедленным. Отсутствие мотивации — «опредме-ченной потребности» [СимоновП.В., 1981, 1987] в пище, вероятно, выражалась в отсутствии реализации целедостижения. Влитературе имеются

данные [Pâlit, 1995; Pâlit et al., 1997], что инъекции ¿-амфетамина в дозе 1-4 мг/кг подавляют потребность в пище и пищевую мотивацию у макак резусов в стадных условиях. Необходимо отметить, что у подростка эффект инъекции амфетамина 0,5 мг/кг был гораздо более выражен: у него наблюдалось высокотревожное состояние, граничащее с паникой (частые вокализации, мимическое выражение страха). Однако после инъекции амфетамина в дозе 0,5 мг/кг у взрослого самца наблюдались регулярные отказы от работы при самой низкой скорости, которую он способен был взять. По-видимому, доза 0,5 мг/кг амфетамина оказалась фрустрационной во время достижения цели при скорости 0,7 мм/с.

Эффект инъекции амфетамина 0,3 мг/кг у обезьян был различным. После этой инъекции Микки достигал цели при высоких скоростях (12,8 и 6,4 мм/с). При целедостижении наблюдалась тенденция к увеличению по показателю КО. При реализации скорости 12,8 мм/с у Микки после инъекции 0,3 мг/кг амфетамина наблюдали только один отказ. Однако на следующий день после инъекции реализация целедостижения не отличалась от фонового и контрольного опыта с физиологическим раствором при высоких скоростях. Инъекция амфетамина 0,3 мг/кг у Микки при низких скоростях (1,5 и 0,7 мм/с) вызвала практически полный отказ от реализации целедостижения, однако на следующий день после инъекции при скорости 1,5 мм/с наблюдали как реализацию с достижением цели, так и без нее, что сравнимо с фоном. У Микки отказ от работы имел место тогда, когда животное, нажав на педаль, убеждалось, иногда довольно быстро (до 10 с нажатия), что скорость низкая. Таким образом, инъекция амфетамина в дозе 0,3 мг/кг у взрослого самца оказывала слабое влияние на реализацию целедостижения при высоких скоростях, в то время как ее реализация при низких скоростях была практически заторможена.

Инъекция амфетамина в дозе 0,3 мг/кг у Патрика вызвала полное торможение инструментальной пищедобывательной деятельности. Однако уровень тревожности был значительно ниже, чем после инъекции амфетамина в дозе 0,5 мг/кг: первые 15 мин опыта поведенческие реакции были сходны с таковыми при инъекции 0,5 мг/кг, но без вокализации и мимического выражения страха, а во время остальных 45 мин опыта нивелировалась оральная гипер-кинезия. Несмотря на то что имел место контроль за действиями экспериментатора, подросток взял с пола клетки пищу. По-видимому, уровень тревожности, вызванной инъекцией амфетамина в дозе 0,3 мг/кг, заблокировал только мотивационную сферу у Патрика (отсутствие реализации целедостижения), слабо изменив сферу пищевой потребнос-

ти (взятие корма с пола клетки). Данная инъекция вызвала у Патрика пролонгированный тормозный эффект. В дни последействия наблюдалось четко выраженное снижение пищевой мотивации после предъявления скорости 3,2 мм/с, хотя до предъявления этой скорости работа животного не отличалась от фона. Увидев эту скорость, подросток переставал подходить к педали, и по истечении одного часа опыт приходилось прерывать.

Самые большие колебания в реализации целедостижения наблюдались у взрослого самца при скорости 1,5 мм/с, а у подростка — при 3,2 мм/с (предпоследние скорости по возможности реализации целедостижения). Из работы В. И. Сыренского и Т Г. Кузнецовой (1990) этим скоростям, по-видимому, соответствует состояние напряженного сосредоточения и преодоления на фоне чередования положительных и отрицательных эмоций. Вероятно, это же состояние было и в фоне у обеих обезьян при самых низких скоростях. Однако у Патрика инъекция амфетамина в дозе 0,1 мг/кг, а у Микки в дозе 0,5 мг/кг вызвали стойкое эмоциональное отрицательное состояние при предъявлении самых низких скоростей 2,7 и 0,7 мм/с соответственно, выражающееся в отказе от работы.

Эффективность малых доз (0,1; 0,3 и 0,5 мг/кг) по сравнению с дозами 1,0-4,0 мг/кг амфетамина, которые применяются в поведенческих исследованиях на обезьянах в их привычной социальной среде [Scraggs, Ridley, 1979; Annet et al., 1989; Pâlit, 1995; Pâlit et al., 1997], объясняется, вероятно, особенностью примененной нами методики целедостижения. Во время реализации целедостижения необходимо тоническое нажатие на педаль и селективное внимание, направленное на движение цели в течение определенного периода времени. Анксиогенное действие амфетамина посредством активации подкрепляющих систем мозга, в частности ДА [Шабанов П.Д. и др., 2000, 2002], вероятно, препятствует реализации этих двух важных факторов, в присутствии которых и имеет место целенаправленная деятельность.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Внутривидовая изоляция в раннем онтогенезе влияет на зоосоциальное поведение как самцов, так и самок крыс, приводя к увеличению уровня внутривидовой общительности. При этом повышение агрессии наблюдается только у самцов. У самцов и самок крыс, имеющих одинаковый индивидуальный опыт, уровень общительности определяется только полом животного (самки всегда общительнее самцов), а уровень агрессии — как полом, так и индивидуальным опытом

(среди животных с обычным зоосоциальным опытом более агрессивными являются самки, а среди изолянтов — самцы).

2. Внутривидовая изоляция в раннем онтогенезе затрудняет формирование инструментальных навыков только у самцов, но не у самок по сравнению с однополыми контрольными животными. Отличительной чертой самок крыс, не зависящей от индивидуального опыта, является затруднение адаптации в новой незнакомой ситуации по сравнению с самцами.

3. Крысы, выращенные в условиях внутривидовой изоляции, способны к конкуренции за воду в группе сородичей с обычным индивидуальным опытом. Они достоверно чаще, чем сгруппированные животные, используют экстраординарные тактики внутривидового поведения, повышающие их конкурентоспособность в ситуации ограниченного доступа к воде. При одинаковом уровне питьевой мотивации в условиях конкуренции за воду внутривидовая активность крыс-изолянтов выше, чем у их сгруппированных сородичей.

4. Качественные изменения внутривидового поведения, особенно агрессивного поведения, являющиеся следствием социальной изоляции в раннем онтогенезе, носятустойчивыйхарактер и не могут быть скорректированы последующим длительным пребыванием в группе сородичей; при этом на них положительно влияет обогащение перцептуального опыта. Количественные характеристики внутривидового поведения (уровень агрессии и общительности) животных-изолянтов могут модифицироваться в зависимости от характера социальных контактов во взрослом возрасте, но не зависят от перцептуального опыта.

5. В регуляции агрессивного поведения у крыс имеет значение функциональная специализация правой и левой фронтальной коры, которая не зависит от пола и индивидуального социального опыта животных. Левое полушарие регулирует уровень агрессии, т. е. ее количественные характеристики, правое — качественные, обеспечивая адекватную связь агрессии с актами внутривидовой общительности. Функциональная специализация правой и левой фронтальной коры в регуляции внутривидовой общительности лабильна и определяется как полом, так и индивидуальным опытом особи.

6. У сгруппированных самцов и самок симметричные отделы фронтальной коры функционально «зеркальны» в регуляции внутривидовой общительности: у самцов в регуляции общительности участвует только левая фронтальная кора, оказывая на нее сдерживающее тормозное вли-

64

яние; у самок внутривидовую общительность контролирует только правое полушарие, оказывая на нее активирующее воздействие. У изолированных самцов при исходно повышенном уровне общительности контроль со стороны как левой, так и правой фронтальной коры надданной формой поведения практически не выявляется. Уизолированных самок имеет место билатеральный контроль этой формы поведения, причем фронтальная кора левого полушария является тормозной, а правого — активирующей. В результате ранней изоляции у самцов и самок выявляются изменения функциональных свойств левой фронтальной коры, поскольку она более чувствительна к дефициту индивидуального опыта в раннем онтогенезе, чем правая.

7. У животных, выращенных в изоляции, выявляется гиперчувствительность отрицательных звеньев дофаминергической системы подкрепления. Отличия в ротационном поведении между сгруппированными крысами и изолянтами обусловлены конфигурацией асимметрии дофамина на уровне нигро-стриатной системы. Максимальные отличия выявляются в группе животных без выраженного предпочтения стороны вращения, т. е. «дофамин-симметричных» животных. При этом крысы-изолянты являются максимально, а сгруппированные крысы — минимально чувствительными кагонистам дофамина.

8. У крыс большинство исследованных психоактивных веществ (психостимуляторы, гипносе-дативные, пептидные соединения) обладают условными подкрепляющими свойствами в тесте предпочтения места. При этом не всегда прослеживается прямая зависимость между дозой вещества и степенью предпочтения. Избежать недоучета величины подкрепляющих свойств наркогенов помогает расчет относительных показателей предпочтения. При самостимуляции латерального гипоталамуса максимальными подкрепляющими свойствами обладают амфетамин, этаминал-натрий и морфин. Пептидные препараты алаптид и лей-энкефалин при системном введении угнетают безусловное подкрепление. При введении в желудочки мозга подкрепляющие свойства выявлены у белков теплового шока 70 кДа (БТШ-70), алаптида и лей-энкефалина, но не кортиколиберина, астрессина и субстанции Р. Социальная изоляция крыс от сородичей с 17-го дня жизни устраняет подкрепляющие эффекты БТШ-70, не меняет их у лей-энкефалина и усиливает подкрепление для кортиколиберина и субстанции Р.

9. При выполнении задачи условно-рефлекторного переключения инструментальных реакций

ТОМ 5/2007/3

I ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

у собак большинство нейронов префронталь-ной и премоторной зон коры (88,5 %) изменяют частоту импульсации. Наиболее часто встречающийся паттерн реагирования включает все-бя изменения импульсации, предшествующие и сопровождающие выполнение условно-рефлекторного движения, реакции в период отсрочки и в период получения — неполучения подкрепления. Реактивность нейронов коры мозга зависит от соотношения типов условно-рефлекторных реакций и/или от соотношения знаков подкрепления в двух последовательно реализуемых поведенческих программах. Только в префронтальной коре обнаружены нейроны с «поздними реакциями» — тоническими активациями, возникающими после потребления пищевого подкрепления и развивающимися на неподкрепление и условного движения в период его ожидаемого получения.

10. У обезьян амфетамин в зависимости от дозы (0,1-0,5 мг/кг) и возраста животного (подросток и взрослый самец) меняет реализацию целедос-тижения (пищи). Крайние дозы в эксперименте (0,1 и 0,5 мг/кг) одинаково активируют реализацию целедостижения, в то время как эффект средней дозы (0,3 мг/кг) различается у подростка и взрослого самца. У подростка при этом наблюдается полное торможение мотивационной компоненты поведения, а у взрослого — лишь ее ухудшение. Методика целедостижения у обезьян весьма чувствительна к действию психостимулятора амфетамина, поскольку значимые поведенческие эффекты регистрируются при использовании низкихдоз препарата.

Литература

1. Аничков C.B. Нейрофармакология: руководство для врачей / Аничков С.В.—Л.: Медицина, 1982. — 384 с.

2. Анохин П.К. Эмоции / Анохин П. К. // Большая медицинская энциклопедия. М.,1964. Т. 35. С. 339.

3. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса/Анохин П. К. — М.: Медицина, 1968. —548 с.

4. Ашмарин И.П. Олигопептиды как модуляторы памяти и боли (структура, свойства, вероятное эволюционное происхождение) / Ашмарин И. П. // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. — 1977,— Т. 13, №5. - С. 570-578.

5. Ашмарин И.П. Загадки и откровения биохимии памя-ти/Ашмарин И. П.—Л.: Изд-воЛГУ, 1975. — 175 с.

6. Ашмарин И.П. Нейропептиды / АшмаринИ.П., Кара-зееваЕ.П. // Нейрохимия / Под ред. И.П.Ашмари-на и П. В. Стукалова. — М.: Ин-т биомед. хим. РАМН, 1996. — С. 90-115.

7. Ашмарин И.П. Нейрохимия / АшмаринИ.П., Стука-лов П. В. — М.: Ин-т биомед. химии РАМН, 1996. —470 с.

8. БеспаловА.Ю. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов / БеспаловА.Ю., Звар-тауЭ.Э,— СПб.: Невский диалект, 2000. — 297 с.

9. Бехтерева П. П. Здоровый и больной мозг человека / Бехтерева Н.П. — Л.: Наука, 1980. — 208 е.; 2-е изд. Л.: Наука, 1984. — 228 с.

10. БородкинЮ. С. Нейрохимические механизмы извлечения следов памяти / Бородкин Ю. С., Шабанов П.Д.— Л.: Наука, 1986. — 150с.

11. БулгаковаМ.А. Пищевое поведение крыс при введении лей-энкефалина / БулгаковаМ.А. — М., 1987. Деп. в ВИНИТИ. № 6897-87.

12. БычковЕ.Р. Влияние субстанции Р на потребление этанола у субхронически алкоголизированных крыс в тесте ограниченного доступа калкоголю/Бычков Е. Р., Лебедев A.A.,. Дамбинова С. А. // Журн. высш. нервн. деят. - 2001. — Т. 51.№1 — С.120-122.

13. БычковЕ.Р. Влияние периферического введения субстанции Р на потребление алкоголя и активность дофаминергических систем мозга / БычковЕ.Р, Николаев C.B., Лебедев А. А., Дамбинова С. А. // Психо-фармакол. и биол. наркол. — 2001. — Т. 1. № 1. — С. 43-47.

14. ВальдманА.В. Психофармакологические и медико-правовые аспекты наркоманий/Вальдман А. В., Бабаян Э. А., ЗвартауЭ. Э. — М.: Медицина, 1988. — 288 с.

15. ВальдманА.В. Психофармакология эмоций / Валь-дманА. В., ЗвартауЭ. Э., Козловская M. M. — М.: Медицина, 1976. — 328 с.

16. ВальдманА.В. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения / ВальдманА.В., Пошива-лов В. П.—Л.: Медицина, 1984. — 208с.

17. ВартанянГ.А. Индивидуальный опыт и эмоциональное поведение / ВартанянГ.А., ВарлинскаяЕ.И. // Мозг и поведение / Под ред. М. Г. Айрапетянца. — М.: Наука, 1990. — С. 480-488.

18. ВартанянГ.А. Химическая симметрия и асимметрия мозга / Вартанян Г. А., Клементьев Б. И. — Л.: Наука, 1991,- 150 с.

19. ВальдманА.В.Фармакологическая регуляция эмоционального стресса / ВальдманА. В., Козловская M. М., Медведев О. С. — М.: Медицина, 1979. — 356 с.

20. ВальдманА.В. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения / ВальдманА.В., Пошива-лов В. П.—Л.: Медицина, 1984. — 208с.

21. Варлинская Е. И. Изучение роли фронтальной коры левого и правого полушарий мозга в регуляции внутривидового взаимодействия у крыс с различным зоосо-циальным опытом / Варлинская Е. И., Макарова M. М., ПетровЕ.С., ВартанянГ.А.// Журн. высш. нервн. деят. - 1990.-Т. 40.-С. 666-671.

22. ВартанянГ.А. Индивидуальный опыт и эмоциональное поведение / ВартанянГ.А., ВарлинскаяЕ.И. // Мозги поведение. — М.: Наука, 1990. — С. 480-489.

23. ВартанянГ.А. Эмоции и поведение/ ВартанянГ. А., Петров Е. С. Л.: Наука, 1989. 144 с.

24. ВартанянГ.А. Подкрепляющая функция эмоций/ ВартанянГ.А., ПетровЕ.С. // Журн. высш. нервн. деят. - 1992. - Т. 42. № 5. - С. 843-853.

25. ВартанянГ.А. Эмоциональный анализатор мозга/ ВартанянГ.А., ПироговА.А,— СПб.: Наука, 1994,— 160 с.

26. ВартанянГ.А. Нейрональные корреляты активации подкрепляющих систем мозга / Вартанян Г. А., Пиро-говА.А., КозловА.П., ЕрофеевА.И. //Журн. высш. нерв. деят. — 1989. — Т. 39. — С. 445-457.

27. ВасильевВ.Н. Здоровье и стресс/ ВасильевВ.Н.— М.: «Знание», 1991. — 160с.

28. ВолоховА.А. Функциональное и структурное развитие мозга в условиях обогащенной внешней среды / ВолоховА.А., ШимкоИ.А. // Развивающийся мозг и среда. — М.: Наука, 1980,— С. 9-37.

29. ГлущенкоВ.В. Клинико-фармакологическая оптимизация школьной адаптации детей с нарушениями когнитивной сферы при минимальной мозговой дисфункции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2002. — 26 с.

30. ГольцманМ.Е. Социальное поведение большой песчанки. Поведение млекопитающих / ГольцманМ.Е., Нау-мовН.П., НикольскийА.А. [и др.] — М.: Наука, 1977,— С. 5-69.

31. ГригорьянГ.А. Исследование механизмов избегания при самостимуляции у крыс / Григорьян Г. А. // Журн. высш. нервн. деят. — 1976. — Т. 26, Вып. 6. — С. 1180-1187.

32. ГригорьянГ.А. Современные представления о механизмах самостимуляции / Григорьян Г. А. //Усп. физи-ол. наук. — 1978. — Т. 9,№3. — С. 73-94.

33. Дьюсбери Д. Поведение животных. Сравнительные аспекты /Дьюсбери Д. — М.: Мир. 1981. — 479 с.

34. ЗвартауЭ.Э. Реакция самостимуляции гипоталамуса при однократном и повторном введении этаминал-натрия/ ЗвартауЭ.Э. // Фармакол. и токсикол,— 1983. — Т. 66. № 2. — С. 28-31.

35. ЗвартауЭ. Э. Методология изучения наркотоксикома-ний / Звартау Э. Э. // Итоги науки и техники. Сер. Наркология. - М.: ВИНИТИ, 1988. — Т. 1. — С. 1-166.

36. ИванецН.Н. Лекции по наркологии. Изд. 3-е, пе-рераб. и доп. / ИванецН.Н, — М.: Медпрактика, 2001. -344 с.

37. ИванецН.Н. Героиновая наркомания (постабстинентное состояние: клиника и лечение)/ ИванецН.Н., ВинниковаМ.А,— М.: Медпрактика, 2000,— 122 с.

38. КаменскаяМ. А. Синаптическая передача. Медиаторы / КаменскаяМ.А. // Нейрохимия / Под ред. И. П.Аш-марина и П. В. Стукалова. — М.: Ин-т биомед. химии РАМН, 1996. — С. 207-245.

39. КиселеваО.В. Влияние самостимуляции структур, вызывающих реакцию избегания, на реакцию самораздражения у крыс / Киселева О. В. // Журн. высш. нервн. деят. — 1980. — Т. ЗО.Вып.З.-С.517-522.

40. КоганБ.М. Чувствительный и быстрый метод одновременного определения дофамина, норадреналина, серотонина и 5-оксииндолуксусной кислоты в одной пробе / Коган Б. М., Нечаев Н. В. // Лаб. дело. — 1979. — №5. — С. 301-303.

41. КомиссаровИ.В. Механизмы химической чувствительности синаптических мембран / КомиссаровИ.В.— Киев: Науковадумка, 1986. — 240 с.

42. КосталлБ. Экспериментальное изучение роли дофамина при расстройствах движений / Косталл Б., ПейлорР. Ж.// В сб.: Нейротрансмиттерные системы. — М.: Медицина, 1982. — С. 129-142.

43. КрейчиИ. Фармакология алаптида — нового аналога ме-ланостатина/Крейчи И., КасафирекЕ., ЧепурноваН.Е. и др. // Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий/Под ред. Н. С. Сапронова. — СПб., 1992. — С. 102.

44. КулигинаЕ.Ш. Сравнительно-генетический анализ роли дофаминергических систем мозга в контроле элементов поведения в тесте «открытое поле» у мышей ОВА^ и С57В1_/6^ КулигинаЕ.Ш., ЛебедевА. А., Лучникова Е. М. // Генетика. — 1997. — Т. 33, №11. — С. 1529-1533.

45. ЛебедевА.А. Влияние индивидуального опыта в раннем онтогенезе на формирование подкрепляющих систем мозга крыс: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. — Л., 1986. — 20 с.

46. ЛебедевА.А. Нейробиология и фармакология подкрепляющих систем мозга: Автореф. дисс. ... д-ра биол. наук. — СПб., 2002. — 48 с.

47. ЛебедевА.А. Подкрепляющие системы мозга/Лебедев А. А. // Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация / П.Д.Шабанов, О.Ю.Шталькенберг.— СПб.: Лань, 2001. - С. 143-176.

48. ЛебедевА.А. Влияние фенамина на содержание дофамина, норадреналина, серотонина и их метаболитов в дофаминергических структурах мозга крыс с различным индивидуальным опытом/ЛебедевА.А., БычковЕ.Р, НиколаевС.В. и др. // Наркология,— 2002. — Т. 1.№12.—С. 2-6.

49. ЛебедевА.А. Участие дофаминергической системы мозга в эффектах глюкокортикоидных гормонов / ЛебедевА.А., ГурковскаяО.В., НоздрачевА.Д., Ша-бановП.Д. // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова.— 2001. -Т. 87. №7. — С. 911-917.

50. ЛебедевА.А. Вентральная область покрышки и индивидуальный опыт/ ЛебедевА.А., ЛосеваИ. В. // Условный рефлекс в системе нейронаук,— Л.: Наука, 1991. — С. 65.

51. ЛебедевА.А. Нейрофармакологические исследования мезолимбической системы мозга крыс, выращенных в изоляции / ЛебедевА.А., ЛосеваИ.В.// Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий. — СПб., 1992. — С. 121.

52. Лебедев А. А. Эффекты дофаминергических средств на самостимуляцию латерального гипоталамуса и обмен

дофамина в мозге крыс-изолянтов с разрушением вентральной области покрышки / Лебедев А. А., Лосева И. В., Шабанов П. Д. // Журн. высш. нервн. деят. — 1995,- Т. 45. Вып. 2. - С. 395-400.

53. ЛебедевА.А. Действие аналога меланостатина алап-тида на дофаминзависимые формы поведения у крыс, выращенных в изоляции/ ЛебедевА.А., Панчен-ко Г. Н., Шабанов П. Д. // Журн. высш. нервн. деят. — 2000. - Т. 50. Вып. 4. — С. 716-719.

54. Лебедев А. А. Поведенческие реакции при раздражении эмоциогенных зон мозга у крыс с различным индивидуальным опытом /Лебедев А. А., Петров Е. С. //Журн. высш. нервн. деят. —1986. —'Т.Зб.Вып.З. —С.496-501.

55. ЛебедевА.А. Роль индивидуального опыта в раннем онтогенезе в формировании подкрепляющих систем мозга крыс/ЛебедевА.А., ПетровЕ.С., Варта-нян Г. А. // Журн. высш. нервн. деят. — 1983. — Т. 33. Вып. 2. — С. 363-365.

56. ЛебедевА.А. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс/ ЛебедевА.А., ШабановП.Д.// Журн. высш. нервн. деят. — 1992. —142. Вып. 4,—С. 692-698.

57. ЛебедевА.А. Латерализованные эффекты аналога меланостатина алаптидау крыс, выращенных в изоляции и сообществе/ЛебедевА.А., ШабановП.Д., Чепур-новаН.Е. и др.// Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 1994. - Т. 80. №10,- С. 24-31.

58. ЛеонтьевА.Н. Эмоции /Леонтьев А. Н., Судаков К. В. // Большая советская энциклопедия,— М., 1978,— Т. ЗО.-С. 169.

59. ЛиЮ.А. Биологические предпосылки зависимости от психоактивных веществ и структура потребления этих веществ студентами вузов Санкт-Петербурга: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб.: ВМедА, 2005. — 24 с.

60. ЛисицкийА.В. Изучение иерархических взаимоотношений в группах мышей при разных формах поведения / Лисицкий А. В., Осиповский С. А. // Журн. эвол. биох. и физиол. - 1982. — Т. 18. №3. — С. 314-315.

61. Лурия А. Р. Лобные доли и регуляция поведения / Лу-рияА. Р. // Лобные доли регулирования психических процессов. — М.: МГУ, 1966. — С. 7-37.

62. Макаренко Ю. А. Системная организация эмоционального поведения / МакаренкоЮ.А,— М.: Медицина, 1980. — 280 с.

63. МакароваТ.М. Особенности внутривидового взаимодействия у крыс с различным зоосоциальным опытом / МакароваТ. М., Варлинская Е. И., Петров Е. С. //Журн. высш. нерв. деят. — 1989. — Т. 39. Вып. 3. — С. 513-519.

64. Мак-ФарлендД. Поведение животных/ Мак-Фар-лендД. — М.: Мир, 1988. — 519с.

65. МещеровШ.К. Значение формирования дофаминер-гических систем мозга в онтогенезе для реализации эффектов психостимуляторов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб.: ВМедА, 2001. — 24с.

66. МещеровШ.К. Фармакологическая коррекция последствий социальной изоляции: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — СПб.: ВМедА, 2004. — 48 с.

67. МихайловаН.Г. Эффект суммации возбуждений при взаимодействии зон самораздражения/ Михайлова Н. Г., Саркисова К. Ю. //Журн. высш. нервн. деят. — 1977. — Т. 27. Вып. 5. — С. 1020-1026.

68. МихеевВ.В. Влияние односторонней корковой распространяющейся депрессии на внутривидовую агрессию и общительность изолированных мышей/ МихеевВ.В., БианкиВ.Л., ПошиваловВ.П.//Журн. высш. нерв. деят. — 1987. — Т. 37. №5. — С. 954-960.

69. МогилевскийД.А. Фармакологическая коррекция поведенческих и биохимических нарушений при синдроме социальной изоляции у крыс: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб.: ВМедА, 2003. — 24 с.

70. Мюллер-ХегеманД. Шизофренические психозы и социальная изоляция. Актуальные проблемы психиотрии / Мюллер-ХегеманД. — М., 1959. — С. 259-265.

71. НоздрачевА.Д. Организация подкрепляющих систем мозга/ НоздрачевА.Д., ЛебедевА.А., Шабанов П. Д. // Вестник СПбГУ. — 2000. — Сер. 3. Вып. 4 (27). — С. 62-76.

72. ПанченкоГ.Н. Исследование мезолимбической системы мозга крыс, выращенных в изоляции / Панчен-ко Г. Н., Лебедев А. А. // Механизмы регуляции физиологических функций. — СПб., 1992. — 100с.

73. ПанченкоГ.Н. Влияние аналога меланостатина на поведение, вызванное фенамином, у крыс с различным индивидуальным опытом / ПанченкоГ. Н., ЛебедевА.А., ДжулакидзеИ.Д. // Механизмы регуляции физиологических функций. — СПб, 1992. — 166с.

74. ПетровЕ.С. Изучение нейробиологических основ сложных безусловных рефлексов в Физиологическом отделе им. И. П. Павлова. Итоги последних лет/ Петров Е. С. // Физиол. журн. СССР. — 1990. — Т. 76, №12. — С. 1669-1680.

75. ПетровЕ.С. Влияние ограничения индивидуального опыта в раннем онтогенезе на вероятностные характеристики поведения крыс в «открытом поле» / ПетровЕ.С., ЛазаренкоН.С., КунцевичС.В.// Журн. высш. нервн. деят. — 1982. — Т. 32, Вып. 6. — С. 1187-1194.

76. Петров Е. С. Дофамин и подкрепляющие системы мозга/ ПетровЕ.С., ЛебедевА.А.// Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1995.-Т. 81,№8. — С. 135-138.

77. ПетровЕ. С. Влияние раздельного и единовременного раздражения лимбических структур на эмоции / Пет-ровЕ.С., ХананашвилиМ.М.// Журн. высш. нервн. деят. — 1976. — Т. 26,Вып.6. — С.1187-1194.

78. ПановЕ.П. Поведение животных и этологичес-кая структура популяции / ПановЕ.Н,— М.: Наука, 1983. — 423 с.

79. ПироговА.А. Методика реагирования нейронной активности у бодрствующих собак / ПироговА. А., Коз-

лов А. П., Шабаев В. В. // Журн. высш. нервн. деят. — 1983. — Т. 33, Вып. 6.-С. 1170-1173.

80. Поляков Е. Л. Электрическая стимуляция вознаграждающих систем мозга: Библиографический указатель / Поляков Е.Л., ЯчменеваЕ. Ю.—Л., 1981. — 213 с.

81. ПошиваловВ.П. Патологические последствия социальной изоляции у людей и животных: обзор литературы и собственные экспериментальные наблюдения / ПошиваловВ.П, — Деп. в ВИНИТИ, 2357-77,— М.,

1977. — 35 с.

82. Пошивалов В. П. Этологический атлас для фармакологических исследований на лабораторных грызунах/ ПошиваловВ.П, — Деп. в ВИНИТИ, 3164-78,— М.,

1978. — 43 с.

83. ПошиваловВ.П. Последствия зоосоциальной изоляции в зависимости от индивидуальных особенностей животных/ ПошиваловВ.П. // Журн. высш. нервн. деят. - 1978. - Т. 28. - С. 438-455.

84. ПошиваловВ.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения/ ПошиловВ.П,— Л.: Наука, 1986. — 174 с.

85. РаевскийВ.В. Онтогенез медиаторных систем мозга/ Раевский В. В. — М.: Наука, 1991, — 144 с.

86. РаевскийК.С. Нейрохимическая стратегия поиска изучения механизма действия антипсихотических веществ как модуляторов дофаминергической передачи / Раевский К. С. // Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий / Под ред. Н. С. Сапронова. — СПб., 1992. — С. 182.

87. РаевскийК.С. Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция/ РаевскийК.С., Со-тниковаТ. Д., ГайнетдиновР. Р. // Успехи физиол. наук. - 1996. - Т. 27, № 4. - С. 3-29.

88. РоикР. О. Поведенческие эффекты антидепрессантов при синдроме социальной изоляции и хронической алкоголизации у крыс: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб.: ВМедА, 2005. — 24 с.

89. СаульскаяП.Б. Влияние введений 6-гидроксидоф-амина в прилежащее ядро и черную субстанцию на поведение крыс/Саульская Н. Б. //Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1992.-Т. 78. №4.—С. 14-20.

90. Сергеев П. В. Рецепторы физиологически активных ве-ществ/СергеевП.В., ШимановскийН.Л,— М.: Медицина, 1987. — 400 с.

91. Сергеев П. В. Рецепторы физиологически активных веществ. Изд. 2-е, перераб. и доп. / Сергеев П. В., Ши-мановский Н. Л., Петров В. И. — Волгоград: Семь ветров, 1999. —640 с.

92. СилаковВ.Л. Влияние нейропептидов на процессы высшей нервной деятельности у приматов. Действие циклических аналогов энкефалинов на поведение низших обезьян/ СилаковВ.Л., НикитинВ.С., Мои-сееваЛ. А. идр.//Журн. высш. нервн. деят. — 1994. — Т. 44, Вып. 4-5. - С. 682-690.

93. СимоновП.В. Эмоциональный мозг/СимоновП. В.— М.: Наука, 1981. — 216с.

94. СимоновП. В. Мотивированный мозг/Симонов П. В. — М.: Наука, 1987.-237с.

95. СимоновП.В. Созидающий мозг/Симонов П. В. — М.: Наука, 1993. - 112 с.

96. Слоним А.Д. Среда и поведение. Формирование адаптивного поведения /Слоним А. Д. —Л.: Наука, 1976. — 211 с.

97. СудаковК.В. Биологические мотивации/ Судаков К. В. — М.: Медицина, 1971. —301 с.

98. Судаков К. В. Модулированное электромагнитное поле как фактор избирательного воздействия на механизмы целенаправленного поведения животных / Судаков К. В. //Журн. высш. нервн. деят. — 1976. — Т. 26. Вып. 4. — С. 899-909.

99. СудаковК.В. Тайны мышления: Генетические корни поведения / СудаковК. В., РыловА.Л,— М.: Педагогика, 1990. — 128 с.

100. СыренсшйВ.И. Рефлекс цели у приматов / Сыренс-кий В. И., КузнецоваТ. Г. —Л.: Наука. 1990. — 119с.

101. ТалалаенкоА.П. О нейрохимических механизмах самостимуляции/ ТалалаенкоА.Н. // Успехи физиол. наук. - 1984. - Т. 20, № 2. - С. 46-74.

102. ТалалаенкоА.Н. О нейрохимических механизмах самостимуляции/ ТалалаенкоА.Н. // Успехи физиол. наук. - 1989. - Т. 20, №2 — С. 46-62.

103. ТалалаенкоА.Н. О соотношении дофамин- и ГАМК-ерги-ческих механизмов в угнетающем влиянии нейролептиков на педальную самостимуляцию вентральной покрышки среднего мозга/ ТалалаенкоА.Н., БорейшаИ.К. // Фармакол. и токсикол. — 1983. — Т. 46, № 2. — С. 36-39.

Ю4.УгрюжоеМ..б. Дифференцировка дофаминергичес-ких нейронов in situ, in vitro и в трансплантате / Угрю-мов М.В. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1998. — Т. 84, №10. — С. 1019-1028.

105. ФридманЛ. Наркология/ФридманЛ., Флеминг Н., Ро-бертД., Хайман С. —М.: Бином, 1998. —420 с.

106.Хайнд Р. Поведение животных/ Хайнд Р. — М.: Мир, 1975. — 854 с.

107. Хамильтон Л. У. Основы анатомии лимбической системы крысы / ХамильтонЛ. У. — М.: Изд-во Моск. ун-та, 1984. -184 с.

108. ХананашвилиМ.М. Экспериментальная патология высшей нервной деятельности / ХананашвилиМ.М,— М.: Медицина, 1978. — 357с.

109.ХананашвилиМ.М. Патология высшей нервной деятельности/ ХананашвилиМ.М,— М.: Медицина, 1983. — 287 с.

110.ЧасовниковаТ.П. Конкурентоспособность за воду в группе крыс коррелирует с уровнем активности в диадном тесте/ ЧасовниковаТ. И., ПетровЕ.С. // Журн. высш. нервн. деят. — 1991.

111. ЧепурновС.А. Нейропептиды и миндалина/ Чепур-нов С. А., Чепурнова Н.Е.— М.: Изд-во МГУ 1985, —128с.

112.ШабановП.Д. Руководство по наркологии/ Шабанов П.Д. — СПб: Лань, 1998. — 352 с.

113.ШабановП.Д. Основы наркологии/ ШабановП.Д.— СПб.: Лань, 2002. —560 с.

114. ШабановП.Д. Наркология / ШабановП.Д, — М.: Гэо-тар-Мед, 2003. — 560 с.

115. Шабанов П.Д. Нарушения памяти и их коррекция / Шабанов П. Д., Бородкин Ю. С. — Л.: Наука, 1989. — 127с.

116. Шабанов П.Д. Биология алкоголизма. / Шабанов П.Д., Калишевич С. Ю. — СПб: Лань, 1998,— 272 с.

117.ШабановП.Д. Блокада серотонинергических рецепторов мозга диэтиламидом лизергиновой кислоты препятствует облегчающему эффекту фенамина на самостимуляцию крыс с разрушением медиальной префронтальной коры / ШабановП.Д., ЛебедевА.А. //Журн. высш. нервн. деят. — 1994. — Т. 44, Вып. 6. — С. 1124-1129.

118.ШабановП.Д. Дофаминергический и серотонинер-гический компоненты реакции самостимуляции латерального гипоталамуса крыс с разрушением медиальной префронтальной коры/ ШабановП.Д., ЛебедевА. А. // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1994. — Т. 80, №1. — С. 19-25.

119. ШабановП.Д. Подкрепляющие системы мозга: локализация, нейрохимическая организация, участие в формировании зависимости от психостимуляторов / ШабановП.Д., ЛебедевА.А. // Психофармакол. и биол. наркол. — 2001. — Т. 1, №1. — С.13-27.

120.ШабановП.Д. Критические периоды формирования дофаминергической системы мозга у крыс. Исследование с применением перинатального введения 6-гидроксидофамина/ ШабановП.Д., ЛебедевА.А., МещеровШ.К. // Механизмы функционирования висцеральных систем. Межд. Конф., поев. 75-летию А.М.Уголева. Тез. докл. — СПб.: Ин-т физиол. РАН, 2001.-С. 12-13.

121. ШабановП.Д. Чувствительность к нейротоксину 6-гид-роксидофамину в ранний постнатальный период у крыс / Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. // Клин, патофизиол. — 2001. — №1. — С. 29-34.

122. ШабановП.Д. Изучение последствий перинатального введения нейротоксина 6-гидроксидофамина крысам / Шабанов П.Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш.К.// Психофармакол. и биол. наркол,— 2001,— Т. 1, № 3. - С. 224-231.

123.ШабановП.Д. Дофамин и подкрепляющие системы мозга/ ШабановП.Д., ЛебедевА.А., Мещеров Ш. К. - СПб.: Лань, 2002. - 208 с.

124. ШабановП.Д. Нейробиологические механизмы подкрепления, активируемые психостимуляторами и глюкокортикоидами/ ШабановП.Д., ЛебедевА.А., Мещеров Ш. К. // Наркология. — 2002. — Т. 1,№1,— С. 19-26.

125. ШабановП.Д. Функциональное маркирование состояния социальной изолированности с помощью аналога

ТОМ 5/2Q07/3

меланостатина алаптида у крыс / Шабанов П. Д., Лебедев А. А., НоздрачевА.Д.//ДАН, — 1999, —Т. 368, № 2. — С. 283-285.

126.ШабановП.Д. Критические периоды формирования дофаминергической системы / ШабановП.Д., ЛебедевА.А., НоздрачевА.Д. // ДАН, — 2002,— Т. 386, № 4. — С. 565-570.

127.ШабановП.Д. Синдром социальной изоляции/ ШабановП.Д., МещеровШ.К., ЛебедевА.А,— СПб.: Элби-СПб, 2004. — 208 с.

128. ШабановП.Д. Нейрохимическая организация подкрепляющих систем мозга/Шабанов П.Д., НоздрачевА. Д., ЛебедевА.А., ЛебедевВ.В.//Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2000. - Т. 86, № 8. - С. 935-945.

129.ШабановП.Д. Зоосоциальное поведение млекопитающих/ ШабановП.Д., РусановскийВ.В., Лебедев А. А. — СПб.: Элби-СПб, 2006. — 160 с.

130. ШабановП.Д. Влияние избытка и дефицита гормонов гипофизарно-адреналовой системы на питьевое поведение крыс/ Шабанов П. Д., Сапронов Н. С. // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. — 1986. — Т. 72. №2. С. 170-175.

131. ШабановП.Д. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация. 2-е изд., испр. и доп. / Шабанов П. Д., ШтакельбергО. Ю. — СПб.:Лань, 2002. —462 с.

132.Шовен Р. Поведение животных/ Шовен Р. — М.: Мир, 1974.

133.AdamecR. The amygdala and feline aggression and defense/ AdamecR. // Aggress. Behav.— 1989,— Vol. 15.N1. — P. 32.

134. AdamsD.B. Brain mechanisms for offence, defense and submission / Adams D. B. // Behav. Brain Sci. — 1979. — Vol.2. — P. 201-241.

135. Adams D.B. Ventromedial tegmental lesions abolish offense without distributing predation or defense / Adams D. B. // Physiol and Behav. - 1986. - Vol. 38, N2,-P. 165-168.

136. AdamsN. Development of dominance in domestic rats in laboratory and seminatural environments/ AdamsN., Boice R. // Behav. Process. — 1989,— Vol. 19, N 1-3,— P. 127-142.

137.AhmedS.H. Social deprivation increases the vulnerability of male Wistar rats to develop behavioral sensitization to rf-amphetamine/AhmedS. H., SpampinatoU., StinusL. [et al.] // Behav. Pharmacol. — 1993. — Vol. 4. — P. 450-455.

138. AhmedS.H. Social deprivation enhances the vulnerability of male Wistar rats to stressor- and amphetamine-induced behavioral sensitization /Ahmed S. H., Stinus L., Le MoalM., CadorM. // Psychopharmacology.— 1995,— Vol. 117. — P. 116-121.

139. AlbertD. J. Intermale social aggression in rats: suppression by medial hypothalamic lesions independently defensive-ness of decreased testicular testosterone / Albert D. J., Dyson E. M., Walsh M. L., Gorzalka В. B. // Physiol, and Behav. - 1987,-Vol. 33, N6.-P. 693-698.

БЭ

ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ I

140. AlbertD.J. Female rats in a compretitive situation: Medial hypothalamic lesions increase and ovariectomy decreases success and aggression / Albert D. J., Petrovic D.M., Walsh M. L. // Physiol and Behav. - 1989,- Vol. 46, N3.-P. 379-386.

141 .AnguloJ.A. Genomic effects of cold and isolation stress on magnocellular vasopressin mRNA-containing cells in the hypothalamus of the rat/ AnguloJ.A., LedouxM., McEwenB.S. //J. Neurochem.— 1991,—Vol. 56,— P. 2033-2038.

142. AnguloJ.A. Isolation stress increases tyrosine hydroxylase mRNA in the locus coeruleus and midbrain and decreases proenkephalin mRNA in the striatum and nucleus accumbens/ AnguloJ.A., PrintzD., LedouxM., McEwen B. S. // Mol. Brain Res. — 1991,— Vol. 11,— P. 301-306.

~\43.AnnettL.E. Social withdrawal following amphetamine administration to marmosets/ AnnettL. E., RidleyR. M., Gamble S. J., BakerH. F. // Psychopharmacology (Berlin) — 1989. — Vol. 99,N2. — P. 222-229.

144. BaeningerL. P. Social dominance order in the rat: «spontaneous», food and water competition / Baeninger L. P. // J. Compar. Physiol. —1970. - Vol. 71, N2. - P. 202-209.

145. Baerends G. P. Ethological aspects of agonistic behavior / Baerends G. P. // Aggress. Behav. — 1989,— Vol. 15, N1.-P. 38-39.

146. BardoM. T. Autoradiographic localization of dopamine D, and D2 receptors in rat n.accumbens: resistence to differential rearing conditions / Bardo M.T., Hammer R. P. // Neuroscience. — 1991,— Vol. 45, N2. — P. 281-290.

147. Bartoletti M. Previous treatment with morphine and sensitization to the excitatory actions of opiates: dose-effect relationship / Bartoletti M., Gaiardi M., Gubellini C. [etal.] // Neuropharmacol. — 1987.—Vol.26. — P. 115.

148. Baumann P. Aggression und Seibstaggression als rez-tliches Problem: Biochemische und Pharmakologische Aspekte / Baumann P. // Therapiewoche Schweiz. — 1989. —Vol. 5. Sonderheft. - P. 5-10.

^AQ.BeanG. Social isolation and cohabituation with haloperi-dol-treated partners: effect on density of striatal dopamine D2 receptors in the developing rat brain / Bean G., Lee T. // Psychiatr. Res. -1991,- Vol. 36. - P. 307-312.

150.Bickerdike M. J. Social isolation attenuates rat forebrain 5-HT release induced by KCI stimulation and exposure to a novel environment / Bickerdike M. J., Wrightl. K., Marsden C. A. // Behav. Pharmacol. — 1993. — Vol. 4. — P. 231-235.

151. Blanc G. Response to stress of mesocortical-frontal dopaminergic neurons in rats after long-term isolation / Blanc G., Herve D., Simon H., Lisoprawski A. et al. // Nature.- 1980. —Vol. 284. - P. 265-267.

152. BlanchardR.J. Attack and defense in rodents as experimental models for the study of emotion / Blanchard R. J., BlanchardD.C. // Progr. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat. — 1989. — Vol. 13. — P. 3-14.

153. BlanchardR.J. Social dominance and individual aggressiveness/ Blanchard R.J., Hori K., Tom P., Blanchard D. C.// Aggress. Behav. - 1988. - Vol. 14..N3. — P. 195-203.

154. Bolhuis J. J. The corticomedial amygdala and learning in an agonistic situation in the rat/Bolhuis J. J., Fitzgerald R. E., DijkD.J., Koolhaas J.M. // Physiol and Behav. — 1984. — Vol. 32, N4.-P. 575-579.

155. BrainP.F. Differentiating types of attack and defense in rodents // Multidisciplinary approaches to aggression research / Brain P. F.; Ed by P. Brain, D. Benton. — Amsterdam: Elsevier, 1981, — P. 53-78.

156. Brain P. F. The adaptiveness of house mouse aggression // House Mouse Aggression: A model for understanding the evolution of social Behavior. / Brain P. F.; Ed. by P. F. Brain etal.— Harwood Academic Publishers Gmbh, Chur., 1989. — P. 1-21.

157. Brain P. F. Conditions of housing, hormones and aggressive behavior // Hormones and Aggressive Behavior / Brain P. F., Benton D.; Ed. by B. B. Swar. — Plenum. New York. — 1983. — P. 349-372.

158. BrayleyK.N. Suppression ofVMH-lesion induced reactivity and aggressiveness by electrical stimulation ventral to anterior septum in the rat / BrayleyK. N., AllertD.J.// Physiol, and Behav. — 1977. — Vol. 18, N4. — P. 567-571.

159. BrodinE. Effects of sequential removal of rats from a group cage, and of individual housing of rats on substance P, cholecystokinin and somatostatin levels in the periaqueductal gray and limbic regions / BrodinE., RosenA., SchottE., BrodinK. // Neuropeptides. — 1994,— Vol. 26. - P. 253-258.

160. Bruin de J. P. C. Rat agonistic behavior and the prefrontal cortical system / Bruin de J. P. C. / Aggress. Behav. — 1989. — Vol. 15,N1. — P. 46.

161. Cai B. Biphasic effects of typical antidepressants and mianserin, an atypical antidepressant, on aggressive behavior in socially isolated mice / Cai B., MatsumotoK., OhtaH., WatanabeH.// Pharmacol. Biochem. Behav. — 1993. — Vol. 44, N 3,— P. 519-525.

162. Carlson J. N. Cerebral lateralization as a source of interindividual differences in behavior/Carlson J.N., Glick S. D.// Experientia. — 1989. — Vol. 45. — P. 788-798.

163. Carter C. J. The effect of 5,7-dihydroxytryptamine lesions of extrapiramidal and mesolimbic sites on spontaneous motor behavior and amphetamine stereotypy / CarterC. J., Pycock C.J.// Arch. Pharmacol. — 1979, —Vol.308.— P. 51-54.

164. ChenJ.P. Stain-specific facilitation of dopamine efflux by delta 9-tetrahydrocannabinol in the nucleus accumbens of rat: an in vivo microdialysis study / ChenJ. P., Pare-desW., LowinsonJ. H., GardnerE. L. //Neurosci. Lett. — 1991. — Vol. 129. — P. 136.

165. ChitkuraB. Apomorphine induced stereotypy: function of age and rearing environment / Chitkura B., Durcur M.,

Campbell I.C. // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1984. — Vol.21.-P. 671-673.

166. ClavierR.M. Self-stimulation of the sulcal prefrontal cortex in the rat: direct evidence for ascending dopaminergic mediation / ClavierR.M., GerfenC.R.// Neurosci. Lett. - 1979.-Vol.12,N2.-P. 183-187.

167. ClavierR. M. Ascending monoamine-containing fiber pathways related to intracranial self-stimulation: histochemical fluorescence study / ClavierR. M., RottenbergA.//Brain Res. - 1974. - Vol. 72.N1. — P. 25-40.

168. ClementeC.D. Neurological substrate of aggressive behavior / ClementeC. D., ChaseM. H. // Agg. Rev. Psychol. - 1973.-Vol.53,- P. 329-356.

169.CollinsR.L. When the left-handed mice live in right-handed worids / CollinsR.L. // Science. — 1975. — Vol. 187. — P. 181-189.

170. CorbettD. Intracranial self-stimulation in relation to the ascending noradrenergic fiber systems of the pontine tegmentum and caudal midbrain: a moveable electrode mapping study / CorbettD., WiseR.A.// Brain Res.— 1979.-Vol.177, N3. - P. 423-436.

171. CorbettD. Intracranial self-stimulation in relation to the ascending dopaminergic systems of the midbrain: a moveable electrode mapping study / Corbett D., Wise R. A. // Brain Res. — 1980.—Vol.185,N1. — P. 1-15.

172. Czyrak A. Social isolation increases the density of [125l]m-conotoxin GVIA binding sites in the rat frontal cortex and caudate nucleus / CzyrakA., DoolyD.J., JonesG.H., Robbins T. W. // Brain Res. - 1992. - Vol. 583,-P. 189-194.

173. DanzerR. Influence of shock-indused fighting and social factors on dopamine turnover in cortical and limbic areas in the rat / DanzerR., GuilloneauD., MormedeP, Her-manJ. P., LeMoalM. // Pharmacol., Biochem. and Behav. - 1984. - Vol.20. - P. 331-335.

174. DenenbergV.H. Hemispheric laterality in animals and the effect of early experience / DenenbergV.H. // Behav. Brain Sci. -1981.-4.-P. 1-49.

175. Domeney A. The disruption of prepulse inhibition by social isolation in the Wistar rat: how robust is the effect? / Domeney A., Feldon J.// Pharmacol. Biochem. Behav. — 1998,- Vol. 59. — P. 883-890.

176. DrewsD. R. Observation and competitive measure of dominance in rat /Drews D. R., DickeyC. L. //Psychol. Res. — 1977,- Vol. 27. — P. 331-339.

177. DvorskaJ. Social experience influencing interactive behavior of male rats / DvorskaJ., PobikV., Kriak M., Radii T. // Activ. Nerv. Super. (Praha). — 1986. — Vol. 28, N 3. — P. 201.

178. EinonD.F. Isolation has permanent effects upon the behavior of the rat, but not the mouse, gerbil, or guinea pig / Einon D. F., HumphreysA. P., ChiversS. M. et al. // Dev. Psychobiol. — 1981. — Vol. 14.-P. 343-348.

179.EinonD.F. Habituation of object contact in socially-reared and isolated rats (Rattus norvegicus) / Einon D. F.,

Morgan M.J. // Develop. Psychobiol. — 1975. — Vol. 8, N6.-P. 553-559.

180. EinonD.F. Habituation of object contact in socially-reared and isolated rats (rattus norvegicus) / EinonD.F., Morgan M. J. //Anim. Behav. -1976. - Vol. 24. - P. 415-420.

181. Einon D. F. A critical period for social isolation in the rats / Einon D. F., Morgan M. J. // Dev. Psychobiol. — 1977. — Vol. 10.-P. 123-128.

182. Einon D. F. Early isolation produces enduring hyperactivity in the rat, but no effect upon spontaneous alternation / EinonD.F., MorganM.J. // Quat. J. Exp. Psychol.— 1978. — Vol. 30. — P. 151-156.

183.Einon D. F. The development of intersession habituation and emergence in socially reared and isolated rats/ Einon D. F., Morgan M. J. Sahakian B. J. // Dev. Psychobiol. - 1975. - Vol. 8. - P. 553-558.

184.Einon D. F. Environmentally induced differences in susceptibility of rats to CNS stimulants and CNS depressants: evidence against a unitary explanation/Einon D. F., Sahakian B. J. // Psychopharmacology. — 1979. — Vol.61.— P. 229-235.

185 .EinonD.F. Chlordiazepoxide and isolation induced timidity in rats / Einon D. F., Tye N.C. // Psychopharmacology. - 1975. —Vol. 44. - P. 83-88.

186. Ehlers C. L. Effects of gender and social isolation on electroencephalogram and neuroendocrine parameters in rats/ EhlersC. L., KanekoW.N., OwensM.J., NemeroffC.B.// Biol. Psychiatr. — 1993. —Vol. 33. - P. 358-363.

A&l.EhlersC.E. Social Zeitgebers: a peer separation model of depression in rats // Animal models of depression / Ehlers C. L., Wall T. L., WyssS.P, Chaplin R.I.; Ed. by G. F. Koob, C. L. Ehlers, D. J. Kupfer. Boston: Birkhauser, 1989.-P. 99-114.

188. ElnonD. Enhanced defense in adult rats deprived of play-fighting experience as juveniles / Einon D., Potegal M. // Aggress. Behav. — 1991. — Vol. 17.N1. — P. 27-40.

189.EngelJ.A. Serotonergic and dopaminergic involvement in ethanol intake//Novel Pharmacological Interventions for Alcoholism / Engel J. A., Enerback C., Fahlke C. et al; Eds. C. A. Naranjo, E. M. Sellers. — NY: Springer, 1992. — P. 68.

190. EspositoR.U. Opioides and rewarding brain stimulation / Esposito R. U., KornetskyC. // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1978.—Vol.2,N2. — P. 115-122.

191 .EssmanW.B. Drug effects upon aggressive behavior// Aggression and Violence: a Psychobiological and Clinical Approach / EssmanW.B.; Ed. by L. Valzelli, L. Morgese. — Edzioni, Saint Vincent, Rome. — 1981. — P. 150-175.

192.EttenbergA. Heroin and cocaine intravenous self-administration in rats: mediation by separate neural systems/ EttenbergA., PettitH. O., Bloom F. E., KoobG. F. // Psy-chopharmacol. — 1982,—Vol. 78. — P. 204.

193. Fantin G. Effect of nucleus accumbens destruction in rat / Fantin G., Bottecchia D. // Experintia. — 1984. — Vol. 40, N6.-P. 573-575.

194. Feshbach S. The function of aggression and regulation of aggressive drive/ Feshbach S. // Psychol. Rev. — 1964. — Vol.71.-P. 257-252.

195. FitzgeraldL. W. The effect of stressor controllability on regional changes in mesocorticolimbic dopamine activity/ Fitzgerald L. W., KellerR.W., GlickS.D., CarlsonJ.N.// Soc. Neurosci. Abstr. — 1989,—Vol. 15. — P. 13-16.

196. Fone K. C. F. Increased 5-HT2C receptor responsiveness occurs on rearing rats in social isolation / Fone K. C. F., Shalders K., FoxZ. D., Arthur R., Marsden C. A. // Psy-chopharmacology. — 1996. — Vol. 123. — P. 346-352.

AQl.FrankM.G. Food reinforcement versus social reinforcement in timber wolf pups / Frank M. G., Frank H. // Bull. Psychonom. Soc. — 1988,—Vol. 26, N5. — P. 467-468.

198. FrankovaS. Effect of early psychological stress and protein caloric deprivation on long-term behavioral patterns in rats / FrankovaS., BlatnikovaN. // Activ. Nerv. Super. 1979. - Vol. 21.N3. — R 192-202.

199. Frischknecht H. R. Postaggression foot-shock inhibits aggressive behaviour in dominant but not in isolated mice / Frischknecht H.R., Siepfried B., Waser P.G. // Behav. and Neural. Biol. 1984. Vol. 32. N1.P. 139-142.

200. FulfordA. J. Evidence for altered a2-adrenoreceptor function following isolation-rearing in the rat / FulfordA.J., ButlerS., HealD.J. etal. // Psychopharmacology. 1994. —Vol. 116.-P. 183-190.

201 .FulfordA.J. Effect of isolation-rearing on noradrenaline release in rat hypothalamus and hippocampus in vitro / FulfordA.J., Marsden C. A. // Brain Res. — 1997. — Vol.748.-P. 93-99.

202. FulfordA.J. Social isolation in the rat enhances a2-adreno-receptorfunction in the hippocampus in vivo/Fulford A.J., Marsden C. A. // Neurosci. — 1997. — Vol.77.— P. 57-62.

203 .FulfordA.J. Conditioned release of 5-hydroxytryptamine in vivo in the nucleus accumbens following isolation-rearing in the rat / Fulford A. J., Marsden C. A. // Neuroscience. — 1998. — Vol. 83. — P. 481-487.

204.FulfordA.J. Effect of isolation-rearing on conditioned dopamine release in vivo in the nucleus accumbens of the rat/FulfordA. J., Marsden C. A.//J. Neurochem. —1998. Vol.70,N1.-P. 384-390.

205. Gallegos G. Simple disturbance of the dam in the neonatal period can alter haloperidol-induced catalepsy in the adult offspring/Gallegos G., Salazar L., Ortiz M. // Behav. Neural. Biol. — 1990.—Vol.53,N2. — R 172-188.

206. Gambardella P. Individual housing modulates daily rhythms of hypothalamic catecholaminergic system and circulating hormones in adult male rats / Gambardella P., Greco A. M., Sticchi R. et al. // Chronobiol. Internation. - 1994. -Vol.11.-P. 213-219.

207. Garzon J. Antidepressants selectively antagonize the hyperactivity induced in rats by long-term isolation / Gar-zonJ., FuentesJ.A., DelRioJ. // Eur. J. Pharmacol.— 1979,- Vol. 59. — P. 293-299.

208. Gentsch C. Individual housing of rats causes divergent changes in spontaneous and reactive activity / Gentsch C., LichtsteinerM., FeerH. // Experientia.— 1981. — Vol. 37,— P. 61-67.

209. Gentsch C. Individually housed rats exceed group-housed animals in rotational movements when exposed to a novel environment / Gentsch C., Lichtsteiner M., Feer H. // Experientia. - 1983. —Vol. 39. - P. 1412-1414.

210. Gentsch C. Locomotor activity, defecation score and cor-ticosterone levels during an open-field exposure: a comparison among individually and group-housed rats, and genetically selected rat lines / GentschC., LichtsteinerM., FeerH. // Physiol. Behav. - 1981. - Vol. 27. -P. 183-188.

211. Gentsch C. Taste neophobia in individually and socially reared male rats / GentschC., LichtsteinerM., FeerH.// Physiol. Behav. — 1981.—Vol.27. — R 199-204.

212.GentschC. Competition for sucrose-pallets in triads of male Wistar rats: disinhibitory effect of individual housing in poor-performing rats / Gentsch C., Lichtsteiner M., FeerH. // Behav. Brain Res. — 1990. — Vol. 38, N 1,— P. 19-24.

213.GentschC. Behavioral comparisons between individually and group-housed male rats: effects of novel environments and diurnal rhythm/Gentsch C., Lichtsteiner M., Feer H. // Behav. Brain Res. — 1992,—Vol. 6. — P. 93-100.

214. GentschC. Isolation-induced locomotor hyperactivity and hypoalgesia in rats are prevented by handling and reversed by resocialization / GentschC., LichtsteinerM., FrischknechtH.-R. et al. // Physiol. Behav. — 1988. — Vol.43.-P. 13-16.

215.GentschC. Different reaction patterns in individually and socially reared rats during exposures to novel environments/ GentschC., LichtsteinerM., KraeuchiK., FeerH. // Behav. Brain Res. — 1982. — Vol. 4. — P. 45-54.

216. GentschC. Isolation induced locomotor hyperactivity and hypoalgesia in rats are prevented by handling and reversed by resocialisation / GentschC., LichtsteinerM., FrischknechtH.R., FeerH., SiegbriedB. // Physiol. Behav. - 1988,- Vol. 43. - P. 13-16.

217. GermanD. C. Catecholamine systems as the neural substrate for intracranial self-stimulation: a hypothesis / German D. C., Bowden D. M.//Brain Res. — 1974. — Vol.73, N3.-P. 381-419.

218. GeyerM.A. Isolation rearing of rats produces a deficit in prepulse inhibition of acoustic startlesimilar to that in schizophrenia/Geyer M. A., Wilkinson L. S., HumbyT., Rob-bins T W. //Biol. Psychiatry. -1993. -Vol. 34. - P. 361-372.

219. GeyerM.A. Effects of LU-111995 in three models of disrupted prepulse inhibition in rats / GeyerM.A., Swerd-lowN. R., Lehmann-MastenV. etal. //J. Pharmacol Exp. Ther. - 1999. - Vol. 290, N2.-P. 716-724.

220. GlickS.D. Turning in circles: the neuropharmacology of rotation / GlickS.D., JerussiT. P., FleisherL.M. // Life Sci. - 1976. - Vol. 18. — P. 889-896.

221. GoldsteinM. Brain research and violent behavior. II. Neurochemical, endocrine, pharmacological and genetic studies/Goldstein M. //Arch. Neuroi. — 1974. — Vol. 30. — P. 8-23.

222. GraceA.A. Gating of information flow within the limbic system and the pathophysiology of schizophrenia / GraceA.A // Brain Res. Rev. — 2000. — Vol. 31,— P. 330-341.

223. GrecoA.M. Chronic administration of imipramine antagonizes deranged circadian rhythm phases in individually housed rats / GrecoA. M., GambardellaR, Sticchi R. D. et al. // Physiol. Behav. - 1990. - Vol.48. - P. 67-72.

224. GrecoA.M. Circadian rhythms of hypothalamic norepinephrine and some circulating substances in individually housed adult rats / GrecoA.M., GambardellaR, Sticchi R. D. et al. // Physiol. Behav. 1992. Vol. 52. P. 1167-1172.

225. GuisadoE. Increase dopamine receptor binding in the striatum of rats after long-term isolation / GuisadoE., Fernandez-TomeP., GarzonJ., DelRioJ. // Eur. J. Pharmacol. - 1980. - Vol. 65. - P. 463-470.

226.GuthrieK.M. Olfactory deprivation increases dopamine D2 receptor density in the rat / Guthrie K.M., PullaraJ. M., Marshall J. F., Leon M.//Synapse. — 1991,—Vol. 8,N1. P. 61-70.

227. HallF. S. The behavioral and neurochemical effects of social deprivation on the rat. / Hall F. S. // Cambridge: Univ. press, 1994.

228.HallF.S. Effects of isolation rearing on indices of dopamine function in the rat / Hall F. S., Wilkinson L. S., Kendall D. A. etal. //Soc. Neurosci. — Abstr. 1991. — Vol. 293. - P. 6.

229. HeidbrederC.A. Behavioral, neurochemical and endocrinological characterization of the early social isolation syndrome / HeidbrederC. A., Weiss I. C., DomeneyA. M. etal. // Neurosci. - 2000. - Vol.100, N4.-P. 749-768.

230. HeritchA.J. Effects of social isolation on brain catecholamines and forced swimming in rats: prevention by antidepressant treatment / HeritchA.J., HendersonK., Westfall Т. C. // J. Psychiatr. Res. - 1990. - Vol. 24. -P. 251-258.

231. HilakiviL.A. Effect of isolation on brain monoamines and the behavior of mice in tests of exploration, locomotion, anxiety and behavioral «despair» / HilakiviL.A., OtaM., Lister R. G. // Pharmacol. Biochem. Behav. in press.

232. HolsonR. Medial prefrontal cortical lesions and timidity in rats. Reactivity to aversive stimuli / Holson R. // Physiol. Behav. - 1986,- Vol. 37. - P. 221-230.

233. HolsonR.R. The effect of isolation rearing and stress on monoamines in forebrain nigrostriatal, mesolimbic, and mesocortical dopamine systems / Holson R. R., AliS. F., ScalletA. C.//Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1988. - Vol. 537. -P. 512-514.

234. HolsonR.R. "Isolation stress" revisited: isolation-reared effects depend on animal care methods / HolsonR. R.,

ТОМ 5/2007/Э

ScalletA. C., AliS.F., TurnerB.B. // Physiol. Behav.—

1991,- Vol. 49. - P. 1107-1116.

235.HowesS.R. Leftward shift in the acquisition of cocaine self-administration in isolation-reared rats: relationship to extracellular levels of dopamine, serotonin and glutamate in the nucleus accumbens and amygdala-striatal FOS expression / HowesS.R., DalleyJ.W., MorrisonC.H. etal. // Psychopharmacology (Berl). — 2000. — Vol. 151, N1.-P. 55-63.

236. Iglesias T. Preproenkephalin RNA increases in the hypothalamus of rats stressed by social deprivation / Iglesias T., MonteroS., Otero M.J. etal. // Cell Mol. Neurobiol.—

1992. - Vol. 12. — P. 547-553.

237. Itil T. Clinical psychopharmacology of aggression // Aggression and Violence: a Psychobiological and Clinicfl Approach / Itil T.; Ed. by L. Valzeili, L. Morgese. — Edzioni, SaintVincent, Rome. — 1981. — P. 150-175.

238.JaffeE.H. Ca2+ dependency of serotonin and dopamine release from CNS slices of chronically isolated rats / JaffeE.H. // Psychopharmacology (Berl) —1998,— Vol. 139, N3.-P. 255-260.

239. JaffeE.H. Changes in basal and stimulated release of endogenous serotonin from different nuclei of rats subjected to two models of depression / Jaffe E. H., De FriasV., Ibarra C. // Neurosci. Lett. - 1993. - Vol.162. - P. 157-166.

240. JafferE. H. Changes in basal and stimulated releas of endogenous serotonin from different nuclei of rats subjected to two models of depression / JafferE.H., DeFriasV., IbarraC.//Neurosci. Lett. - 1993. - Vol. 162, N 1-2,-P. 157-160.

241. Johansson G. G. Motivation and the brain mechanisms of aggressive behaviour / Johansson G. G. // Motiv. and Neural and Neurohum. Fact, regul. Behav., Budapest. — 1982.-P. 211-224.

242.JohnstonJ.B. Further contributions to the study of the evolution of the forebrain anatomy //The Basal Forebrain: Anatomy to Function /JohnstonJ. B.; Eds. T. C. Napier, P. W. Kalivas, I. Hanin// NY: Plenum Press, 1991. — P. 1-4.

243. Jones G. H. Social isolation and individual differences: behavioral and dopaminergic responses to psychomotor stimulants / Jones G. H. // Clin. Neuropharmacol. — 1992. — Vol. 15. — P. 253 A.

2AA.JonesG.H. Dopaminergic and serotoninergic function following isolation rearing in rats: study of behavioral responses and postmortem and in vivo neurochemis-try/ Jones G. H., HernandezT. D., Kendall D. A. etal. // Pharmacol Biochem. Behav. — 1992. — Vol. 43. — P. 17-35.

245. Jones G. Y. Enhanced striatal response to d-amphetamine as revealed by intracerebral dialysis following social isolation in rats / Jones G. Y., Hernandez T. D., Marsden C. A., Robbins T W. // Brit. J. Pharmacol. — 1988. — Vol. 94. — P. 349.

246. JonesG.H. Increased sensitivity to amphetamine and reward-related stimuli following social isolation in rats: pos-

73

ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ I

sible disruption of dopamine dependent mechanisms/ Jones G. H., Marsden C. A., Robbins T. W. // Psychophar-macology. - 1990,—Vol. 102. - P. 364-370.

247. Jones G. H. Behavioral rigidity and rule-learning deficits following social isolation in rats: neurochemical correlates/ JonesG. H., MarsdenC.A., RobbinsT. W. //Behav. Brain Res. -1991,- Vol. 43. - P. 35, 258-265.

2AQ.JonesG.H. Isolation-rearing retards the acquisition of shedule-induced polydipsia in rats / JonesG.H., RobbinsT. W., MarsdenC.A. // Physiol. Behav. — 1989,— Vol.45.-P. 71-78.

249. JonsonD. A. The effects of septal lesion on the open-field social behavior of Sprague-Dawley albino rats / Jon-son D.A., Chang C.-H., PolencharB. E., Patterson M. M.// Bull. Psychonom. Soc. — 1985. — Vol. 23, N4. — P. 339-340.

250. HallF. S. Maternal deprivation of neonatal rats produces enduring changes in dopamine function / Hall F. S., Wilkinson L. S., HumbyT., RobbinsT. W.//Synapse. — 1999. — Vol.32,N1.-P. 37-43.

251. Handbook of behavioral state control: cellular and molecular mechanisms/ Ed. R. Lydie, H. A. Baghdoyan. — Boca Raton etc.: CRC press, 1999.—700p.

252. HatchA.M. Isolation syndrome in the rats / HatchA. M., WilbergC. S., ZawidskaZ., Cann M., Grice H. C. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1965. - Vol. 7. - P. 737-745.

253.HoffmanP.L. N-methyl-D-aspartate receptors and etha-nol: inhibition of calcium flux and cyclic GMP production / HoffmanP. L, RabeC., MosesF., TabakoffB.//J. Neuro-chem. - 1989. - Vol. 52. - P. 1937.

254. HeilmanK.M. Attention: behavior and neural mechanisms/ HeilmanK.M., WatsonR.T., ValensteinE., GoldbergM.E.// Handbook of Physiology. — Bethes-da, Maryland: Amer. Physiol. Soc., 1987. — Section I. The Nervous System. — Vol. 5. Higher Functions of the Brain. — Part 1. — Chapter 11. — P. 461-481.

255. KarliP. Is the concept of «personality» relevant to the study of animal aggression? / Karli P. // Eur. J. Pers. — 1989. — Vol.3,N2.-P. 139-148.

256. Katz D. M. Long-term isolation in rats reduces morphine response / Katz D. M., Steinberg H. // Nature. — 1970. —Vol. 228. - P. 469-473.

257. Kehoe P. Brain dopamine response in isolated 10-day-old rats: assessment using D2 binding and dopamine turnover / Kehoe P., Clash K., Skipsey K., Shoemaker W. J. // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1996. — Vol.53,N1.-P. 41-49.

258. Kehoe P. Repeated isolation in the neonatal rat produces alterations in behavior and ventral striatal dopamine release in the juvenile after amphetamine challenge / Kehoe P., Shoemaker W. J.,Triano L., Hoffman J.,Arons C.//Behav. Neurosci. - 1996. - Vol. 110, N 6,- P. 1435-1444.

259. Koob G. F. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology, and function of reward pathways / Koob G. F.//Trends Pharmacol. Sci. — 1992. — Vol.13. — P. 177.

260. Koob G. F. Drug addiction: the yin and yang of hedonic homeostasis/KoobG.F.//Neuron. —1996. — Vol. 16. — P. 893-899.

261 .Koob G. F. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence / Koob G. F., Bloom F. E. // Science. — 1988. — Vol. 242. — P. 715.

262.Koob G. F. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregu-lation / Koob G. F., Le Moal M. // Science. — 1997. — Vol. 278. - P. 52.

263. Koolhaas J. M. The organization of intraspecific agonistic behavior in the rat/Koolhaas J. M.,Schuurman T.,Wiep-kema P. R. // Progr. Neurobiol. — 1980. — Vol. 15,— P. 247-268.

264. Koyama N. Dominance, grooming and clasped-sleep-ing relationships among bonnet monkeys in India / Koyama N.// Primaes. - 1973. - Vol. 14, N 2-3. -P. 225-244.

265. König K. P. A stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem / König K. P., Klip-pel A. A. // Baltimore, 1963. — 214 p.

266. Krech D. Effects of environmental complexity and training on brain chemistry / Krech D., Rosenzweig M. R., Bennett E. L.//J. Compar. Physiol. Psychol. — 1960,— Vol. 53. - P. 509-116.

267.Kraemer G. W.Alongitudinalstudyoftheeffectofdifferent social rearing conditions on cerebrospinal fluid norepinephrine and biogenicamine metabolites in rhesus monkeys / Kraemer G. W., Ebert M. H., Schmidt D. E., McKin-ney W. T. H Neuropsychopharmacology. — 1989,— Vol.2,N.3. — P. 175-189.

268. Kruk M. ^.Comparison of aggressive behaviour induced by electrical stimulation in the hypothalamus of male and female rats / Kruk M. R., van der Laan C. E., Mos J., van der Poel A. M., Meelis W., Olivier B. // Sex Differ. Brain: Relat. between struct, and Funet. Proc. 13th Int. Summer Seh. Brain Res., Amsterdam, 22-26 Aug., 1983. — Amsterdam e.a., 1984. — P. 303-314.

269. Kubota K. Prefrontal neuron activities reversal and error performance in: Conditioning: Represent. Involv. Neural Functions / Kubota K.; Ed. by C. D. Woody. — 1983. — P. 205-215.

270.Lammers J.H.C.M. Hypothalamic substrates for brain stimulation-induced attack, teeth-chattering and social groomingintherat/ Lammers J.H.C.M., Kruk M.R., Meelis W., vanderPoel A.M. // Brain Res. — 1988. — Vol. 449, N1-2,- P. 311-327.

271 .Lane J.D. Amino acid neurotransmitter utilization in discrete rat brain regions is correlated with conditioned emotional response/Lane J.D., Sands M.P., Freeman M.E. et al. H Pharmacol. Biochem. Behav. — 1982. — Vol. 16, N2.-P. 329-340.

272. Lebedev A.A. Dopaminergic mode of action for melanos-tatine analogue in animal model of social isolation / Lebedev A.A., Panchenko G. N., Shabanov P. D. // Neu-roendocrinologyLetts. — 1993.—Vol.15,N 4. — P. 320.

273. Levinson D.M. Reductions in aggression and dominance status in guinea pigs following bilateral lesions in the ba-solateral amygdala or lateral septum / Levinson D.M., Reeves D. L., Bunchanan D. R. // Physiol, and Behav. —

1980. — Vol. 25,N6. — P. 963-971.

274. Lewis M. H. Long-term effects of early social isolation in Macaca mulatta: changes in dopamine receptor function following apomorphine challenge / Lewis M. H., Gluck J. P., Beauchamp A. J., Keresztury M. F. // Brain Res. — 1990. —Vol. 513,N1. — P. 67-73.

275.Lore R.K. Postweaning social experience and adult aggression in rats / Lore R. K., Stipo-Tlaherty A. // Physiol. Behav. - 1984. - Vol. 33, N4.-P. 571-574.

276 .LynessW.H. Destruction of s-hydroxytryptaminer-gic neurons and the dynamics of dopamine in the n.accumbens and other forebrain regions of the rat / Lyness W. H., Moore К. E. // Neuropharmacology. —

1981. — Vol. 20. - P. 327-334.

277.MalinD.H. Naloxone precipitates nicotine abstinence syndrom in the rat / Malin D.H., Lake J.R., Carter V. A. et al. // Psychopharmacol. — 1993. — Vol. 112. — P. 339.

278. Malin D.H. The nicotinic antagonist mecamylamine precipitates nicotine abstinence syndrome in the rat / Malin D. H., Lake J. R., Carter V. A. et al.//Psychopharma-col. — 1994. -Vol.115.-P.180.

279.Martin L.J. Social deprivation of infant rhesus monkeys alters the chemoarchitecture of the brain: I. Subcortical regions / Martin L. J., Spicer D. M., Lewis M. H. et al. // J. Neurosci. - 1991. —Vol. 11,N11.-P. 3344-3358.

280. Matsumoto K. Beta 2- but not beta 1-adrenoceptors are involved in desipramine enhancement of aggressive behavior in long-term isolated mice / Matsumoto K., Oji-ma K., Ohta H., Watanabe H. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1994. - Vol. 49.N1. — P. 13-18.

281. Matuzas W. Treatment of agoraphobia and panic at-tacks/ Matuzas W., Glass R. M. // Arch. Gen. Psychi-atr. - 1983. - Vol. 40. - P. 220-222.

282. Miachon S. Isolation-induced changes in radioligand binding to benzodiazepine binding sites / Miachon S., Manchon M., Fromentin J. R., Buda M. // Neurosci. Lett. — 1990. — Vol. 111. — P. 246-252.

283. Miachon S. Long-term isolation of Wistar rats alters brain monoamine turnover, blood corticosterone and ACTH / Miachon S., Rochet Т., Mathian B. et al. // Brain Res. Bull. — 1993. - Vol. 32. - P. 611-619.

284. Miachon S. Quantitative evaluation of octadecaneuropep-tide-like immunoreactivity in hippocampus, cortex, and cerebellum of long-term isolated male Wistar rats / Miachon S.,Tonon M.C.,Vaudry H.,Buda M.//Neuropeptides. — 1991.—Vol.19. — P. 179-186.

285.Milani H. Interaction between recovery from behavioral asymmetries induced by hemivibrissotomy in the rat and the effects of apomorphine and amphetamine // Behav. Neurosci. — 1990. — Vol. 104, N 3. —

ТОМ 5/2007/Э

p. 470-476.

286. Mills D.E. Psychosocial stress, catecholamines, and essential fatty acid metabolism in rats / Mills D. E., Huang Y. S., Marce M., Poisson J. P. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1994. - Vol. 205, N1.-P. 56-61.

287. Missale C. Dopamine receptors: from structure to function/ Missale C., Nash S.R., Robinson S.W. et al. // Physiol. Rev. - 1998,- Vol. 78. - P. 189-225.

288. Moganson G. I. From motivation to actiore Functional interface between the limbic system and motor system / Moganson G. I., Jones D. L., Yim C.Y. // Prog. Neuro-biol.- 1980.-Vol. 14.-P. 69-97.

289. Mondragon R. Social structure features in three inbred strains of mice. C57BL // 6J, Balb // cj and NIH: comparative study / Mondragon R., Mayagoitia L., Lopez-Lujan A., Diaz J.-L. // Behav. Neural. Biol. — 1987,— Vol. 47.-P. 384-391.

290. Montero S. Lesions of the ventral noradrenergic bundle prevent the rise in blood pressure induced by social deprivation stress in the rat / Montero S., Fuentes J. A., Fernandez-Tome P. //Cell. Mol. Neurobiol. — 1990. — Vol. 10,N4. — P. 497-505.

291 .Morgan M. Incentive motivation and behavioral inhibition in socially-isolated rats / Morgan M., Einon D.//Physiol. Behav. - 1975,-Vol. 15.-P. 405-409.

292. Morinan AAresociallyisolatedratsanxious?/Morinan A., Parker V. // Brit. J. Pharmacol. — 1985. — Vol. 86,— P. 460.

293. Morinan A. The socially isolated rat as a model for anxiety / Morinan A., Parker V. // Neuropharmacology. — 1986. - Vol. 25. - P. 663-670.

294. Morinan A. Social isolation does not alter brain regional benzodiazepine binding site numbers, affinity and coupling in the rat / Morinan A., Parker V., Rich D. A. et al. // Psy-chopharmacology. — 1992. — Vol. 106. — P. 565-571.

295. Morley B.J. The effects of prolonged handling, scopolamine, and physostigmine on the activity of isolated and socially reared rats/Morley B.J.,Worsham E.//Physiol. Psychol. - 1978. - Vol. 6. - P. 83-90.

296. Morutto S.L. Isolation rearing enhances the locomotor stimulant properties of intra-perifornical sulpiride, but impairs the acquisition of a conditioned place preference / Morutto S. L., Phillips G. D. // Psychopharmacology (Berl). - 1997. - Vol. 133, N3.-P. 224-232.

297.Moyer K.E. The Psychobiology of Aggression. / Moy-er K. E. // N.Y.: Harper and Row Publ. - 1976. - 402 p.

298.MuchaR.F. Reinforcing properties of morphine and naloxone revealed by conditioned place preferences: a produral examination / Mucha R. F., Iversen S. D. // Psychopharmacology. — 1984. — Vol. 82. - P. 241-247.

299. Muehioke H. Selective coding of motor sequence in the supplementary motor area of the monkey cerebral cortex / Muehioke H., Inase M., Tanji J. // Exp. Brain. Res.— 1990. - Vol. 82. - P. 209-210.

75

ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ I

300.Naranjo J.R. Association between hypoalgesia and hypertension in rats after short-term isolation / Naranjo J.R., Fuentes J.A.//Neuropharmacology. — 1985,— Vol. 24. - P. 167-173.

301. Niki H. Cinqulate unit activity after reinforcement omission // Integrative control function of the brain / Niki H.; Ed. by M. Ito, K. Kubota, H. Tsukahara. Tokyo-Amsterdam, 1979.-P. 441-442.

302. Oehler J. The dynamic of transmitter-related changes by social isolation of mice / Oehler J., Jahkel M., Schmidt E.// Neuroscience. — 1985. — Vol. 89. — P. 284-289.

303. Oehler J. Neuronal transmitter sensitivity after social isolation in rats / Oehler J., Jahkel M., Schmidt J. // Physiol. Behav. - 1987.-Vol.41.-P. 187-195.

304. Olds J. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain / Olds J., Milner P.//J. Comp. Physiol. Psychol.—1954,— Vol.47,N3.-P. 419-423.

305. Olds M.E. Approach-avoidance of rat diencephalons / Olds M.E., Olds J. // J. Comp. Neurol. - 1963. -Vol.120,N3.-P. 250-295.

306. Ogren S. O. Antiaggressive effect of zimelidine in isolated mice/Ogren S.O.,Holm A.C.,Renyi A. L.,Ross S.B.// Acta pharmac. toxicol. — 1980. — Vol.47. — P. 71-74.

307. Palit G. Quantitative assessment of amphetamine induced behavioural changes in rhesus monkeys, Macaca mulatta / Palit G. // Indian J. Exp. Biol. — 1995. — Vol. 33, N12. — P. 980-982.

308. Palit G. Quantification of behaviour in social colonies of rhesus monkey/Palit G., Kumar R., Gupta M.B.et al. // Indian J. Physiol. Pharmacol. — 1997. — Vol. 41, N 3,— P. 219-226.

309. Parmigiani S. Behavioral influences of dominant, isolated and subordinated male mice on female socio-sexual preference. / Parmigiani S., Brunoni V., Pasqua-li A. //Boll. Zool. - 1982. - Vol. 49. - P. 31-35.

310. Panchenko G.N. Comparison of the effects of dopamine agonists on self-stimulation of the hypothalamus with le-sioning of mesolimbic brain structures in rats reared in conditions of social isolation / Panchenko G. N., Lebe-dev A. A., Shabanov P. D. // Neurosci. Behav. Physiol. — 1998. -Vol.28,N2.-P. 130-135.

311 .Paulus M.P. Isolation rearing affects sequential organization of motor behavior in post-pubertal but not prepubertal Lister and Sprague-Dawley rats / Paulus M. P., Bakshi V. P.,Geyer M.A.//Behav. Brain. Res. — 1998,— Vol.94,N2.-P. 271-280.

312. Pettit H.O. Destruction of dopamine in the nucleus accumbens selectively attenuates cocaine but not heroin self-administration in rats / Pettit H.O., Ettenberg A., Bloom F. E., Koob G. F. // Psychopharmacol. — 1984. — Vol. 84. - P. 167.

313. Piazza P. V. Pathophysiological basis of vulnerability to drug abuse: role of an interaction between stress, glu-

cocorticoids, and dopaminergic neurons / Piazza P. V., Le Moal M. L. //Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1996. — Vol. 36. - P. 359.

314. Phillips A.G. Role of monoamines in brain-stimulation reward / Phillips A.G., Carter D.A., Kooy D., van der Fibiger H.C.//Proc. Int. Union Physiol. Sci. 27th Int. Congr., Paris, 1977,—Vol. 12. — P. 689.

315. Phillips A. G. Neuroanatomical bases of intracranial self-stimulation: untangling the gordian knot // Neuropharmacology Bases of Reward / Phillips A. G., Fibiger H.C.; Ed. by J. Liebman and S. J. Cooper. — NY: Oxford Univ. Press, 1989. - P. 66-105.

316.Phillips G.D. Isolation rearing enhances the locomotor response to cocaine and a novel environment, but impairs the intravenous self-administration of cocaine / Phillips G. D., Howes S. R., Whitelax R. B. et al. // Psy-chopharmacology. — 1994. — Vol. 115. — P. 407-418.

317. Plaznik A. Open field behavior of rats reared in different social conditions: the effects of stress and imipramine / Plaznik A., Palejko W.,Stefanski R.,Kostowski W.//Pol. J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 45. - P. 243-251.

318. Popova J. S. Changes in 5-HT1 receptors in different brain structures of rats with isolation syndrome/Popova J. S., Petkov V. V. // Physiol. Behav. - 1977. - Vol. 18,-P. 1-10.

319. Potegal M. Aggressive arousal within individuals as a mediator of aggression escalation between individuals: so-ciobiology, psychology and physiology / Potegal M.//Aggress. Behav. - 1989,-Vol. 15.N1. — P. 103-104.

320. Puglisi-Allegra S. Social isolation: effects on pain threshold and stress-induced analgesia / Puglisi-Allegra S., Oliverio A. // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1983,— Vol. 9.-P. 679-681.

321. Puumala T. Changes in activities of dopamine and serotonin in the frontal cortex underlie poor choice accuracy and impulsivity of rats in an attention task / Puumala T., Sirvio J. // Neurosci. — 1998. — Vol. 83. — P. 489-499.

322.ResnickR.B. Problem of drug dependence. / Res-nick R.B., Kesnetbaum R.S., Schwartz L.K. etal.// Washington, 1975. — P. 62-64.

323. Ritter S. Self-stimulation in the mesencephalic trajectory of the ventral noradrenergic bundle / Ritter S., Stein L. // Brain Res. - 1974. -Vol.81,N1.-P. 145-157.

324.Roskel. Does a relationship exist between the quality of stress and the motivation to ingest alcohol? / Roske I., Baeger I., Frenzel R., Oehme P. //Alcohol. — 1994,— Vol. 11. — P. 113-122.

325. Rudnick G. From synapse to vesicle: the reuptake and storage of biogenic amine neurotransmitters / Rudnick G., Clark J. // Biochim. Biophys. Acta. — 1993. — Vol. 1144.-P. 249.

326. Sahakian B. J. Hyperactivity and obesity: the interaction of social isolation and cafeteria feeding / Sahakian B. J., Burdess C., Luckhurst H., Trayhurn P. // Physiol. Behav. — 1982. — Vol. 28. - P. 117-124.

327.Sahakian B.J. Isolation-rearing enhances tail pinch-induced oral behaviours in rats / Sahakian B.J., Rob-bins T. W.//Physiol. Behav.-1977. - Vol. 18.-P. 53-58.

328.Sahakian B.J. The effects of isolation rearing on exploration in the rat / Sahakian B.J., Robbins T. W., Iversen S. D. //Anim. Learn. Behav. — 1977. — Vol. 5. — P. 193-198.

329. Sahakian B. The effects of psychomotor stimulations on stereotypy and locomotor activity in socially deprived and control rats/Sahakian В., Robbins T. W., Morgan M.J., Iversen S. D. // Brain Res. Bull. — 1975. — Vol. 84. — P. 195-205.

330. Sapronov N. S. Imbalance of hypophyseal hormones and the influence of amphetamine on self-stimulation and place preference test in rats / Sapronov N.S., Lebe-dev A. A., Djulakidze I. D., Shabanov P. D. // CEPNESP Bull. (Brazil). — 1993. — Vol. 1,N2. — P. 14-18.

331. Sarteschi P. Pathological aggressiveness in man: some theoretical and practical considerations / Sarteschi P., Longo E., Baglino S. // Mod. Probl. Pharmaco-psychi-atr.- 1978.-Vol. 13.-P. 179-184.

332. Schenk S. Isolation housing decreases the effectiveness of morphine in the conditioned taste aversion paradigm / Schenk S., Hunt Т., Klukowski G., Amit Z. // Psycho-pharmacology. — 1987. —Vol. 92. — P. 48-55.

333. Schenk S. Cocaine self-administration in rat influenced by environmental conditions: implications for the etiology of drug abuse / Schenk S., Lacelle G., Gorman K., Amit Z. // Neurosci. Lett. - 1987. - Vol. 81.-P. 227-231.

334. Schenk S. Age-dependent effects of isolation housing on the self-administration of ethanol in laboratory rats / Schenk S., Gorman K., Amit Z. //Alcohol. — 1990. — Vol.7.-P. 321-326.

335. Schenk S. Supersensitivity to the reinforcing effect of cocaine following 6-hydroxydopamine lesions to the median prefrontal cortex in rats / Schenk S., Horger B. A., Peltier R., Shelton K.// Brain Res. -1991,- Vol. 543. -P. 227-235.

336. Scott J. P. Aggression. /Scott J. P. //Chicago, 1958.

337. Scott J. P. Agonistic behavior of mice and rats: a review /Scott J. P. //Amer. Zoologist. — 1966. — Vol. 6. — P. 683-701.

338. Scott J. P. The causes of fighting in mice and rats / Scott J. P., Fredericson E. // Physiol. Zool. — 1951. — Vol. 24. - P. 273-309.

339. Scraggs P. R. The effect of dopamine and noradrenaline blockade on amphetamine-induced behaviour in marmosets / Scraggs P. R., Ridley R. M. // Psychop-harmaco-logy (Berlin). — 1979. — Vol. 62, N 1. — P. 41-45.

340. Segal D. S. The effects of environmental isolation on behavior and regional rat brain tyrosine hydroxylase and tryptophan hydroxylase activities/Segal D.S.,Knapp S., Kuczenski R. Т., Mandell A. J. // Behav. Biol. — 1973. — Vol. 8. - P. 47-53.

TOM 5/aOQ7/3

341. Self D. V. Molecular mechanisms of drug reinforcement and addiction / Self D.V.,Nestler E.J.//Ann. Rev. Neurosci. - 1995. - Vol.18. - P. 463.

342. Shippenberg T. S. et al. Conditioning of opioid reinforcement: neuroanatomical and neurochemical substrates / Shippenberg T. S., Herz A., Spanagel R. et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1992. - Vol. 654. - P. 347.

343. Shoemaker W.J. Effect of isolation conditions on brain regional enkephalin and p-endorphin levels and vocalizations in 10-day-old rat pups / Shoemaker W.J., Kehoe P.// Behav. Neurosci. — 1995. — Vol. 109,— P. 117-126.

344. Shuster R. Cooperative social coordination and aggression: sex and strain differences in the effects of housing on gonadoectomized rats with hormone replacement / Shuster R., Berger B. D., Swan-son H. H. //Aggress. Behav. — 1988. — Vol. 14, N 3. — P. 179-184.

3A5.SmithJ.K- Post-weaning housing conditions influence the behavioural effects of cocaine and rf-amphetamine / Smith J. K., Neill J. C. and Costall B. // Psychopharma-cology. - 1997. —Vol.131. — P. 23-33.

346. Solomon R.L. The opponent-process theory of acquired motivation: the affective dynamics of addiction // Psy-chopharmacology: Experimental Models/Solomon R. L.; Eds. J. D. Maser, M. E. P. Seligman. — San Francisco: W. H. Freeman, 1977. - P. 124.

347. Stanzani S. Analisi comportamentale in ratti con lesioni nel talamo medio-dorsale, nell'ipotalamo medio-basala a nell'Amigdala / Stanzani S., Russo A. // Boll. Soc. ital. biol.sper. — 1980. — Vol. 56, N 17.-P. 1715-1720.

348. Stein E.A. Effects of intracranial self-stimulation on brain opioid peptides / Stein E.A. // Peptides. — 1985,— Vol.6,N1. — P. 67-73.

3A9.Stellar J.R. Investigating the neural circuisity of brain stimulation reward // Progr. in Psychobiol. and Physiol. Psychol. / Stellar J. R.; Ed. by A. Epstein and A. Morrison.— NY: Academic Press, 1990. — Vol. 17. — P. 235-294.

350. Stellar J. R. The effects of excitotoxin lesions of the lateral hypothalamus on self-stimulation reward / Stellar J. R., Hall F.S., Waraczynski M. // Brain Res. — 1991. — Vol.541,N1.-P. 29-40.

351. Stolk M. Social environmentand brain biogenicamine metabolism in rats/Stolk M., Conner R.L., Barchas J.D.// J. Compar. Physiol. Psychol. — 1974. — Vol. 87,— P. 203-215.

352. Swanson H. H. Cooperative social coordination and aggression in male laboratory rats: effects of housing and testosterone / Swanson H. H., Shuster R. // Hormones and Behav. - 1987. - Vol. 21.N3. — P. 310-333.

353. Tabakoff B. Alcohol: neurobiology // Substance Abuse. AComprehensive Textbook / Tabakoff B., Hoffman PL.; Eds. J. H. Lowinson, P. Ruiz, R. B. Millman. — Baltimore: William and Wilkins, MD,1992. - P. 152.

77

ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ I

354. Thielen R.J. Housing conditions alter GABAA receptor of alcohol-preferring and -nonpreferring rats/Thielen R. J., McBride W.J., Lumeng L., Li T. K. // Pharmacol. Bio-chem. Behav. - 1993. - Vol. 46. - P. 723-727.

355. Thoa N.B. The effect of prolonged isolation on the catecholamine and serotonin concentrations of discrete areas of the rat brain//Catecholamines and stress/Thoa N. B., Tizabi Y., Jacobowitz D. M.; Ed. by E. Usdin, R. Kvetnant-skyand I.J. Kopin. — Oxford: Pergamon press, 1976.

356.Thoa N.B. The effect of isolation on catecholamine concentration and turnover in discrete areas of the rat brain / Thoa N. B., Tizabi Y., Jacobowitz D. M. // Brain Res. - 1977. - Vol. 131.-P. 259-266.

357. Thorpe S.J. The orhitofrontal cortex neuronal activity in the behaving monkey / Thorpe S. J., Rolls E. T., Maddison S. // Exp. Brain. Res. — 1983. — Vol. 49. — P. 93-115.

358. Vallortigara G. Sex differences in social reinstatement motivation of the domestic chick (Gallus gallus) revealed by runwaytestswith social and nonsocial reinforcement / Vallortigara G., Cailotto M., Zanforlin M. // J. Comp. Psychol.- 1990.-Vol. 104, N4.-P. 361-367.

359. Vallorting G. Open-field behavior of young chicks (Gallus gallus): Autopredatory responses, social reistatement motivation, and gender effect/Vallorting G., Zanforlin M.// Anim. Learn, and Behav. — 1988. — Vol. 16, N 3. — P. 359-362.

360. Valzelli L. Aggression and violence: a biological essay of the distinction // Aggression and Violence: a Psychobio-logical and Clinical Approach/Valzelli L.; Ed. byL. Valzelli, L. Morgese. — Edzioni, Saint Vincent, Rome. — 1981. — P. 39-60.

361. Valzelli L. Reflections on experimental and human pathology of aggression / Valzelli L. // Progr. Neuro-Psy-cho-pharmacol. Biol. Psychiatr. — 1984. — Vol. 8. — P. 311-325.

362. Vasar E. Social isolation of rats increases the density of cholecystokinin receptors in the frontal cortex and abolishes the antiexploratory effect of caerulein/ Vasar E., Peuranen E. Harro J. et al. // Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. - 1993,- Vol. 348. - P. 96-102.

363. Vasar E. Social isolation of rats increases the density of cholecystokinin receptors in the frontal cortex and abolishes the anti-exploratory effect of caerulein / Vasar E., Peuranen E., Harro J., Lang A., Oreland L., Mannis-to P. T. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.— 1993. - Vol. 348, N1.-P. 96-101.

364. Velley L. Effects of ibotenic acid lesion in the basal fore-brain on electriocal self-stimulation in the middle part of the lateral hypothalamus/Velley L. // Behav. Brain Res. — 1986. — Vol. 20, N3. — P. 303-311.

365. Vergnes M. Amygdaloid control over interspecies aggression in the rat /Vergnes M. // Limbic Epilepsy and Discontrol Syndrome. Proc. 1st Int. Symp., Sydney. — 1980. — P. 85-92.

366. Viverous M. P. Effects of social isolation and crowding upon active-avoidance performance in the rat / Viverous M. P., Hernandez R., Gallego A. // Anim. Learn, and Behav. - 1990. - Vol. 18.N1. — R 90-96.

367. Weinstock M. The effect of dl-propranolol, d-propranolol and practolol on the hyperactivity induced in rats by prolonged isolation/Weinstock M., Speiser Z. // Psychop-harmacology. — 1973. — Vol. 30. — P. 241-280.

368. Weinstock M. Changes in brain catecholamine turnover and receptor sensitivity induced by social deprivation in rats / Weinstock M., Speiser Z., Ashkenazi R. // Psy-chopharmacology. — 1978.—Vol.56. — P. 205-215.

369. Weiss J.M. Behavioral depression produced by an uncontrollable stressor: relationship to norepinephrine, dopamine and serotonin levels in various brain regions / Weiss J.M., Goodman P. A., Losido B.G., Corrigan S. et al. // Brain Res. Rev. — 1981. — Vol. 3. — P. 167-205.

370. Weiss I. C. Strain differences in the isolation-induced ef-fectson prepulse inhibition of the acoustic startle response and on locomotor activity./Weiss I.C., Di lorio L., Fel-don J., Domeney A. M. // Behav. Neurosci. — 2000. — Vol. 114.N2. — R 364-373.

371. Wentwopth K. L. Some factors determining handedness in the white rat / Wentwopth K. L. // Genetic Psychol. Mo-rographs. - 1942. - Vol. 26. - P. 55-117.

372. Wilkinson L. S. Effects of isolation rearing on 5-hydro-xytryptamine function in rat hippocampus / Wilkinson L.S., Hall F.S., Humby Т., Robbins T. W. // Soc. Neurosci. Abstr. — 1991,— Vol. 59. — P. 4.

373. WiklerA. Dynamics of drug dependence: implications of a conditioning theory for research and treatment / Wikler A. // Arch. Gen. Psychiatry. — 1973. — Vol. 28. P. 611.

374. Wilkinson L.S. Social isolation produces developmen-tally specific deficits in pre-pulse inhibition of the acoustic startle response but does not disrupt latent inhibition /Wilkinson L. S., Killcross A. S., Humby T. etal. // Neuropsychopharmacology. — 1994. — Vol. 10. — P. 61-72.

375. Willner P. Effects of isolated housing and chronic antidepressant treatment on cooperative social behavior in rats / Willner P., Sampson D., Phillips G. et al.//Behav. Pharmacol. — 1989. —Vol. 1. — P. 85-95.

376. Wise S. P. The primate premotor cortex: Past, Present, and Preparatory. / Wise S. P. // Ann. Rev. Neurosci. — 1985.—Vol.8. — R 1-19.

377. Wolffgramm /.Social behavior, dominance, and social deprivation of rats determine drug choice/Wolffgramm J., Heyne A. // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1991. — Vol. 38. - P. 389-395.

378. Wongwitdecha N. Isolation rearing prevents the reinforcing properties of amphetamine in a conditioned place preference paradigm./ Wongwitdecha N., Marsden C.A.// Eur. J. Pharmacol. - 1995,—Vol. 279. - P. 99-103.

379. 'Wright I.K. Effect of isolation rearing on 5-HT agonist-induced responses in the rat / Wright I. K., Ismail H., Upton N., Marsden C. // Psychopharmacology. — 1991. — Vol. 105.-P. 259-263.

380. Yadin E. Unilaterally activated systems in rats self-stimulating at sites in the medial forebrain bundle, medial prefrontal cortex, or locus coeruleus/Yadin E., Guarini V., Gallistel C. R. // Brain Res. - 1983. - Vol.266, N1,-P. 39-50.

381. Yan Q. S. Extracellular dopamine and serotonin after etha-nol monitored with 5-minute microdialysis/ Yan Q. S.// Alcohol. - 1999. —Vol.19, N1.-P. 1-7.

382. Yang C. R. Electrophysiological responce of neurons in the nucleus accumbens to hippocampal stimulation and excitatory response by the mesolimbic dopamine system / Yang C.R., Mogenson G.J. // Brain Res. — 1984,— Vol. 324. - P. 69-84.

383. Yasumasa A. Septal lesions and hiting attacks in rats hidirec-tionally selected for emotionality/Yasumasa A.,Osamu F.// Behav. and Neural Biol. -1985. - Vol. 43, N 2,- P. 132-142.

384. Yim C. Y. Responce of n.accumbens neurons to amygdala stimulation and its modification by dopamine /Yim C.Y., Moganson G.J. // Brain Res. — 1982. — Vol.239. — P. 401-415.