CC BY
37
ние его стабильно, без признаков ухудшения. Дети находятся под наблюдением.
Конечно, получены лишь предварительные результаты. Необходимо выяснить’ в какой степени . имеющиеся экспериментальные -данные в сопоставлении с клинико-биохимическими могут быть применены к решению проблемы профилактики опухолей у детей, если допустить реальную возможность трансплацентарного бластомогенного действия ПОФМК в пренатальный период.
Во всяком случае, как считает акад. АМН СССР Н. П. Напалков, экстраполяция экспериментальных результатов, полученных, в опытах с воздействием канцерогенных веществ в эмбриогенезе у различных животных, могла бы помочь в решении этой проблемы [8]. На наш .взгляд, приведенные данные свидетельствуют в пользу1 предположения о возможной роли нарушений • обмена тирозина в развитии врожденных опухолей и указывают на необходимость дальнейших исследований в этом направлении,'которое актуально и перспективно. Главным итогом этих наблюдений следует считать, что определение тирозина и его метаболитов — ПОФМК и ГТК — в моче лиц, входящих в группы повышенного риска развития эмбриональных неоилазий, позволяет выявить лиц с наиболее неблагоприятным эндогенным фоном, которые нуждаются в дли- . тельном диспансерном наблюдении и контроле. Возможность коррекции дефектов обмена тирозина терапевтическими средствами позволяет реально, подойти к проблеме нормокопйрования среды : для предупреждения появления мутантного генотипа.
''L
ЛИТЕРАТУРА
1. Александров В. А., Напалков Н. П.. // Злокачественные опухоли и беременность,—Л., 198,1,—С. 11—27.
2. Байкова В. H., Варес И. М., Рыбальченко В. Г., Шее--ченко В. Е. и др.' // Borip. онкол.— 1987,— № 4,—
С. 87. ’ ■
Ъ.Вельтищее: Ю. В. // Педиатрия.,— 1986,— № 8.—
■ с. 3-8. ,:
А. Дурное Л. А, Злокачественные опухоли у детей раннего : возраста,—М., 1984. -
5. Жарова Е. И., Сергеева Т. И.-, Малахова Н. В., Рома-
ненко В. И. и др. // Бюл. экспер. биол.— 1979,—№ 1.-V С. 39—41. ■
6. Левчук А. А., Фарон Р. А., Хруеталев С. А., Рауилен-бах М. О. // .Там же,—1986,—№ 10,—С: 462—463.
7. Малахова Н. В., Байкова В. H., Сотникова E. H., Раушен- • бах М. О. // Всесоюзный съезд онкологов,,5-й: Тезисы докладов.—Л., 1986.
8. Напалков Н. П. // Вопр. онкол — 1971,—№ 8,—
С. 3—15. ■ 1
9. Раущенбах М. О., Иванова В. Д., ШевЧенко В. E., Ма-хонова Л: А. и др. // Вест. АМН ¿ССР.— 1981.— J6 71—
;; с. 19—24. ■. , ■
'10. Шабад Л. М., Колесниченко Т. С., Сорокина Ю. Т. Трансплацен'гарный бластомогенез и органные культу-ры,— М., 1975.
11. Юденфренд С. // Флюоресцентный анализ в биологии й медицинё: Пер. с англ.—М., 1.965,—С. 126—131.
12. Goodwin - В. L. Tyrosin catabolism: Oxford University ■' Ptess.—Oxford, 1972.— 93* p.
, . - Поступила 18.01.90
THYROSIN METABOLISM DISTURBANCE IN DEVELOPMENT OF CONGENITAL TUMOURS
V;. N. Baikova, Ye. N. Sotnikova, L. A. Durnov)M. 0. Rauschen-bakh
The paper deals with the evaluation"of quantative indexes of urine excretion of tyrosin and its metabolites — highly-carcinogenic p-hydroxyphenyllactic acid and homogentisic acid in 40 pregnant womefi, oiie of whose infants died or had some malignancies. We also studied the effect of ascorbic acid on tyrosin metabolism. It was shown that high doses of ascorbic acid can prevent of significantly decrease the excretion of carcinogenic metabolite of tyrosin p-hydroxyphe-nyllactic acid. v . ' ■ „ .
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ,, 1991 УДК 816-006.04-085.28
В. А. Горбунова, Я. И. Переводчикова, Л. В. Манзюк
ВОЗМОЖНОСТИ И - ПЕРСПЕКТИВЫ ПРОИЗВОДНЫХ ПЛАТИНЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
НИИ клинической онкологии , - . •
Производные платины занимают одно из ведущих мест в .клинической противоопухолевой химиотерапии. Они являются препаркта'ми «первой линий» терапии целого ряда злокачественных солидных опухолей. Наибольшее клиническое применение нашел препарат цисплатин (плати-диам, платинол, ДДП и т. д.). Используется в клиническрй практике и другое производное платины — карбоплатин (циклоплатин). Разрешен для клинического применения в СССР отечественный оригинальный препарат платин. Разрабатываются новые производные платины; которые находятся на /разных этапах- предклиниче-ского и клинического изучения.. В »связи с такими побочными эффектами цисплатина, как выраженная тошнота и рвота, нефротоксйчность, а также.. , возможность аллергических реакций, наиболее интересными новыми производными являются препараты, которые не имели бы подобной токсичности при равной или большей эффективности. 'Прошли экспериментальное и клиническое изучение 9 препаратов так называемого «второго поколения», созданных в разный странах. 7 из них относятся к комплексам 2-валентной платины и 2 — к соединениям 4-валентной. В СССР создайы 2 но- • вых препарата*— циклоплатам и оксоплатина, детальное предклиническое изучение которых показало, что оба препарата не имеют, нефротрксич-ности и перекрестной резистентности с ДДП. По противоопухолевой активности ' в эксперименте циклопла^н превосходит. карбоплатин, а оксо-платин— ипроплаТин [1]. Из зарубежных препаратов интересен ипроплатин, показавший высокую эффективность при запущенном раке яичников и обладающий меньшей токсичностью, чем •■ДДП. ■■■■■■.
Новые возможности цисплатина включают изучение интраартериальных инфузий для лечения рака мочевого пузыря и злокачественных глиом [2, 3], комбинированную химиотерапию с цисплатином при опухолях слюнных желез, при метастазах рака без-выявленного первичного очага [4, 5], применение цисплатина и повышенных доз метотрексата при распространенном _ раке пищевода [6], цисплатина в комбинации с инфузиями 5-фторурацила при метастазах рака прямой и ободочной кишки ]7] , этой же комбинации с высокими дозами лейковорина при-рас-пространенном раке головы и шеи [9]. Сочетание
^ ‘
цисплатина и 5-фторурацила основано на экспериментальных данных о синергизме между этими препаратами [9]. Дальнейшей, попыткой усиления эффекта этой комбинации может явиться использование лейковорина в качестве Модификатора биохимических реакций 5-фторурацила. Другой особенностью в усилении эффективности цисплатина является возможность двукратного-повышения стандартных курсовых доз при введении в 3% растворе N8(21, показавшее эффек- -тицность его у предварительно леченных больных раком яичников и злокачественных опухолях .
. яичка. Имеются многочисленные данные о потенцирующем эффекте цисплатина' в комбинации с лучевой терапией и начато клиническое изучение, режима длительных ежедневных инфузий цисплатина в сочетании с ежедневной лучевой те‘ рапиен. -
В клиниках ВОНИ -АМН СССР "изучены, и кли'нически применяются 3 производных платины-: : платин, цисплатин и карбоплатин. Платин и. кар--боплатин применялись в I, II и III фазе клинического изучения, цисплатин — преимущественно в составе комбинированной химиотерапии.
Первоначальное клиниче'ское изучение цисплатина и платина (в-основном при опухолях яичка и меланоме) преимущественно' в составе лекарственных комбинаций при солидных опухолях при лечении 766 больных продемонстрировало широкий спектр противоопухолевой эффек- -тивности (см. таблицу). - ; -..V.
Сравнение эффективности цисплатина и пла- ; тина в комбинированной химиотерапии по схеме РУВ при нес.еминомах йичка не выявило достоверных различий в их -эффективности, однако, меньше было Г1Р при использовании комбинации с платином и сравнение групп с ПР, лечившихся с цисплатином и платином, показало •значение на границе достоверности различий (х2=3„8; р=0,05) . В -то же время у 13 больных не было четких признаков перекрестной резистентности между этими препаратам^ что позволило продлевать ремиссии-.:
Изучение выживаемости у больных опухолями яичка, раком яичников и раком "молочной железы продемонстрировало значительное увеличение/ выживаемости больных с полной регрессией, при опухолях, яичка и отсутствие достоверных разли-
Эффективность производных платины в комбинированной-химиотерапии
Локализация опухоли Число боль- ; НЫХ Эффектив-ность (ЧР+ПР), % пр,
Злокачественные опухоли яичка 158 • - ■ 79,7 : 30,4
Рак яичников - 146 71,2 30,1
Рак молочной железы 59 . 47,5 13,5
Остеогенная саркома 39 30,8 :2'6
Другие костные саркомы . 8’ 25 ! — '
Саркомы мягких‘тканей 53 30,2 -—
Рак легкого: V.
мелкоклеточный 9‘ 33,3 —
немелкоклеточный 34 23,5 -
Рак мочевого пузыря (химйолуче-вая терапия) 47 - 57,4 .23,4.
Диссеминированная меланома - 17 . 35,3 . —
Плоскоклеточный рак головы и щей 21 •■.57 9,5
Рак кожи 10 20'
Прочие опухоли 51 ' 15,7 2
Примечание. ЧР„ — частичная регрессия; ПР — полная регрессия..
чий в выживаемости больных с частичной регрессией и леченных без эффекта. В то же время у больных раком яичников и молочной железы, помимо достоверного увеличения выживаемости, у больных с ПР, статистическая достоверность различий выявлена и при сравнении кривых выживаемости больных с ЧР и лечившихся без эффекта.
В последние годы в отделении химиотера; пии проведен ряд поисковых клинических исследований с цисплатином, в частности В. А. Ша-тихинЫм и Е. М.. Рощиным изучены длительные внутриартериальные и внутривенные _ инфузии.
Внутриартериальная инфузионная химиотерапия платидиамом и нитрозометилмочёвиной (НММ) проведена 13 больным с диссеминированной меланомой нижних конечностей. Плати-диам вводили по 100 мг/м2 за 2 ч в 1-й день с адекватной внутривенной гидратацией и НММ по 600 мг за 2 ч во 2—3-й дни курса. Эффект оценен у 12 больных, ПР получены у 3 (25 %) больных, ЧР - у 6 (50 %)', стабилизация— у 2 (17 %) больных. Несмотря на трудности в проведении этого метода химиотерапии и необычные побочные осложнения, такие как
■ локальная кожная токсичность, отмеченная у 7. больных, режим оказался высокоэффективным и требует усовершенствования.
У 22 больных . первичным и метастатическим
- раком печени применялась комбинированная 100-часовая внутриартериальная инфузия 5-фтор-урацилом, адриамицином и платидиамом (ФАП) в печеночную артерию или чревный ствол. К сожалению, этот трудоемкий метод лечения по предварительным результатам не оказался особенно' перспективным. ЧР получена лишь у 1 больной гепатоцеллюлярным раком печени. У 1 -больного с метастазами рака желудка достигнут минимальный эффект, у 12 больных была стабилизация процесса. - ■ -
, Высокая эффективность (89 %) платидиама в сочетании с 100-часовой внутривенной и'нфузией 5-фторурацила достигнута при лечении 2.8 больных с III—IV стадией плоскоклёточного рака головы и шеи. Полные регрессии достигнуты у
. 18%, ЧР —у 71 % больных.
Изучение отечественного оригинального пре^ парата платина в порядке II фазы клинического изучения показало его эффективность у больных злокачественными опухолями яичка (несе-миномами) — 67%, раком-яичников — 59 %; меланомой — 23. %, а также у отдельных больных остеогенной саркомой. Побочные эффекты ■платина оказались аналогичными цисплатину. Сравнение нефротоксичности, наблюдавшейся при
I фазе изучения, когда препарат применялся без" гипергидратации (41,9+8,86 %). и Процента боль-.
- ных. с. признаками нефротоксичности во время
II фазы с предшествующей гипергидратацией (21,7.±4,5 %) показало достоверность'различий (р<0,05), что Свидетельствует о необходимости гипергидратации в процессе л'ечения платином. Иммунологические исследования в группе больных с опухолями яичка, лечившихся платином, обнаружили стимуляцию иммунитета, коррелирующую с клиническим эффектом. При дальнейшем изучении платина при диссеминированной мела-
номе у . 14 больных эффект был достигнут у 6 (43 %) из них, однако ПР получено не было. “ У 41 больного применялись 2 схемы комбинированной химиотерапии с платином: 1)~винкри-с'тин, платин, НММ; 2) винкристтГ, платин, СС1Чи. Эффективность 1-й комбинации составила 36 %, 2-й комбинации — 31,2 %. Полные эффекты составили 24 и 18,7 % соответственно; Длительность ремиссий у больных с ПР - - от 7 до 44 мес, у-5 больных ремиссии продолжаются ( Г1+, 17+, 20+, 22+, 24^ мес);
-Вторым по клинической значимости платиновым производным является карбоплатин, который в настоящее время нашел широкое клиническое применение при раке яичников,- мелко-клеточном раке легкого, раке-головы и шеи, не-семиномных опухолях яичка, раке шейки матки [ 101, отмечены эффекты при мезотелиоме и раке щитовидной железы.
Проводятся сравнительные рандомизирован- г ные, исследования между карбоплатином и цис-платином в различных лекарственных комбина-•циях. Карбоплатин выгодно отличается от цис-платина своей гораздо меньшей нефротоксич-ностыо, а также меньшей нейро- и ототок-сичностью. Тошнота и рвота также выражены значительно меньше. И хотя угнетение кроветворения, особенно тромбоцитопения, является ЛИ:
' митирующеи токсичностью, из-за более низкой
■ негематологической токсичности отдается Предпочтение-этому препарату.
, Карбоплатин изучается - в отделении химиотерапии ВОНЦ АМН СССР по программам советско-американского/ сотрудничества. Резуль- ; таты I фазы в 5-дневном режиме на опыте лечения 27 больных продемонстрировали, помимо отсутствия лефротоксичности, значительное снижение частоты и интенсийности тошноты и рвоты, которые были выражены минимально. Ли- •
! митирующей токсичностью явилось угнетение кроветворения. В результате I фазы было разработано 2 режиме: по 77 мг/м ежедневно 5 дней или 5 доз через день. В процессе Г фазы кратко- . временная ЧР была получена у больной с - ме-’ тастазами рака толстой кишки, минимальные эффекты наблюдались у 2 больных:. с диссеминированной меланомой и метастазами рабдо-м'иосаркомы.
Применение карбоплатина (США и ЧСФР) у 20 больных раком яичников, прежде лечившихся другими препаратами, проводилось с использо: ванием однодневного режима: 400 мг/м2 внутривенно однократно в 400 мл'5 % раствора глюкозы или физиологического раствора с использованием гидратации только у больных, прежде имеющих признаки нефротоксичности от циспла-“' тина или получавших цисплатин многократно. Все больные, за исключением трех,'прежде получали цисплатин.' Большинство больных получали многократные курсы с ДДЦ (САР, СНАД, СР, 5-фторурацил-)-ДДП внутрибрюшинно).
.9 больных получили от 5 до 9 таких курсов,
4 больные — от 13 до 16 курсов. 1
Эффект, достигнут у 5 из 18 больных, под- ■> лежащих оценке, что составило 28 %: ПР —
У 2 (11 %) и ЧР — у 3 (17 %) больных. ПР на- . блюдались у одной больно^ которая ранее получила 15 курсов химиотерапии, с платидиамом с
ПР, затем у нее возник рецидив через 2 года после отмены химиотерапии и с помощью карбоплатина вновь достигнута ПР (цисплатин не был применен в связи со снижением функции почек). Вторая больная с ПР ранее не получала химиотерапии с ДДП, но ей было проведено 14 кур-'сов химиотерапии другими препаратами. Из побочных ' проявлений следует отметить угнетение кроветворения у 12 больных, тошноту и рвоту у 9 и проявление,нефротоксичности у 4 больных. . -Таким образом, данные собственных и зару-v бежных клинических исследований показывают, что необходимо иметь не одно, а целый набор платиновых производных'в клинической практи-J ке. О такой необходимости свидетельствует и факт отсутствия перекрестной резистентности у
■ разных производных, различные механизмы биологического действия, различия в фармакокинетике и побочных эффектах у соединений 2- и 4-валентной платины,'а также появившиеся публикации о комбинированной терапии с использованием 2 разных комплексов платины.
Появление новых производных открывает перспективы дальнейших интересных открытии в клинической химиотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Presnov М. A., Konovalova A. L. // Arch. Geschwfllst-. forjch.— 1988.-Т-Vol.* 58.—P. 43—49.
2. Jacobs S. C., Menashe D. S., Mewisson M. W. ei al. //
Cancer.— 1989,— Vol. 64. ~ P. 388—391. '
3. Newton H. S., Page M: A., JurickL., Greenberg H. S. // J. Neuro-Oncology.— 1989.— Vol. 7.— P. 39—45.
4. Airoldi М., Pedani FBrando V. et al. 11 Turriori.— 1989.— .Vol.' 1989.—P. 252—256.
5. Beconam Y., Brunet R., Barbe-Gaston С. 11 Cur. J. Can-
• . cer Clin. Oncol.— 1989.— Vol. "25, N 5.— P. - 861—865.
- 6. Saikia Т. K-, Advani S. H., Kamakrishnan G. et al. //
Cancer.— 1989,—Vol. 64.— P. 371—373.
T. Kemeny N., Niedzwiecki D.rBeichman B. et al. // Ibid.— Vol. 63,—P. 1065—1069.
8. V'okes E. E., Schilsky. R. L., Weichselbaum R. R. et al. /7 Ibid.— P. 1048—1053.
9. Schakel F. М., Trader M. W., Laster W. R. et al..// Cancer Treat. Rep.— 1979.— Vol. 63.—P. 1459—1473.
10. Achterrath W., Lenaz L., Wilke H. et al. // Oncologie.— 1989 — Vol. 2,— P. 52—62.
Поступила 18.01.90
CLINICAL CHEMOTHERAPEUTIC POTENTIAL OF PLATI-' NUM DERIVATIVES
V. A. Gorbunova, N. I. Perevodchikova, I. V. Manzyuk
Results of administration of various platinum derivatives — cisplatin, platin — in greater than 800 patients are presented. Combined cherriotherapy demonstrated activity against ovarian cancer, malignant germ cell tumors of the testis, squamous cell cancer of the head and neck, disseminated melanoma and breast cancer.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 199Г .
УДК (115.015:616-006.04-085.849 -
Н. Ф. Кондратьева, В. А. Бочарова, В. Д. Климаков
/ '
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА «ДИЭТОН» ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
НИИ клинической онкологии \
Препарат «Диэтон» — 5 % мазь на вазелиново.й основе— создан в Институте органического син-
3 Вестник ВОНЦ № 1
17
