CC BY
44
УДК 616.831-005.1-005.4-076.5:577.112 DOI 10.20538/1682-0363-2017-3-97-106
Для цитирования: Никифорова Т.А., Доронин Б.М., Песков С.А., Марущак А.А. Значимость показателей цитокинового статуса в оценке клинического течения геморрагической трансформации ишемического инсульта. Бюллетень сибирской медицины. 2017; 16 (3): 97-106
Значимость показателей цитокинового статуса в оценке клинического течения геморрагической трансформации ишемического инсульта
Никифорова Т.А.1, Доронин Б.М.3, Песков С.А.2,3, Марущак А.А.1
1 Городская клиническая больница (ГКБ) № 1 Россия, 630047, г. Новосибирск, ул. Залесского, 6
2 Государственный Новосибирский областной клинический диагностический центр Россия, 630047, г. Новосибирск, ул. Залесского, 6/7
3 Новосибирский государственный медицинский университет Россия, 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52
РЕЗЮМЕ
Цель исследования. Оппределить особенности цитокинового статуса больных ишемическим инсультом с геморрагической трансформацией и его значимость в оценке клинического течения и исхода заболевания.
Материал и методы. Обследованы три группы больных: 1-я группа - 66 больных ишемическим инсультом (ИИ) без геморрагической трансформации (ГТ), средний возраст - (63,9 ± 1,3) года; 2-я группа - 27 пациентов ИИ с ГТ, средний возраст - (65,9 ± 2,5) лет; 3-я группа - 65 больных геморрагическим инсультом (ГИ), средний возраст - (58,8 ± 1,6) лет. Определение концентрации цитокинов (ИЛ-lß, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у, ИЛ-1Ра, ИЛ-10, ИЛ-4) сыворотки крови проводили в 1-, 2- и 10-е сут от начала инсульта. Контрольными значениями служили показатели цитокинов 55 доноров, репрезентативных по полу и возрасту.
Результаты. В группе ИИ с ГТ уровень ИЛ-ф в 1- и 2-е сут не отличался от контрольных значений (р > 0,05). В сравнении с группами ИИ без ГТ и ГИ у больных ИИ с ГТ выявлено наиболее низкое содержание ИЛ-ф и ФНО-а в 1-, 2- и 10-е сут течения заболевания и, напротив, наиболее высокие показатели ИЛ-1Ра в 1- и 2-е сут и ИЛ-4 в 1- и 10-е сут (р < 0,05). Показатели ИЛ-ф, ФНО-а, ИЛ-1Ра, ИЛ-10 в группе ИИ с ГТ зависят от степени выраженности неврологических расстройств, патогенетического варианта инсульта, объема очага поражения. В остром периоде ИИ с ГТ установлены корреляционные связи между показателями ФНО-а и размером очага инфаркта (r = -0,66, р < 0,05); ИЛ-ф и балльными оценками по шкале NIHSS (r = -0,39; p < 0,05) и индексу Бартел (r = 0,5;p < 0,05).
Заключение. Показатели ИЛ-ф и ФНО-а наиболее значимы в оценке клинического течения и функционального исхода ИИ с ГТ.
Ключевые слова: геморрагическая трансформация ишемического инсульта, клинико-неврологиче-ские особенности, цитокиновый дисбаланс.
Н Никифорова Татьяна Александровна, e-mail: [email protected].
ВВЕДЕНИЕ
Результаты исследований последних лет определили основные причины, ключевые патогенетические звенья и клинико-лабораторные предикторы геморрагической трансформации (ГТ) ишемического инсульта (ИИ). Внедрение в практику тромболитической терапии с возникающими на ее фоне постишемическими внутричерепными кровоизлияниями поставили новые вопросы в механизмах ГТ ИИ. Развитие постишемическо-го симптомного внутричерепного кровоизлияния как осложнения реваскуляризационной терапии является состоянием, угрожающим жизни пациента, и составляет 43-85% летальности [1, 2], что объясняет актуальность исследований, посвященных данной проблеме. Особое внимание уделяется роли нейроиммунных взаимодействий в патогенезе инсульта с развитием нейровоспа-лительной реакции в очаге поражения. Известно, что клетки головного мозга, включая нейроны, микроглию, астроциты, а также эндотелиаль-ные клетки способны в ответ на повреждающий фактор синтезировать медиаторы воспаления, главными из которых являются цитокины [3, 4]. Дисбаланс продукции и регуляции в системе ци-токинов оказывает значимое влияние на течение инсульта [5, 6]. Однако проблема участия цито-кинов в механизмах геморрагической конверсии и их прогностическое значение остается до конца не изученной.
Цели и задачи работы - определить особенности цитокинового статуса больных ишемическим инсультом с геморрагической трансформацией и изучить его взаимосвязь с клиническим течением и исходом заболевания.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено обследование 158 пациентов в возрасте 23-91 года, находившихся на лечении с диагнозом острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в 1- и 2-м неврологических отделениях «Городской клинической больницы № 1». Критерии включения в исследование -мужчины и женщины в возрасте от 18 лет и старше; верифицированный диагноз ОНМК в соответствии с МКБ-10, поступление в стационар в 1-е сут с момента развития ОНМК; добровольное согласие пациента или его законного представителя на участие в исследовании. Критерии исключения - отказ пациента (или его законного представителя) от участия в исследовании, наличие у пациента острого воспалительного, инфекционного, нейродегенеративного, аутоиммунного
заболевания, а также повторного ОНМК, черепно-мозговой травмы, острого инфаркта миокарда, опухолевого процесса, в том числе сведения о хирургических операциях и приеме препаратов иммуносупрессорного действия как минимум за 12 мес до забора крови.
Выделены три группы больных: 1-я группа -66 больных ишемическим инсультом без геморрагической трансформации (ИИ без ГТ) - 34 мужчины (52%) и 32 женщины (48%). Средний возраст больных ИИ без ГТ составил (63,9 ± 1,3) года. Вторая группа - 27 пациентов ИИ с ГТ (17 мужчин (63%) и 10 женщин (37%)). Средний возраст пациентов 2-й группы - (65,9 ± 2,5) лет. В 3-ю группу включены 65 больных геморрагическим инсультом (ГИ) - 39 мужчин (60%) и 26 женщин (40%), средний возраст - (58,8 ± 1,6) лет. С момента поступления все пациенты получали стандартизированную специализированную медицинскую помощь.
Обследование пациентов проводили в 1-, 2-, 10- и 18-25-е сут от начала заболевания: регистрировали жалобы больного, данные анамнеза, исследовали соматический статус (с мониторингом систолического и диастолического АД, термометрией) и неврологический статус с определением степени тяжести неврологических расстройств по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, по J. Biller и соавт., 1990), оценка общемозговых расстройств по шкале комы Глазго (Coma Glasgo Scale, 1974). Степень функционального исхода и выраженность нарушения жизнедеятельности оценивали по двум взаимодополняющим балльным шкалам: индексу повседневной жизненной активности Бартел (Barthel Index of Activities of Daily Living, по F. Mahoney, D. Barthel, 1965) и модифицированной шкале степени инвалидизации по Рэнкину (Rankin Scale, J. Rankin, 1957; D. Wade, 1992).
С целью дифференцированной диагностики типа ОНМК, его локализации и размера (объема) очага всем больным в 1-е сут заболевания проведена компьютерная томография (КТ) головного мозга (КТ Fillips Markoni 1, МСКТ Siemens Emotion 6). Для стандартизации размеров ИИ использована классификация Научного центра неврологии РАМН (2003). В группе больных ИИ с ГТ типы ГТ выделяли в соответствии с классификацией исследовательской группы ECASS I (European Cooperative Acute Stroke Study, 1999). Патогенетический подтип ИИ определяли по классификации TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, 1993).
Определение концентрации цитокинов (ин-терлейкин-lß (ИЛ-lß), ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-4, фактор некроза опухоли-a (ФНО-а), ин-терферон-у (ИФН-у), рецепторный антагонист интерлейкина-1 (ИЛ-1Ра)) сыворотки крови проводили в 1-, 2- и 10-е сут от начала инсульта методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных наборов тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Контрольными значениями служили показатели цитокинов 55 практически здоровых доноров, репрезентативных по полу и возрасту. На 10-е сут показатели цитокинов определены у 31 пациента (группа ИИ без ГТ), 10 пациентов (ИИ с ГТ); 30 больных (ГИ), у которых в динамике не зарегистрированы сопутствующие инфек-ционно-воспалительные заболевания.
Статистический анализ проведен с использованием программ Microsoft Office Excel 2007, Statistica v. 10.0. Проверка гипотезы о соответствии выборочных распределений теоретическому нормальному распределению Гаусса - Лапласа с использованием критерия Колмогорова -Смирнова и критерия Лиллиефорса показала, что для последующего анализа применимы преимущественно непараметрические статистические оценки и методы. Данные представлены в виде Ме {25%; 75%}, где Ме - медиана, 25% - нижние и 75% - верхние перцентили. При сравнении двух независимых выборок использовали U-кри-терий (Манна - Уитни), двух и более независимых выборок - критерий Краскела - Уоллиса, тест Дункана. При анализе качественных признаков использовали двусторонний точный критерий Фишера. Для определения направленности и силы связи между изучаемыми показателями применялся ранговый непараметрический корре-
ляционный анализ по Спирмену. При распределениях, являющихся приближенно нормальными, результаты представлены как М ± 5".£., где М -средняя арифметическая и 5.Б. - стандартная ошибка средней, использован дисперсионный анализ (А№ОУА) с критерием Ньюмена - Кейлса. Для всех видов статистического анализа принят критический уровень статистической значимости р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В остром периоде заболевания у больных ИИ с ГТ в сыворотке крови показатели ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1Ра, ИЛ-10, ИЛ-4 превышали контрольные значения (р < 0,05) (рис. 1). Однако уровень ИЛ-1Р в 1- и 2-е сут у больных ИИ с ГТ статистически значимо не отличался от значений контрольной группы (р > 0,05). К 10-м сут заболевания у больных ИИ с ГТ в сравнении с контрольными значениями выявлено снижение концентрации ИЛ-10 (р > 0,05) с возрастающими показателями ИЛ-1Р на фоне сохраняющейся гиперпродукции ИЛ-1Ра (р < 0,05). Д анной особенности в группах больных ИИ без ГТ и ГИ не отмечено: показатели всех исследуемых цитокинов в сыворотке крови больных указанных групп статистически значимо превышали контрольные значения.
Несмотря на отсутствие в каждой из обследованных групп статистически значимых различий по содержанию исследуемых цитокинов в динамике заболевания, у больных ИИ с ГТ в сравнении с группами ИИ без ГТ и ГИ выявлено наиболее низкое содержание провоспалительных цитокинов - ИЛ-1Р и ФНО-а в 1-, 2- и 10-е сут заболевания и, напротив, высокие показатели противовоспалительных цитокинов - ИЛ-1Ра - в 1- и 2-е сут и ИЛ-4 - в 1- и 10-е сут (табл. 1).
100
90
.0 80
M", T 70
* 60
■Г,
50
4/
40
— 30
— 20
10
0
I 1-е сут ИИ с ГТ (и = 24) 1-е сут ИИ с ГТ (и = 27) 1-е сут ИИ с ГТ (и = 10) I контрольная группа (и = 55)
Il II
■ 1 1.
ИЛ-lß ФНО-а ИФН-у ИЛ-б
ИЛ-8 ИЛ-lPa. хЮ' ИЛ-10
ИЛ-4
Рис. 1. Показатели цитокинов сыворотки крови больных ишемическим инсультом с геморрагической трансформацией и здоровых лиц: * р > 0,05 для различий между ИИ с ГТ и контрольными значениями Fig. 1. Values of serum cytokines in patients with ischemic stroke with hemorrhagic transformation and healthy individuals: *p > 0,05
for differences between IS and НТ and control values
Т а б л и ц а 1
Анализ сывороточных показателей цитокинов обследованных групп
Показатель, пг/мл ИИ без ГТ ИИ с ГТ ГИ
n M ± S.E. n M ± S.E. n M ± S.E.
ИЛ-10, 1-е сут 66 10,7 ± 3,2*/** 24 1,6 ± 0,3* 65 3,5 ± 0,5**
ФНО-а, 1-е сут 66 29,6 ± 6,3*/** 24 8,0 ± 2,7* 65 13,3 ± 2,0**
ИЛ-1Ра, 1-е сут 65 725 ± 86 23 802 ± 168*** 65 513 ± 71***
ИЛ-4, 1-е сут 64 3,2 ± 0,2* 23 4,7 ± 0,9* 64 3,7 ± 0,5
ИЛ-10, 2-е сут 66 8,0 ± 1,4*/** 27 2,1 ± 0,5* 65 4,3 ± 0,9**
ФНО-а, 2-е сут 66 26,3 ± 5,6* 27 10,3 ± 3,3* 65 16,5 ± 2,9
ИЛ-1Ра, 2-е сут 66 819 ± 93 27 892 ± 142 65 720 ± 98
ИЛ-4, 2-е сут 66 3,2 ± 0,2 27 4,1 ± 0,6 65 3,7 ± 0,3
ИЛ-10, 10-е сут 31 9,3 ± 2,5*/** 10 3,2 ± 1,1* 30 4,8 ± 1,0**
ФНО-а, 10-е сут 31 32,0 ± 9,9*/** 10 8,3 ± 3,2* 30 11,8 ± 2,6**
ИЛ-1Ра, 10-е сут 31 836 ± 131 10 1009 ± 266 30 824 ± 165
ИЛ-4, 10-е сут 31 3,5 ± 0,4* 10 5,4 ± 1,9*/*** 30 3,5 ± 0,3***
П р и м е ч а н и е. Представлены результаты анализа ANOVA и критерия Ньюмена — Кейлса. * р < 0,05 — для ИИ без ГТ и ИИ с ГТ; ** р < 0,05 для ИИ без ГТ и ГИ; *** р < 0,05 для ИИ с ГТ и ГИ.
Изучение взаимосвязей цитокиновой сети у больных ИИ с ГТ выявило отличительную особенность в дебюте заболевания - отсутствие статистически значимой корреляционной связи между пусковыми медиаторами воспаления ИЛ-1Р и ФНО-а (г1 = 0,02; г2 = 0,13; г10 = 0,59; р > 0,05) при наличии тесного взаимодействия их антагонистов -ИЛ-10 и ИЛ-4 (г1 = 0,62; г2 = 0,53; р < 0,05; г10 = 0,30; р > 0,05) и ведущей иммуномодулирую-щей функции ИФН-у (рис. 2).
Напротив, в группе доноров и больных ИИ без ГТ и ГИ как в 1-, 2-е сут, так и 10-е сут сохранялось равновесие между силами про- и противовоспалительных цитокинов. Так, у больных ИИ без ГТ выявлены корреляционные связи между ИЛ-1Р и ФНО-а Г = 0,64; г2 = 0,68; г10 = 0,65; р < 0,05), между ИЛ-4 и ИЛ-10 (гх = 0,32; г2 = 0,66; г10 = 0,58; р < 0,05); у больных ГИ! - между ИЛ-10 и ФНО-а Г = 0,45; г2 = 0,59; г10 = 0,44; р < 0,05), ИЛ-4 и ИЛ-10 (г1 = 0,32; г2 = 0,42; р < 0,05; г10 = 0,28; р > 0,05), в группе доноров - ИЛ-10 и ФНО-а (г = 0,35; р < 0,05), ИЛ-1р и ИФН-у (г = -0,33; р < 0,05), ИЛ-4 и ИЛ-10 (г = -0,33, р < 0,05).
Анализ клинических и неврологических проявлений у больных ИИ с ГТ в остром периоде выявил особенности течения заболевания в сравнении с группами ИИ без ГТ и ГИ - наличие мерцательной аритмии (в 56% случаев), в 44% -случаев ее постоянной формы, кардиоэмболиче-ского (КЭ) подтипа инсульта с формированием зоны обширного и большого инфаркта (в 44 и 22% случаев соответственно), более выраженной степени неврологических расстройств (ШИББ
14,0 {10,0; 17,0} баллов). Но ИИ с ГТ и ГИ в дебюте заболевания имеют общие клинико-не-врологические проявления в отличие от ИИ без ГТ - общемозговые расстройства по ШКГ 11-14 баллов (в 48 и 40% случаях соответственно), положительные менингеальные знаки, гипертермия, худший функциональный исход (с признаками полной зависимости по индексу Бартел и IV-V степени по шкале Рэнкина), степень выраженности которого сохранялась у больных ИИ с ГТ и в раннем восстановительном периоде (индекс Бартел 42,5 {10,0; 85,0} балла) (табл. 2).
Изучение взаимосвязи клинико-неврологиче-ских особенностей с показателями цитокинов сыворотки крови пациентов обследованных групп выявило, что у всех больных с КЭ (подтип ИИ) в сравнении с лакунарным ИИ снижены показатели ИЛ-1Р: в 1-е сут (1,9 {1,04; 6,3} пг/мл против
17.7 {11,3; 21,6} пг/мл, р = 0,05) и во 2-е сут (1, 95{1,4; 2,9} пг/мл против 21,3 {12,3; 28,2} пг/мг, р = 0,05 соответственно), а также ФНО-а: в 1-е сут (3 {2; 11} пг/мл против 108,2 {47,2; 188,9} пг/ мл, р = 0,03) и во 2-е сут (4,4 {2,2; 12} пг/мл против
69.8 {43,1; 122,9} пг/мл, но р = 0,06 соответственно). На 10-е сут статистически значимой разницы по уровню ИЛ-1Р и ФНО-а между подтипами инсульта по критерию TOAST не выявлено. Однако только у больных с КЭ ИИ с ГТ уровень ИЛ-1Р в динамике заболевания оставался ниже показателя больных КЭ ИИ без ГТ: в 1-е сут - в два раза (1,1 {0,9;1,9} пг/мл против 2,3 {1,7; 9,5} пг/мл, р = 0,01 соответственно); во 2-е сут - в 1,4 раза (1,7 {0,8; 1,8} пг/мл против 2,3 {1,9; 10} пг/мл,
0,60
0,48
(^ИЛ-1(Г) 0,68 (ФНО-а)
_* [_
(ИФН-y) 0,811
ГиЛ-8^)
0,83
ГЙл-бЛ
1-е сут
ГиЛ-6^5
2-е сут
10-е сут
Рис. 2. Корреляционные связи цитокинов сыворотки крови у больных ИИ с ГТ в динамике заболевания Fig. 2. Correlation of serum cytokine values in patients with IS with HT in the course of the disease
р = 0,002 соответственно), на 10-е сут - в восемь раз (1,7 {0,6; 2} пг/мл против 13,2 {3,22; 22,4} пг/мл, р = 0,02 соответственно).
Исследование показателей цитокинов сыворотки крови в зависимости от объема очага поражения выявило, что у всех больных ИИ с зоной обширного инфаркта уровень ИЛ-1р в 1-е сут в 2,5 раза ниже показателя ИЛ-1р больных с инфарктом больших размеров (1,5 {0,7; 2,1} пг/мл против 2,9 {1,7; 13,9} пг/мл, р = 0,041 соответственно) и в 4,5 раза ниже показателя больных с лакунар-ным очагом ИИ (1,5 {0,7; 2,1} пг/мл против 6,8 {1,9; 19,6} пг/мл, р = 0,02 соответственно). На 2- и 10-е сут течения ИИ статистически значимых отличий между уровнями изучаемых цитокинов в зависимости от объема очага поражения не выявлено.
Но именно у больных ИИ с ГТ с инфарктом больших размеров в 1-е сут уровень ИЛ-1р в семь
раз ниже в сравнении с таковым показателем больных ИИ без ГТ (1,7 {1,1; 1,9} пг/мл против 12,4 {2,4; 31,8} пг/мл соответственно, р = 0,02). Только в группе больных ИИ с ГТ с зоной обширного инфаркта в 1-е сут отмечены низкие показатели ФНО-а в сравнении с инфарктом больших размеров (2,6 {0,5; 5,4} пг/мл против 10,6 {7,3; 16,3} пг/мл, р = 0,03) и, напротив, ко 2-м сут -высокие показатели ИЛ-10 в сравнении с пациентами, имеющими инфаркт средних размеров (50,8 {25,1; 77,9} пг/мл против 5,4 {3,9; 19,8} пг/мл соответственно, р = 0,03). На 10-е сут течения ИИ с ГТ достоверных различий по уровню цитокинов в зависимости от очага поражения не выявлено. У больных ИИ с ГТ отмечена обратная корреляционная связь между размером очага инфаркта в 1-е сут и уровнем ФНО-а на 10-е сут (г = -0,66; р = 0,038).
Т а б л и ц а 2
Сравнительный анализ клинических, неврологических данных и показателей функционального статуса больных с ОНМК
Критерий ИИ без ГТ (n = 66) ИИ с ГТ (n = 27) ГИ (n = 65)
Факторы риска ОНМК
Мерцательная аритмия, чел. (%) 21 (32%)*/** 15 (56%)*/*** 3 (5%)**/***
Постоянная форма мерцательной аритмии, чел. (%) 17 (26%)** 12 (44%)*** 3 (5%)**/***
Пароксизмальная форма мерцательной аритмии, чел. (%) 4 (6%)** 3 (11%)*** 0 (0%)**/***
Отсутствие мерцательной аритмии, чел. (%) 45 (68%)*/** 12 (44%)*/*** 61 (94%)**/***
Отсутствие патологии сердца, чел. (%) 28 (42%)** 7 (26%)*** 44 (68%)**/***
Артериальная гипертензия, чел. (%) 66 (100%) 26 (96%) 63 (97%)
АД систолическое при поступлении, мм рт. ст., Me {25%— 75%} 170,0 {150,0-200,0} 167,5 {150,0-180,0} 180,0 {160,0-205,0}
АД диастолическое при поступлении, мм рт. ст., Me {25%-75%} 100,0 {90,0-100,0} 100,0 {90,0-100,0} 100,0 {90,0-115,0}
Церебральный атеросклероз, чел. (%) 58 (88%)** 21 (78%) 47 (72%)**
Сахар крови при поступлении, ммоль/л, Me {25%-75%} 6,4 {5,2-7,8} 6,5 {5,6-7,4} 6,4 {5,2-7,6}
Курение, чел. (%) 23 (35%) 9 (33%) 31 (48%)
Употребление алкоголя, чел. (%) 20 (30%) 11 (41%) 29 (45%)
Объем очага инсульта
Объем очага, см3, Me {25%-75%} 9,7 {1,7-44,5}* 42,9 {9,5-180,1}* 19,5 {8,8-34,1}
Объем очага в 1-е сут, чел. (%): зона обширного инфаркта 8 (12%)* 12 (44%)* -
инфаркт больших размеров 10 (15%) 6 (22%) -
средний инфаркт 33 (50%) 9 (33%) -
лакунарный инфаркт 11 (17%)* 0 (0%)* -
Оценочные шкалы
1-е сут заболевания
Шкала комы Глазго, чел. (%): ясное сознание оглушение сопор кома 45 (68%)** 17 (26%)* 4 (6%) 0 (0%) 13 (48%) 13 (48%)* 1 (4%) 0 (0%) 32 (49%)** 26 (40%) 3 (5%) 4 (7%)
ШНЭЭ, балл, Me {25%-75%} 9,0 {5,0-15,0}* 14,0 {10,0-17,0}* 12,0 {7,0-18,0}
Индекс Бартел, балл, Me {25%-75%} 5,0 {0,0-40,0}* 0,0 {0,0-5,0}* 0,0 {0,0-15,0}
Индекс Бартел, чел. (%): полная зависимость выраженная зависимость 40 (61%)* 24 (36%)* 23 (85%)* 4 (15%)* 49 (75%) 16 (25%)
2-е сут заболевания
ШНЭЭ, балл, Me {25%-75%} 9,0 {5,0-15,0}* 14,0 {9,0-17,0}* 12,0 {5,0-16,0}
Индекс Бартел, балл, Me {25%-75%} 12,5 {0,0-40,0}* 0,0 {0,0-10,0}* 5,0 {0,0-30,0}
Индекс Бартел, чел. (%): полная зависимость умеренная зависимость 37 (56%)*/** 4 (6%)** 22 (81%)* 0 (0%) 48 (74%)** 0 (0%)**
Шкала Рэнкина, IV степень, чел. (%) 23 (35%)** 8 (30%) 27 (42%)**
10-е сут заболевания
NIHSS, балл, Me {25%-75%} 6,0 {4,0-11,0} 11,0 {6,0-15,0} 10,0 {4,0-14,0}
Индекс Бартел, балл, Me {25%-75%} 55,0 {15,0-85,0}* 30,0 {0,0-50,0}* 25,0 {0,0-70,0}
Шкала Рэнкина, V степень, чел. (%) 9 (14%)*/** 10 (37%)* 21 (32%)**
18-25-е сут заболевания
Индекс Бартел, балл, Me {25%-75%} 80,0 {40,0-95,0}* 42,5 {10,0-85,0}* 67,5 {15,0-85,0}
Индекс Бартел, чел. (%): полная зависимость 6 (9%)* 7 (26%)* 10 (15%)
* р < 0,05 - aas MM 6e3 rT H MM c TT; ** р < 0,05 AA» MM 6e3 rT H rM; *** р < 0,05 AA» MM c rT H rM.
102 Bulletin of Siberian Medicine. 2017; 16 (3): 97-106
Анализ показателей цитокинов сыворотки крови больных ИИ с ГТ в зависимости от типа ГТ согласно классификации ЕСАББ I в 1- и 2-е сут не выявил статистически значимых различий. К 10-м сут течения ИИ с ГТ у больных с ГИ-2 типа (ШИББ (14,3 ± 4,7) балла) уровень ФНО-а в 2,6 раза ниже показателей больных с ГИ-1 типа (ШИББ 11,8 ± 5,4 балла) - 2,8 {1,9; 3,3} пг/мл против 7,2 {4,2; 16,8} пг/мл, р = 0,036. Однако на 10-е сут у больных ИИ с ГТ и ГИ-1 типа уровень ИЛ-1Ра в 2,4 раза выше показателей больных с ГИ-2 типа (1237,3 {1093,2; 1260,1} пг/мл в сравнении с 506,4 {322,2; 647,4} пг/мл, р = 0,038 соответственно).
У больных ИИ с ГТ с более тяжелым течением по шкале ШИББ на 2-е сут отмечены более низкие показатели ИЛ-1Р в сыворотке крови, чем у пациентов с легкой степенью тяжести ИИ с ГТ (1,2 {0,6-1,7} пг/мл против 1,8 {1,1-3,2} пг/мл соответственно, р < 0,05). Значимость показателей ИЛ-1Р в оценке клинического течения и функционального исхода ИИ с ГТ доказана наличием корреляционных связей между уровнем ИЛ-1Р и балльной оценкой по шкале ШИББ во 2-е сут (г = -0,39; р < 0,05), а также ИЛ-1Р на 2-е сут и индексом Бартел во 2-, 10- и 18-25-е сут (г2 = 0,45; г10 и Гц8-25 = 0,56; р < 0,05).
ОБСУЖДЕНИЕ
Отсутствие статистически значимых различий по содержанию в сыворотке крови цитокинов (ИЛ-1Р, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у, ИЛ-1Ра, ИЛ-10, ИЛ-4) между 1-, 2- и 10-ми сут заболевания в каждой из обследованных групп, вероятно, указывает на общность патогенетических процессов и компенсаторное взаимодействие сил про- и противовоспалительных цитокинов как основных регуляторов нейровоспаления в условиях развития любого типа ОНМК. Однако сравнительный анализ показателей исследуемых цитокинов сыворотки крови у больных ИИ с ГТ и ИИ без ГТ, ГИ выявил следующую градацию: в 1-, 2- и 10-е сут заболевания самые низкие показатели про-воспалительных цитокинов ИЛ-1Р и ФНО-а отмечены у пациентов с ИИ с ГТ, несколько выше в группе ГИ и самые высокие у пациентов с ИИ без ГТ и, напротив, показатели провоспалительных цитокинов - ИЛ-1Ра и ИЛ-4 - у пациентов ИИ с ГТ значительно превышали показатели больных ИИ без ГТ и ГИ. Результаты изучения корреляционных связей цитокинов в группе больных ИИ с ГТ в сравнении с другими типами ОНМК подтверждают наличие цитокинового дисбаланса, выраженного в дебюте заболевания не только в
дефиците провоспалительных цитокинов (ИЛ-^ и ФНО-а) и гиперпродукции цитокинов противовоспалительной активности (ИЛ-1Ра, ИЛ-10, ИЛ-4), но и в доминирующей. Возникает вопрос о причинах выявленного дисбаланса в системе цитокинов при развитии ИИ с ГТ. В представленной работе анализ клинических и неврологических проявлений ИИ с ГТ в сравнении с другими вариантами инсульта позволил выявить особенности его течения, которые определяют развитие цитокинового дисбаланса. Клинико-невро-логическими особенностями больных ИИ с ГТ являются: мерцательная аритмия, обширный очаг поражения, более выраженная степень неврологических и общемозговых расстройств, худший функциональный исход в динамике заболевания, что согласуется с данными литературы [1]. Результаты исследования доказывают, что показатели ИЛ-^, ФНО-а, ИЛ-1Ра, ИЛ-10 сыворотки крови больных ИИ с ГТ зависят от патогенетического варианта инсульта и его степени тяжести, объема очага поражения. Наличие в остром периоде ИИ с ГТ корреляционных связей между низкими показателями ФНО-а и развитием зоны обширного инфаркта, ИЛ-^ и тяжелым течением по шкале NIHSS, ИЛ-^ и худшим функциональным исходом по индексу Бартел подтверждают полученные результаты.
Таким образом, снижение сывороточных уровней ИЛ-ф и ФНО-а в дебюте ИИ с ГТ на фоне тяжелого клинического течения заболевания является примером, когда дефицит провоспалительных факторов служит свидетельством срыва адаптации с развитием острого иммунодефицитного состояния в ответ на ишемию [7, 8], которое приводит к подавлению функции лимфоцитов и уменьшению их количества в органах периферической лимфатической системы, снижению естественной функции NK-клеток и смещению баланса Th1/Th2 в сторону преобладания ^2-цитокинового ответа [9, 10]. Описаны два основных механизма реализации постинсультной иммуносупрессии: (1) активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с синтезом надпочечниками глюкокор-тикоидов (ГКК) и (2) стимуляция симпатоадре-наловой системы с высвобождением катехолами-нов (КА), в результате чего ГКК и КА тормозят продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1ß, ФНО-а и ИФН-у. Кроме того, КА способны к опосредованному ИЛ-10 угнетению продукции ИЛ-Ф и ФНО-а [9, 11].
Следовательно, инсульт, особенно выраженный по степени тяжести, которым является ИИ с ГТ, способен вызвать нарушение гомеостаза всех
систем организма. В результате функциональные связи цитокиновой сети отклоняются от детерминированных алгоритмов и приобретают патологический характер. Выявленный у больных ИИ с ГТ цитокиновый дисбаланс соответствует той стадии нарушения механизмов адаптации, когда наступает развитие «иммунного паралича» и компенсаторной антивоспалительной реакции с выбросом в системный кровоток каскадов противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, которые ин-гибируют синтез макрофагами медиаторов про-воспалительной фазы. Избыточная вследствие грубой дисрегуляции продукция медиаторов антивоспалительной фазы (ИЛ-4 и ИЛ-10) получила название «синдрома компенсаторного антивоспалительного ответа» (KABO), одним из основных признаков которого является существенное снижение способности макрофагов или моноцитов к продукции ИЛ-1, ФНО-а и ИЛ-6 [12].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, снижение показателей ИЛ-1ß и ФНО-а в дебюте ИИ с ГТ обусловлены как особенностью патогенетических факторов (кар-диоэмболическим источником инсульта), большим размером очага инсульта, тяжелым клиническим течением заболевания, так и следствием острого иммунодефицитного состояния в ответ на ишемию, что в совокупности определяет клиническую тяжесть течения ИИ с ГТ и его функциональный исход.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ
Исследование одобрено этическим комитетом по биоэтическим проблемам медицинских иссле-
дований МБУЗ г. Новосибирска «ГКБ № 1» (№ 103 от 19.10. 2009).
ЛИТЕРАТУРА
1. Батищева Е.И., Кузнецов А.Н. Геморрагическая трансформация инфаркта головного мозга: клинико-ради-ологические варианты, факторы риска, прогностическое значение // Неврологический журнал. 2008;13 (5): 29-34.
2. Khatri P., Lawrer^ R., Broderick J.P. Intracranial Hemorrhage Associated With Revascularization Therapies // Stroke. 2007; 38: 431-440.
3. Малашхия Ю.А., Надареишвили З.Г., Малашхия В.Ю. Мозг как орган иммунитета // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999; 9: 62-65.
4. An-Gaлlle Ceulemans. Tine Zgavc, Ron Kooijman et al. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic stroke: modulatory effects of hypothermia // J. Neuroinflammation. 2010: 7-74.
5. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Изучение содержания про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных в остром периоде ишемического инсульта // Цитокины и воспаление. 2006; 5 (1): 27-30.
6. Vila N., Castillo J., D6valos A. et al. Levels of anti-inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke // Stroke. 2003; 34 (3): 671-675.
7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001: 328.
8. Prass K., Meisel C., Höflich С. et al. Stroke-induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation // J. Exp. Med. 2003; 198 (5): 725-736.
9. Galea J., Brough D. The role of inflammation and interleu-kin-1 in acute cerebrovascular disease // J. Inflamm. Res. 2013; 6: 121-128.
10. Offner H., Vandenbark А.А., Hurn P.D. Effect of experimental stroke on peripheral immunity: CNS ischemia induces profound immunosuppression // Neuroscience. 2009; 158 (3): 1098-1111.
11. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. Новосибирск: Наука, Сиб. отделение, 1991: 168.
12. Макарова В.И., Макаров А.И. Роль цитокинов в реализации воспалительной реакции // Экология человека. 2008; 5: 31-35.
Поступила в редакцию 25.08.2016 Утверждена к печати 30.06.2017
Никифорова Татьяна Александровна, врач-невролог, ГКБ № 1, г. Новосибирск.
Доронин Борис Матвеевич, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой неврологии, Новосибирский государственный медицинский университет, г. Новосибирск.
Песков Сергей Александрович, д-р мед. наук, профессор, кафедра гигиены и экологии, Новосибирский государственный медицинский университет; руководитель лабораторной службы, Государственный Новосибирский областной клинический диагностический центр, г. Новосибирск.
Марущак Анастасия Андреевна, канд. мед. наук, зав. 2-го неврологического отделения для больных с нарушением мозгового кровообращения, ГКБ № 1, г. Новосибирск.
(*) Никифорова Татьяна Александровна, e-mail: [email protected].
УДК 616.831-005.1-005.4-076.5:577.112 DOI 10.20538/1682-0363-2017-3-97-106
For citation: Nikiforova T.A., Doronin B.M., Peskov S.A., Maruschak A.A. Significance of indexes of cytokine status in evaluation of clinical course of hemorrhagic transformation of ischemic stroke. Bulletin of Siberian Medicine. 2017; 16 (3): 97-106
Significance of indexes of cytokine status in evaluation of clinical course of hemorrhagic transformation of ischemic stroke
Nikiforova T.A.1, Doronin B.M.3, Peskov S.A.23, Maruschak A.^1
1 City Clinical Hospital № 1
6, Zaleski Str., Novosibirsk, 630047, Russian Federation
2 Regional Diagnostic Center
6, Zaleski Str., Novosibirsk, 630047, Russian Federation
3 Novosibirsk State Medical University
52, Krasniy Av., Novosibirsk, 630091, Russian Federation
Aim. To determine the features of cytokine status in ischemic stroke patients with hemorrhagic transformation and its importance in the evaluation of the clinical course and outcome of the disease.
Materials and methods. Three groups of patients were examined: 1st group - 66 patients with ischemic stroke without hemorrhagic transformation (IS w/o HT), mean age 63,9 ± 1,3 years; 2nd group - 27 patients with ischemic stroke with hemorrhagic transformation (IS with HT), mean age 65,9 ± 2,5 years; 3rd group -65 patients with hemorrhagic stroke (HS), mean age 58,8 ± 1,6 years. Determination of cytokine concentration (IL-1p, TNF-a, IL-6, IL-8, IFN-y, IL-1Ra, IL-10, IL-4) in blood serum was performed on the 1st, 2nd and 10th day of the stroke onset. The control group consisted of 55 - age and sex matched healthy donors.
Results. In the group with IS with HT the level of IL-1p on the 1st and 2nd day did not differ from the control values (p > 0,05). In patients with IS with HT the lowest levels of IL-1p and TNF-a were determined on the 1st, 2nd and 10th day of the stoke onset. On the contrary, the highest levels of IL-1Pa were determined on 1st, 2nd day and IL-4 on the 1st, and 10th day (p < 0,05). Blood plasma levels of IL-1p, TNF-a, IL-1Pa, IL-10 in the group of IS with HT depend on the level of neurological disability, pathogenic subtype of stroke and the volume of lesion. Correlations between the level of TNF-a and volume of lesion (r = -0,66, p < 0,05), level of IL-1p and NIHSS score (r = 0,39, p < 0,05), level of IL-1p and Barthel index (r = 0,5, p < 0,05) in acute period of IS with HT were established.
Conclusion. Levels of IL-1p and TNF-a are most significant in evaluation of the clinical course and functional outcome of IS with HT.
Key words: hemorrhagic transformation of ischemic stroke, clinical and neurological features, cytokine imbalance.
ABSTRACT
1. Batishcheva E.I., Kuznetsov A.N. Gemorragicheskaya transformatsiya infarcta golovnogo mozga: kliniko-nev-rologicheskaie variant, factory riska, prognosticheskoe znachenie [Hemorrhagic transformation of brain infarction: clinico-radiological options, risk factors, and prog-
REFERENCES
nostic value] // Nevrologicheskiy zhurnal - Nevrological Journal. 2008; 5: 29-34 (in Russian).
2. Khatri P., Lawrence R., Broderick J.P. Intracranial Hemorrhage Associated With Revascularization Therapies // Stroke. 2007; 38 (2): 431-440. doi: 10.1161/01. str.0000254524.23708.c9.
3. Malashkhiya Yu.A., Nodareishvili Z.G., Malashkhiya V.Yu. Mozg kak organ immuniteta [The brain as an organ of immunitity] // Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova - Journal of Neurology and Psichiatry S.S. Korsakov. 1999; 9: 62-65 (in Russian).
4. An-GaAlle Ceulemans. Tine Zgavc, Ron Kooijman et al. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic stroke: modulatory effects of hypothermia // Neuroinflammation. 2010: 7-74. doi: 10.1186/1742-2094-7-74.
5. Zhdanov G.N., Gerasimova M.M. Izuchenie soderzhaniya provospalitel'nykh i protivovospalitel'nykh tsitokinov v syvorotke krovi bol'nyh v ostrom periode ischemicheskogo insulta [The study of the content of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in blood serum of patients in acute period of ischemic stroke] // Tsitokiny i vospalenie - Cytokines and inflammation. 2006, 1: 27-30 (in Russian).
6. Vila N., Castillo J., Dôvalos A. et al. Levels of anti -inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke // Stroke. 2003; 34 (3): 671-675.doi:10.1161.
7. Gusev E.I., Skvortsova V.I. Ischemia golovnogo mozga [Ischemia of the brain]. Moscow, Meditsina Publ., 2001: 328 (in Russian).
8. Prass K., Meisel C., Höflich C. et al. Stroke-induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation // Journal of Experimental Medicine. 2003; 198 (5): 725736. doi: 10.1084/jem.20021098.
9. Galea J., Brough D. The role of inflammation and interleukin-1 in acute cerebrovascular disease // Journal of Inflammation Research. 2013; 6: 121-128. doi: 10.2147/ jir.s35629.
10. Offner H., Vandenbark A.A., Hurn P.D. Effect of experimental stroke on peripheral immunity: CNS ischemia induces profound immunosuppression // Neuroscience. 2009; 158 (3): 1098-1111. doi: 10.1016/j.neurosci-ence.2008.05.033.
11. Abramov V.I. Integratiya immunnoy i nervnoy system [Integration of the immune and nervous systems]. Novosibirsk: Nauka, Sib. otdelenie Publ., 1991: 168 (in Russian).
12. Makarova V.I., Makarov A.I. Rol' tsitokinov v realizatsii vospalitel'noy reaktsii [The role of cytokines in realization of inflammatory response] // E'kologiya cheloveka -Human Ecology. 2008; 5: 31-35 (in Russian).
Received August 25.2016 Accepted June 30.2017
Nikiforova Tatiana A, Neurologist, City Clinical Hospital № 1, Novosibirsk, Russian Federation.
Doronin Boris M., DM, Professor, Department Chair of Neurology, Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation.
Peskov Sergey A., DM, Professor of the Department of Hygiene and Bionomics, Novosibirsk State Medical University; Principal of the Laboratory Services, Novosibirsk Regional Diagnostic Center, Novosibirsk, Russian Federation.
Maruschak Anastasia А., PhD, Head of the Department of 2-nd Neurological Department, City Clinical Hospital № 1, Novosibirsk, Russian Federation.
(*) Nikiforova Tatiana A, e-mail: [email protected].
