CC BY
18
Орипнальш дозддження
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 616.12-008.31.1-018.2:616.379-008.64 DOI: 10.22141/2224-0586.8.95.2018.155155
ШерстюкA.A., HiKOAeHKO С.Я.
Харквський нац1онаАьний ун1верситет¡мен1 В.Н. Каразна, м. Харкв, Укра'на
Значення основного фактора росту фiбробластiв
в розвитку артерiальноT ппертензп у хворих на цукровий дiабет 2-го типу залежно вш наявност дисплазiT сполучноТ тканини
Резюме. В сmаmmi наведено результати вивчення концентраци основного фактора росту фiбро-бластiв (FGF2) в плазмi кровi хворих на цукровий дiабет (ЦД) 2-го типу залежно вiд наявностi недиференцшовано1 дисплази сполучно1 тканини (НДСТ) та артерiальноi гшертензи (АГ). Вста-новлено, що у хворих на ЦД 2-го типу вмкт FGF2 тдвищений порiвняно з контролем, у хворих з наявтстю НДСТ тдвищений порiвняно з хворими без НДСТ. При iзольованому ЦД 2-го типу вмкт FGF2 зростае протягом захворювання, у той час як при наявностi НДСТ у хворих на ЦД2-го типу цieiзалежностi немае, що пов'язано з початково збыьшеними значеннями FGF2. Виявлено статис-тично вiрогiдний кореляцшний зв'язок вмсту FGF2 у кровi хворих на ЦДз наявтстю та виразтс-тю АГ та з наявтстю дiабетичноi нефропати незалежно вiд наявностi НДСТ. Виявлет зв'язки FGF2 та клшчних ознак НДСТсвiдчать про можливсть iх застосування як предикторiврозвитку АГ у хворих на ЦД 2-го типу.
Ключовi слова: цукровий дiабет 2-го типу; артерiальна гтертензiя; недиференцшована диспла-зiя сполучноi тканини; основний фактор росту фiбробластiв
Вступ
Останшми роками все бшьшу увагу клшщис-пв привертають розлади метаболiзму сполучно! тканини, яю ввдпрають роль у патогенезi бага-тьох захворювань, особливо при наявност дисплази сполучно! тканини. Недиференцшоваш форми дисплази сполучно! тканини (НДСТ) до-сить поширеш в загальнш популяци та е частою складовою коморбщно! патологи [2—4]. Особли-вост метаболiзму сполучно! тканини та можливi мехашзми його порушення у хворих на цукровий дiабет (ЦД) 2-го типу у поеднанш з НДСТ з ура-хуванням поширеност цих патолопчних сташв е щкавим як з теоретично! точки зору, так й з точки зору ранньо! дiагностики судинних ускладнень на пiдставi визначення шформативних маркерiв стльних ушкоджень при НДСТ та ЦД 2-го типу [1, 4].
Потенцшним маркером судинних уражень при ЦД 2-го типу у хворих з НДСТ може бути актив-шсть основного фактора росту (bFGF або FGF2),
який бере участь у процесах пролiферащi, мираци та диференцговання основних клггинних елеменпв сполучно^ тканини, у формуванш позаклггинного матриксу та в процесах анпогенезу [5, 6, 9]. Щ порушення е важливими в патогенезi багатьох, у тому чи^ судинних, захворювань, про що свщчать результати експериментальних i клшчних дослщжень [7, 8, 10, 11].
Тому вивчення вмюту FGF2 у хворих на ЦД 2-го типу у поеднанш з НДСТ може бути корисним для з'ясування його патогенетично^ ролi у розвитку ар-терiальноi гшертензи (АГ).
Мета дослвдження — вивчення вмiсту FGF2 в плазмi кровi хворих на ЦД 2-го типу та АГ залежно вщ наявност НДСТ.
Матер1али та методи
Дослщження виконано в ендокринолопчному вщдшенш Харювсько^ обласно^ клшчно^ лжарш У дослiдження ввiйшли 90 пащенпв вiком вщ 35 до 45 роюв, якi знаходилися на л^ванш в перiод
© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» (<Medicina neotloznyh sostoanij»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцп: Шерстюк Людмила Леонiдiвна, Харкiвський нацiональний унiверситет iменi В.Н. Каразша, Майдан Свободи, 4, м. Харш, 61022, УкраТна; е-mail: sunny.sherstyuk@gmail.com; контактний тел.: +38 (050) 400-42-03.
For correspondence: L. Sherstyuk, V.N. Karazin Kharkiv National University, Svobody sq., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; е-mail: sunny.sherstyuk@gmail.com; phone: +38 (050) 400-42-03.
2016—2018 рр. з дiагнозом ЦД 2-го типу, тривалютю не бшьше 10 рокiв.
Усiм хворим виконано комплексне загальнокль нiчне, лабораторне та шструментальне обстеження пiд час надходження до стацiонару згiдно з Наказом МОЗ Укра!ни № 1118 вiд 21.12.2012 р. «Ушфжова-ний клжчний протокол первинно! та вторинно! (спещалiзованоí) медично! допомоги. Цукровий дiабет 2 типу». Дiагностику АГ здiйснювали згщ-но з Наказом МОЗ Укра!ни № 384 вiд 24.05.2012 р. «Артер1альна гiпертензiя. Оновлена та адаптована клжчна настанова, заснована на доказах». Дiаг-ностику НДСТ здiйснювали шляхом комплексного обстеження та ощнки наявност внутрiшнiх (вiсцеральних) та зовшшшх (скелетних, шкiрних, суглобових) ознак згщно з Т.1. Кадурiною (2009) [2]. Дослщження концентрацп FGF2 в плазмi кровi виконували iмуноферментним методом.
Отримаш результати оброблялися за допомо-гою пакета статистичних програм PSSР (вщкрита програма, що не потребуе лщензп) з урахуванням рекомендацiй до медико-бюлопчних дослiджень.
Результати та обговорення
Перш за все проаналiзовано вмiст FGF2 в плаз-мi кровi практично здорових людей — донори вжом 35—45 роюв (у середньому 36,3 ± 3,1 року).
Встановлено, що вмют FGF2 в кровi здорових донорiв у середньому становив 5,75 ± 5,70 пг/мл, але був досить варiабельним — вiд 0,8 до 19,6 пг/мл. Пе-ревiрка даних за критерiем Колмогорова — Смирнова з поправкою Лшьефорса показала, що вони мали ненормальний розподш, тому у подальшому аналiзi були використанi непараметричнi методи ощнки, а при опису результата використана медь ана [25-й та 75-й квартиль] — 3,6 [1,9; 9,0] пг/мл. Бшьш наочно розкид шдивщуальних значень наведено на рис. 1.
Тобто бiльшiсть шдивщуальних значень знахо-диться в межах 1,9—9,0 пг/мл. Наявнють значень бшьше 10 пг/мл, можливо, е проявом приховано! патологи, яка ще не ре^зувалася клiнiчно значи-мими проявами.
Аналiз вмюту FGF2 в кровi хворих на ЦД 2-го типу виявив певш закономiрностi. Вмiст FGF2 у всш виборцi хворих, якi ввiйшли у дослщження (п = 90), у середньому становив 28,0 ± 11,9 пг/мл,
I
Рисунок 1. Розподл ндивщуальних значень концентрацп FGF2 у KpoBi здорових донорiв
або у виглод медiани — 28,1 [18,7; 34,2] пг/мл з досить великим розкидом шдивщуальних значень: вщ 7,4 до 63,2 пг/мл (табл. 1). При цьому перевiрка на нормальнють за крш^ем Колмогорова — Смирнова не виявила вiрогiдноí рiзницi з нормальним розподшом (р = 0,343) (рис. 2), але у зв'язку з не-нормальним розподшом в групi контролю у подальшому для порiвняння застосовано непараметричш критерГ!.
У хворих I групи (ЦД 2-го типу та НДСТ) медiа-на вмiсту FGF2 становила 30,8 [21,6; 39,9] пг/мл — вщ 12,8 до 63,2 пг/мл. При цьому спостериаеться тенденцiя до зростання в 1б груш (НДСТ з вюце-ральними та скелетними ознаками) — 31,4 [20,5; 47,6] пг/мл (вщ 16,2 до 63,2 пг/мл) порiвняно з 1а групою (НДСТ тшьки з вюцеральними ознаками) — 30,3 [22,6; 39,7] пг/мл (вщ 12,8 до 56,2 пг/мл (р > 0,05 за крш^ем Манна — Уíтнi)).
Вмют FGF2 в I групi (як в 1а, так i в 1б) був вiро-гiдно бшьшим, н1ж в II групi (хворi на ЦД 2-го типу без ознак ДТСТ), — 22,1 [16,2; 29,3] пг/мл (вщ 7,7 до 41,2 пг/мл).
Тобто при ЦД 2-го типу спостериаеться зростання вмюту FGF2, у випадках поеднання ЦД з НДСТ воно виражешше та бшьше, шж у хворих без ознак НДСТ. Однак варто вщмггити, що в окремих випадках шдивщуальш значення май-
Таблиця 1. Вмст FGF2 в кров'1 хворих на ЦД 2-го типу та в контролi (пг/мл)
Група Me [Q25; Q75] Min Max
yci XBopi (n = 90) 28,1 [18,7; 34,2]1 7,4 63,2
1 група (n = 48) 30,8 [21,6 39,9]1, 2 12,8 63,2
1а група (n = 31) 30,3 [22,6 39,7]1, 2 12,8 56,2
1б група (n = 17) 31,4 [20,5 47,6]1, 2 16,2 63,2
II група (n = 42) 22,1 [16,2; 29,3]1 7,7 41,2
Контроль (n = 20) 3,6 [1,9; 9,0] 0,8 19,6
Примтки:1 — в 'щм'нност! вiрогiднi пор'вняно з контролем (р < 0,05 за критер'юм Манна — У/тм);2 — вщмнност вiрогiднi порiвняно iз II групою (р < 0,05 за критер'!ем Манна — У'тн!).
т
На наш погляд, це свщчить про те, що при iзо-льованому ЦД 2-го типу вмют FGF2 зростае про-тягом захворювання, у той час як при наявност НДСТ у хворих на ЦД 2-го типу ще! залежност не-мае. Найбiльш ймовiрно, це пов'язано з початково збшьшеними значеннями FGF2.
Наявнiсть зв'язку FGF2 з вжом при ЦД 2-го типу характеризуе загальну тенденщю до зростан-ня цього показника зi збшьшенням вiку. У хворих на ЦД 2-го типу та НДСТ ще! залежност також не-мае, що, ймовiрно, пов'язано з розвитком субкль нiчних порушень метаболiзму сполучно! тканини у бшьш ранньому вiцi.
Рисунок 2. Розподл ндивДуальних значень концентрацп FGF2 у хворих на ЦД 2-го типу
же не вiдрiзнялись вщ контролю, а в окремих — в рази перевищували середш значення по груш, що може бути пов'язано з дiею додаткових факторiв.
Був проведений кореляцшний ан^з рiвня FGF2 в кровi окремо в I та II груш хворих (параметрич-ним методом Шрсона), в результат якого виявленi значш вiдмiнностi сили кореляцiйних зв'язкiв м1ж групами. Аналiз проводився зi вама доступними якiсними та кiлькiсними показниками, але далi на-водяться тшьки тi показники, якi виявились вiро-гiдними хоча б в однш групi: тривалiсть ЦД, вмiст НЬА1с у вiдсотках, наявнiсть та вираженють АГ, наявнiсть дiабетичноi нефропати, величина швид-костi клубочково! фшьтрацп (ШКФ), наявнiсть дiабетичноi нефропатГ!, ступiнь гшертрофп лiвого шлуночка, величина iндексу маси мюкарда лiвого шлуночка. Цi показники було обрано у зв'язку з тд-твердженою роллю в !х патогенезi порушень метабо-лiзму сполучно! тканини (табл. 2).
В результат кореляцшного аналiзу вмiсту FGF2 з шшими показниками виявленi цiкавi вщмшнос-тi. У I групi кореляцiя FGF2 з вiком та тривалю-тю цукрового дiабету була вщсутня — г = 0,107 та г = 0,059 вщповщно (р > 0,05). У II груш, навпаки, виявлено вiрогiдну сильну позитивну корелящю FGF2 з вiком (г = 0,649, р < 0,001) та тривалютю ЦД (г = 0,357, р = 0,02). Щ закономiрностi вiдображено на рис. 3, 4.
ОвТ2: 1
о РвР2, пг/мл,
тривалклъ ЦД о РвР2, пг/мл, в1к ' ■ РвР2, пг/мл, тривалклъ ЦД
' ■ рйрг, ПГ/МЛ, В|К
РвРг, пг/мл, тривалклъ ЦД: |}2лЫйний = 5,294Е-4
РвР2, пг/мл, В1к: Р2лМйний = 1,633Е-4
Рисунок 3. Д'1аграма розаяння залежност FGF2 вД вку та тривалост ЦД у I груш хворих
II група
45,0- о РСР2, пг/мп,
тривал1сть ЦД
40,0- О о / о РСР2, пг/мп, вк
' • РйР2, пг/мп, трившсть ЦД
35,0- О . о > ' ■ РСР2, пг/мп, В№
§о° / °° с/ Р6Р2, пг/мл,
30,0- 4, / °° / ? §л тривапкль ЦД: 1^л1н1йний = 0,129
25,0- О ° РвР2, пг/мп, вш:
У6 о 1^лУйний = 0,322
20,0- о ЯР До °
15,0- § § /я ° /оо° /о о
ю,о- о о о / о о / °
5,0-
0 10 20 30 40 50
Рисунок 4. Д'1аграма розс'яння залежност FGF2 вД вку та тривалост ЦД у II груш хворих
Таблиця 2. Результати кореляцйного анал'зу вм'/сту FGF2 з ншими показниками
Показник Iгрупа II група
г P г Р
Вiк 0,013 0,227 0,568 < 0,001
Тривалють ЦД 0,023 0,877 0,359 0,020
АГ 0,564 0,001 0,413 0,006
Дiабетична нефропатiя 0,206 0,159 0,372 0,015
ШКФ -0,492 0,001 -0,183 0,393
Iншою цiкавою закономiрнiстю е наявшсть ста-тистично вiрогiдного кореляцiйного зв'язку вмю-ту FGF2 кровi хворих на ЦД з наявшстю та вира-женiстю АГ в обох групах: г = 0,564 (р = 0,001) та г = 0,413 (р = 0,006) вщповщно в I та II груш.
Також у хворих з наявшстю НДСТ (I група) ви-явлено вiрогiдну негативну корелящю з величиною ШКФ — г = -0,492 (р = 0,001), але невiрогiдну по-зитивну корелящю з наявшстю дiабетичноí нефро-патп — г = 0,206 (р = 0,159). У пащенпв II групи (без наявност ознак НДСТ) кореляцiя з наявшстю дiабетичноí нефропатп була вiрогiдною позитивною — г = 0,372 (р = 0,015), iз ШКФ невiрогiдною слабкою негативною — г = -0,183 (р = 0,393).
Слщ вщмггити, що наявшсть та виражешсть АГ з ознаками нирково! патологи мали кореляцп мж собою: у I групi — вiрогiдна сильна негативна коре-лящя з величиною ШКФ — г = -0,725 (р < 0,001) та вiрогiдна помiтна позитивна кореляцiя з наявнiстю та виразнiстю дiабетичноí нефропатп — г = 0,451 (р = 0,001). У II груш менш негативна кореляцiя з величиною ШКФ — г = -0,393 (р = 0,010) та вiро-пдна позитивна кореляцiя з наявшстю та вираже-нiстю дiабетичноí нефропатп — г = 0,506 (р = 001).
Висновки
1. FGF2 вщграе суттеву роль у виникненш АГ у хворих на ЦД 2-го типу, особливо при наявност клжчних ознак НДСТ.
2. В патогенезi АГ при ЦД 2-го типу суттеве зна-чення також мае дiабетична нефропатiя. У свою чергу, у розвитку дiабетичноí нефропатп також бере участь FGF2.
3. Виявленi зв'язки FGF2 та клжчних ознак НДСТ свiдчать про можливють !х застосування як предикторiв розвитку АГ у хворих на ЦД 2-го типу.
Конфлжт штересш. Автори заявляють про вщ-сутшсть конфлiкту iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
Список лiтератури
1. Алимова И.Л., Пашинская Н.Б., Плескачевская Т.А. Особенности течения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков на фоне дисплазии соединительной ткани//Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2016. — 11(2). — С. 272-275.
2. Губанова М.В., Калашникова Л.А., Добрынина Л.А., Шамтиева К.В., Бердалин А.Б. Маркеры дисплазии соединительной ткани при диссекции магистральных артерий головы и провоцирующие факторы диссекции // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2017. — 11(4). — С. 19-28. DOI: 10.1S454/ACEN.2017.4.2.
3. Земцовский Э.В., Малеев Э.Г. Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы. — СПб.: Изд-во ИВЭСЭП, 2011. — 60 с.
4. Мартынова А.И., Нечаева Г.И. Национальные рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани. — М.: ООО «Бионика-Медиа», 2016. — 80 с.
5. Brewer J.R., Mazot P., Soriano P. Genetic insights into the mechanisms of Fgf signaling // Genes. Dev. — 2016. — 30. — Р. 751-771. doi: 10.1101/gad.277137.115.
6. Carter E.P., Fearon A.E., Grose R..P. Careless talk costs lives: fibroblast growth factor receptor signaling and the consequences of pathway malfunction // Trends Cell Biol. — 2015. — 25. — Р. 221-233. doi: 10.1016/j.tcb.2014.11.003.
7. House S.L., Wang J., Castro A.M., Weinheimer C., Ko-vacs A, Ornitz D.M. Fibroblast growth factor 2 is an essential cardioprotective factor in a closed-chest model of cardiac ischemia-reperfusion injury // Physiol. Rep. — 2015. — 3. — Р. e12278. doi: 10.14814/phy2.12278.
8. Kinoshita T., Ishikawa Y., Arita M., Akishima-Fukasa-wa Y., Fujita K., Inomata N. et al. Antifibrotic response of cardiac fibroblasts in hypertensive hearts through enhanced TIMP-1 expression by basic fibroblast growth factor // Cardiovasc. Pathol. — 2014 Mar-Apr. — 23(2). — Р. 92-100. doi: 10.1016/j. carpath.2013.11.001.
9. Ornitz D.M., Itoh N. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway //Wiley Interdiscip. Rev. Dev. Biol. — 2015 May. — 4(3). — Р. 215-266. doi: 10.1002/wdev.176.
10. Svystonyuk D.A., Ngu J.M., Mewhort H.E, Lipon B.D., Teng G., Guzzardi D.G. et al. Fibroblast growth factor-2 regulates human cardiac myofibroblast-mediated extracellular matrix remodeling // J. Transl. Med. — 2015. — 13. — 147. doi: 10.1186/ s12967-015-0510-4.
11. WangZ.G., Wang Y., Huang Y., Lu Q., ZhengL., Hu D. еt al. bFGF regulates autophagy and ubiquitinated protein accumulation induced by myocardial ischemia/reperfusion via the activation of the PI3K/Akt/mTORpathway//Sci. Rep. — 2015. — 5. — 9287. doi: 10.1038/srep09287.
Отримано 13.10.2018 ■
ШерстюкЛ.Л., Николенко Е.Я.
Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина, г. Харьков, Украина
Значение основного фактора роста фибробластов в развитии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от наличия дисплазии
соединительной ткани
Резюме. В статье приведены результаты изучения концентрации основного фактора роста фибробластов (FGF2) в плазме крови больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа в зависимости от наличия недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) и артериальной гипертензии (АГ). Установлено, что у больных СД 2-го типа содержание FGF2 повышено по
сравнению с контролем, у больных с НДСТ повышено по сравнению с больными без НДСТ. При изолированном СД 2-го типа содержание FGF2 повышается на протяжении заболевания, в то время как при наличии НДСТ у больных СД 2-го типа этой зависимости нет, что связано с изначально увеличенными значениями FGF2. Обнаружена статистически достоверная корре-
ляционная связь содержания FGF2 в крови больных СД с наличием и выраженностью АГ и с наличием диабетической нефропатии независимо от наличия НДСТ. Выявленные связи FGF2 и клинических признаков НДСТ свидетельствуют о возможности их применения
^т
в качестве предикторов развития АГ у больных СД 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа; артериальная гипертензия; недифференцированная дисплазия соединительной ткани; основной фактор роста фибробластов
L.L. Sherstyuk, Ye.Ya. Nikolenko
V.N. Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, Ukraine
Significance of the basic fibroblast growth factor in the development of arterial hypertension in type 2 diabetes mellitus patients depending on the presence of undifferentiated
connective tissue dysplasia
Abstract. The article presents the results of study on the concentration of the basic fibroblast growth factor (FGF2) in the blood plasma of patients with diabetes mellitus (DM) type 2, depending on the presence of undifferentiated connective tissue dysplasia (UCTD) and arterial hypertension (AH). The research was carried out in the endocrinology department of the Kharkiv Regional Clinical Hospital. The study included 90 patients aged 35 and 45 years who were treated in 2016—2018 with a diagnosis of type 2 DM, duration of no more than 10 years, including 48 patients with visceral and/or skeletal signs of UCTD, and 20 apparently healthy persons of the same age. It has been found that in apparently healthy subjects, the content of FGF2 was 3.6 [1.9; 9.0] pg/ml, in patients with type 2 DM, it was significantly increased — to 22.1 [16.2; 29.3] pg/ml as compared to controls, and in patients with NDST, it was increased to 30.8 [21.6; 39.9] pg/ml in comparison with those without UCTD. According to the results of the correlation analysis, it was found that in case of type 2 DM, the content of FGF2 increased with age (r = 0.649, p < 0.001) and duration
of the disease (r = 0.357, p = 0.02), while in the presence of UCTD in patients with DM type 2, this dependence is absent (r = 0.107 and r = 0.059, respectively, p > 0.05), which is due to the initially increased values of FGF2. A statistically significant correlation was found between the content of FGF2 in patients with DM without and with UCTD (r = 0.413; p = 0.006 and r = 0.564; p = 0.001, respectively), the presence and severity of AH and the presence of diabetic nephropathy. It is concluded that FGF2 plays a significant role in the occurrence of AH in patients with DM type 2, especially in the presence of clinical signs of UCTD. Diabetic nephropathy also plays an important role in the pathogenesis of AH in patients with DM type 2, and FGF2 is also involved in the development of diabetic nephropathy. The revealed links between FGF2 and the clinical signs of UCTD suggest that they can be used as predictors of AH in patients with DM type 2. Keywords: diabetes mellitus type 2; arterial hypertension; undifferentiated connective tissue dysplasia; basic fibroblast growth factor
