Роль дофамина в формировании эмоционального поведения Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

РОЛЬ ДОФАМИНА В ФОРМИРОВАНИИ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ

© Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К., Павленко В. П., Стрельцов В. Ф.

Российская Военно-медицинская академия, Институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург, 194044

Ключевые слова:____________________________________

дофамин, мезокортиколимбическая система мозга, самостимуляция, предпочтение места, подкрепляющие системы, эмоциональное поведение

Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К.,

Павленко В. П., Стрельцов В. Ф. Роль дофамина в формировании эмоционального поведения // Обзоры по клин, фармакол. илек, терапии.— 2003.— Т. 2.—№ I.— С. 23-45.

В обзоре рассмотрены основные концепции эмоций, нейрохимические механизмы эмоционального поведения, участие в формировании эмоций дофаминергической системы мозга. Подробно описываются подкрепляющие свойства электрической самостимуляции мозга. Специальные разделы посвящены онтогенетическому аспекту формирования эмоционального поведения, значению фактора социальной изоляции для эмоционального реагирования, роли гормонов стресса'в этих механизмах. Библ. 239 назв.

Дофаминергическая (ДА-ергическая) система мозга участвует в реализации многих физиологических функций животных и человека. Она вовлекается в осуществление двигательной активности [10, 108, 113, 225], эмоциональных [12, 16-18, 22, 23, 26, 51, 52, 70, 71, 73, 76, 85, 88] и мотивационных [64, 65, 67, 68] компонентов поведения,услов-но-рефлекторной деятельности [3, 4, 8,15,19—21, 26,62], специфических форм поведения — ротационного, агрессивности, стереотипии, навязчивости [9, 27, 31-33, 38, 43-46, 55, 61], опосредует первично- и вторичноподкрепляющие эффекты веществ, обладающих адциктивным (наркотическим) потенциалом [23, 37, 49, 158]. Это подчеркивает важность и научно-теоретическую значимость исследования данной системы. Следует отметить, что в последние годы существенно возросло число работ, посвященных выяснению роли ДА-ергической системы мозга в генезе многих психических расстройств, таких как шизофрения, паркинсонизм, эндогенные депрессии, различные виды навязчивости, деменция [6, 58-60,178]. Этому способствовало появление большого'числа фармакологических препаратов (нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов), в механизме действия которых ведущее значение имеет ДА-ергический компонент

[60, 178]. В то же время не всегда высокая их эффективность при лечении нервно-психических заболеваний, а также недостаточная изученность роли ДА-ергической системы мозга в реализации патологических форм поведения обусловливает актуальность исследования данной системы мозга с использованием современных нейрофизиологических, фармакологических и биохимических методов.

Дофамин (ДА) наряду с ацетилхолином, норад-реналином, серотонином, ГАМК и возбуждающими аминокислотами относится к числу основных нейромедиаторов в нервной системе млекопитающих. С его участием связывают контроль двигательной активности, мышления, эмоций, положительного подкрепления, потребления пищи, эндокринных функций. Начало бурного исследования ДА-ергической системы положили экспериментальные и клинические данные об участии ДА в генезе болезни Паркинсона, шизофрении, синдрома Турет-та и гиперпролактинемии, полученные в начале 1970-х годов. Основной посылкой этих исследований стала дисрегуляция обмена ДА как важное патогенетическое звено указанных расстройств. Это происходило в основном из данных об изучении побочных эффектов нейролептиков, в частности лекарственного паркинсонизма, в то время рассматриваемого как обязательный, атрибутивный признак в действии типичных нейролептиков. Тогда же была сформулирована и дофаминовая концепция шизофрении [58, 60].

За последние’Юлет сделан принципиально новый шаг в изучении ДА-ергической системы. В частности, были созданы нейролептики, избирательно влияющие на отдельные подтипы рецепторов ДА в мозгу, охарактеризованы эти подтипы биохимически и фармакологически, и в дальнейшем с помощью генетического клонирования воспроизведены основные(D1-D5)подтипы рецепторов ДА. Таким образом, был сделан важный шаг в области изучения структуры и функций системы ДА в целом и отдельных его рецепторов.

В настоящее время существуют два взгляда на структурно-функциональную организацию ДА-ергической системы мозга. С одной стороны, ее рассматривают как самостоятельную систему, которой присущи свойственные только ей закономерности [191,192]. Но более часто ДА-ергическую систему рассматривают как часть общей моноаминергичес-кой системы, включающей три компонента: норад-

ренергический, ДА-ергический и серотонинерги-ческий [20,44], или же как часть катехоламинерги-ческой системы мозга [25]. Мы придерживаемся последнего мнения, хотя, бесспорно, ДА-ергичес-кая система мозга имеет массу своих особенностей функционирования, отличных от норадренерги-ческой системы. Однако общность биосинтеза, структурных особенностей рецепторного аппарата, ферментов катаболизма и, наконец, сходство по структуре фармакологических средств, избирательно влияющих на оба типа рецепторов, подчеркивает родство норадренергической и ДА-ерги-ческой систем мозга.

В центральной нервной системе млекопитающих гистофлюоресцентным методом Фалька выявлены ДА-содержащие нейроны, аксоны которых образуют несколько пучков. ДА-ергические нейроны локализованы в основном в области промежуточного и среднего мозга. В промежуточном мозгу выделяют четыре подгруппы нейронов (клетки А11-А14), которые иннервируют гипофиз (заднюю и промежуточную доли) и ряд ядер гипоталамуса. Группа клеток А11 локализована в задней области таламуса, перивентрикулярной части заднего гипоталамуса и заднем гипоталамическом ядре; А12 — в аркуатном ядре гипоталамуса; А13 — в медиальной части зоны инсерта; А14 — в передней части гипоталамуса. ДА-ергические нейроны среднего мозга формируют унилатерально восходящие проекции, среди которых условно выделяют четыре функциональных системы [60, 72, 99]:

• нигростриатную (формируется клетками группы А9, иннервирующими хвостатое ядро и не-остриатум);

• мезолимбическую . (формируется клетками группы А10, иннервирующими прилежащее ядро, обонятельные бугорки, центральное и базолатеральное ядра миндалины, перегородку, дорсолатеральную часть интерстициального ядра конечной полоски, фронтальную, цингулярную энторйапьную

кору и вентральные отделы полосатого тела);

• мезокортикальную (формируется клетками группы А10, иннервирующими вентромедиальную область покрышки, и клетками группы А9, иннервирующими префронтальную, переднюю цингулярную, энторйапьную и пириформную кору, а также глубокие слои фронтальной коры);

• тубероинфундибулярную (формируется клетками групп А12-А14, иннервирующими срединное возвышение, ножки гипофиза, заднюю и среднюю доли гипофиза, дорсальные и передние отделы гипоталамуса).

Часто мезолимбическую и мезокортикальную системы функционально объединяют в единую ме-зокортиколимбическую ДА-ергическую систему [37, 39, 42, 84-91].

ДА играет роль нейромедиатора в ДА-ергичес-ких системах мозга. Он синтезируется внутри нейрона из аминокислоты тирозина через образование 1_-3,4-дигидроксифенилаланина (1.-ДОФА). Выделяют три внутриклеточных компартмента (пула) ДА [60]. Вновь синтезируемый ДА высвобождается посредством экзоцитоза при деполяризации нервной терминали. Этот пул истощается необратимым ингибитором тирозингидроксилазы а-метил-р-тирозином и не чувствителен к резерпину. Везикулярный пул ДА, истощаемый резерпином и не чувствительный к а-метил-р-тирозину, является основным местом хранения ДА внутри терминали и не принимает участия в высвобождении нейромедиатора. Из него восполняется выделяющийся путем экзоцитоза пул медиатора. Третий, цитоплазматический, пул ДА связан с механизмами высвобождения и обратного захвата с помощью носителя (транспортера) и блокируется кокаином. В литературе довольно часто используется условное деление хранящегося в терминали ДА на лабильное и стабильное депо, или, соответственно, на цитоплазматический и везикулярный пулы нейромедиатора [60,178].

Тирозйнгидроксилаза

Ионный канал

Транспортер дофамина

Пресинаптическая терминаль Постсинаптическая клетка

( ){~Д^~)с£^ЭФФ^-|<|р7^ Д‘Х Д* )^Ч

------------ о _ 4, ф \

Вторичный посредник

Клеточные ответы

Рисунок. Схема дофаминергического нервного окончания

Представим схематически работу ДА-ергичес-кого нервного окончания, (рисунок). Медиатор путем экзоцитоза высвобождается в синаптическую щель при деполяризации мембраны. После высвобождения он взаимодействует со специфическими рецепторами различных подтипов. Диссоциировавшая от комплекса рецептор-медиатор часть нейромедиатора инактивируется двумя путями:

• в экстракпеточном пространстве путем захвата глиальными клетками и расщепления катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) и

• путем обратного захвата нейромедиатора нервной терминалью при участии носителя и последующего его внутриклеточного метаболизма с помощью моноаминоксидазы (МАО), локализованной в основном (на 80%) на внешней мембране митохондрий. Образующиеся при этом метилированные соединения обладают активностью, в 100 раз меньшей,чем ДА. Главными метаболитами ДА у грызунов являются диоксифенилуксусная кислота (основной метаболит), гомованилиновая кислота и 3-метокситирамин [162]. Значительная часть метаболитов конъюгируется с образованием сульфатов и глюкуронидов. У приматов основным метаболитом является гомованилиновая кислота [60].

ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ПОВЕДЕНИЯ, ОПОСРЕДУЕМЫЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОИ СИСТЕМОЙ

Функциональная организация эмоций. Основные концепции. Большая Советская Энциклопедия определяет эмоции как «субъективные реакции человека и животных на воздействие внутренних и внешних раздражителей, проявляющиеся в виде удовольствия и неудовольствия, радости, страха и т.д. Сопровождая практически любые проявления жизнедеятельности организма, эмоции отражают в форме непосредственного переживания значимость (смысл) явлений и ситуаций и служат одним из главных механизмов внутренней регуляции психической деятельности и поведения, направленных на удовлетворение актуальных потребностей (мотивации)» [40, с. 169]. Но, как справедливо замечают Г. А. Вартанян и Е. С. Петров [16],комментируя это определение, в нем полностью опущена объективная сторона эмоций, которые при достаточной выраженности сопровождаются легко регистрируемыми соматическими и вегетативными компонентами. Авторы подчеркивают, что эмоции — это объективный нервный феномен с ярко выраженным психическим, субъективно ощущаемым компонентом. Поэтому они приходят к выводу, что дать эмоциям исчерпывающее естественно-научное определение крайне трудно из-за произвольности определения субъективного компонента феномена.

С исторической точки зрения целый ряд рас^ пространенных в основном на западе теорий эмоций в той или иной мере имеет под собой психо-

аналитическую трактовку. Это теория «энергетического заряда инститктивного влечения» [206], концепция «императивного предвосхищения» [155], теория мотиваций Холта [142], теория «комплексного ответа» [200], теория «дифференциальных эмоций» [16], «Я — теория» [207], теория «физиологического возбуждения» [213]. С позиций общебиологических, точнее нейробиологических, наибольший интерес представляют «активационная теория» эмоций [167], теория «фрагментарной организации эмоционального поведения» [108], биологическая теория эмоций П. К. Анохина [2], потребностно-информационная теория эмоций П. В. Симонова [63-65]. Мы в значительной степени разделяем взгляды П. В. Симонова на природу эмоций. Согласно его теории, «эмоция есть отражение мозгом человека и высших животных какой-либо актуальной потребности (ее качества и величины) и вероятности (возможности) ее удовлетворения, которую субъект непроизвольно оценивает на основе врожденного и ранее приобретенного индивидуального опыта» [64, с. 63]. Автор предлагает специальную формулу эмоций. Смысл ее сводится к следующему. Избыток прагматической информации по сравнению с прогнозируемой или возрастание вероятности удовлетворения актуальной потребности порождает положительные эмоциональные состояния, дефицит информации или падение вероятности достижения цели — отрицательные. В обеспечении эмоционального поведения ведущую роль играет единый интегративный комплекс из четырех структур: гипоталамус — миндалина — гиппокамп — передние и височные отделы неокортекса. Благодаря многолетним исследованиям в Физиологическом отделе имени И. П. Павлова Научно-иследовательского института экспериментальной медицины РАМН и ряда других лабораторий убедительно показана функциональная роль каждой из этих структур в генезе эмоциональных состояний [14, 16, 17, 29, 30,37, 47, 50, 86].

Детально проанализировав современные концепции эмоций и их положение в психофизиологии, Г. А. Вартанян и Е. С. Петров [16] выделяют три принципиальных положения проблемы. Во-первых, авторы постулируют, что эмоции представляют собой особый класс врожденных психофизиологических особенностей реагирования на внешние раздражители, проявляющиеся в каждом отдельном случае через специфическое субъективное переживание и видиотипические манифестации (страх, радость, ярость и т. д.). При этом эмоции выполняют мотивационную роль в сфере межиндивидуальных отношений человека и животных и служат для внутривидовых коммуникаций. Во-вторых, эмоции являются особым психонервным процессом положительного или отрицательного качества, оценивающим текущую ситуацию, ее значение для организма и отношение организма к ней, в том числе способным отражать вероятность удовлетворения актуальных потребностей и корригирующим адаптивное поведение. По сути,

они представляют собой механизм индивидуальной адаптации, в основе которого лежит функционирование системы специализированных нервных образований. В-третьих, авторы, не отказываясь от традиционного деления эмоций на положительные и отрицательные, активно развивают представление о первичных, безусловно-рефлекторных, «без-вероятностных» и вторичных, индивидуально-оценочных, «вероятностных» эмоциях. Такой подход, по их мнению, позволяет примирить противоречия во взглядах на эмоции как на врожденные психофизиологические особенности реагирования на внешние раздражители и как на результат деятельности особого отражательно-оценочного механизма мозга. На основании такого деления можно предполагать определенные этапы становления эмоциональных механизмов в филогенезе [14]. Что касается нейрохимических механизмов обеспечения эмоционального поведения, то они в первую очередь затрагивают первичные или базисные компоненты эмоционального реагирования, одной из разновидностей которых является обнаруженный в 1950-е годы феномен самораздражения мозга [187-190]. В последующие годы было убедительно доказано, что большинство точек мозга,через которые реализовалось самораздражение, иннервируется особой системой нейронов, по природе своей моноаминергических, причем наиболее значимый ее компонент составляют ДА-ергические нейроны [30,86,140,191].

Выше было указано, что ДА-ергическая система мозга опосредует различные формы эмоционального поведения, включая условно-рефлекторную деятельность, реакции самостимуляции, самовве-дения, предпочтения места, агрессивность, стереотипное поведение и т. д. Это в значительной мере подкрепляется и клиническими наблюдениями с применением ДА-ергических средств, на основании которых сделано заключение об участии ДА-ергической системы в патогенезе многих эндогенных (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз) и экзогенных (алкоголизм, наркомании, токсические поражения мозга) психотических реакций. В настоящей главе основное внимание будет уделено структурно-функциональной организации эмоций, подкрепляющим свойствам электрической стимуляции ДА-ергических структур мозга и экспериментальным подходам к изучению нейрохимической организации эмоциональных форм поведения в онтогенезе.

ПОДКРЕПЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ СТИМУЛЯЦИИ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ СТРУКТУР МОЗГА

Деление эмоций на базальные, функционально связанные со специализированными безусловнорефлекторными реакциями, и вторичные,опосредующие множественные потребности организма,

подразумевает их определенную структурно-функциональную обособленность друг от друга [64, 65, 190]. Длительное время доминирующей структурой, определяющей особенности эмоционального реагирования в ответ на стимуляцию электрическим током, считался гипоталамус [52,188]. Так, в классических исследованиях Дж. Олдса [187-190] показано, что характеристики самораздражения различаются при локализации электродов в латеральном и медиальном гипоталамусе. В первом случае наблюдается весьма энергичное и длительное самораздражение, во втором — самостимуля-ция осуществляется в виде коротких залпов (пачек) с большими промежутками. При локализации электродов в переднем гипоталамусе скорость самораздражения колебалась от 400 до 1100 нажатий в час, в преоптической области составляла около 3000, при перемещении электродов в направлении переднего мозга скорость самораздражения снижалась и в ростральных отделах переднего мозга составляла около 200 нажатий в час [187, 188]. Реакции самостимуляции различных структур различаются и по скорости выработки. Так, эффекты локомоторной самостимуляции прилегающего ядра и латерального гипоталамуса существенно различаются по скорости формирования и вероятности возникновения двигательных судорог при длительной стимуляции [191].

При возможности выбора раздражения среди нескольких структур «награды» животные, как правило, отдают предпочтение одной из них [50,57]. Эти факты говорят о функциональной неравнозначности отдельных звеньев системы положительного подкрепления и определенной иерархичности в их внутрицентральной организации. Оригинальная попытка определения такой иерархичности была сделана Дж. Брейди в 1963 году [16]. Им было установлено, что животные могут отказываться раздражать «вознаграждающую» структуру, если этому предшествовала активация другой зоны положительного подкрепления. Используя этот метод, автор обнаружил иерархию в соответствии со значимостью для животного положительного подкрепления: гипоталамус, передний мозговой пучок, орбитофронтальная кора, миндалевидное тело, эн-торинальная кора, септальное поле.

Следует отметить, что функциональные свойства эмоциогенных структур изменяются в зависимости от действия физических факторов, таких как температура, радиоактивное излучение, количество кислорода в воздухе, темнота — свет, электромагнитное поле [51, 68, 69, 135]. Введение различных фармакологических веществ также приводит к широкому спектру изменений эмоционального реагирования [30, 86].

Эти воздействия могут существенно влиять на параметры реакции самостимуляции, причем в ряде случаев самораздражение может трансформироваться в реакцию избегания [101]. Реакция самостимуляции изменяется и при действии факторов, имеющих эмоциогенный характер, например, вызывающих стресс [107]. В силу внутрисистем-

ных воздействий параметры реакции самостиму-ляции, получаемой при раздражении какой-либо одной зоны мозга, могут изменяться при активации другой эмоциогенной структуры. Дополнительная активация одних «вознаграждающих» структур мозга приводит к увеличению самостиму-ляции других структур, в то время как аверсивные раздражения мозговых образований уменьшают самостимуляцию [16, 24, 30, 47, 86].

Наличие иерархичности среди структурных элементов системы положительного подкрепления предполагает существование некоего основного центра этой системы. Большинством исследователей в качестве главного фокуса такой системы рассматривается гипоталамус [52, 183]. Н. Г. Михайлова и К. Ю. Саркисова [41] исследовали влияние дозированного (градуального) электрораздражения гипоталамуса на* эмоциональные реакции крыс. Раздражение различных точек гипоталамуса вызывало генерализованную поисковую активность без обращения к находящимся в камере целевым объектам (пище, воде, особям другого пола). Усиление интенсивности раздражения приводило к реализации специфических эмоциональных эффектов: животное начинало есть, пить, грызть и т.д. При дальнейшем усилении силы тока возникала реакция самостимуляции, что, вероятно, связано с активацией гипотапамических (и возможно других) структур эмоционально положительного подкрепления. Вовлечение негипоталамических структур самостимуляции при раздражении гипоталамуса подтверждается экспериментами, в которых показано, что самостимуляция латерального гипоталамуса сохраняется при разрушении нейронов этой области каиновой или иботеновой кислотой [222, 223]. Непосредственно после введения этих нейротоксинов в латеральный гипоталамус наблюдались двигательные и сердечно-сосудистые нарушения. Однако реакция самостимуляции при этом сохранялась, не изменялись пороговые значения силы стимулирующего тока. Авторы делают вывод о том, что нейроны латерального гипоталамуса сами по себе не являются критическим нейроанатомическим субстратом, вызывающим подкрепляющий эффект самостимуляции. В то же время было установлено, что после односторонних разрушений нейронов латерального гипоталамуса путем локальных введений иботеновой кислоты реакция самостимуляции в области медиального переднемозгового пучка на стороне раздражения нарушалась во всех случаях, а реакция самостимуляции на контралатеральной стороне мозга не изменялась. При тех же локализациях разрушений реакция самостимуляции не нарушалась во всех случаях в области переднего гипоталамуса и только в некоторых случаях в области заднего гипоталамуса ипсилатеральной половины мозга [230]. Автор предполагает, что самораздра-жение в передней части медиального переднемозгового пучка осуществляется за счет активации длинных волокон, берущих начало в средней части латерального гипоталамуса, а реакция самостиму-

ляции в задней области гипоталамуса не связана с нейронами латерального гипоталамуса.

Однако хорошо известно, что эмоциогенные, подкрепляющие механизмы мозга привязаны не только к гипоталамическим структурам [16,17, 95]. При этом в качестве субстратной основы механизмов подкрепления в основном выделяют мезо-лимбическую ДА-ергическую систему мозга [30, 86, 90, 106].

Структурными звеньями данной системы являются ядра вентральной покрышки, гипоталамичес-кие структуры, миндалевидный комплекс, прилежащее ядро, ядра уздечки, прозрачная перегородка, обонятельный бугорок, префронтальная медиальная кора [90, 106]: Все эти образования относятся к разным отделам мозга и имеют различный филогенетический возраст [16,17].

На сегодня не существует единого общепризнанного мнения относительно иерархических соотношений отдельных звеньев системы положительного подкрепления и ее основного центра. Например, допускается, что основным фокусом ДА-ергической системы положительного подкрепления является медиальная префронтальная кора (МПК), оказывающее регулирующее влияние на нижележащие отделы мозга [131, 132]. Авторы сделали данный вывод на основании опытов с самовведением кокаина. Другие исследователи [191] полагают, что при самостимуляции МПК: активируются несколько нейрональных кругов: МПК — вентральная область покрышки — МПК или же МПК—дорсомедиапьное ядро таламуса— МПК. Поэтому при разрушении одного какого-либо круга наблюдается только временное нарушение реакции самостимуляции.

Таким образом, учитывая отсутствие общепризнанного мнения о каком-либо едином центре системы положительного подкрепления, вполне логично допустить существование нескольких таких «фокусов». При этом такое допущение не содержит очевидных противоречий и может отражать этапность формирования подкрепляющих механизмов мозга в филогенезе. Иллюстрацией этого положения могут быть следующие данные.

В наших более ранних исследованиях [29] изучались особенности самостимуляции крыс-сам-цов при локализации электродов в области вентральной покрышки, латерального гипоталамуса, кортико-медиальных отделов миндалины, прилежащего ядра, МПК. У животных в камере Скиннера вырабатывали реакцию самораздражения и регистрировали поведенческие реакции, сопровождающие нажатие на педаль, включающую стимуляцию мозга. При значениях силы тока, пороговых для самостимуляции, в ряде случаев самораздра-жение сопровождалось специфическими поведенческими реакциями, включающими в себя элементы пищевого и полового поведения. Эти формы поведения возникали преимущественно при раздражении латерального гипоталамическо-го ядра (пищевое поведение) и кортикомедиальных отделов миндалины (половое поведение). При

стимуляции филогенетически более древних структур мозга вероятность возникновения безусловнорефлекторных форм поведения была выше, чем при самораздражении более молодых структур, что было подтверждено и анализом значений используемой силы тока. В первом случае требовались более низкие значения тока для включения программ самостимуляции, чем во втором случае.

Поведенческие проявления реакции' самостимуляции при расположении стимулирующих электродов на различных этажах мезолимбической системы имели и другие характерные особенности. Наибольшая частота нажатий на педаль наблюдалась при локализации электродов в вентральной покрышке и латеральном гипоталамусе, наименьшая — в прилежащем ядре и МПК. Напротив, среднее время выработки реакции возрастало в ростральном направлении. Изменялись и частотные характеристики реакции самостимуляции. Так, при локализации электродов в вентральной покрышке время нажатия на педаль (интервал между нажатиями) составляло обычно 0,3 с, хотя в течение опыта могли возникать периоды, когда длительность интервала могла составлять соответственно 0,5; 1,3 и 1,7 с. В то же время продолжительность интервалов между нажатиями при локализации электродов в прилежащем ядре и МПК колебалась в диапазоне от 0,1 до 3,0с. при отсутствии каких-либо периодов с упорядоченной частотой нажатия. Реакция самостимуляции в этих случаях носила аритмичный, неупорядоченный характер. Таким образом, при повышении этажности структуры увеличиваются значения силы тока, для поведенческих реакций, и поведенческие проявления специфических мотивационных состояний возникают реже. Пороги положительной эмоциональной реакции (самостимуляции) при этом повышаются и разность между пороговой силой тока, необходимой для реакции самостимуляции, и силой тока, пороговой для поведения, нарастает. На верхних этажах реакция самостимуляции начинает, терять свою ритмичность и на уровне филогенетически более молодых структур носит уже неупорядоченный характер. Можно обоснованно предполагать, что все это связано с усложнением аппарата эмоционального обеспечения, его автономизацией от структур и механизмов специфических безусловных рефлексов [35,36, 47]. Следовательно, существующие экспериментальные данные говорят в пользу того, что базальные эмоции структурно и функционально очень тесно связаны со сложнейшими безусловными рефлексами, морфологической основой которых являются образования мезолимбической ДА-ергической системы. Проявление мотивационных элементов поведения,таким образом, оказалось зависимым от силы тока стимуляции, что согласуется с экспериментами П. В. Симонова [64], показавшего аналогичную закономерность для стимуляции структур лимбической системы мозга, в частности гиппокампа и миндалины. По-видимому, значимость подкрепления определяется тонкой регуляцией именно мотивацион-

ных систем. П. В. Симонов [64] выделяет специальный блок структур (миндалину и гипоталамус), которые в наибольшей степени регулируют мотивационные аспекты интегрированного эмоционального ответа. Кроме того, можно думать и о преимущественном включении определенных нейрохимических систем (или рецепторов в пределах нейрохимической системы) в регуляцию данного ответа организма. Так, в наших экспериментах при использовании низких значений силы тока, когда фрагменты поведения проявлялись в большей степени, антагонист Э-, рецепторов ДА 8СН23390(0,05 мг/кг) блокировал вызванную фенамином (1 мг/кг) активацию реакции самостимуляции. При высоких значениях силы тока введение 5СН23390 не вызывало подобного эффекта [195].

С помощью нейрофармакологического анализа в опытах на крысах было показано синергичное включение О! и 02-подобных семейств рецепторов дофамина в реализацию указанного механизма [90, 193, 195]. Было доказано, что дофаминерги-ческий механизм является определяющим в реализации поведения самостимуляции у крыс. Кроме того, продемонстрирована модулирующая роль ад-ренорецепторов, рецепторов ГАМК и глутамата, опиоидных рецепторов, а также стимуляторов и ингибиторов синтеза серотонина при действии агонистов дофамина на реакцию самостимуляции [30, 82, 83, 86, 90]. При этом выявлены особенности выработки, пороговые значения, частотные характеристики реакции самостимуляции основных структур мезокортиколимбической системы [195].

Литературные данные говорят в пользу того, что нейроны вентральной области покрышки (ВОП) и медиальной префронтальной коры (МПК), являются критическим нейроанатомическим субстратом, принимающим участие в реализации подкрепляющих свойств самостимуляции. Медиальная пре-фронтальная кора у крыс также является предметом многочисленных физиологических, поведенческих и фармакологических исследований. Электрическая стимуляция или повреждение медиальной префронтальной коры приводят к изменению различных эмоциональных и мотивационных форм поведения [184, 224]. Стресс приводит к избирательной активации мезокортиколимбической дофаминергической системы и увеличению высвобождения дофамина в медиальной префронтальной коре [224]. Широкий спектр реакций после разрушения структур мезокортиколимбической системы свидетельствует об ее интегративной роли в организации адаптивного поведения. В литературе большое внимание уделяется экспериментам по воздействию на нейромедиаторные процессы, связанные с подкрепляющими системами мозга. Влияние на систему эмоций с помощью психотропных средств может являться следствием вмешательства в процессы синтеза, хранения, высвобождения медиатора, его взаимодействия с рецепторами и обратного захвата из синаптической щели [11-13].

Введение агонистов ДА (фенамина, апоморфи-

на и др.) активировало систему положительного подкрепления. Вместе с тем введение антагонистов дофамина (галоперидола, пимозида, спиропе-ридола) вызывало уменьшение частоты реакции самостимуляции [165]. Следует также отметить, что фенамин в дозе 1 мг/кг значительно повышает уровень дофамина в МПК [179] и значительно снижает порог самостимуляции структур мезолимбической системы [156]. Низкие дозы агониста дофаминовых рецепторов апоморфина увеличивают пороги. самостимуляции латерального гипоталамуса, а высокие дозы, напротив, их снижают [119]. В то же время внутрибрюшинное введение селективного агониста дофаминовых D2 рецепторов бромокриптина в дозах 1-4 мг/кг не влияет на пороги самостимуляции [170]. Необходимо добавить, что существуют вещества, непосредственно не влияющие на дофамин, и тем не менее изменяющие деятельность мезолимбической системы. На мезолимбическую систему оказывают модулирующее влияние опиоиды, а также нейротензин и хо-лецистокинин. Установлено, что опиоиды участвуют в перестройке хемореактивных свойств мембран нейронов [116, 219]. Эти данные соответствуют выводам других исследователей, показавших, что унилатеральные микроинъекции в МПК аналога нейротензина нейромедина вызывает зависимое от дозы снижение самостимуляции этой структуры мозга [117]. Исследователи приходят к заключению, что в основе ингибирующего эффекта нейротензина на самостимуляцию МПК не лежит способность нейротензина связывать дофамин. Полученные экспериментальные данные предполагают нейромодуляторную роль этого нейропептида в самостимуляции МПК. В другом исследовании было показано, что аналог холецисто-кинина церулеин ингибирует самостимуляцию латерального гипоталамуса [138]. Некоторые исследователи указывают на способность награждающей стимуляции мозга активировать дискретные нейрональные опиоидные системы [221]. Самости-муляция ВОП вызывает селективное высвобождение опиоидных пептидов в центральной нервной системе. Еще в 1957 г. обнаружили, что d-амфета-мин увеличивает чувствительность крыс к подкрепляющей электрической стимуляции мозга [154]. Впоследствии стало очевидно, что таким свойством обладают большинство психомоторных стимуляторов и опиатов [171]. Кокаин и морфин специфично снижают пороги подкрепляющей электрической стимуляции мозга в дозах 5 и 10 мг/кг [115] и 4-8 мг/кг [171] соответственно. Более того, если психомоторные стимуляторы и морфин вводятся совместно, они имеют синергичные эффекты на поведение самостимуляции [144]. Многие исследователи пришли к выводу, что общим в действии наркотических веществ является активация награждающих систем мозга [158] и именно1 это свойство объясняет их награждающие и впоследствии подкрепляющие эффекты. Эксперименты, в которых эффекты психомоторных стимуляторов и опиатов блокируются налоксоном, яв-

ляются дополнительным свидетельством в поддержку существования общего нейронального субстрата для награждающих свойств как опиатов, так и психомоторных стимуляторов [95, 157]. В целях выявления ^специфических областей мозга, принимающих участие в эффектах опиатов и психомоторных стимуляторов на реакцию самостимуляции, ряд исследователей прибегал к микроинъекциям веществ. Например, было показано, что микроинъекции кокаина и морфина в отдельные области мезокортиколимбической системы облегчают поведение самостимуляции. Действительно, унилатеральная микроинъекция морфина в ВОП потенциирует подкрепляющие эффекты самостимуляции латерального гипоталамуса [97] и приводит к снижению порогов награждающей стимуляции прилегающего ядра [227]. Более того, наблюдается самовведение как морфина, так и психомоторных стимуляторов в различные структуры мезокортиколимбической системы мозга [131]. Однако результат введения этих классов веществ не всегда совпадает и во многом зависит от места микроинъекции в пределах мезолимбической систем мы. Так, микроинъекция амфетамина в прилегающее ядро облегчает награждающий эффект электрической стимуляции ВОП [101], в то же время инъекция морфина в прилегающее ядро при прочих равных условиях или снижает, или не влияет на самостимуляцию ВОП [101,227].

Таким образом, опиаты и психомоторные стимуляторы увеличивают поведение самостимуляции и его подкрепляющие свойства [221], но до сих пор нет единого мнения, какие структуры мезолимбической системы являются критическим субстратом для подкрепляющих эффектов каждого из веществ. Так, согласно одним исследованиям, МПК принимает участие в реализации подкрепляющих свойств психостимуляторов [131], согласно другим — характеристики самостимуляции МПК имеют отличия от характеристик самостимуляции других структур мезолимбической системы мозга. Было показано,что самостимуляция МПК не чувствительна к награждающим эффектам амфетамина и морфина [106].

Вместе с тем, помимо межструктурных различий, не исключена возможность существования и внутриструктурной гетерогенности в проявлению эффектов психостимуляторов и опиатов. Так, сообщается, что большее снижение порогов самостимуляции ВОП наблюдали при микроинъекции амфетамина в ростральную часть прилегающего ядра, чем в каудальную [205]. Часть исследований посвящена изучению взаимодействия дофамин- и серотонинергических систем мозга в поведении самостимуляции медиального переднего мозгового пучка [192]. Обращает на себя внимание тот факт, что введение адреномиметика амфетамина увеличивает самостимуляцию медиального переднего мозгового пучка, в то время как фенфлура-мин, препарат, потенцирующий высвобождение серотонина и ингибирующий обратный захват серотонина, наоборот, снижает самостимуляцию. О

возможности существования функционального взаимодействия между ДА- и серотонинергически-ми медиаторными системами свидетельствуют исследования, обнаружившие большое количество серотониновых 5-НТ3 рецепторов в областях мозга, где заканчиваются терминапи дофаминовых нейронов. Использование селективного антагониста серотониновых 5-НТ3 рецепторов, ондансетрона в сочетании с реакцией самостимуляции гипоталамуса показали, что серотониновые 5-НТ3 рецепторы, не влияя на базальный обмен дофамина, модулируют потенцирование морфином и никотином дофаминергической передачи [138, 181]. Не исключено, что активация серотониновых 5-НТ3 рецепторов запускает механизм потенцирования высвобождения медиатора только у функционально активных дофаминовых нейронов.

Таким образом, изучение структурно-функциональной организации мезокортиколимбической системы мозга, далеко не во всем изученной с точки зрения ее функционирования и нейрохимической организации, представляется весьма современной и перспективной областью исследований.

ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОДКРЕПЛЯЮЩИХ СИСТЕМ МОЗГА

Для лабораторных животных, являющихся основным объектом психо- и нейрофизиологических исследований, можно выделить три основные категории условий среды обитания: типовые лабораторные условия выращивания и содержания животных (простые среды), обогащенные среды и обедненные среды [13, 16, 30, 90, 139].

В лабораторной практике типовые условия выращивания и содержания крыс предполагают обычно отнятие их от матери на 21-30-м дне жизни с последующим содержанием в стандартных жилых клетках небольшими (как правило, однополыми) группами. При этом клетки оборудуются минимальным количеством предметов, необходимых для жизнеобеспечения животных: кормушками, поилками, подстилками. Естественно, такие условия выращивания крыс существенно отличаются от естественных условий обитания их диких сородичей. Отличия состоят в территориальных ограничениях, искусственном микроклимате, содержании в небольших, нередко одновозрастных и однополых группах, условиях и режиме питания и т.д. Поэтому относительно простые лабораторные условия фактически всегда являются обедненной средой. Однако для исследователей такие условия имеют ряд несомненных преимуществ. Ограничивая диапазон .внешних переменных, воздействующих на организм, они позволяют сводить к минимуму неучитываемые, случайные воздействия, регулировать естественные потребности и жизненные циклы, что крайне важно для получения однород-

ных, статистически достоверных данных в физиологическом эксперименте.

Для обогащения среды обитания лабораторного животного существует много способов, например содержание крыс в обширных жилых клетках, оборудованных различными предметами и устройствами: беличьими колесами, лесенками, игрушками, систематическое условнорефлекторное обучение вне жилой клетки, содержание в больших популяциях [66]. При этом большинство исследователей подчеркивает, что для нормального развития функций мозга, способностей к обучению и решению проблемных задач достаточно некоторого оптимального уровня воздействий из окружающей среды для данного биологического вида [47,134]. Поэтому хотя специфические особенности окружающей среды и играют заметную роль в формировании ряда характерных черт адаптивного поведения, в целом не обнаружено принципиальной разницы в центральной организации важнейших функций мозга у животных, выращенных в простых и обогащенных средах. Иные закономерности наблюдаются, если среда обитания резко обедняется за счет специального исключения из нее ряда биологически важных факторов и животное длительно изолируется от их воздействий. В поведении таких животных возникает целый ряд устойчивых изменений [53, 54, 139, 159, 160, 172].

Содержание животных в специально обедненных средах в лабораторной практике предполагает специфическую и контролируемую изоляцию от каких-либо биологически существенных воздействий. При этом обычно имеют в виду еще и сроки введения в условия изоляции. Поэтому традиционно различают влияние изоляции на развивающийся организм и воздействие изоляции на уже сформировавшийся организм [55, 225]. В первом случае речь идет о дефиците внешних воздействий в отношении развивающегося мозга. Установлено, что в раннем онтогенезе существуют особые критические периоды, когда внешние воздействия и соответствующий индивидуальный опыт особенно сильно влияют на формирование определенных функций организма [66, 166]. В естественных условиях необходимые специфические воздействия внешней среды, стимулирующие и направляющие развитие отдельных незрелых «функций» мозга, гарантируются всей эволюционной историей вида, обитающего в свойственной ему экологической среде. В мозгу, лишенном притока этих воздействий, развитие такой функции либо приостанавливается, либо продолжает само-организовываться за счет собственных генетических ресурсов мозга и побочных стимулирующих влияний. Воздействие же изоляции на сформированный организм имеет принципиально иной характер и последствия, что вполне естественно, поскольку в данном случае изолируется зрелое животное, имеющее соответствующий индивидуальный опыт и сформированные функции [16, 124,

177, 194].

Функциональная пластичность подкрепляющих

систем мозга является фундаментальным свойством центральной нервной системы, лежащим в основе нейрофизиологических процессов, обеспечивающих индивидуальную адаптацию. Для формирования полноценных структурно-функциональных взаимоотношений' центральных систем обеспечения эмоций необходимы определенный уровень и качество афферентных поступлений в процессе развития мозга в онтогенезе, поэтому для моделирования устойчивых патологических состояний большое число исследователей применяют различные способы длительной депривации животных [74,75]. Наиболее интересной является методика социальной изоляции животных [121-123]. В систематических исследованиях ряда лабораторий на грызунах, хищных, приматах установлено,что полная внутривидовая изоляция, а также формы частичной внутривидовой изоляции существенно нарушают эмоциональные реакции животных [75, 90,143].

Наиболее демонстративным эффектом социальной изоляции является агрессивное поведение [54, 102, 173, 186]. Животные, выращенные в условиях изоляции, обладают повышенной агрессивностью, которая не поддается контролю оборонительными позами других животных [122, 123, 168].

Животные, выращенные в условиях социальной изоляции, менее резистентны к стрессорным факторам (иммобилизация, стимуляция пассивно-оборонительного поведения) [137], у них замедляется реакция на звуковой сигнал [234].

В ряде работ отмечается более высокая эмоциональность изолированных животных [120], при наличии в «открытом поле» укрытия — более длительный латентный период выхода из укрытия и продолжительный период начальной неподвижности [112, 114]. Ранние и поздние изолянты гиперактивны при помещении в незнакомую окружающую обстановку [121, 139, 234]. Показано, что привыкание к новой ситуации «открытого поля» происходит у крыс-изолянтов медленнее, чем у контрольных животных [120].

Ряд авторов считает, что для полноценного формирования мозга необходимы определенный уровень и качество афферентных поступлений в раннем онтогенезе [122, 123]. Действительно, уни-латеральная обонятельная депривация во время постнатального развития приводит к значительным анатомическим и нейрохимическим изменениям в депривированной обонятельной луковице. В част^ ности, это приводит к истощению ДА и повышению чувствительности Р2 рецепторов ДА обонятельной луковицы [135]. Авторы делают вывод о том, что повышение чувствительности Э2 рецепторов ДА представляет собой попытку системы нейрохимически адаптироваться к уменьшению ДА-ергической активности и посредством этого поддерживать функцию обонятельной луковицы. Другими исследователями было показано, что конечным итогом зрительной депривации обезьян в раннем онтогенезе является уменьшение концентрации ДА в сетчатке.

ДА-ергические системы мозга принимают участие в развитии сложных форм поведения в онтогенезе, таких как груминг, ориентировочно-исследовательское поведение в открытом поле, стереотипные формы поведения, поэтому нарушение ДА-ергических механизмов вследствие выращивания животных в изоляции приводит к изменению этих форм поведения [194]. Эти нарушения поведения связаны с уменьшением афферентных поступлений к центральной нервной системе в процессе индивидуального развития в онтогенезе [139].

Среди общего афферентного потока в процессе постнатального развития высших животных и человека в формировании механизмов эмоциональной сферы ведущая роль принадлежит внутривидовым контактам, на основе которых формируется полноценный Социальный опыт индивидуума. Поэтому можно полагать, что социальная изоляция от сородичей в раннем онтогенезе оказывает наиболее заметное влияние на формирование эмоци-огенных структур мозга. В связи с этим в Физиологическом отделе имени И. П. Павлова НИИЭМ РАМН были выполнены обстоятельные исследования, посвященные изучению эмоциогенных свойств различных структур мезолимбической системы у крыс, выращенных в группе в обычных условиях вивария, и у животных, которые помещались в условия изоляции на 17-й день жизни [16,17,29,34, 37, 47, 48, 90]. У половозрелых крыс, развивавшихся в неодинаковых условиях, существенно отличались характеристики самораздражения латерального гипоталамуса, рассматриваемого как «фокус» системы положительного подкрепления. Сгрупиро-ванные крысы и изолянты имели близкие численные значения пороговой силы тока, времени выработки реакции и' средней частоты нажатий на педаль, если раздражение проводилось в режиме «фиксированных пачек». Напротив, при саморазд-ражении латерального гипоталамуса в «свободном режиме», когда подкрепляющее раздражение продолжалось в течейие всего времени нажатия на педаль, наблюдалась иная картина. В таком режиме подкрепления время стимуляции у крыс, выросших в изоляции, достоверно меньше, чем у животных, выращеных в группе. Средняя частота самораздражения у крыс, выращенных в обществе, была выше, чем у изолянтов. Таким образом, когда раздражение при однократном нажатии на педаль продолжается достаточно длительно, выраженность положительного эффекта подкрепления у изолянтов снижается по сравнению с контрольными животными; напротив, когда стимуляция носит кратковременный квантовый характер, отчетливых различий в эффекте подкрепления не выявляется. Авторы предполагают, что у изолянтов включение аверсивного компонента и возникновение конфликтной ситуации происходят быстрее, чем у сгруппированных крыс, а это определяет снижение частоты самораздражения при стимуляции мозга в «свободном» режиме.

Для проверки этого предположения был ИС-

пользован локомоторный вариант метода самора-здражения в условиях челночной камеры [29]. В этом варианте животное, попадая на одну из двух площадок челночной камеры, включало раздражение определенной точки латерального гипоталамуса. Раздражение мозга прекращалось при переходе на другую площадку (нейтральная зона). Изучение точек самостимуляции латерального гипоталамуса мозга крыс позволило выявить два типа точек:

— при раздражении точек в условиях и педальной методики, и в челночной камере возникает самостимуляция;

— при раздражении точек в камере Скиннера возникает самостимуляция, а в челночной камере

— избегание.

Вторая группа точек является как бы зонами с двухфазным подкрепляющим эффектом. Причем вторая, отрицательная фаза, обнаруживается в условиях, когда стимуляция наносится достаточно долго в навязанном режиме. У изолированных крыс точек второго вида оказалось вдвое больше, чем у сгруппированных животных, что указывает на облегчение появления у них второй аверсивной фазы [29, 47].

Таким образом, многие эмоциогенные участки латерального гипоталамуса при их электрическом раздражении обладают способностью вызывать двуфазный эмоциогенный эффект. Однако в традиционном варианте самораздражения у животных с обычным индивидуальным опытом вторая, отрицательная, фаза выявляется не всегда. Функциональной особенностью эмоциогенных гипоталамических субстратов мозга изолянтов является облегчен-ность выявления аверсивной фазы. Однако следует специально оговорить, что в латеральном гипоталамусе обнаружены зоны только отрицательного подкрепления, стимуляция которых не позволяет выработать реакцию самораздражения в камере Скиннера и сопровождается четким эффектом избегания 8 челночной камере. Причем у изолянтов пороговые значения тока, вызывающие подобного рода реакции, всегда ниже, чем у сгруппированных животных [29]. Следовательно, приведенные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что социальная изоляция как бы усиливает негативные эмоциональные свойства латеральной гипоталами-ческой области за счет облегчения активации механизмов отрицательного подкрепления [37].

На изменение социальных факторов в онтогенезе в первую очередь реагируют ДА-ергические клетки вентральной области покрышки [107]. Выращивание в изоляции может вызывать ряд поведенческих эффектов при непосредственном включении центральных ДА-ергических механизмов [90, 123, 139, 150]. Крысы, выращенные в изоляции, демонстрируют набор поведенческих паттернов, которые обычно наблюдаются после введения агонистов ДА, таких как фенамин. Например, у них регистрируется спонтанная гиперактивность [123, 125-127, 177, 194, 209-212, 231] и персевератив-ное поведение [149]. В литературе имеются и дру-

гие данные. Так, Джонс с соавт. [147] выявили снижение интенсивности стереотипного поведения, вызванного апоморфином, у крыс, выращенных в изоляции,и не обнаружили отличий между изолянтами и контрольными животными по фена-миновой стереотипии. Филлипс с коллегами [196] установили, что у крыс, выращенных в изоляции от сородичей, наблюдается менее интенсивное са-мовведение с/-фенамина в прилегающее ядро. Нарушение самовведения й-фенамина происходит в широком диапазоне доз. Выращивание в изоляции изменяет подкрепляющие свойства внутривенного самовведения кокаина, а также самовведение с1-фенамина в прилегающее ядро [196]. Так, если у крыс с обычным индивидуальным опытом введение антагонистов дофаминовых От и й2 рецепторов повышает самовведение кокаина, то у крыс-изолянтов снижает. В то же время при использовании небольших доз кокаина у крыс, выращенных в изоляции, наблюдается более интенсивное самовведение [143].

На. фоне введения с/-амфетамина и апоморфи-на у изолированных животных повышается стереотипное поведение [104,111-114,194, 209-212,220], увеличивается самовведение психостимуляторов [143, 214], усиливается локомоция после введения дофамина, амфетамина и кокаина [122, 123, 185, 220]. Эти данные иллюстрируют факт повышения чувствительности к агонистам рецепторов ДА типа фенамина и другим подкрепляющим стимулам у изолированных крыс [143,148,149]. В то же время наблюдается снижение условной реакции предпочтения места введения амфетамина у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей [182, 237]. Изоляция вызывает гиперчувствительность рецепторов ДА и норадреналина у мышей [13]. Это повышение чувствительности рецепторов может быть связано с адаптивными перестройками рецепторного аппарата к действию катехоламинов, вызванного истощением их содержания в условиях длительной изоляции [55, 122, 123,180,194].

Социальная изоляция увеличивает высвобождение опиоидов, что вызывает снижение чувствительности опиатных рецепторов [202]. Было показано, изоляция изменяет концентрацию эндогенных опи-оидных пептидов энкефапина и (5-эндорфина в среднем мозге и не изменяет в гипоталамусе, прозрачной перегородке, миндалине [218]. У крыс, выращенных в изоляции от сородичей, после стимуляции или разрушения системы вентральной покрышки как до [29, 34, 86, 90, 193],так и после введения агонистов рецепторов ДА [123,143,149, 151] наблюдаются изменения различных форм поведения. Повышение гиперчувствительности после введения 6-гидроксидофамина, наблюдаемое у крыс-изолянтов, но не у сгруппированных животных, видимо, можно объяснить тем, что разрушение (или парабиоз) ДА-ергических нейронов нейротоксином провоцирует гиперчувствительность постси-наптических рецепторов ДА и норадреналина, следствием чего является потенцирование эффек-

тов изоляции и воздействия нейротоксина [55]. Поведенческие эффекты крыс-изолянтов после введения агонистов ДА также могут объясняться влиянием вентрального стриатума со стороны структур лимбической системы, в частности прилегающего ядра [122,194].

Дж. Джонс с соавт. [151] показали, что выращивание в изоляции не приводит к изменению сцепления между дофаминовыми D1 и D2 рецепторами. Другие исследователи полагают,что плотность дофаминовых Dt и D2 рецепторов в мозге крыс устойчива к изменению условий содержания, хотя вес мозга крыс, выращенных в обогащенной среде, выше веса мозга крыс, выращенных в обедненной среде [96].

Некоторые экспериментальные воздействия в раннем онтогенезе, такие как переохлаждение, отделение от матери, перемещение гнезда влияют на интенсивность экстрапирамидных эффектов нейролептиков у взрослых особей [124].

Исследования, проведенные с помощью диализа на свободно передвигающихся крысах, показали, что у крыс, выросших в изоляции, увеличивается внеклеточный уровень ДА в ответ на введение с/-амфетамина [121, 139, 145, 148], а также изменяется характеристики связывания D2 рецепторов ДА [135]. Кроме того, социальная изоляция модифицирует обмен ДА во фронтальной коре мозга [100,123]. У крыс, выращенных в изоляции, обнаружено повышение концентрации ДА в преф-ронтальной коре [139,151,203]. Поздняя изоляция в течение тринадцати недель увеличивает обмен катехоламинов в гиппокампе, коре и мозжечке [174].

При этом было найдено, что гиперчувствительность ДА-зависимых форм поведения связана с индивидуальным опытом [123,139]. В частности, у крыс, выращенных в изоляции, эти формы поведения были детерминированы мотивационными факторами [96,133,141,149]. Авторы полагают, что выращивание в изоляции вызывает определенную дисрегуляцию мезолимбического ДА, заключающуюся в изменениях постсинаптических механизмов, таких как количество участков связывания D1 и D2 рецепторов, или же пресинаптических процессов (синтез, выделение и обратный захват ДА). Объяснение может лежать также и в нарушении баланса между ДА и другими нейромедиаторами, например серотонином, который, как известно, влияет на вызванную изоляцией гиперактивность рецепторов ДА [103,169,172].

Выращивание крыс в изоляции от сородичей изменяет временной ход локомоторной активности при введении фенамина. Кроме того, у крыс, выращенных в изоляции, происходит увеличение седативных эффектов низких доз апоморфина [147]. У обезьян, подвергнутых ранней социальной изоляции, были значительно увеличены частота мигания и интенсивность стереотипного поведения [166], что свидетельствует об изменении чувствительности дофаминовых рецепторов. Авторы полагают, что долговременные или постоянные измене-

ния чувствительности дофаминовых рецепторов являются следствием ранней социальной депривации. Следствием1социальной изоляции является также снижение акустических предстартовых реакций, что отражает'дефицит внимания и нарушение функционирования дофаминовой системы мозга [110,129,130,133,232,233].

По-видимому, к социальной депривации, кроме ДА-ергической, также чувствительна и норадрен-ергическая система мозга. Так, выращивание приматов в изоляции приводит к снижению уровня норадреналина в цереброспинальной жидкости [•160]. У крыс, выращенных в изоляции от сородичей, в структурах лимбической системы обнаружено увеличение количества пресинаптических аг ад-ренорецепторов, что приводит к повышению функции этих рецепторов [121]. Так,селективная активация пресинаптических а2 адренорецепторов кло-нидином в большей степени снижает двигательную активность крыс-изолянтов по сравнению с контрольными животными. Согласно другим исследованиям, активация а2 и р2 адренорецепторов играет важную роль в модуляции агрессивного поведения у мышей; длительное время содержащихся в изоляции [17,3].

У неполовозрелых крыс стресс, вызванный социальной изоляцией, приводит к повышению кровяного давления. В запуске гипертензивного ответа, как полагают, (принимает участие вентральный норадренергический пучок, поскольку его разрушение 6-ОНДА предотвращает гипертензию [180].

Изоляция в течение четырех недель в различной степени влияет на обмен катехоламинов у различных линий крыс [139,176]. Существует ряд данных о более ранних этапах помещения животных в условия изоляции. Депривация от матери осуществляется обычно на 3-8 часов в сутки, начиная с первого дня жизни. Было показано, что последствием отнятия от матери являлось преимущественно нарушение дофаминергических механизмов головного мозга [136, 152, 153].

Установлено, что у крыс, подвергнутых хронической изоляции, происходит уменьшение концентрации 5-НТ в гиппокампе и фронтальной коре, но не прилегающем ядре [146] и снижение обмена серотонина в прилежащем ядре [139]. У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей, отмечается повышение чувствительности рецепторов серотонина [118, 238]. В то же время в присутствии ингибитора обратного захвата серотонина имипрамина обнаружено значительное уменьшение высвобождения серотонина как в срезах гиппокампа и фронтальной коры, так и в срезах прилегающего ядра. У крыс-изолянтов только в гиппокампе калий стимулировал большее высвобождение серотонина. Эти данные свидетельствуют об уменьшении тонического высвобождения серотонина у крыс, содержащихся в изоляции. Также авторы делают вывод о ядерно-специфичес-кой облегчающей пресинаптической регуляции высвобождения серотонина [145].

У крыс, выращенных в изоляции от сородичей,

концентрация 5-гидроксииндолуксусной кислоты снижается в прилегающем ядре, но не в МП К и стриатуме [147], что, по-видимому, свидетельствует о структурно-специфических изменениях в обмене серотонина у крыс-изолянтов. Экстраклеточ-ный уровень серотонина повышен у крыс, выращенных в изоляции [122/123].

Содержание животных в изоляции от сородичей возможно влияет и на другие медиаторные системы мозга. Так, семидневная социальная изоляция увеличивает число рецепторов к холецисто-кинину во фронтальной коре крыс без изменения бензодиазепиновых рецепторов [228]. Следует отметить, что не было обнаружено изменений в числе холецистокининовых рецепторов в других структурах мозга, таких как мезолимбическая область, стриатум, гиппокамп. По другим данным, содержание в изоляции может изменять некоторые функциональные свойства ГАМКА бензодиазепиновых рецепторов в коре мозга крыс [229].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о высокой значимости дофаминергических систем мозга в регуляции поведения у животных с различным индивидуальным опытом. При этом ведущее значение в структурно-функциональной организации дофаминергической системы отводят вентральной области покрышки (ВОП) и медиальной префронтальной коре (МПК).

В заключение необходимо отметить, что нейро-фармакологический анализ роли подкрепляющих систем мозга является весьма актуальным. В то же время онтогенетический аспект изучен недостаточно и требует дальнейших исследований. Особый интерес представляют последствия ранних повреждений мезокортиколимбических структур мозга. Вопрос о том,как внешняя среда влияет на формирование эмоциональных механизмов мозга, что и как изменяется в их организации при дефиците биологически важных воздействий, представляется одним из ключевых в понимании основных принципов развития и самоорганизации мозга, что и обусловило направление данной работы, т. е. изучение субстрата эмоций у животных с различным индивидуальным опытом.

УЧАСТИЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ МОЗГА В ПОДКРЕПЛЯЮЩИХ СВОЙСТВАХ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Несмотря на достигнутые успехи последних лет в плане понимания внутримозговых механизмов подкрепляющих систем мозга, биологические факторы предрасположенности к патологии эмоционально-мотивационной сферы, закономерностей ее возникновения и развития оказались недостаточно изученными [133]. Особенности указанной патологии заключаются в появлении депрессивных состояний, неоправданных страхов, агрессивных форм поведения, уязвимости к действию

аддиктивных препаратов. Постоянно меняющиеся условия окружающей среды, сильные и продолжительные стрессы способствуют появлению этих нарушений. Ведущая роль в их генезе принадлежит, очевидно, генетическим факторам [28]. В то же время индивидуальный опыт в постнатальном онтогенезе имеет несомненно важное значение в реализации интегративного эмоционального ответа организма [86, 90, 136]. Согласно современным представлениям основной внутримозговой мишенью действия эмоциогенных факторов на мозг является мезокортиколимбическая дофаминерги-ческая система мозга [133,175,195]. Исследование роли генетических и средовых факторов в функционировании мезокортиколимбической системы головного мозга является, как мы полагаем, перспективным для понимания центральных механизмов эмоционально-мотивационной сферы.

Мезокортиколимбическая система мозга весьма реактивна к средовым стрессовым ситуациям. Это прежде всего проявляется в увеличении экстра-клеточного содержания дофамина в медиальной префронтальной коре и nucleus accumbens, а также повышении обмена данного медиатора в структурах мезокортиколимбической системы мозга [164]. Количество выделяющегося дофамина из пресинаптических терминалей мезокортиколимбической системы пропорционально повышению двигательной активности в новой обстановке, времени выработки реакции самовведения психостимуляторов и опиатов при внутривенном и интрацереб-ральном введении [198]. Повторные и продолжительные стрессы (изоляция от сородичей; обездвиживание; ущемление хвоста; плавание в бассейне с водой) приводят к повышению реактивности животных на введение агонистов дофамина [1, 133, 239]. Известно, что у животных, подверженных продолжительным и повторным стрессам, повышаются уровень кортикостерона в крови, активность гормонов гипоталамо-гипофизарного комплекса [30,

92, 217]. В структурах мезокортиколимбической системы найдены рецепторы глюкокортикоидов, которые, как предполагается, взаимодействуют с дофамином или его рецепторами и служат важным звеном в проведении обратной связи, осуществляемой кортикостероидами в мозге [109]. Введение кортикостерона, как модели стрессорного воздействия, вызывает повышение экстракпе-точного содержания дофамина в терминальных областях мезокортиколимбической системы, увеличение скорости выработки реакции самовведения психостимуляторов. Напротив, адреналэктомия или введение антогонистов рецепторов глюкокортикоидов приводит к снижнению активности дофамина и к отсутствию реакции самовведения [109]. Большую роль в ответе на различные стрессорные воздействия отводится кортикотропинрелизинг-гор-мону. Последний выделяется в ответ на стресс из гипоталамуса и является основным запускающим фактором в продукции адренокортикотропного гормона. Рецепторы кортикотропинрелизинг-гор-мона найдены преимущественно в лимбической

системе мозга и опосредуют ряд важных интегративных функций ЦНС. Особый интерес представляет изучение роли отдельных групп рецепторов нейропептида кортикотропинрелизинг гормона в организации эмоционального и исследовательского поведения, связанного с активацией преимущественно мезокортиколимбической системы мозга [5, 163, 198]. Указанные предпосылки дают основания для рассмотрения гормонально-медиа-торных взаимодействий как возможного внутри-мозгового механизма реактивности на стрессор-ные воздействия. Выявление поведенческих и нейрохимических закономерностей этих взаимодействий, в свою очередь, могут иметь важное значение на современном этапе развития экспериментальной нейробиологии.

Исследования центральных механизмов роли гормонов стресса в реактивности мезокортиколимбической системы проводятся в нескольских направлениях. Одним из наиболее распространенных приемов является воздействие различными дофаминергическими агентами на гормональные ответы организма [9,10,198]. В ряде случаев при этом исследуются факторы внешней среды и их последствия на условно- и безусловнорефлекторные формы эмоционального и двигательного поведения и связанные с ними структурно-химические системы головного мозга [132]. Последнее время ведутся исследования роли стресса и гормонов стресса в уязвимости к действию препаратов с аддиктивным потенциалом [109].

Стресс является одним из основных факторов, участвующих в формировании зависимости от алкоголя и наркотических средств [198]. В опытах на животных показано, что при стрессе повышается чувствительность к подкрепляющему эффекту низких (подпороговых) доз кокаина [132], увеличивается самовведение психостимуляторов [204] и опиатов [216], повышается частота реакции са-мостимуляции после введения психостимулирующих средств [37,193]. Гормоны гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой системы, в частности кортикостерон, опосредуют влияние стресса на подкрепляющее действие различных веществ [132, 198]. Эти гормоны обладают самостоятельными подкрепляющими свойствами, о чем свидетельствуют опыты на животных с использованием методов внутривенного и орального самовведения [109,197,199].

Основной внутримозговой мишенью подкрепляющего действия психостимуляторов является мезо-кортиколимбическая дофаминергическая система [208, 226, 235]. Так, уровень ДА в прилежащем ядре увеличивается после введения кокаина и фенамина [201], а также опиатов [236]. Глюкокортикои-ды оказывают модулирующее влияние на ДА-ерги-ческую систему мозга [98,197-199]. Показано, что на ДА-ергических нейронах в среднем мозге и медиальной префронтальной коре локализованы рецепторы к глюкокортикоидам [105]. В то же время остается открытым вопрос о связи подкрепляющих свойств глюкокортикоидов с активацией ДА-ерги-

ческой системы. Целью данной работы являлось изучение подкрепляющих свойств агонистов кортикостероидных рецепторов в методике условной реакции предпочтения. места (УРПМ) и выявление возможных ДА-ергических механизмов их действия. В качестве инструмента исследования использовали синтетический кортикостероид дек-саметазон (ДКС), обладающий свойствами типичного глюкокортикоидного гормона. Решение вопроса об участии ДА-ергической системы мозга в механизмах подкрепления глюкокортикоидных гормонов является важным аспектом проблемы изучения химической зависимости.

Химическую или лекарственную зависимость можно рассматривать с позиции концепции доминанты, описанной А. А. Ухтомским [93]. Автор сформулировал следующие свойства доминанты: повышенную возбудимость, стойкость возбуждения, его инертность и способность к суммированию. Впоследствии данная концепция была дополнена представлениями о способности доминанты переходить в тормозное состояние и растормаживаться, т. е. речь идет и о флуктуирующем эмоциональном градиенте, с позиции которого мы рассматриваем механизмы функционирования подкрепляющих систем мозга. Более того, по механизму их формирования А. А. Ухтомский выделял несколько разновидностей доминант, в частности, доминанты фармакологическую,электрическую и гормональную. Предметом изучения последней стала работа его ученика и коллеги Ю. М. Уфлянда [94]. Участие глюкокортикоидных гормонов (гормонов стресса) в механизмах эмоционального реа- гиро-вания и реализации доминирующей потребности является одним из важных путей формирования биологической и химической зависимости. .

Формирование'ДА-ергической системы мозга в онтогенезе происходит в несколько этапов [72]. На' примере ДА-ергических нейронов гипоталамуса крыс автор показал, что на первом этапе происходит образование этих нейронов из нейроэпителиальных клеток-предшественников после прекращения их эпителизации. Этот процесс начинается на 12-й день эмбриогенеза и продолжается в течение 5 дней. Второй этап дифференцировки ДА-ергических нейронов характеризуется экспрессией их специфического фенотипа, что проявляется началом синтеза тирозингидроксилазы и декарбоксилазы L-ароматических аминокислот, а также самого ДА у плодов крыс на 13-16-й день развития. К концу'этого периода происходит созревание механизмов переноса ДА через мембрану — специфического обратного захвата и выделения в ответ на деполяризацию мембраны. На третьем этапе дифференцировки ДА-ергических нейронов происходит их перемещение в места окончательных закладок и прорастание аксонов к нейронам-мишеням. Начинается с конца пренатального периода и продолжается до второй недели постнатального развития. Четвертый этап формирования ДА-ергической системы характеризуется афферентной иннервацией ДА-ергических.

нейронов, одним из проявлений которых является синаптогенез. Синаптогенез начинается в конце пренатального периода с формирования незрелых синаптических контактов (пресинапсов) с ДА-ерги-ческими нейронами. После рождения на смену пресинапсам приходят сначала симметричные, а затем и асимметричные синапсы. Развитие афферентной иннервации идет, по пути усложнения синаптической организации как со стороны преси-наптического звена (образования множественных активных зон в пределах одной пресинаптической терминали), так и по пути усложнения постсинап-тического звена (образования шипиков на дендри-тах ДА-ергических нейронов). Одновременно увеличивается плотность иннервации этих нейронов, что проявляется образованием нескольких синапсов несколькими пресинаптическими терминаля-ми на одном дендрите или даже на одном шипике [72].

Аналогичная этапность в формировании ДА-ергических нейронов мозга характерна не только для гипоталамуса, но и для других его образований. Для своих исследований мы [88-90] выбрали 13-й и 17-й дни пре-и 4-й и 10-й дни постнатапьного развития крыс. Именно в эти дни животным вводили избирательный ДА-ергический нейротоксин 6-гидроксидофамин (6-ОНДА), подразумевая, что эффекты пренатального воздействия, затрагивающие первые два этапа дифференцировки ДА-ерги-ческих нейронов, будут отличаться от эффектов постнатапьного воздействия, перекрывающих третий и четвертый этапы дифференцировки. И действительно, пренатальное воздействие 6-ОНДА повышало чувствительность взрослых животных к инициации ротационного поведения и стереотипий, обусловленных фенамином. Интересно отметить, что самцы были более чувствительны к действию нейротоксина, чем самки. Постнатальное введение 6-ОНДА вызывало аналогичные изменения, но меньшей выраженности. Ротационное поведение и стереотипии являются типичным ДА-зави-симым типом поведения. Следовательно, можно сделать вывод, что 6-ОНДА повышает чувствительность ДА-ергических нейронов к действию непрямого адреномиметика фенамина. Самки, рожденью от матерей, подвергшихся воздействию 6-ОНДА, более устойчивы к действию нейротоксина.

Сходные данные были получены и при оценке тревожности в приподнятом лабиринте. Известно, что крысы боятся высоты и открытых пространств. В настоящем исследовании было оценено время нахождения в открытых рукавах лабиринта и количество свешиваний с краев лабиринта, увеличение которых свидетельствовало об уменьшении степени тревожности (боязни) животных. Пренатальное введение 6-ОНДА приводило к снижению тревожности. В целом это снижение можно охарактеризовать как проявляющееся в большей степени у самцов, чем у самок. Самцы реагировали в большей степени на 13-й день введения 6-ОНДА, самки — на 17-й день введения 6-ОНДА. И самцы, и самки демонстрировали выраженное снижение тревож-

ности после введения 6-ОНДА на 4-й день постна-тального развития. Однако введение нейротоксина на 10-й день самцам приводило к резкому усилению тревожности, в то время как самки сохраняли сниженные показатели тревожности. Это указывает на то, что созревание нервной системы самцов происходит быстрее, чем самок. К 10-му дню жизни самцы становятся более устойчивы к воздействию 6-ОНДА, чем самки. Сам же феномен уменьшения тревожности (страха) после пре- и постнатального введения 6-ОНДА весьма любопытен. Известно, что за реакции страха в большей степени отвечают ГАМК-ергическая и ВАК-ерги-ческая медиаторные системы мозга. По-видимому, 6-ОНДА уменьшает степень реактивности ВАК-ер-гической системы и, напротив, увеличивает реактивность ГАМК-ергической системы. Этим можно объяснить полученные результаты с повышением тревожности после введения ДА-ергического нейротоксина.

Не менее интересные результаты получены при изучении подкрепляющих свойств фенамина у животных, подвергнутых воздействию 6-ОНДА. Общая закономерность такова: все животные, которым вводили нейротоксин, демонстрируют подкрепляющие свойства на введение психостимулятора фенамина, но степень подкрепления у них ниже, чем у контрольных животных. Более того, самки оказались значительно менее чувствительны к подкрепляющему действию фенамина, чем самцы. Это подтверждается тем, что показатели предпочтительного нахождения в непредпочитаемом отсеке установки у самок были ниже, чем у самцов. Данную закономерность наблюдали как при пренатальном, так и при постнатальном введении 6-ОНДА. Следовательно, чувствительность самок к психостимуляторам (в нашем случае фенамину) несколько ниже, чем у самцов.

Как уже отмечалось, психофизиологическим субстратом подкрепления является в основном ме-зокортиколимбическая система мозга [178]. С точки зрения нейрохимии, в функционировании такой системы участвуют различные медиаторы и нейромодуляторы. Определяющую роль в них играет система ДА [16, 30, 37, 77, 78, 90, 161, 215]. Другие нейромедиаторные системы (норадренапина, серотонина, ГАМК, глутамата, опиоидов) модулируют ее основное эмоциогенное действие [7, 26, 62, 79, 193]. Эта система построена по иерархическому принципу, где каждая компонента выполняет свое конкретное предназначение. Введение нейротоксина 6-ОНДА, избирательно разрушающего ДА-ергические терминали мозга в критические периоды ее дифференцировки, нарушает нормальное функционирование мезокортиколимбической системы. Это проявляется изменением исследовательской и двигательной активности, изменением подкрепляющих свойств фенамина, появлением элементов стереотипного поведения, нарушением формирования условно-рефлекторных навыков. По-видимому, в основе изменения подкрепляющих свойств фенамина после введения 6-ОНДА лежит

измененная пластичность мезокортиколимбичес-кой системы. Согласно данным [37, 81, 82, 88, 90], именно мезокортиколимбическая ДА-ергическая система мозга является ключевой в реализации подкрепляющих свойств психостимуляторов, глю-кокортикоидных гормонов, этанола и других деп-римирующих средств.

В опытах с изучением кратковременной памяти в У-образном лабиринте найдено, что животные, подвергшиеся пренатальному воздействию 6-ОНДА, по-разному обучаются навыку дифферен-цировки рукавов. У самцов этот навык формируется легко, у самок не формируется вовсе. О последнем говорят сходные цифры нахождения в старом и новом рукавах лабиринта. Более того,постна-тальное воздействие 6-ОНДА нарушает формирование кратковременной памяти на дифференци-ровку нового и старого рукавов лабиринта. То, что сниженные показатели времени нахождения в новом рукаве говорят о мнестическом компоненте действия, а не эмоциональном компоненте страха, свидетельствует снижение тревожности у крыс, подвергшихся аналогичному воздействию 6-ОНДА. У таких животных двигательная активность была не нарушена, а исследовательские компоненты, напротив, усилены. Любопытно то, что и у контрольных животных, получавших инъекцию растворителя (0,1%-ный раствор аскорбиновой кислоты) в пост-натальный период, наблюдали снижение диффе-ренцировки нового и старого рукавов лабиринта. По-видимому, стрессовое воздействие (хэндлинг и внутрибрюшинная инъекция веществ) однотипно отрицательно влияет на выработку дифференци-ровки рукавов лабиринта у взрослых животных. В наших опытах не было обнаружено разницы между показателями самцов и самок, подвергшихся постнатальному воздействию 6-ОНДА.

Эти данные можно также рассматривать с точки зрения вовлеченности ДА-ергической системы в реализацию указанного навыка. Фактически время пребывания в старом и новом рукавах у крыс, подвергшихся воздействию 6-ОНДА, у нескольких групп животных (самки после пренатального воздействия, самцы и самки после постнатального воздействия) совпадает или время пребывания в новом рукаве лабиринта становится меньше, чем в старом рукаве. На фоне незначительного снижения времени -пребывания в обоих рукавах лабиринта это указывает на элемент стереотипного поведения. Еще в 1980-х годах было показано [80], что при изучении лабиринтных рефлексов в У-образ-ном лабиринте последовательное посещение рукавов лабиринта без предпочтения того или иного рукава может рассматриваться как элемент стереотипного поведения, обусловленного активацией ДА-ергической системы мозга. По-видимому, и в наших опытах отсутствие предпочтения и исследования нового рукава лабиринта может трактоваться как вовлечение (активация) в этот процесс ДА-ергической системы мозга.

Важным не только с теоретической, но и с практической точки зрения является факт повыше-

ния агрессивности у половозрелых крыс, получавших в перинатальный период инъекцию нейротоксина 6-ОНДА. Интересно отметить, что чем раньше в онтогенезе вводили нейротоксин, тем выражен-нее была агрессивность. Параллельно этому существенно снижались показатели защиты у таких животных. Степень корреляции между повышением агрессивности и снижением защиты была невысокой, т. е. эти два противоположных показателя изменялись не реципрокно, но разнонаправленно. Степень агрессивности повышалась в несколько раз (в 2-4 раза в отдельных группах). Экстраполируя эти данные на человека, можно предположить, что девиантное поведение подростков, родители (матери) которых употребляли психостимуляторы, во многом связано именно с изменением системы агрессия-защита в сторону усиления агрессивности.

Не менее интересные данные получены и с самораздражением латерального гипоталамуса у половозрелых крыс, которые в перинатальный период получали инъекции нейротоксина 6-ОНДА. Основная закономерность такова, что пренатальное введение нейротоксина практически не влияет на поведение самостимуляции. В этом отношении материнский организм компенсирует нарушения, обусловленные нейротоксином. Следует подчеркнуть, что компенсаторную функцию выполняет исключительно материнский организм, поскольку в пренатальный период нейротоксин вводили внут-риамниотически каждому плоду. С другой стороны, постнатальное введение нейротоксина существенно угнетало реакцию самостимуляции гипоталамуса. Исходные показатели самостимуляции были в несколько, раз ниже,чем у контрольных животных. Непрямой, адреномиметик фенамин усиливал самостимуляцию, однако степень этого усиления не достигала даже контрольных значений инта-ктных животных. Таким образом, было показано, что постнатальное воздействие 6-ОНДА не компенсируется мощным психостимулятором. Дефект компенсации может лежать в основе развития зависимости от психостимулирующих средств у человека. В этих условиях введение психостимулирующих или родственных им средств является своеобразной компенсаторной основой для формирования психической и в меньшей мере физической зависимости.

Возникает закономерный вопрос о дозирбвках вводимого нейротоксина 6-ОНДА. Мы использовали 75 мкг для внутриамниотического введения, 100 мкг для введения на 4-й день и 150 мкг 6-ОНДА для введения на 10-й день постнатального развития. Исследованиями, частично рассмотренными в предыдущем разделе, было показано, что 6-ОНДА в дозе 75 мкг, введенный субокципитально в большую цистерну мозга, существенно нарушает обмен ДА в мозгу: содержание ДА и его метаболитов уменьшается в 4,5-5 раз, содержание норадрена-лина снижается в 1,5-2 раза, концентрация серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты не меняется. Введение на этом фоне фенамина восста-

навливает содержание катехоламинов, но не до исходного уровня. На этом основании был сделан вывод об умеренном повреждении ДА-ергических терминалей после введения указанных доз 6-ОНДА. По-видимому, 6-ОНДА в небольших дозах не столько вызывает дегенерацию терминалей, сколько переводит их в парабиотическое состояние, которое может быть устранено введение психостимуляторов (фенамин и аналоги), ноотропных средств и некоторыми другими фармакологическими препаратами.

Таким образом, 6-ОНДА, используемый в дозах 75-150 мкг на крысу (плод или новорожденное животное), вызывает не тотальный нейротоксический эффект, а мягкое ДА-селективное нейротоксичес-кое действие [44]. При этом, как уже отмечалось выше, большинство нейронов не подвергается хроматолизу, а морфологически выглядит как находящееся в состоянии парабиоза (гиперхромные и частично сморщенные, но не распадающиеся клетки). В таком состоянии они обнаруживаются в течение нескольких месяцев (до полугода наблюдений) после однократного введения нейротоксина. Парабиотическое состояние нервных клеток не исключает возможность их функциональной компенсации, что мы и наблюдали после введения фенамина на фоне действия 6-ОНДА в опытах со самости-муляцией мозга. Такая компенсация достигается, по-видимому, оставшимися интактными ДА-ерги-ческими нейронами, а также возможно и другими рецепторными системами (например, ГАМК-, ВАК-или аденозинергическими), колокализованными на катехоламинергических терминалях [193]. Возможности функциональной компенсации предполагают поиск фармакологически активных веществ, с помощью которых можно усилить такую компенсацию. Из перспективных соединений, которые могут составить научный интерес исследователей, работающих в данной области, следует выделить ноотропные вещества, психоэнергизаторы; соединения с актопротекторной активностью, адаптогены и некоторые другие. Их изучению и будет посвящена наша дальнейшая работа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Амагачан Е. Н., Зубарева О. Е., Лебедев А. А. Влияние ИЛ-1В на становление программ поведения в критические периоды раннего постнатального онтогенеза крыс // Матер. Всерос. Молодежной конф. «Мозг и поведение».— СПб.: 2001 - С. 36.

2. Анохин П. К. Эмоции // Большая медицинская энциклопедия,— М., 1964.— Т. 35,— С. 339.

3. Ашмарин И. П. Загадки и откровения биохимии памяти.— Л.: Изд-во ЛГУ, 1975,— 175 с.

4. Ашмарин И. П., Стукалов П. В. Нейрохимия.— М.: Ин-т биомед. химии РАМН, 1996,— 470 с.

5. Базян А. С. Физиологическая роль ауторецепторов //Медиаторы и поведение.— Новосибирск, 1988.— С. 9.

6. Байчурина А. 3., Семина И. И. Влияние нового

соединения с антидепрессивной активностью темезина на плотность О2 рецепторов в стриатуме крыс на модели «поведенческое отчаяние» // Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий / Под ред. Н. С. Сапронова,— СПб., 1992.— С. 15.

7. Беспалов А. Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов ЫМОА-рецепторов.— СПб.: Невский диалект, 2000,— 297 с.

8. Бородкин Ю. С., Шабанов П. Д. Нейрохимические механизмы извлечения следов памяти. — Л.: Наука,

1986,- 150 с.

9. Бычков Е. Р., Лебедев А. А., Дамбинова С. А.

Влияние субстанции Р на потребление этанола у субхронически апкоголизированных крыс в тесте ограниченного доступа к алкоголю // Журн. высш. нервной деят,— 2001.— Т. 51,— № 1,— С.— 120-122.

10. Бычков Е. Р., Николаев С. В., Лебедев А. А., Дамбинова С. А. Влияние периферического введения субстанции Р на потребление алкоголя и активность дофаминергических систем мозга // Психофармакол. и биол. наркол,— 2001,— Т. 1,—

N9 1,- С. 43-47.

11. Вальдман А. В., Бабаян Э. А., Звартау Э. Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты наркоманий,— М.: Медицина, 1988,— 288 с.

12. Вальдман А. В., Звартау Э. Э., Козловская М. М. Психофармакология эмоций,— М.: Медицина,

1976 - 328 с.

13. Вальдман А. В., Пошивалов В. П.

Фармакологическая регуляция внутривидового поведения,— Л.: Медицина, 1984,— 208 с.

14. Вартанян Г. А., Варлинская Е. И. Индивидуальный опыт и эмоциональное поведение // Мозг и поведение / Под ред. М. Г. Айрапетянца.— М.:

Наука, 1990.- С. 480-488.

15. Вартанян Г. А., Клементьев Б. И. Химическая симметрия и асимметрия мозга,— Л.: Наука, 1991.— 150 с.

16. Вартанян Г. А., Петров Е. С. Эмоции и поведение.— Л.: Наука, 1989,- 147 с.

17. Вартанян Г. А., Петров Е. С. Подкрепляющая функция эмоций // Журн. высш. нервн. деят.—

1992.- Т. 42.- № 5,- С. 843-853.

18. Григорьян Г. А. Исследование механизмов избегания при самостимуляции у крыс // Журн. высш. нервн. деят,— 1976.— Т. 26.— Вып. 6,—

С. 1180-1187.

19. Громова Е.А. Функциональные взаимоотношения катехоламинергической и серотонинергической систем мозга — антагонизм или реципрокность? // Катехоламинергические нейроны,— М.: Наука,

1979,- 97 с.

20. Громова Е. А. Память и ее резервы,— М.: Знание, 1983,- 64 с.

21. Громова Е.А., Катков Ю.А., Калмыков В. Л.,

Бобкова В. Л. Обучение крыс с различной эмоциональной реактивностью и ее связь с моноаминами мозга //Журн. высш. нервн. деят,—

1981,- Т. 31,- Вып. 6,- С. 1238-1246.

22. Звартау Э. Э. Реакция самостимуляции гипоталамуса при однократном и повторном введении этаминал-натрия // Фармакол. и токсикол,— 1983,— Т. 66.— № 2,— С. 28-31.

23. Звартау Э. Э. Методология изучения наркотоксикоманий // Итоги науки и техники. Сер. Наркология.- М.: ВИНИТИ, 1988.- Т. 1- С. 1-166.

24. Киселева О. В. Влияние самостимуляции структур, вызывающих реакцию избегания, на реакцию самораздражения у крыс // Журн. высш. нервн. деят,- 1980,- Т. 30,- Вып. 3,- С. 517-522.

25. Коган Б. М., Нечаев Н. В. Чувствительный и быстрый метод одновременного определения дофамина

норадреналина; серотонина и 5-оксииндолуксусной 41.

кислоты в одной пробе // Лаб. дело,— 1979,—

Ыг 5,- С. 301-303.

26. Комиссаров И. В. Механизмы химической

чувствительности синаптических мембран,— Киев: 42.

Наукова думка, 1986,— 240 с.

27. Крейчи И., Касафирек Е., Чепурнова Н. Е. и др.

Фармакология алаптида — нового аналога меланостатина // Нейрофармакология на рубеже 43.

двух тысячелетий / Под ред. Н. С. Сапронова,—

СПб., 1992,- С. 102.

28. Кулигина Е. Ш., Лебедев А. А., Лучникова Е. М. 44.

Сравнительно-генетический анализ роли дд,фаминергических систем мозга в контроле элементов поведения в тесте «открытое поле» у мышей ОВА/2и и С57В1-/би // Генетика.— 1997,—

Т. 33,— № 11.-С. 1529-1533.

29. Лебедев А. А. Влияние Индивидуального опыта в

раннем онтогенезе на формирование 45.

подкрепляющих систем мозга крыс // Автореф.

дисс. канд. биол. наук, — Л., 1986.— 20 с.

30. Лебедев А. А. Подкрепляющие системы мозга // 46.

Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация/П. Д. Шабанов, О. Ю. Шталькенберг. — СПб.:

Лань, 2001 - С. 143-176.

31. Лебедев А. А., Лосева И. В. Вентральная область

покрышки и индивидуальный опыт // Условный рефлекс в системе нейронаук. — Л.: Наука, 1991,— 47.

С. 65.

32. Лебедев А. А., Лосева И. В.

Нейрофармакологическйе исследования мезолимбической системы мозга крыс, выращенных

в изоляции // Нейрофармакология на рубеже двух 48.

тысячелетий,— СПб., 1992,— С. 121.

33. Лебедев А. А., Лосева И. В.; Шабанов П. Д.

Эффекты дофаминергических средств на самостимуляцию латерального гипоталамуса и обмен дофамина в мозге крыс-изолянтов с разрушением вентральной области покрышки// 49.

Журн. высш. нервн. деят,— 1995,— Т. 45.— Вып. 2,—

С. 395-400.

34. Лебедев А. А., Панченко Г. Н., Шабанов П. Д.

Действие аналога меланостатина алаптида на 50.

дофаминзависимые формы поведения у крыс, выращенных в изоляции // Журн. высш. нервн.

деят,- 2000,- Т. 50,- Вып. 4,- С. 716-719.

35. Лебедев А. А., Петров Е. С. Поведенческие реакции 51.

при раздражении эмоциогенных зон мозга у крыс с различным индивидуальным опытом // Журн. высш. нервн. деят,— 1986,— Т. 36.— Вып. 3,— С. 496-501.

36. Лебедев А. А., Петров Е: С., Вартанян Г. А. Роль 52.

индивидуального опыта в раннем онтогенезе в формировании подкрепляющих систем мозга

крыс //Журн. высш. нервн. деят,— 1983,— Т. 33,— 53.

Вып. 2,- С. 363-365.

37. Лебедев А. А., Шабанов П. Д. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс // Журн.

высш. нервн. деят,— 1992,— Т. 42.— Вып. 4,— 54.

С. 692-698.

38. Лебедев А. А., Шабанов П. Д., Чепурнова Н. Е. и др.

Латерализованные эффекты аналога меланостатина алаптида у крыс, выращенных в изоляции и 55.

сообществе //Физиол. журн. им. И. М. Сеченова.—

1994.- Т. 80.- N9 10,- С. 24-31.

39. Лебедев А. А., Гурковская О. В., Ноздрачев А. Д., 56.

Шабанов П. Д. Участие дофаминергической

системы мозга в эффектах глюкокортикоидных гормонов //Физиол. журн. им. И. М. Сеченова.—

2001,- Т. 87.- № 7.- С. 911-917. 57.

40. Леонтьев А. Н., Судаков К. В. Эмоции //Большая Советская Энциклопедия,— М., 1978,— Т. 30,— С. 169.

Михайлова Н. Г., Саркисова К. Ю:- Эффект суммации возбуждений при взаимодействии зон самораздражения //Журн. высш. нервн. деят,—

1977,- Т. 27,- Вып. 5,- С. 1020-1026.

Ноздрачев А. Д., Лебедев А. А., Шабанов П. Д. Организация подкрепляющих систем мозга // Вестник СПбГУ. — 2000,— Сер. 3,— Вып. 4 (27).—

С. 62-76.

Отеллин В. А. Вопросы структурно-медиаторной организации, трансплантации и регенерации нервной системы,— Л.: АМН СССР, 1985,— 114 с. Отеллин В. А. Медиаторные системы головного мозга: субстрат межнейронных связей, мишени фармакологических воздействий и объекты трансплантаций // Актуальные вопросы биологии и медицины. Фундаментальные и прикладные проблемы / Под ред Н. П. Бехтеревой,— Л.: АМН СССР, 1990.- Вып. 2,- С. 74-87.

Отеллин В. А., Арушанян Э. Б.

Нигрострионигральная система.— М.: Медицина,

1989,-272 с.

Отеллин В. А., Кучеренко Р. П., Федосихина Л. А,,

Гилерович Е. Г. Морфология нервных клеток и барьеров мозга в условиях повреждения моноаминергических систем // Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий / Под ред.

Н. С. Сапронова,— СПб., 1992,— С. 164.

Петров Е. С. Изучение нейробиологических основ сложных безусловных рефлексов в Физиологическом отделе им. И. П. Павлова. Итоги последних лет // Физиол. журн. СССР.— 1990,—

Т. 76,-N9 12,-С. 1669-1680.

Петров Е. С., Лазаренко Н. С., Кунцевич С. В. Влияние ограничения индивидуального опыта в раннем онтогенезе на вероятностные характеристики поведения крыс в «открытом поле» //Журн. высш. нервн. деят,— 1982.— Т. 32,— Вып. 6,- С. 1187-1194.

Петров Е. С., Лебедев А. А. Дофамин и подкрепляющие системы мозга // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова,— 1995,— Т. 81,— № 8,—

С. 135-138.

Петров Е. С., Хананашвили М. М. Влияние раздельного и единовременного раздражения лимбических структур на эмоции // Журн. высш. нервн. деят. 1976,— Т. 26,— Вып. 6,— С. 1187-1194. Польшин В. В. Влияние температуры внешней среды на частоту самостимуляции и возникновения судорог у белых крыс //Журн. высш. нервн. деят,—

1985,- Т. 35,- Вып. 2,- С. 176-177.

Поляков Е.Л., Ячменева Е. Ю. Электрическая стимуляция вознаграждающих систем мозга: Библиографический указатель,— Л., 1981,— 213 с. Пошивалов В. П. Патологические последствия социальной изоляции у людей и животных: обзор литературы и собственные экспериментальные наблюдения,— М., 1977,— 34 с.—Деп. в ВИНИТИ,

№ 2357-77.

Пошивалов В. П. Этологический атлас для фармакологических исследований на лабораторных грызунах,- М., 1978,— 43 с.— Деп. в ВИНИТИ,

№ 3164-78.

Пошивалов В. П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения,— Л.: Наука, 1986,— 173 с.

Пошивалов В. П. Последствия зоосоциальной изоляции в зависимости от индивидуальных особенностей животных // Журн. высш. нервн. деят,- 1978 - Т. 28,- С. 438-455.

Пхакадзе Л. Д., Абашидзе Н. В. Локомоторная самостимуляция мозга в условиях автивного выбора между раздражением гиппокампа и

септума // Матер, респ. конф. по вопр. высш. нервн. деятельности,— Кугаиси-Цхалтубо, 1980. Тбилиси, 1980,— С. 68-71.

58. Раевский В. В. Онтогенез медиаторных систем мозга. М.: Наука, 1991.— 144 с.

59. Раевский К. С. Нейрохимическая стратегия поиска изучения механизма действия антипсихотических веществ как модуляторов дофаминергической передачи // Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий / Под ред. Н. С. Сапронова,—

СПб., 1992,- С. 182.

60. Раевский К. С., Сотникова Т.Д., Гайнетдинов Р. Р. Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция // Успехи физиол. наук.- 1996.- Т. 27.- № 4,- С. 3-29.

61. Сеульская Н. Б. Влияние введений 6-гидроксидофамина в прилежащее ядро и черную субстанцию на поведение крыс // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова,- 1992.- Т. 78.- № 4.- С. 14-20.

62. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л. Рецепторы физиологически активных веществ,— М.: Медицина, 1987.-400 с.

63. Симонов П. В. Эмоциональный мозг.— М.: Наука,

1981.-216 с.

64. Симонов П. В. Мотивированный мозг,— М.: Наука,

1987.-237 с.

65. Симонов П. В. Созидающий мозг.— М.: Наука,

1993 - 112 с.

66. Слоним А. Д. Среда и поведение. Формирование адаптивного поведения.— Л.: Наука, 1976,— 211 с.

67. Судаков К. В. Биологические мотивации,— М.: Медицина, 1971.— 301 с.

68. Судаков К. В. Модулированное электромагнитное поле как фактор избирательного воздействия на механизмы целенаправленного поведения животных // Журн. высш. нервн. деят,— 1976'.—

Т. 26,- Вып. 4- С. 899-909.

69. Судаков К. В., Рылов А. Л. Тайны мышления: Генетические корни поведения,— М.: Педагогика,

1990,- 128 с.

70. Талапаенко А. Н. О нейрохимических механизмах самостимуляции // Успехи физиол. наук,— 1984,—

Т. 20,- № 2,- С. 46-74.

71. Талалаенко А. Н., Борейша И. К. О соотношении дофамин- и ГЛМК-ергических механизмов в угнетающем влиянии нейролептиков на педальную самостимуляцию вентральной покрышки среднего мозга // Фармакол. и токсикол,— 1983,— Т. 46,— \ № 2,- С. 36-39.

72. Угрюмое М. В. Дифференцировка дофаминергических нейронов in situ, in vitro и в трансплантате // Рос. Физиол. журн. им.

И. М. Сеченова.— 1998,— Т. 84,— № 10.-C. 1019-1028.

73. Хамильтон Л. У. Основы анатомии лимбической . системы крысы,— М.: Изд-во Моск. ун-та, 1984,— 184 с.

74. Хананашвили М. М. Экспериментальная патология высшей нервной деятельности,— М.: Медицина,

1978,- 357 с.

75. Хананашвили М. М. Патология высшей нервной деятельности,— М.: Медицина, 1983.— 287 с.

76. Чепурнов С. А., Чепурнова Н. Е. Нейропептиды и миндалина,— М.: Изд-во МГУ, 1985.— 128 с.

77. Шабанов П. Д. Руководство по наркологии,— СПб: Лань, 1998.— 352 с.

78. Шабанов П. Д. Основы наркологии,— СПб.: Лань,

2002.- 560 с.

79. Шабанов П. Д. Структура и функции рецепторов дофамина // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии.— 2002,— Т. 1,— № 1,— С. 2-18.

80. Шабанов П. Д., Бородкин Ю. С. Нарушения памяти и их коррекция.— Л.: Наука, 1989,— 127 с.

81. Шабанов П. Д., Калишевич С. Ю. Биология алкоголизма.— СПб.: Лань, 1998,— 272 с.

82. Шабанов П. Д., Лебедев А. А. Блокада серотонинергических рецепторов мозга диэтиламидом лизергиновой кислоты препятствует облегчающему эффекту фенамина на самостимуляцию крыс с разрушением медиальной префронтальной коры //Журн. высш. нервн. деят.— 1994.- Т. 44.- Вып. 6,- С. 1124-1129.

83. Шабанов П. Д., Лебедев А. А. Дофаминергический и серотонинергический компоненты реакции самостимуляции латерального гипоталамуса крыс с разрушением медиальной префронтальной коры // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова,— 1994,— Т. 80.— № 1.- С. 19-25.

84. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Ноздрачев А. Д. Функциональное маркирование состояния социальной изолированности с помощью аналога меланостатина алаптида у крыс //ДАН,— 1999,—

Т. 368,- № 2,- С. 283-285.

85. Шабанов П. Д., Ноздрачев А. Д., Лебедев А. А., Лебедев В. В. Нейрохимическая организация подкрепляющих систем мозга // Рос. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова.— 2000,— Т. 86,— № 8,—

С. 935-945.

86. Шабанов П. Д., Лебедев А. А. Подкрепляющие системы мозга: локализация, нейрохимическая организация, участие в формировании зависимости от психостимуляторов // Психофармакол. и биол. наркол,-2001,- Т.1.- № 1.- С.13-27.

87. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Критические периоды формирования дофаминергической системы мозга у крыс. Исследование с применением перинатального введения 6-гидроксидофамина // Механизмы функционирования висцеральных систем. Межд. Конф.,поев. 75-летию А. М. Уголева. Тез. Докл.— СПб.: Ин-т физиол. РАН, 2001,— С.12-13.

88. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Чувствительность к нейротоксину 6-гидроксидофамину в ранний постнатальный период у крыс // Клин, патофизиол,— 2001.—

№ 1.-С. 29-34.

89. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Изучение последствий перинатального введения нейротоксина 6-гидроксидофамина крысам // Психофармакол. и биол. наркол,— 2001,— Т. 1 № 3 - С. 224-231.

90. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга,— СПб.: Лань, 2002,— 208 с.

91. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Нейробиологические механизмы подкрепления, активируемые психостимуляторами и глюкокортикоидами // Наркология,— 2002,— Т. 1,— № 1.-С. 19-26.

92. Шестакова С. А., Елисеева А. П., Лебедев А. А., Шабаев В. В., Макарова Т. М., Клименко В. М. Особенности поведения крыс после однократного и многократного воздействия гипогликемических доз инсулина // Рос. Физиол. журнал им. И. М. Сеченова.- 2001.- Т. 87- № 10.- С. 13-17.

93. Ухтомский А. А. Доминанта как фактор поведения. Собр. Соч.- Т. /.- Я, 1950,- С. 293.

94. Уфлянд Ю. М. Этапы развития учения академика

А. А. Ухтомского о доминанте // К 100-летию со дня рождения академика А. А. Ухтомского,— Л.: Изд-во ЛГУ, 1975,- С. 59-78.

95. Bain G., Kornetsky С. Naloxone attenuation of the effect cocaine on rewarding brain stimulation // Life

Sci.- 1987.- Vol. 40.- P. 1119-1125.

96. Bardo M. T., Hammer R. P. Autoradiographic localization of dopamine D1 and D2 receptors in rat n.accumbens: resistence to differential rearing conditions // Neuroscience.— 1991,— Vol. 45,— N 2.— P. 281-290.

97. Bauco P., Wang Y., Wise R. A. Lack of sensitization or tolerance to the facilitating effect of ventral tegmental area morphine on lateral hypothalamic brain stimulation reward // Brain Res.— 1993,— Vol. 617.— N2,-P. 303-308.

98. Biron D., Dauphin C., Di Paolo T. Effects of adrenalectomy and glucocorticoids on rat brain dopamine receptors // Neuroendocrinology.— 1992.— Vol. 55- N4,- P. 469-476.

99. Bjurklund A., Lindvall O. Dopamine-containing systems in the CNS // Classical neurotransmitters in the CNS. Part I. Handbook of chemical neuroanatomy. Vol. 2 / Ed. by A. Bjurklund and T. Hukfelt.— Amsterdam-New York-Oxford: Elsevier,.1984.- P. 55-122.

100. Blanc G., Herve D., Simon H. et al. Responce to stress of mesocortical-frontal dopaminergic neurons in rats after long-term isolation // Nature.— 1980,—

Vol. 284.- P. 265-267.

101. Bfoekkamp C. L. E., Van Rossum J. M. The effect of microinjections of morphine and haloperidol into the neostriatum and the nucleus accumbens on self-stimulation behavior // Arch. Internat. pharmacodyn. et therap. 1975,- Vol. 217.- N 1,- P. 110-117.

102. Cai B., Matsumoto K., Ohta H., Watanabe H. Biphasic effects of typical antidepressants and mianserin, an atypical antidepressant, on aggressive behavior in socially isolated mice // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1993,- Vol. 44,- N 3- P. 519-525.

103. Carter C. J., Pycock C. J. The effect of 5,7-dihydroxy tryptamine lesions of extrapiramidal and mesolimbic sites oh spontaneus motor behavior and amphetamine stereotypy //Arch. Pharmacol.— 1979.— Vol. 308,— P. 51-54.

104. Chitkara S., Durcar M. D., Campbell I. C. Apomorphine-induced spereotypy: function of age and rearing environment // Pharmacol. Biochem. and Behav.- 1984.- Vol. 21.- P. 671-673.

105. Cintra A., Zoli M., Rosen L. et al. Mapping and computer assisted morphometry and microdensitometry of glucocorticoid receptor immunoreactive neurons in rat central nervous system // Neuroscience.— 1994,— Vol. 62,- P. 843-897.

106. Corbett D. Chronic morphine fails to enhance the reward value of prefrontal cortex self-stimulation// Pharmacol. Biochem. Behav.— 1992,— Vol. 42. — '

N 3,- P. 451-455.

107. Dantzer R., Guilloneau D., Mormede P. Influence of shock-induced fighting and social factors on dopamine turnover in cortical and limbic areas in the rat // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1984,— Vol. 20,—

N 4,- P. 331-335.

108. Delgado J. Free behavior and brain stimulation // Intern. Rev. Neurobiol. New York: Academic Press, 1964,- Vol. 6,- P. 349-449.

109. Deroche V., Piazza P. V., Deminiere J.-M. et al. Rats orally self-administer corticosterone // Brain Res.

1993 - Vol. 622,- P. 315-320.

110. Domeney A. and Feldon J. The disruption of prepulse inhibition by social isolation in the Wistar rat: how robust is the effect? // Pharmacol. Biochem. Behav.—

1998,- Vol. 59,- P. 883-890.

111. Einon D. F, Morgan M. J. A critical period for social isolation in the rat // Develop. Psychobiol.— 1977.—

Vdl. 10,- P. 123-132.

112. Einon D. F., Morgan M. J., Sahakian B. J. The

development of intersession habituation and '

emergence in socially reared and isolated rats. // Develop. Psychobiol.— 1975,— Vol. 8.— P. 553-559.

113. Einon D. F., Sahakian B. J. Environmentally induced differences in susceptibility of rats to CNS stimulations and CNS depressants: evidence against a unitary explananion//Psychopharmacology.— 1979,— Vol. 61,— P. 299-307.

114. Einon D. F., Stewart J., Atkinson S. and Morgan M. J. The effects of isolation on barbiturate induced anaesthesia in the rat // Psychopharmacology.— 1976,- Vol. 50 - P. 85-88.

115. Esposito R. U., Motola A. H., Kornetsky C. Cocaine: acute effects on reinforcement thresholds for self-stimu-lation behavior to the medial forebrain bundle // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1978,— Vol. 8.-P.437-439.

116. Fekete M., Bokus S., Van Wolfswinkel L., Van Rec J. M., Wield D. D. Comparative effects of ACTH 4-9 analogue (OR12766), ACTH-4-10 and (D-ph E 7) ACTH-4-10 on medial septal stimulation behavior in rats // Neuropharmacology.— 1982,— Vol. 21,— P. 909-916.

117. Ferrer J. M., Sabater R., Saez J. A. Neuromedin N decreases self-stimulation of the medial prefrontal cortex // Neuroreport.— 1992.— Vol. 3,— N 11.—

P. 1027-1029.

118. Fone K. C. F., Shalders K., Fox Z. D., Arthur R., Marsden C. A. Increased 5-HT2C receptor responsiveness occurs on rearing rats in social isolation // Psychopharmacology.— 1996,— Vol. 123.— P. 346-352.

119. Fouriezos G., Francis S. Apomorphine and electrical self-stimulation of rat brain // Behav. Brain Res.—

1992,- Vol. 52- N 1,- P. 73-80.

120. Frankova S., Blatnikova N Effect of early psycholdgical stress and protein caloric deprivation on long-term behavioral patterns in rats // Activ. Nerv. Super.—

1979,- Vol. 21,- N 3,- P. 192-202.

121. Fulford A. J., Butler S., Heal D. J., Kendall D. A.,Marsden C. A. Evidence for altered alpha 2-adrenoceptor function following isolation-rearing in the rat // Psychopharmacology.— 1994,— Vol. 116,—N2,— P. 183-190.

122. Fulford A. J., Marsden C. A. Conditioned release of 5-hydroxytryptamine in vivo in the nucleus accumbens following isolation-rearing in the rat // Neuroscience.— 1998 - Vol. 83,— P. 481-487.

123. Fulford A. J., Marsden C. A. Effect of isolation-rearing on conditioned dopamine release in vivo in the nucleus accumbens of the rat // J. Neurochem. 1998,—

Vol. 70,- N 1,- P.- 384-390.

124. Gallegos G., Salazar L., Ortiz M. Simple disturbance of the dam in the neonatal period can alter haloperidolin-duced catalepsy in the adult offspring // Behav.

Neural. Biol.- 1990. -Vol. 53- N 2- P. 172-188.

125. Gentsch C., Lichtsteiner M., Feer H. Different reaction patterns in individually and socially reared rats during exposures to novel environment // Behav. Brain Res.—

1982,- Vol. 4,- P. 45-54.

126. Gentsch C., Lichtsteiner M., Feer H. Behavioural comparisons between individually and group-housed male rats: effects of novel environments and diurnal rhythm // Behav. Brain Res.— 1982,— Vol. 6,— P. 93-100.

127: Gentsch C., Lichtsteiner M., Feer H. Individually

housed rats exceed group-housed animals in rotational movements when exposed to a novel environment // Experientia.- 1983 - Vol. 39,- P. 1412-1414.

128. Gentsch C., Lichtsteiner M., Frischknecht H. R. Isolation induced locomotor hyperactivity and hypoalgesia in rats are prevented by handling and reversed by resocialisation //Physiol. Behav.— 1988.— Vol. 43,— P. 13-16.

129. Geyer M. A., Swerdlow NR., Lehmann-Masten V. et al. Effects of LU-111995 in three models of disrupted prepulse inhibition in rats // J. Pharmacol Exp. Ther.— 1999,- Vol. 290.- N 2,- P. 716-724.

130. Geyer M. A., Wilkinson L. S., Humby T., Robbins T. W. Isolation rearing of rats produces a deficit in prepulse inhibition of acoustic startlesimilar to that in schizophre-

nia //Biol. Psychiatry.— 1993. Vol. 34,— P. 361-372.

131. Goeders NE., Dworkin S. F., Smith J. E. Neurophar-macological assessment of cocaine self-administration into the medial prefrontal cortex // Pharmacol.

Biochem. Behav.- 1986.- Vol. 24.- P. 1429-1440.

132. Goeders NE., Guerin G. F. Role of corticosterone in intravenous cocaine self-administration in rats // Neuroendocrinology.— 1996.— Vol. 64,— P. 337-348.

133. Grace A. A. Gating of information flow within the limbic system and the pathophysiology of schizophrenia // Brain Res. Rev.- 2000:—Vol. 31- P. 330-341.

134. Gupta B. S. Environment, brain and cognitive behavior.

A review// Nat. Geogr. J. India.— 1984,— Vol. 30,—

P. 269-280.

135. Guthrie K. M., Pullara J. M., Marshall J. F., Leon M. Olfactory deprivation increases dopamine D-2 receptor density in the rat // Synapse.— 1991,— Vol. 8.— N 1,— P. 61-70.

136. Hall F. S., Wilkinson L. S., Humby T., Robbins T. W. Maternal deprivation of neonatal rats produces enduring changes in dopamine function // Synapse.—

1999.- Vol. 32,- N 1.- P. 37-43.

137. Hatch A. M., Wilberg C. S., Zawidska Z., Cann M.,

Grice H. C. Isolation syndrome in the rats // Toxic.

Appl. Pharmacol.— 1965.— Vol. 7,— P. 737-745.

138. Herberg L.J., De Belleroche J. S., Rose I. C., Montgomery A. M. Effect of the 5-HT3 receptor antagonist ondansetron on hypothalamic self-stimulation in rats and its interaction with the CCK analogue caeru- lein // Neurosci.Lett - 1992,- Vol. 140,- N 1,- P. 16-18.

139. Heidbreder C. A., Weiss I. C., Domeney A. M. et al. Behavioral, neurochemical and endocrinological characterization of the early social isolation syndrome // Neurosci.- 2000.- Vol. 100.- N 4,- P. 749-768.

140. Hodge C. W., Samson H. H., Haraguchi M. Microinjections of dopamine agonists in the nucleus accumbens increase ethanol-reinforced responding// Pharmacol. Biochem. Behav.— 1992,— Vol. 43,—

N 1,- P. 249-254.

141. Holson R. R., AH S. F. and Scallet A. C. The effect of isolation rearing and stress on monoamines in forebrain nigrostriatal, mesolimbic.and mesocortical dopamine systems. Ann. NY. Acad. Sci.— 1988,—

Vol. 537.- P. 512-514.

142. Holt R. R. Drive or wish? A reconsideration of the psychoanalytic theory of motivation. Psychology versus metapsychology: Psychoanalytic essays in memory of George S. Klein //Psychol. Issues.— 1976,— Vol. 9,—

P. 158-197.

143. Howes S. R., Dailey J. W:, Morrison C. H. et al. Leftward shift in the acquisition of cocaine self-administration in isolation-reared rats: relationship to extracellular levels of dopamine,serotonin and glutamate in the nucleus accumbens and amygdala-striatal FOS expression // Psychopharmacology (Berl).— 2000,—

Vol. 151,- N 1,- P. 55-63.

144. Izenwasser S., Kornetsky C. The effect of amfonelic acid or nisoxetine in combination with morphine on • brain-stimulation reward // Pharmacol. Biochem.

Behav - 1989 - Vol. 32- P. 983-986.

145. Jaffe E. H. Ca2+ dependency of serotonin and dopamine release from CNS slices of chronically isolated rats // Psychopharmacology (Berl) 1998,—

Vol. 139.- N 3,- P. 255-260.

146. Jaffer E. H., De Frias V., Ibarra C. Changes in basal and stimulated releas of endogenous serotonin from different nuclei of rats subjected to two models of depression //Neurosci. Lett.— 1993,— Vol. 162.—

N 1-2,-P. 157-160.

147. Jones G. H., Hernander T. D., Kendall L. A.,

Marsden C. A., Robbins T.W. Dopaminergic and serotoninergic function following isolation rearing in

rats: study of behavioural responses and postmortem . and in vivo neurochemistry // Pharmacol. Biochem. Behav.- 1992.- Vol. 43.- N 1.- P. 17-35.

148. Jones G. H., Hernander T. D., Marsden C. A.,

Robbins T. W. Enhanced striatal responce to d-amphetamine as revealed by intracerebral dialysis following social isolation in rats // Brit. J. Pharmacol.

1988,- Vol. 94.- P. 349.

149. Jones G. H., Marsden C. A., Robbins T. W. Increased sensitivity to amphetamine and reward-related stimuli following social isolation in rats: possible disruption of dopamine-dependent mechanisms of the nucleus accumbens //Psychopharmacology.— 1990,—

Vol. 102,- N 3,- P. 364-372.

150. Jones G. H., Robbins T. W., Marsden C. A. Isolation-rearing retards the acquisition of shedull-induced polydipsia in rats//Physiol. Behav.—1989,—Vol. 45,— P.71—78.

151. Jones G. H., Hernander T. D., Kendall L. A.,

Marsden C.A., Robbins T.W. Dopaminergic and serotoninergic function following isolation rearing in rats: study of behavioural responses and postmortem and in vivo neurochemistry // Pharmacol. Biochem. Behav.- 1992,- Vol. 43,- N 1,- P. 17-35.

152. Kehoe P., Shoemaker W. J., Triano L, Hoffman J., Arons C. Repeated isolation in the neonatal rat produces alterations in behavior and ventral striatal dopamine release in the juvenile after amphetamine challenge // Behav. Neurosci.— 1996,— Vol. 110.— N6,- P. 1435-1444.

153. Kehoe P., Clash K, Skipsey K., Shoemaker W. J. Brain dopamine response in isolated 10-day-old rats: assessment using D2 binding and dopamine turnover// Pharmacol. Biochem. Behav.— 1996.— Vol. 53,—

N 1- P. 41-49.

154. Killam K. F., Olds J., Sinclair J. Further studies on the effects of centrally acting drugs on self-stimulation //

J. Pharm. Exp. Ther.- 1957,- Vol. 119- P. 157.

155. Klein G. S. Freud’s two theories of sexuality // Psychology versus metapsychology: Psychoanalytic essays in memory of George S. Klein / Ed. by

M. M. Gill and P. S. Holzman. New York: Intern. Univ. Press.—1976.— P. 14-70.

156. Kornetsky C., Esposito R. U., Me Lean S.,

Jacobcon J. O. Intracranial self-stimulation thresholds: A model for the hedonic effects of drugs of abuse // Arch. Gen. Psychiatry.- 1979,- Vol. 36,- P. 289-292.

157. Knapp C., Kornetsky C. The effects of amfonelic acid alone and in combination with naloxone on brain-stim-ulation reward // Pharmacol. Biochem. Behav.—

1989 - Vol. 32,- P. 977-982.

158. Koob G. F., Goeders NE. Neuroanatomical substrates of drug self-administration // The Neuropharmacolo-gical Basis of Reward. Ed. by J. M. Liebman,

S. T. Cooper. Oxford: Clarendon, 1989.— P. 214-263.

159. Kraemer G. W., Ebert M. H., Schmidt D. E.,

McKinney W. T. A longitudinal study of the effect of different social rearing conditions on cerebrospinal fluid norepinephrine and biogenic amine metabolites in rhesus monkeys // Neuropsychopharmacology.—

1989,- Vol. 2,- N 3,- P. 175-189.

160. Kraemer G. W., Ebert M. H., Schmidt D. E.,

McKinney W. T. Strangers in a strange land: a psychobiological study of infant monkeys before and after separation from real and inanimate mothers // Child. Dev.- 1991,- Vol. 62.- N 3,- P. 548-566.

161. Lebedev A. A., Panchenko G. N, Shabanov P. D. Dopaminergic mode of action for melanostatine analogue in animal model of social isolation // Neuroendocrinology Letts.— 1993,— Vol. 15.— N 4,— P. 320.

162. Lebedev A. A., Gurkovskaya O. V., Shabanov P. D. Reinforcing properties of dexamethasone in groupped and isolated rats: comparison of place preference and

self-stimulation // 30th Int. Soc. PsychoNeuroEndocri-nology Congress. Orlando, Florida, USA.— 1999,— P. 69.

163. Lebedev A. A., Bychkov E. R., Nikolaev S. V. et al. Mesolimbic mechanisms of reward in socially isolated rats//Psihofarmacol. Biol. Narco!.— 2001.— T. 1,— N2 - P. 151.

164. Le Moal М., Simon H. Mesolimbic dopaminergic network: functional and regulatory roles // Physiol. Rev.- 1991,- Vol. 71- P. 155-234.

165. Leith NJ. Effects of apomorphine on self-stimulation responding: does the drug mimic the current? // Brain Res.- 1983.- Vol. 277P. 129-136.

166. Lewis М. H., Gluck J. P., Beauchamp A. J., .

Keresztury M. F. Long-term effects of early social isolation in Macaca mulatta: changes in dopamine receptor function following apomorphine challenge // Brain Res.- 1990,- Vol. 513,- N 1,- P. 67-73.

167. Lindsley D. B. Emotion // Handbook of experimental psychology / Ed. by S. S. Stevens. New York: John Wiley.- 195.1,- P. 473-516.

168. Lore R. K, Stipo-Tlaherty A. Postweaning social experiance and adult aggression in rats // Physiol. Behav.- 1984,- Vol. 33.- N 4- P. 571-574.

169. Lyness W. H., Moore К. E. Destruction of 5-hydroxytryptaminergic neurons and the dynamics of dopamine in the n. accumbens and other forebrain regions of the rat // Neuropharmacolo'gy.— 1981,—

Vol. 20,- P. 327-334.

170. Markou A., Koob G. F. Bromocriptine reverses the elevation in intracranial self-stimulation thresholds observed in a rat model of cocaine withdrawal // Neuropsychopharmacology.— 1992,— Vol. 7,— N 3,—

P. -213-224.

171. Meircus R., Kornetsky C. Negative and positive intracranial reinforcement thresholds: effects of morphine // Psychopharmacologia.— 1974,— Vol.— 38,— P. 1-13.

172. Martin L. J., Spicer D. М., Lewis М. H. et al. Social deprivation of infant rhesus monkeys alters the chemoar-chitecture of the brain: I. Subcortical regions // J. Neurosci.- 1991,- Vol. 11,- N 11,- P. 3344-3358.

173. Matsumoto K, Ojima K., Ohta H.,Watanabe H. Beta 2- but not beta 1 -adrenoceptors are involved in desipramine enhancement of aggressive behavior in long-term isolated mice // Pharmacol. Biochem. Behav.- 1994,- Vol. 49,- N 1,— P. 13-18.

174. Meachon S., Rochet Т., Mathian B. et al. Long-term isolation of Wistar rats alters brain monoamine turnover, blood corticosterone, and ACTH // Brain Res. Bull.- 1993.- Vol. 32.- N 6,- P. 611-614.

175. Meshcherov S. K., Lebedev A. A., Shabanov P. D. Development of dopaminergic system of the brain: Study 'using perinatal administration of 6-hydroxydo-pamine//XXXIIISPNE Congress. Quebec. Canada.— 2001,- P. 218.

176. Mills D. E., Huang Y. S., Marce М., Poisson J. P. Psychosocial stress, catecholamines, and essential fatty acid metabolism in rats // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1994,- Vol. 205,- N 1,- P. 56-61.

177. Milani H., Schwarting R. K, Kumpf S. et al. Interaction between recovery from behavioral asymmetries induced by hemivibrissotomy in the rat and the effects of apomorphine and amphetamine // Behav.

Neurosci.- 1990,- Vol. 104,- N 3,- P. 470-476.

178. Missale C., Nash S. R., Robinson S. W. et al.

Dopamine receptors: from structure to function // Physiol. Rev.- 1998 - Vol. 78,- P. 189-225.

179. Moghaddam B., Roth R. H., Bunney B. S. Characterization of dopamine release in the rat medial prefrontal cortex as assessed by in vivo microdialysis: comparison to the striatum // Neuroscience.— 1990.— Vol. 36,- N 3.- P. 669-676.

180. Montero S., Fuentes J. A., Fernandez-Tome P.

Lesions of the ventral noradrenergic bundle prevent the rise in blood pressure induced by social deprivation stress in the rat // Cell. Mol. Neurobiol.—

1990,- Vol. 10,- N 4,- P. 497-505.

181. Montgomery A. M., Rose I. C., Herberg L. J. The effect of a 5-HT3 receptor antagonist, ondansetron, on brain stimulation reward, and its interaction with direct and indirect stimulants of central dopaminergic transmission // J. Neural Transm. Gen. Sect.—

1993.- Vol. 91,— N 1,- P. 1-11.

182. Morutto S. L., Phillips G. D. Isolation rearing enhances the locomotor stimulant properties of intra-perifornical sulpiride, but impairs the acquisition of a conditioned place preference // Psychopharmacology (Berl). —

1997.- Vol. 133,- N 3.--P. 224-232.

183. Nakajima T., Daval J.-L., Morgan P. F. et al. Adenosynergic modulation of caffeine-induced c-fos • mRNA expression in mouse brain // Brain Res.—

1989.- Vol. 501.- P. 307-314.

184. Nassif S., Cardo S., Libersat F., Velley L. Comparison of deficits in electrical self-stimulation after ibotenic acid lesion of the lateral hypothalamus and the medial prefrontal cortex // Brain Res.— 1985. Vol. 332.—

N 2.- P. 247-257.

185. Oehler J., Jahkel M., Schmidt E. The dynamic of

t ransmitter-related changes by social isolation of mice //Neuroscience.— 1985,— Vol. 89.— P. 284-289.

186. Ogren S. O., Holm A. C., Renyi A. L, Ross S. B. Antiaggressive effect of zimelidine in isolated mice // Acta pharmac. toxicol.— 1980,— Vol. 47 — P. 71-74.

187. Olds J. Self-stimulation of the brain // Science.— 1958.- Vol. 127.- P. 315-320.

188. Olds J. Hypothalamic substrates of reward // Physiol. Rev.- 1962 - Vol. 12- P. 554-605.

189. Olds J., Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain // J. Compar. and Physiol. Psychol.— 1954,- Vol. 47,- P. 419-421.

190. Olds J., Olds M. E. The mechanism of voluntary behavior // The role of pleasure in behavior. New York: Univ. Press.— 1964,— P. 23-53.

191. Olds M. E. Enhanced dopamine receptor activation in accumbens and frontal cortex has opposite effects on medial forebrain bundle self-stimulation // Neurosciense.— 1990,— Vol. 35,— N 2.— P. 313-325.

192. Olds M. E., Yuwiler A. Effects of acute and chronic fenfluramine on self-stimulation and its facilitation by amphetamine // Eur. J. Pharmacol.— 1992,—

Vol. 216,- N 3,- P. 363-372.

193. Panchenko G. N, Lebedev A. A., Shabanov P. D. Comparison of the effects of dopamine agonists on ' self-stimulation of the hypothalamus with lesioning of mesolimbic brain structures in rats reared in conditions

- of social isolation // Neurosci. Behav. Physiol.—

1998,- Vol. 28:- N 2- P. 130-135.

194. Paulus M. P., Bakshi V. P., Geyer M. A. Isolation rearing affects sequential organization of motor behavior in post-pubertal but not pre-pubertal Lister and Sprague-Dawley rats // Behav. Brain. Res.— 1998,- Vol. 94.- N 2.- P. 271-280.

195. Petrov E. S., Lebedev A. A. Dopamine and reinforcing system of the brain // Neurosci. Behav. Physiol.— 1997.- Vol. 27,- N 3- P. 309-311.

196. Phillips G. D., Robbins T. W., Everitt B. J. Bilateral intra-accumbens SCH 23390 and sulpiride // Psychopharmacology.— 1994,— Vol. 114,— P. 477-485.

197. Piazza P. V., Deroche V., Deminiere J. M. et al. Corticosterone in the range of stress-induced levels possesses reinforcing propierties: implications for sensation-seeking behaviors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993,- Vol. 90- P. 11738-11742.

198. Piazza V. P., Le Moal M. Pathophysiological basis of

vulnerability to drug abuse: role of an interaction between stress, glucocorticoids, and dopaminergic neurons//Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.— 1996-Vol. 36,- P. 359-378.

199. Piazza P.V., Rouge-Pont F., Deroche V. et al. Glucocorticoids have state-dependent stimulant effects on the mesencephalic dopaminergic transmission // Proc. Natl. Acad. USA.- 1996.- Vol. 93,- N 16.-

P. 8716-8720.

200. Plutchick R. The emotions: Facts, theories and a new model.— New York: Random House, 1962,— 237 p.

201. Pontiere F. E., Tanga G., Di Chiara G. Intravenous cocaine, morphine and amphetamine preferentially increase extracellular dopamine in the “shell" as compared with “core" of the rat nucleus accumbens // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995.- Vol. 12,- P. 12304-12308.

202. Puglisi-Allegra S., Oliverio A. Social isolation: effects on pain threshold and stress-induced analgesia // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1983.— Vol. 19.—

P. 679-681.

203. Puumala Т., Sirvio J. Changes in activities of dopamine and serotonin in the frontal cortex underlie poor choice accuracy and impulsivity of rats in an attention task // Neurosci.— 1998.— Vol. 83,—

P. 489-499.

204. Ramsey NF., Van Ree S. M. Emotional but not physical stress enhances intravenous cocaine self-administration in drug naive rats // Brain Res.—

1993.- Vol. 608,- P. 216-222.

205. Ranaldi R., Beninger R. J. Rostral-caudal differences in effects of nucleus accumbens amphetamine on, VTA ICSS//Brain Res.- 1994,- Vol. 642,- N1-2.-

P. 251-258.

206. Rapaport D. On the psychoanalytic theory of affects // Intern. J. Psychoanalysis.— 1960,— Vol. 34,—

P. 177-198.

207. Rogers C. R. Client centered therapy.— Boston, 1951,— 117 p.

208. Safonova A. F., Denisenko P. P., Soboleva S. G., Lebedev A. A.TV-103 influence on conditional reflexes in rats // Psihofarmacol. Biol. Narcol.— 2001,— T. 1,— N 2.- C. 165.

209. Sahakian B. J., Robbins T. W. Isolation-rearing enhances tail pinch-induced oral behaviours in rats // Physiol. Behav.- 1977,- Vol. 18.- P. 53-58.

210. Sahakian B. J., Burdess C., Luckhurst H., Trayhurn P. Hyperactivity and obesity: the interaction of social isolation and cafeteria feeding // Physiol. Behav.—

1982.- Vol. 28.- P. 117-124.

211. Sahakian B. J., Robbins T. W., Iversen S. D. The effects of isolation on exploration in the rat // Anim. Learn Behav - 1977,- Vol. 5,- P. 193-198.

212. Sahakian B. J., Robbins T. W., Morgan M. J.,

Iversen S. D. The effects of psychomotor stimulants on stereotypy and locomotor activity in socially deprived and control rats // Brain Res. Bull.— 1975,— Vol. 84,— P. 195-205.

213. Schachter S. Emotion,obesity and crime.— New York: Academic Press, 1971.— 193 p.

214. Schenk S., Lacell G., Gorman K., Amit Z. Cocaine self-administration in rats influenced by environmental conditions: implications for etiology of drug abuse // Neurosci. Lett.— 1987.— Vol. 81.— P. 277-281.

215. Shabanov P. D., Lebedev A. A., Mesherov S. K. Intraam-niotical 6-hydroxydopamine decreases reinforcing properties of amphetamine in rats // Fundam. Clin. Pharmacol.— 2001.— Vol. 15,— Suppl. 1.— P. 79.

216. Shaham Y., Stewart J. Exposure to mild stress enhances the reinforcing efficacy of intravenous heroine self-administration in rats // Psychopharmacology.- 1994,- Vol. 114,-P. 523-527.

217. Shestakova S. A., Shabanov P. D., Yelisejeva A. P.,

Lebedev A. A., Klimenko V. M. Behavior and short-term memory after the central administration of insulin in rats, reared in isolation // Psihofarmacol. Biol. Narcol — 2001.- T. 1,- N 2.- C. 167.

218. Shoemaker W. J., Kehoe P. Effect of isolation conditions on brain regional enkephalin and beta-endorphin levels and vocalizations in 10-day-old rat pups// Behav. Neurosci.- 1995,- Vol. 109 - N 1,- P. 117-122.

219. Simasko S. М., Weiland G. A. Effect of neurotensin, substance P and TRH on the regulation of dopamine receptors in rat brain // Eur. J. Pharmacol.— 1984,— Vol. 106.- N 3,- P. 653-656.

220. Smith J. K., Neill J. C. and Costall B. Post-weaning housing conditions influence the behavioural effects of cocaine and d-amphetamine // Psychopharmacology. — 1997.- Vol.- 131,- P. 23-33.

221. Stein E.A. Ventral tegmental self-stimulation selectively induces opioid peptide release in rat CNS //

Synapse.- 1993.- Vol. 13.- N 1.- P. 63-73.

222. Stellar J. R. Investigating the neural circuisity of brain stimulation reward // Progr. in Psychobiol. and Physiol. Psychol. / Ed. by A. Epstein and A. Morrison.— New York: Academic Press, 1990,— Vol. 17,— P. 235-294.

223. Stellar J. ft., Hall F. S., Waraczynski M. The effects of excitotoxin lesions of the lateral hypothalamus on self-stimulation reward// Brain Res.— 1991,—

Vol. 541.- N 1,- P. 29-40.

224. Takagishi М., Chiba T. Efferent projections of the intralimbic (area 25) region of the medial prefrontal cortex in the rat: an anterograde tracer PHA-L study // Brain Res.- 1991,- Vol. 566,- P. 26-39.

225. Tamborski A., Lucot J. B., Hennessy М. B. Central dopamine turnover in guinea-pig pups during separation from their mothers in a novel environment // Behav. Neurosci.— 1990,— Vol. 104,— N4,- P. 607-611

226. Tikhonravov D. L, Erofeev A. I., Nikitin V. S.,

Lebedev A. A., Shabanov P. D. Peculiarities of the effects of amphetamine injections on an achivement of a purpose in macaca mulatta // Psihofarmacol. Biol. Narcol- 2001 - T. 1,- N 2,— C. 173.

227. Van Wolfswinkel L., Van Ree J. M. Site of rewarding action of morphine in the mesolimbic system determined by intracranial electrical self-stimulation // Brain Res.- 1985.- Vol. 358,- P. 349-353.

228. Vasar £., Peuranen £., Harro J., Lang A., Oreland L., Mannisto P. T. Social isolation of rats increases the density of cholecystokinin receptors in the frontal cortex and abolishes the anti-exploratory effect of caerulein // Naunyn Schmiedebergs Arch.

Pharmacol - 1993,- Vol. 348,- N 1,- P. 96-101.

229. Thielen R. J., McBride W. J., Lumeng L., Li Т. K. Housing conditions alter GABAA receptor of alcohol-preferring and -nonpreferring rats // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1993.— Vol. 46,—

N3.- P. 723-727.

230. Velley L. Effects of ibotenic acid lesion in the basal forebrain on electriocal self-stimulation in the middle part of the lateral hypothalamus // Behav. Brain Res.—

1986,- Vol. 20,- N3.-P. 303-311.

231. Weinstock М., Speiser I. The effect of propranolol and practolol on the hyperactivity induced in rats by prolonged isolation // Psychopharmacologia.— 1973,— Vol. 30.- P. 241-280.

232. Weiss I. C., Di lorio L., Feldon J., Domeney A. M.

Strain differences in the isolation-induced effects on prepulse inhibition of the acoustic startle response and on locomotor activity. // Behav. Neurosci.— 2000-Vol. 114.- N 2.- P. 364-373.

233. Weiss I. C., Di lorio L., Feldon J., Domeney A. M. Strain differences in the isolation-induced effects on prepulse inhibition of the acoustic startle response and

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

on locomotor activity // Behav. Neurosci.— 2000,— Vol. 114,-N 2,- P. 364-373.

234. Wilkinson L. S., Killcross S. S., Humby T. et al. Social isolation in the rat produces developmentally specific deficits in prepulse inhibition of the acoustic startle response without disrupting latent inhibition // Neuropsychopharmacology.— 1994.— Vol. 10,— N 1,— P. 61-72.

235. Wise R. Neuroleptics and operant behavior: the ahhedonia hypothesis //Behav. Brain Sci.— 1992,— Vol. 5.- P. 39-87.

236. Wise R.A., Leone P., Rivest R., Leeb K. Elevations of nupleus accumbens dopamine and DOPAC levels during intravenous heroin self-administration //

Synapse.— 1995,— Vol.— 21.— P. 140-148.

237. Wongwitdecha N, Marsden C. A. Isolation rearing prevents the reinforcing properties of amphetamine in a conditioned place preference paradigm. // Eur. J. Pharmacol.- 1995,- Vol. 279,- P. 99-103.

238. Wright I. K., Ismail H., Upton N, Marsden C. A. Effect of isolation-rearing on 5-HT agonist-induced responses in the rat // Psychopharmacology.— 1991,—

Vol. 105,- P. 259-263.

239. Zubareva O. E., Lebedev A. A., Amagachan E. N, Simbirtsev A. S., Klimenko V. M. IL-1B treatment in early postnatal ontogenesis in rats affects multiplex forms of behavior // Psihofarmacol.. Biol. Narcol.— 2001.-T. 1.-N2.-C. 181.

1