Значение нарушений обмена тирозина в развитии врожденных опухолей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Влияние ВТ на СПЖ мышей с лимфолейкозом

Г руппа мышей Воздействие День воздействия до гґри- -8ИВКИ опухоли .СПЖ. дни Изменение СПЖ, %

1-я Инфекционный ВТ 3-й 15,3±1,1 —12,1

2-Я » » 7-й 13,3±1,1 —23,4

3-Я » » . 14-й 13,0±9,8 —25,3

4-я Инактивированный ВТ 7-й 18,4±1,0 . .+5,7

5-я Циклофосфан 200 мг/кг

' . (50 мг/кг ежедневно) 1 —4-й 9,8±1,3 —43,6

6-я Контроль (.без воздей- -

. ствия) т— 17,'4±1,1. — .

Примечание. Инфицирование ВТ проводили однократно внутривенно; цкклофосфдн вводили внутрибрющинно с интервалом 24 ч. Различия достоверны: между 6-й и 1—5-й группами {р<0;05), между 6*й и 2, 3-Й группами - (р<0,01); '

в величине СПЖ инфицированных и конт- . рольных мышей оставалась устойчивой и при /?<0,01. В то же время различия в СПЖ между группами, которым опухоль была привита в разные. сроки после инфицирования ВТ (1-—3-я группа) , а также между 4-й группой, получившей инактивированный ВТ, и контролем (6-я группа) были недостоверны.. Наибольшее уменьшение СПЖ отмечено в 5-й группе, получившей цикло-фосфан в иммуноденрессивном режиме.

Полученные данные свидетельствуют о том, что вирус ВТ стимулирует развитие лейкоза мышей. Наиболее вероятной причиной подобного эффекта, на наш взгляд, являются иммунодепрес; сивные свойства ВТ. Гак, в частности, известно, что ВТ подавляет активность макрофагов- и, угнетает Т-клеточное звено иммунитета [ 10]. Возможно, этот эффект реализуется в данном случае и создаются благоприятные условия для прогрессии опухоли, что проявляется в умень- ; шении. СПЖ инфицированных мышей в. сравнение с контролем. Полученные результаты согласуются с имеющимися в литературе сообщениями о способности некоторых вирусов ускорять процесс развития злокачественных; опухолей [1,

3, 5]. Кроме того, в пользу высказанного предположения свидетельствует и полученное - при применении иммунодепрессивной дозы циклофос-

У

фана значительное уменьшение СПЖ мышей ‘ (5-я группа).

Эти результаты, будучи по сути феноменологическими, не позволили однозначно трактовать механизм стимулирующего влияния персистентной вирусной инфекции на опухолевый процесс. Разумеется, при этом допускалось существование и иных механизмов реализации такого воздействия. Очевидно, чтобы раскрыть истинные причины подобного влияния, необходимы специальные иммунофармакологические исследования.

ЛИТЕРАТУРА '• .

1. Агеенко А. И., Гордиенко С. П., Саканделидзе О. Г.

Иммунитет и терапия экспериментальных ■ опухолей.— - , Кишинев, 1982.— С. 179—184. .

2. Волфгов А. И. Устойчивость организма к злокачествен-

ным опухолям.— М., 1987.— С. 61—63. -,1

3. Гершанович М. Л. Основные осложнения при химио-и гормонотерапии злокачественных опухолей.—: М., 1982.—

С. 65:' - - , '

• 4. Нотта Э. В. II' Иммунологические аспекты инфекцион-. ных заболевании / Под ред. Д. Дика.—- М., 1985.—

С. 385.

. 5. Напалков Н. П. и др. // Общая онкология / Под ред.

Н. П. Напалкова.— М., 1989.— С. 159—164.

6. Петров Р. В., Орадовская И. В. // Эпидемиология иммунодефицитов. Серия мед. генетика и иммунология,—

М., ВНИИМИ, 1983.

7. Родригес В., Кетчел С. // Срочная медицинская помощь в онкологии / Под ред. Д. Ярбо.— М., 1985.---G. 264.

8. Семенов Б. Ф., Варгин В. В. // Иммуномод^ляция при вирусных инфекциях и вакцинации. Итоги науки и техники. Вирусология. T: 17.—М., ВИНИТИ, 1989.

9. Стрелков Р. Б. Методы вычисления стандартной ошибки средних арифметических величин с помощью таблиц.— Сухуми, 1966.

10. Friedman Н. // International cancel congress, 14-th: Abstracts.— Budapest, 1986.— Vol. 3.— P. 849. -

. ^ Поступила 24.04.90 "

TUMOR GROWTH STIMULATION BY PERSISTENT VIRUS . INFECTION -

G. A. Firsova, М. K- Mamedov, E. M. Treshalina, S. V. Ozherel-kov, V. V. Hozinskiy, L. A. Sedakova, B. F. Semjonqv

Infection of BDF1 mice by Tahinja virus stimulates the growth of infraperitoneal inoculated L-1210 tumor cells. Cyclophosphamide also stimulates the tumor growth whien .it is given before tumor inoculation. T}ie common mechanism of tumor growth stimulation by immunosuppression is discussed.

Клинические исследования

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, ¡990

УДК 612.463.2:612018 тирозин1-053.1:в16-00в.004-053.2

В. Я. Байкова, Е. И. Сотнйкова, Л. А, Дурное, М. О. Рауіиенбах

ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ТИРОЗИНА В РАЗВИТИИ ВРОЖДЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Лаборатория клеточного иммунитета, НИИ детской онкологии

В последнее время интенсивно развиваются экспериментальные исследования о возможности и закономерностях влияния нд плод канцерогенов из внешней среды [1, 8,- 10]. Решение проблемы. ближайших и отдаленных последствий воздействия бластомогенных агентов на организм

в течение пренатальной жизни важно не только в теоретическом отношении. Оно тесно связано * с выявлением причин и разработкой мер профилактики опухолей у детей, которой в настоящее время уделябтся еще недостаточно внимания. Злокачественные новообразования, по данным ВОЗ, стали одной из трех'главных причин смерти человека, прожившего всего лишь первые 5 лет жизни. Для СССР, как и для большинства технически ра.звйтых стран, это — одна из серьезнейших проблем [4]. Несомненно, в этиологии большинства опухолей у детей раннего-возраста определенную роль играют генетические факторы и риск их првторного появления в пораженных семьях значительно выше, чем в обычной популяции. К сожалению, практическая програм-

.г*

ма скрининга беременных женщин группы повышенного риска остается пока несовершенной [3] .

В комплексных исследованиях с детской онкологической клиникой БОНД АМН СССР нами обнаружены нарушения обмена тирозина у детей раннего возраста с онкопатологией; которые выражаются в увеличенной экскреции с мочой эндогенного канцерогена — п-оксифенилмолочной кислоты (ПОФМК). Аналогичные нарушения .выявлены и у родителей больных детей [2]. Особенновысокие показатели экскреции ПОФМК вы- -явлены у матерей детей с врожденными лей-"' козами [9]. Влияние эндогенных канцерогенов, по-видимому* усиливают пенетрантность и экспрессивность генетически детерминированных опухолей. В семьях, где был выявлен наследствен-, ный характер заболевания,.у матерей детей с неф- . робластомой установлены высокие показатели ПОФМК, что коррелировало с развитием забо- . левания до 1 года. Не исключено, 'что' эндогенные канцерогены, в частности ПОФМК, могут служить биохимическим маркером наследственной предрасположенности к опухолям.

В специальных исследованиях был изучен механизм повышенного образования ПОФМК, заключающийся в ингибировании п-оксифенил- , вируватдиоксигеназы (КФ -1.13.11.27) [9] , являю- -щейся аскорбатзависимым ферментом [ 12]. Применение; аскорбиновой кислоты (АК) в дозе 100 мг на 1 кг массы тела в день приводило к активаций п-оксифенилпируватдиоксигеназы . и -нормализации обмена тирозина у детей, больных -острым лимфобластным лейкозом и нефробласто-мой [2|. Но существует и обратная связь. Установлено, что эндогенный бластомогенный метаболит тирозина—ПОФМК' вмешивается в мета-, болизм АК [6]. Было показана, что через 18 ч в ' после введения . вакцинированным беспородным мышам ПОФМК в дозе 300 мг на 1 кг массы тела концентрации АК снижаются в надпочечниках, печени и крови мышей на 25, 23 и 40 % соответственно. Пониженная концентрация вита-' мина С сохранялась через 6. 12 мес после

введения эндогенного канцерогена, следствием этого являлось понижение активности аскорбат-зависимых ферментов,, участвующих в метаболизме тирозина. Таким образом, образуется порочный круг усиленного катаболизма тирозина по пути образования и дальнейшего накопления . в .организме ПОФМК-

_ В экспериментальных исследованиях Ё. И. Жаровой и соавт. [5] получены данные о сильном 'трансплацентарном канцерогенном действии ПОФМК на мышах С57ВЬ и СС57Вг. Введение

ПОФМК самкам мышей во время беременности привело к повышению уровня развития ново-. образований у их потомства на 64 % . „При этом средний латентный период развития новообразований сократился более чем на 2 мес. Частота развития гемобластозов, которые являются основным видом новообразований, разивающихся спонтанно у данной линии мышей; под действием этого канцерогена увеличилась почти в_9 раз, гепатомы возникали в 4 раза, а ^аденомы легких — в 5 раз чаще. Кроме того, у мывшей появились опухоли, совершенно несвойственные этой линии мышей: саркомы, папилломы бронха и др. Поскольку накопление ПОФМК в организме в значительной степени может быть связано с дефицитом АК, она представлялась возможным ингибитором канцерогенеза, обусловленного ПОФМК'. В связи с этим была проведена серия экспериментов по изучению .влияния нагрузок АК на мышей линии С57В1. при трансплацентарном действии ПОФМК- Длительное применение АК совместно с ПОФМК ингибировало канце-'рогенное действие последней. Об этом свидетельствует снижение частоты развитая новообразований на 35 %, удлинение латентного периода их развития и приближение спектра развившихся опухолей к спонтанному [7].

' В настоящей работе прёдставлены результаты исследований обмена тирозина -у повторно беременных женщин, в анамнезе которых один из детей перенес злокачественное новообразование или погиб от него, а также возможность коррекции нарушенного обмена Тирозина АК.

- V'

Материал и методы исследования. Обследовано 40 беременных женщин, в анамнезе которых один из детей перенес злокачественное новообразование или погиб от него (11 детей страдали нефробластомой, 6 — гемобластозом, 5 — рабдомиосаркомой, 5— ретинобласто-мой, 4 — нейробластомой, 2 — остеогенной саркомой, 2 — тератобластомой, 2 — меланомой, 1-—ангиосаркомой, 1 — астроцитомой, 1 — гемангиомой). Возраст женщин от 21 года до 34 лет. 26 женщин данной группы, у-которых были выявлены наиболее значимые нарушения обмена тирозина, получали АК по 1—3 г в дань после еды перорально в виде порошков, которые растворяли в сахарном сиропе или виноградном соке. Ника-ких побочных явлений от приема АК не отмечалось., - .... ^

Контролем служили 2 группы: одна состояла из 10 беременных женщин, первые дети которых были практически здоровы, вторая, контрольная, группа состояла из 48 практически здоровых Лиц (мужчин и женщин-в возрасте от 17 до ТО лёт). Обследуемые находились на обычной диете. У всех находившихся под наблюдением лиц определяли суточную экскрецию с мочой тирозина, ПОФМК и гомогентизиновой кислоты (ГГК). Экскрецию тирозина определяли спектрофотометрическим методом С. Юденфренда [11]. ПОФМК и ГГК определяли на'хромато-масс-спектрометре МАТ 31)А (ФРГ), соединенным капиллярным интерфейсом с газовым хромато-

Т а б л.и ц а 1

Показатели обмена тирозина у беременных женщин, в анамнезе которых один из детей перенес злокачественное новообразование или погиб от него, и в группах контроля * .

Группы обследуемых Числа 4 обсле* дуемых' Показатели экскреции с мочой, мр/сут . (

тирозина ГГОФМК ГГК

Практически здоровые лица (контроль) 48 45,760± 1,520 0,470±0,090 4,080±0,750

Беременные женщины, первые дети которых здоровы 10 55,760±2,668 0,728±0,133 2,278±0,531 '

р>0,1 р>0,1 /»0,1

Беременные женщины, один из детей которых 'пере- 40 . 71,354±3,165 4,497^0,630 1,316±0,188

нес злокачественное новообразование ". р<0,001 р<0,001 р<0,05 ; ,

Таблица 2

Влияние АК на обмен тирозина у повторно беременных женщин, у которых дети перенесли злокачественное новообра-’ зование или погибли от него

Больные _ Обследование Тирозин ПОФМК ГГК

мг/сут

Ф. т, м. 1 61,370 ' 6,197 - 0,410 -

2 48,760 ' 2,230 0,948

и. л. г. '.. 1 ,60,606 4,355 0,660

.2 148,350 0,391 . 1,050

И. П. Р. 1 25,620 7,756. ' 0,422.

2 . 65,250 0,320 0,580

ц.м.л. , 1 59,500 11,670 0,280

2 87,688 2,177 0,356

Л. Н. А: ' г. 41,000 .у 4,879' ‘ ■ 1,69.9 .

■г . 40,006 1,026 . 0,384

к. м. А. ; і 69,000 8,111 0,823

- .2 45,060 2,390 0,436

С. н. м. ■ ' -1 , . 87,780 6,700 .4,003

: - ^ 2 111,078 2,476 0,267

С. н. в. - 1 64,600 3,498 1,282

2 114,920’ 0,930- 0,693

м. л. г. 1 101,220 4,118 " 2,269

2 '. 53,500 0,547 . 0,912

П. Е. А. - 1 , 56,800 14,200 0,207

2-. ' 78,000 . 1,307 3,869

С. А. П. 1 139,680 8,129 - 0,990

2 46,500 1,078 • 0,137:

Ш. В-Н. .1 95,400 19,130 " 0,798 •

. 2 - 60,600 0,804 -.. 0,673 :

к. Р. п. 1 33,900 ; 1,877' 1,595 •

2 70,700 1,432 4,558

Д. О. А. 1 53,230 5,013 - • 0,687 '

2 46,840 1,003 3,687

Г. Н. Т. . 1 85,200 3,468 : 3,990

'.2 , 44,280 0,365 ' 0,123

к. г. С. 1 80,640 6,654 1,118 -

' 2 ’ ; ' 50,380 - - 1,854 0,361

Г. Е. С. Г ' : 25,080 4,350 0,032

2 - 25,384 1,18 - -:- 0,164

II. М. И. ' 1 99,200 7,763 „ ’ 0,323

• - 2 76,800- :■ 5,436' - 0,928

С. В. П. 1 88,704 3,670' 0,520 '

2 45,120 1,119 0,106

К. н, в. . 1 : 96,000 3,052 . 0,796

: 2 28,610 ' 0,785 •- 0,063

Б. Г. Г. . 1 59,800 2,996 0,167 '

2 ■63,000 0,782 0,799

Л. В. А. .■ 1 " ‘ 63,700 , 5,167 0,036 ■

: ■ 2 57,120 0,776 0,267

п. л. и: 1. 39,750 2,898 ■ 0,726

•• 2- 78,000 : 2,484 .1,347

О. Т. М. 1 97,800 1,967 0,934

• 2 114,000 ,- - 2,189 .,- 2,841

У. А. В. 1 75,600 • 6,259 3,822

2 61,200 ; 0,771 0,331

'шла. с. ' \- 78,810 4,438 3,938

Л- ■ . 2 54,25 1,049 3,566

ГГр имена н и е. 1 —обследование до приемаЛК, 2 — обследование после 10 дней приема АК. '

графом «Уапап 3700», снабженным капиллярной стеклянной колонкой \УСОТ с ¿Ё-ЗО на газхром р (80—100 меш; 25 м;0,5 мм). В качестве внутреннего стандарта использовали 2Н4-п-оксифенилуксусную кислоту (2Н4-ПОФУК). Масс-, фрагментограммы регистрировали по линиям с. ш/е 179, 183 . и 326 соответственно для ПОФМК, 2Н+-ПОФУК и ГГК.-ПОФМК и. ГГК синтезированы на кафедре органической химии (зав.— проф. Н. Н. Суворов) МХТИ им. Д. И. Менделеева доцентом, доктором хим. наук Ю. И. Смушкевичем. • Полученные данные обработаны статистически.

'

Результаты и обсуждение. Из табл. 1 видна, что у повторно беременных женщин, дети которых страдали злокачественными новообразованиями, повышена экскреция с мочой тирозина (в 1,5 раза), ПОФМК (в 9,5 раз) и снижена экскреция ГГК (в 3 раза) по сравнению с груп-

пой контроля, что указывает на возможную блокаду п-оксифенилпируватдиоксигеназы. В группе беременных женщин, первые дети которых были практически здоровы, имелись незначительные отклонения от нормы в средних показателях экскреции тирозина, ПОФМК и ГГК, но различия при сравнении с контролем не были достоверны. .

АК получали 26 женщин с отягощенным анамнезом, у которых при первом обследовании были выявлены значимые нарушения обмена тирозина, по 1—3 г в день в течение 10 сут. После этого обследование проводили повторно. В табл. 2 отражены показатели экскреции тирозина, ПОФМК и ГГК до и после 10 дней приема АК- .Как видно из этой таблицы, после 10 дней приема АК наблюдалось значительное снижение, экскреции бластомогенного метаболита тирозина — : ПОФМК. Для наглядности приводим масе-фраг-. ментограммы метилсилиловых эфиров фенольных, кислот — экстрактов мочи повторно беременной Ц. С., 28 лет, дочь которой страдала нефро-бластомой, до (Л) р после 10 дней приема АК (Б) (см. рисунок). Если при повторных обследованиях матерей обнаруживалась экскреция с мочой канцерогенной ПОФМК, то им назначался повторный курс АК по 1 г в день в течение 10 сут. ■

Таким образом, периодически повторяемыми курсами АК по 1 —3 г в день удалось нормализовать обмен тирозина — ингибировать образование канцерогенной ПОФМК- К настоящему времени все. матери родили детей без онкопатологии, масса их при рождении превышала 3 кг, 38 детей здоровы, у 2 имеются отклонения: у одного ребенка — врожденный порок сердца,-у другого — изменения на глазном дне,'состоя- -

II

. т/е326

■т/е179

I

.т/е326

.т/е!79

20 16 12 ,8 4

Время/мин)

20 16 12 8 4

Время (мин)

Масс-фрагментограммы метилсилиловых эфиров фенольных кислот-экстрактов мочи Ц. С., 28 лет, дочь которой страдала нефробластомой, до (Л) и после 10 дней приема АК (Я).

/ — ПОФМК, 2 — ГГК.

ние его стабильно, без признаков ухудшения. Дети находятся под наблюдением.

Конечно, получены лишь предварительные результаты. Необходимо выяснить’ в какой степени . имеющиеся экспериментальные -данные в сопоставлении с клинико-биохимическими могут быть применены к решению проблемы профилактики опухолей у детей, если допустить реальную возможность трансплацентарного бластомогенного действия ПОФМК в пренатальный период.

Во всяком случае, как считает акад. АМН СССР Н. П. Напалков, экстраполяция экспериментальных результатов, полученных, в опытах с воздействием канцерогенных веществ в эмбриогенезе у различных животных, могла бы помочь в решении этой проблемы [8]. На наш -взгляд, приведенные данные свидетельствуют в пользу предположения о возможной роли нарушений • обмена тирозина в развитии врожденных опухолей и указывают на необходимость дальнейших исследований; в этом направлении, которое актуально и перспективно. Главным итогом этих наблюдений следует считать, что определение тирозина и его метаболитов — ПОФМК и ГГХ — в моче лиц, входящих в группы повышенного риска развития эмбриональных неоилазий, позволяет выявить лиц с наиболее неблагоприятным эндогенным фоном, которые нуждаются в дли- . тельном диспансерном наблюдении и контроле. Возможность коррекции дефектов обмена тирозина терапевтическими средствами позволяет реально, подойти к проблеме нормокопирования среды : для предупреждения появления мутантного генотипа.

''L

ЛИТЕРАТУРА

1. Александров В. А., Напалков Н. П.. // Злокачественные опухоли и беременность,—Л., 198,1,—С. 11—27.

2. Байкова В. H., Варес И. М., Рыбальченко В. Г., Шее--ченко В. Е. и др.' // Borip. онкол.— 1987,— № 4,—

С. 87. ’ ■

Ъ.Вельтищее: Ю. В. // Педиатрия.,— 1986,— № 8.—

■ с. 3-8. ,:

А. Дурное Л. А, Злокачественные опухоли у детей раннего : возраста,—М., 1984. -

5. Жарова Е. И., Сергеева Т. И.-, Малахова Н. В., Рома-

ненко В. И. и др. // Бюл. экспер. биол.— 1979,—№ 1.-V С. 39—41. ■

6. Левчук А. А., Фарон Р. А., Хруеталев С. А., Раушен-бах М. О. // Там же,—1986,—№ 10,—С: 462—463.

7. Малахова Н. В., Байкова В. H., Сотникова E. H., Раушен- • бах М. О. // Всесоюзный съезд онкологов,,5-й: Тезисы докладов.—Л., 1986.

8. Напалков Н. П. // Вопр. онкол.-— 1971.—№ 8.—

С. 3—15. ■ 1

9. Раущенбах М. О., Иванова В. Д., ШевЧенко В. E., Ма-

хонова Л: А. и др. // Вест. АМН ¿ССР.— 1981.— 71—

;; с. 19—24. ■. ..... . , ■

'10. Шабад Л. М., Колесниченко Т. С., Сорокина Ю. Т. Трансплацентарныи бластомогенез и органные культу-ры,— М.. 1975.

11. Юденфренд C. II Флюоресцентный анализ в биологии й медицинё: Пер. с англ.—М., 1.965,—С. 126—131.

12. Goodwin - В. L. Tyrosin catabolism: Oxford University ■' Ptess.—Oxford, 1972.— 93* p.

, . - Поступила 18.01.90

THYROSIN METABOLISM DISTURBANCE IN DEVELOPMENT OF CONGENITAL TUMOURS

V;. N. Baikova, Ye. N. Sotnikova, L. A. Durnov)M. 0. Rauschen-bakh

The paper deals with the evaluation"of quantative indexes of urine excretion of tyrosin and its metabolites — highly-carcinogenic p-hydroxyphenyllactic acid and homogentisic acid in 40 pregnant womefi, oiie of whose infants died or had some malignancies. We also studied the effect of ascorbic acid on tyrosin metabolism. It was shown that high doses of ascorbic acid can prevent of significantly decrease the excretion of carcinogenic metabolite of tyrosin p-hydroxyphe-nyllactic acid. v . ' ■ „ .

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ,, 1991 УДК 816-006.04-085.28

В. А. Горбунова, Я. И. Переводчикова, Л. В. Манзюк

ВОЗМОЖНОСТИ И - ПЕРСПЕКТИВЫ ПРОИЗВОДНЫХ ПЛАТИНЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

НИИ клинической онкологии • ,

Производные платины занимают одно из ведущих мест в .клинической противоопухолевой химиотерапии. Они являются препаркта'ми «первой линий» терапии целого ряда злокачественных Солидных опухолей. Наибольшее клиническое применение нашел препарат цисплатин (плати-диам, платинол, ДДП и т. д.). Используется в клиническрй практике и другое производное платины — карбоплатин (циклоплатин). Разрешен для клинического применения в СССР отечественный оригинальный препарат платин. Разрабатываются новые производные платины, которые находятся на разных этапах предклйниче-ского и клинического изучения.. В »связи с такими побочными эффектами цисплатина, как выраженная тошнота и рвота, нефротоксйчность, а также.. , возможность аллергических реакций, наиболее интересными новыми производными являются препараты, которые не имели бы подобной токсичности при равной или большей эффективности. 'Прошли экспериментальное и клиническое изучение 9 препаратов так называемого «второго поколения», созданных в разный странах. 7 из них относятся к комплексам 2-валентной платины и 2 — к соединениям 4-валентной. В СССР создайы 2 но- • вых препарата*— циклоплатам й оксоплатина, детальное предклиническое изучение которых показало, что оба препарата не имеют, нефротрксич-ности и перекрестной резистентности с ДДП. По противоопухолевой активности ' в эксперименте циклопла^н превосходит, карбоплатин, а оксо-платин — ипроплаТин [1]. Из зарубежных препаратов интересен ипроплатин, показавший высокую эффективность при запущенном раке яичников и обладающий меньшей токсичностью, чем

ддп. .■■■■■.

Новые возможности цисплатина включают изучение интраартериальных инфузий для лечения рака мочевого пузыря и злокачественных глиом [2, 3], комбинированную химиотерапию с цисплатином при опухолях слюнных желез, при метастазах рака без-выявленного первичного очага [4, 5], применение цисплатина и повышенных доз метотрексата при распространенном _ раке пищевода [6], цисплатина в комбинации с инфузиями 5-фторурацила при метастазах рака прямой и ободочной кишки ]7] , этой же комбинации с высокими дозами лейковорина при-рас-пространенном раке головы и шеи [9]. Сочетание

^ ‘