Значение изучения системы биотрансформациии транспортеров для оптимизации примененияпротивогрибковых препаратов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Биомедицина • № 2. 2010. C. 16 — 24

Значение изучения системы биотрансформации и транспортеров для оптимизации применения противогрибковых препаратов

Д. А. Сычев, В. В. Заева, Р. А. Чилова, Н. С. Семенов, В. Г. Кукес

Институт клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора,Москва Московская медицинская академия им. И. М.Сеченова,Москва Научный центр биомедицинских технологий РАМН,Московская обл

Контактная информация: Сычев Дмитрий Алексеевич, e-mail: [email protected]

Противогрибковые препараты часто применяются в клинической практике из-за высокой распространенности грибковых инфекций. Противогрибковые препараты метаболизируются системой биотрансформации и транспортеров, а также могут влиять на ее активность. В обзоре обсуждается клиническое значение взаимодействия противогрибковых препаратов с другими лекарственными средствами и фармакогенетические основы их безопасности на уровне изоферментов цитохрома Р450 и Р-гликопротеина.

Ключевые слова: противогрибковые препараты, биотрансформация, изоферменты цитохрома Р450, Р-гликопротеин, нежелательные лекарственные реакции, фармакогенетика.

В настоящее время противогрибковые препараты являются наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами в акушерско-гинекологической практике, что, прежде всего, связано с высокой распространенностью грибковых инфекций женской половой сферы и прежде всего вагинального кандидоза. Широкое применение, часто бесконтрольное, противогрибковых препаратов может приводить к развитию нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в результате межлекар-ственного взаимодействия или на основе фармакогенетических особенностей пациента.

В клинической практике врачу наиболее часто приходится сталкиваться с ситуациями, когда пациенту необходимо назначать одновременно несколько лекарственных средств (ЛС). Главной предпосылкой к этому является наличие у женщины нескольких заболеваний, на-

пример грибковое поражение половых органов и экстрагенитальная соматическая патология. При этом противогрибковые препараты могут взаимодействовать с другими ЛС. Под взаимодействием ЛС понимается изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежат взаимодействия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии, т.е. к повышению риска развития НЛР [1,

2, 3, 4]. Кроме того, НЛР, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, также представляют собой серьезную экономическую проблему, так как расходы на их лечение составляют половину от затрат на терапию всех лекарственных осложнений. При этом различают два вида межлекарственного взаимодействия: фармакодинамическое

и фармакокинетическое. Под фармако-динамическим взаимодействием понимается влияние одного ЛС на процесс генерации и реализации фармакологического эффекта другого. Чаще всего при фарма-кодинамическом взаимодействии одно ЛС вмешивается в механизм действия другого. Под фармакокинетическим взаимодействием понимается влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы другого ЛС: всасывание, распределение, метаболизм, выведение [1, 2, 4]. Следует отметить, что для противогрибковых препаратов наибольшее клиническое значение имеет именно фармакокинетическое взаимодействие. Потенциально фармакокинетические взаимодействия ЛС могут происходить при их всасывании, распределении, метаболизме (биотрансформации) и выведении [4]. При этом важно отметить, что основой для взаимодействия противогрибковых препаратов с другими ЛС является способность противогрибковых препаратов ингибировать активность некоторых изоферментов цитохрома Р450 и специфического транспортера ЛС - Р-гликопротеина [4].

В этой статье мы остановимся на клиническом значении ингибирующего дей-

ствия противогрибковых препаратов на цизоферменты цитохрома Р450, которое является клинически значимым свойством данной группы ЛС. Изоферменты цитохрома Р450 катализируют реакции I фазы биотрансформации (окисление). Наибольшую роль в биотрансформации ЛС играют изоферменты СУР3А4 (бло-каторы медленных кальциевых каналов, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, циклоспорин, оральные контрацептивы, глюкокортикостероиды), СУР2Б6 (бета-адреноблокаторы, антипсихотические ЛС, антидепрессанты), СУР2С9 (непрямые антикоагулянты, НПВС, антагонисты ангиотензиновых рецепторов), СУР2С19 (блокаторы протонового насоса, противосудорожные ЛС), СУР2Б1 (парацетамол) [4, 13, 15]. Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450, наоборот, замедляют биотрансформацию ЛС, что приводит к повышению их концентрации и повышению риска развития НЛР [4, 15]. Противогрибковые препараты, применяемые в гинекологической практике для лечения вагинального кан-дидоза, являясь мощными ингибиторами некоторых изоферментов цитохрома Р450 (табл. 1), могут повышать концен-

Таблица 1

Ингибирующее влияние противогрибковых препаратов на изоферменты цитохрома Р450 [4, 13, 15]

Лекарственное средство CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4

Флуконазол - Х Х - - Х

Итраконазол - Х Х - - Х

Кетоконазол Х Х Х Х Х Х

Микофунгин - - - - - Х

Миконазол Х Х Х Х Х Х

Вариконазол - Х Х - - Х

Примечание: «Х» - ингибирует изофермент цитохрома Р450, «-» - не влияет на изофермент цитохрома Р450.

трацию целого ряда широко применяемых ЛС путем угнетения их биотрансформации в печени [4, 15]. Причем это может происходить не только при системном применении противогрибковых препаратов (перорально или парентерально), но и при местном - интраваги-нальном их применении, так как и при этом имеет место всасывание препаратов со слизистой и их попадание в системный кровоток. Приведем несколько примеров. Так, флуконазол, являясь ингибитором СУР2С9, почти в 3 раза удлиняет период полувыведения непрямого антикоагулянта варфарина, увеличивая риск развития кровотечений на фоне чрезмерной гипокоагуляции [13]. Аналогичным образом флуконазол за счет ингибирования СУР3А4 более чем в 2 раза удлиняет период полувыведения транквилизатора мидозалама, что проявляется более выраженным снотворным эффектом [4, 13]. Кроме того, противогрибковые препараты повышают до токсических значений пероральные гипо-кликемические препараты (толбутамид и др.), иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус), домперидона [11, 13]. Еще более опасными оказались взаимодействия противогрибковых препаратов с гиполипидемическими препаратами из группы статинов, а также блокатора-ми Н^гистаминовых рецепторов [14]. Именно подобное взаимодействие на уровне СУР3А4 и было причиной развития многочисленных серьезных НЛР, даже смертельных, при применении в клинической практике разрешенных официальными структурами таких ЛС, как терфенадин, астемизол, циза-прид (аритмии по типу «пируэт», цери-вастатин (рабдомиолиз), что послужило причиной снятия их с регистрации, следствием чего явились огромные эко-

номические потери для фармацевтических компаний [4, 13].

На кафедре клинической фармакологии ММА им. И. М. Сеченова были проведены исследования, посвященные изучению клинического значения ингибирующего влияния противогрибкового препарата флуконазола на СУР3А4 [5, 6]. Для этого была разработана методика, позволяющая оценивать активность СУР3А4 и основанная на определении концентрации метаболита лидокаина МБОХ через 30 минут после внутривенного введения лидокаина в дозе 1 мг/кг (т.н. МБОХ-тест) [5, 6]. Было изучено влияние флукона-зола на биотрансформацию лидокаина и нифедипина, которые метаболизиру-ются под влиянием СУР3А4. С этой целью испытуемым, по показаниям принимавшим нифедипин (20 мг/сутки) и флуконазол (150 мг/сутки), проводился постоянный контроль за концентрацией нифедипина и его основного метаболита, а также проводился МБОХ-тест. Контрольную группу составляли испытуемые, принимавшие только нифедипин, которым также проводился МБОХ-тест. Были получены следующие результаты. Значения концентраций МБОХ у пациентов, не получавших флуконазол, не изменились. У пациентов, которые получали флуконазол в течение 7 дней, концентрация МБОХ статистически достоверно снизилась после приема флуконазола, что подтверждает тот факт, что флуко-назол, ингибируя СУР3А4, участвующий в превращении нифедипина в МБОХ, приводит к снижению его концентрации. Кроме того, полученные данные показывают, что ингибирование наступает довольно быстро (за 7 дней уровень МБОХ уменьшается в среднем на 20%). Также у испытуемых, принимавших флуконазол, накопление основного ме-

таболита нифедипина происходило значительно медленнее, чем у испытуемых, не получавших флуконазол. Прирост концентрации метаболита нифедипина у испытуемых, получавших флуконазол, составлял до 50 Д%, а у испытуемых, не получавших флуконазол, до 100 и выше Д%. В то же время накопление нифеди-пина значительно больше у пациентов, получавших флуконазол (около 80 Д%), а у испытуемых без флуконазола накопление нифедипина незначительно или отсутствует. Полученные сведения важны для клинической практики. Метаболиты нифедипина не обладают фармакологической активностью и не токсичны, поэтому их кумуляция в организме не опасна. Напротив, увеличение концентрации в плазме нифедипина может привести к различным НЛР, и прежде всего к гипотонии [10, 11]. Так, показано, что максимальное ингибирование СУР3А4 наступает через 5-7 дней после применения ЛС-ингибитора, и, в тоже время активность СУР3А4 полностью восстанавливается также через 5-7 дней после отмены противогрибковых ЛС [5, 6]. Эта информация позволяет врачу сориентироваться по срокам коррекции дозы ЛС-субстратов при их совместном применении с ЛС-ингибиторами СУР3А4, такими, как противогрибковые препараты.

Кроме того, избежать подобных опасных взаимодействий можно, если врач учитывает, какие ЛС еще принимает больная. Кроме того, врач должен уточнить, не является ли применяемое совместно с противогрибковым препаратом средство субстратом тех или иных изоферментов цитохрома Р450. Зная все это, врач должен снижать дозу ЛС-субстрата изофермента цитохрома Р450 в 2 раза на весь период приема противо-

грибкового препарата плюс на 5 дней после окончания. К сожалению, не во всех инструкциях по применению ЛС имеется информация о том, какими изоферментами цитохрома Р450 метаболизи-руется то или иное ЛС (табл. 2), однако справочники, содержащие эту информацию уже доступны [2, 4]. Кроме того, в США уже в течение нескольких лет действуют директивы FDA, согласно которым любое новое ЛС должно быть изучено на предмет путей биотрансформации (каким изоферментом цитохрома Р450 метаболизируется), а также возможного ингибирующего или индуцирующего влияния на активность изофермента цитохрома Р450, причем подобные исследования должны быть выполнены сначала in vitro, а затем in vivo. В последнее время рассматривают еще один важный механизм влияния противогрибковых препаратов на фармакокинетику ЛС: ингибирования Р-гликопротеина [10].

Р-гликопротеин, являющийся продуктом гена MDR1, представляет собой АТФ-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков, в том числе и ЛС. Экспрессию данного гена изначально изучали в опухолевых клетках с целью выяснения механизма резистентности опухолей к цитостатикам. Однако экспрессия гена Р-гликопротеина выявляется и в нормальных тканях организма человека. Р-гликопротеин обнаруживается в энтероцитах, гепатоци-тах, клетках проксимальных почечных канальцев и эндотелиоцитах гистогема-тических барьеров (гематоэнцефаличе-ского, гематовариального, гематотести-кулярного и гематоплацентарного). В кишечнике Р-гликопротеин выполняет

Таблица 2

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изоферментов цитохрома Р450 [4, 13, 15]

CYP1A2

Амитриптилин Имипрамин Оланзапин Оланзапин

Ацетаминофен Клозапин Ондансетрон Ондансетрон

Верапамил Кломипрамин Пропафенон Пропафенон

Галоперидол Кофеин Пропранолол Пропранолол

Дезипрамин Мексилетин Ретиноиды Ретиноиды

Диазепам Метадон Рилузол Рилузол

Зилеутон Миртазапин Ритонавир Ритонавир

Золмитриптан Напроксен Ропивакаин Ропивакаин

CYP2C9

Аценокумарол Зафирлукаст Мефенамовая кислота Тамоксифен

Гексобарбитал Ибупрофен Напроксен Толбутамид

Глибурид Индометацин Омепразол Торсемид

Глимепирид Ирбесартан Ритонавир Фенитоин

Глипизид Кандесартан Розиглитазон Флувастатин

Дапсон Карведилол Пироксикам Флуоксетин

Диклофенак Лозартан Сульфаметоксазол Целекоксиб

Дронабинол Мелоксикам Супрофен S-Варфарин

CYP2C19

Амитриптилин Карисопродол Пантопразол Тенипозид

Вальпроевая кислота Кломипрамин Примидон Фенитоин

Гексобарбитал Лансопразол Прогестерон Фенобарбитон

Диазепам Моклобемид Прогуанил Циклофосфамид

Дивольпроекс-натрий Нелфинавир Пропранолол Циталопрам

Имипрамин Нилутамид Рабепразол Эзомепразол

Индометацин Омепразол Ритонавир R-мефобарбитал

CYP2D6

Алпренолол Имипрамин Морфин Тиоридазин

Амитриптилин Карведилол Небивалол Тразодон

Амфетамин Клозапин Нортриптилин Трамадол

Бисопролол Кломипрамин Пароксетин Фенацетин

Буфуролол Кодеин Ондансетрон Фенформин

Венлафаксин Мапротилин Перексилин Флекаинид

Галоперидол Мексилетин Перфеназин Флувоксамин

Дебризохин Меперидин Пропафенон Флуоксетин

Дезипрамин Метадон Пропранолол Хлорпромазин

Декстраметорфан Метоклопрамид Ранолазин Хлорфенирамин

Дексфенфлурамин Метоксиамфетамин Рисперидон Циклобензаприн

Дилтиазем Метопролол Спартеин «Экстази»

Доксепин Минаприн Тамоксифен Энкаинид

Донепезил Тимолол

роль своеобразного насоса, «выкачива- способствует выведению ксенобиоти-

ющего» ЛС из клетки в просвет кишеч- ков в желчь. Р-гликопротеин эпителия

ника. В гепатоцитах гликопротеин-Р почечных канальцев участвует в ак-

Продолжение табл. 2

CYP3A4

Азитромицин Ифосамид Миконазол Таксол

Алпразолам Имипрамин Нелфинавир Темазепам

Алфентанил Индинавир Нифедипин Терфенадин

Амитриптилин Иринотекан Нитрендипин Тестостерон

Амлодипин Исрадипин Нисолдипин Триазолам

Астемизол Каннабиноиды Одансестрон Тразадон

Аторвастатин Карбамазепин Паклитаксел Фелодипин

Буспирон Кетоконазол Преднизон Фентанил

Бусульфан Кларитромицин Прогестерон Финастерид

Верапамил Клиндамицин Пимозид Хинидин

Винбластин Кломипрамин Пропранолол Хинин

Винкристин Клоназепам Ранолазин Хлорфенирамин

Галоперидол Клопидогрель Ритонавир Церивастатин

Гидрокортизон Кокаин Рифампин Цизаприд

Дапсон Лансопразол Саквинавир Циклобензаприн

Дексаметазон Лерканидипин Сальметерол Циклофосфамид

Декстрометорфан Лозартан Силденафил Циклоспорин

Диазепам Ловастатин Симвастатин Эритромицин

Дилтиазем Лидокаин Сиролимус Этопозид

Домперидон Метадон Сертралин Эплренон

Залеплон Мибефрадил Такролимус Эстрадиол

Золпидем Мидазолам Тамоксифен

тивной секреции ксенобиотиков в мочу. Р-гликопротеин эндотелиоцитов гисто-гематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, яички, через плаценту. Таким образом, Р-гликопротеин обеспечивает адаптационный механизм, возникший в процессе эволюции для защиты организма от ксенобиотиков: он препятствует всасыванию ксенобиотиков и способствует скорейшему их выведению [4, 10]. Субстратами Р-гликопротеина являются многие широко применяемые ЛС: сердечные гликозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), блокато-ры Н1-гистаминовых рецепторов, макро-лиды, некоторые цитостатики, противо-ретровирусные препараты и др., многие из которых одновременно являются субстратами изоферментов цитохрома Р450. Ингибиторы гликопротеина-Р повыша-

ют всасывание ЛС и угнетают их выведение, что приводит к повышению их концентрации и повышению риска развития НЛР [10]. В настоящее время предполагают, что наиболее опасными являются взаимодействия противогрибковых препаратов с ЛС, являющимися одновременно субстратами изоферментов цитохрома Р450 и гликопротеина-Р [2, 4, 10]. Однако этот механизм межлекарственного взаимодействия требует уточнения.

Как известно, клиническая фармакогенетика занимается изучением влияния генетических особенностей человека на фармакологический ответ при применении того или иного ЛС. Эти генетические особенности представляют собой т.н. однонуклеотидные полиморфизы в генах, кодирующих белки, которые принимают участие в фармакокинетике и фармакодинамике ЛС [7]. В случае с противогрибковыми препаратами очевид-

но, что наибольшее клиническое значение имеет влияние полиморфизма генов, кодирующих ферменты биотрансформации противогрибковых лекарственных средств и прежде всего СУР2С19 и СУР3А5. СУР2С19 является главным ферментом биотрансформации варико-назола, а СУР3А5 - кетоконазола.

СУР2С19 является генетически полиморфным изоферментом цитохрома Р450. Показано, что у носителей т.н. «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C19 снижается активность СУР2С19,

а, следовательно, и снижение скорости биотрансформации ЛС, метаболизи-рующихся данным ферментом, и прежде всего это продемонстрировано для блокаторов протонного насоса, широко применяемых в гастроэнтерологической практике. Однако существуют и аналогичные работы, в которых изучалось влияние генетического полиморфизма СУР2С19 на фармакокинетику противогрибкового ЛС вариконазола. Так, 1кеёо У. и соавт. [4] показали, что на фоне применения вариконазола у больных в дозе 200 мг/сутки, на 10 день терапии равновесная концентрация препарата была в 3 раза выше у лиц, являющихся носителями «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C19 по сравнению с лицами, не несущими таковых [9]. Однако при однократном применении вариконазола статистически значимых различий у лиц, несущих «медленные» аллельные варианты гена СУР2С19 и не несущих таковых, не отмечалось [8]. Однако при однократном применении вариконазола с ингибитором СУР2С19 - противовирусным ЛС - рито-навиром (ингибитор ВИЧ-протеиназы), максимальная концентрация в большей степени повышается именно у носителей «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C19 [12]. Таким образом, мож-

но предположить, что у лиц, несущих «медленные» аллельные варианты гена CYP2C19, необходимо назначать варико-назол в меньших дозах (половина от стандартной), что будет сопровождаться необходимым эффектом и отсутствием НЛР, так как концентрация вариконазола при таком режиме дозирования будет находиться в пределах терапевтического диапазона.

В настоящее время известно, что у пациентов, являющихся носителями аллельного варианта CYP3A5*3 (А6986О), отмечается снижение активности СУР3А5, что сопровождается замедлением выведения ЛС, метаболизирующимся данным ферментов (альпразалам, ми-дазолам, сакивнавир), что проявляется увеличением их концентрации в плазме крови и повышением риска развития НЛР. Это же оказалось справедливо и для кетоконазола. Так, Уирра1апсЫ и соавт. [16]показали, что на фоне применения кетоконазола в дозе 400 мг/сутки в течение 1 месяца, у гомозиготных носителей аллельного варианта CYP3A5*3 (генотип CYP3A5*3/*3) сопровождалось статистически значимо удлинением интервала QT на ЭКГ (с 394,2±4,4 мс до 411,2±3,7 мс, р<0,0001), в то время как у лиц, не несущих данный аллельный вариант (генотип CYP3A5*1/*1), длительность интервала QT на ЭКГ [16] изменялась статистически не значимо (с 369,2±5,3 мс до 386,1±5,4 мс, р>0,05). Как упоминалось выше, удлинение интервала QT на ЭКГ является предвестником и фоном развития опасной для жизни аритмии по типу «пируэт» или как еще ее называют «двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии». Очевидно, что выявление носительства аллельного варианта CYP3A5*3 может быть использовано в перспективе для выбора безопасного противогрибкового ЛС.

В заключение следует подчеркнуть, что наибольшее клиническое значение имеет изучение системы биотрансформации и транспортеров для прогнозирования опасных взаимодействий противогрибковых препаратов с другими лекарственными средствами. Однако имеется ограниченное количество исследований, посвященных фармакогенетике противогрибковых ЛС, но результаты

Список литературы

1. балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакоте-рапевтические аспекты). М.: Медицина, 1991.

2. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. /Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова, И.А. Зупанец, В.Н. Хоменко; под ред. И.М. Перцева. Х.: Мегаполис, 2001. 784 с.

3. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004.

4. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств. / Под ред. Пальцева М.А., Кукеса В.Г., Фисенко В.П. М.: АстраФармСервис, 2004.

5. раменская Г.В. Хроматографическое определение лекарственных средств и их метаболитов для фенотипирования изоферментов цитохрома P450 / Г. В. Раменская // Химико-фармацевтический журнал: научнотехнический и производственный журнал.

2005. Т. 39, № 2. С. 53-56.

6. раменская Г.В., Светый Л.И., Кулин-ченко А.С. Влияние флуконазола на концентрацию блокаторов медленных кальциевых каналов в плазме крови//Клиническая фармакология и терапия. 2002. № 5. С. 54-56.

7. Сычев Д.А., раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Под ред. академика РАМН Кукеса В.Г. и академика РАМН Бочкова Н.П. М.: Гэотар-медиа, 2007. 248 с.

8. GeistMJ,EgererG,BurhenneJ,MikusG. Safety of voriconazole in a patient with CYP2C9*2/

уже выполненных исследований могут свидетельствовать о перспективности развития этого направления, так как могут предположить, что фармакогенети-ческое тестирование в будущем может быть «инструментом» персонализированного выбора наиболее эффективного и безопасного противогрибкового ЛС для конкретного пациента.

CYP2C9*2 genotype//Antimicrob. Agents Chemother. 2006. Sep. Vol.50, №9. P. 3227-8.

9. Ikeda Y, Umemura K, Kondo K, Sekigu-chi K, Miyoshi S, Nakashima M. Pharmacokinetics of voriconazole and cytochrome P450 2C19 genetic status//Clin. Pharmacol. Ther. 2004. Jun. Vol.75, №6. P. 587-588.

10. Kim R.B. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers//Drug. Metab. Rev. 2002. Vol.34. P. 47-54.

11. Medicines Control Council. Interaction between ketoconazole and domperidone and the risk of QT prolongation--important safety information//S. Afr. Med. J. 2006. Jul. Vol.96, №7. P. 596.

12. Mikus G., Schowel V., Drzewinska M., Rengelshausen J., Ding R., Riedel K.D., Burhen-ne J., Weiss J., Thomsen T., Haefeli W.E. Potent cytochrome P450 2C19 genotype-related interaction between voriconazole and the cytochrome P450 3A4 inhibitor ritonavir//Clin. Pharmacol. Ther.

2006, Aug. Vol.80, №2. P. 126-35.

13. Niwa T., Shiraga T., Takagi A. Drug-drug interaction of antifungal drugs//Yakugaku Zasshi. 2005, Oct. Vol.125, №10. P. 795-805.

14. Uno T., Shimizu M., Sugawara K., Tateishi T. Lack of dose-dependent effects of itraconazole on the pharmacokinetic interaction with fexofenadine//Drug. Metab. Dispos. 2006, Nov. Vol.34, №11. P. 1875-1879.

15. Vivian J.C. Liability for drug-drug interaction//U.S. Pharm.1996. Vol.21. P. 93-95.

16. Vuppalanchi R., Lucksiri A., Lang L. Effect of CYP3A5 genotype ketokonazol induced QT prolongation//Clin. Pharmacol. Ther. 2005, Dec. Vol.77, №2. P. 5.

Value of biotransformation and transporters system studying for optimization of antifungal drugs application

D. A. Sychev, V. V. Zaeva, R. A. Chilova, N. S. Semenov, V. G. Kukes

Antifungal drugs are often applied in clinical practice because of high prevalence of fungoid infections. Antifungal drugs metabolize by system of biotransformation and transporters, and also can influence its activity. In the review is discussed clinical value of interaction antifungal drugs with other drugs and pharmacogenetics bases of their safety at level of isoenzymes of cytochrome P450 and P-glycoproteine.

Key words: antifungal drugs, drug biotransformation, P-glycoproteine, cytochrome P450, adverse drug reactions, pharmacogenetics, genetic polymorphism.

BnoMeA^HHa № 2, 2010

24