CC BY
90
ВЗГЛЯД
БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ: ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ, ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
А.А. Хохлов1, Д.А. Сычев2
Ярославский государственный медицинский университет; Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Знание фармакокинетических особенностей статинов является важным аспектом их безопасного применения. Изменение концентрацииЛС в плазме крови вызывает изменение фармакологического ответа на терапию статинами, а также ухудшает профиль безопасности применения данных ЛС. Выделяют следующие ключевые пункты фармакокинетики статинов: ферменты, осуществляющие реакции I (СУР 3А4, 2С9, 2С8, 2С19, 2D6) и II фазы метаболизма ЛС (изоферемнты УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1 и 1А3); гликопротеин-Р (Р-gp); транспортеры органических анионов, осуществляющие выведение ЛС в желчь. Более подробное изучение эффектов ЛС на фермент-опосредованную биотрансформацию привело к выделению индукторов и ингибиторов СУР450. Совместное применение статинов с ингибиторами или индукторами ферментов биотрансформации приводит к повышению концентрации липидснижающих препаратов в плазме крови за счет угнетения их биотрансформации. Развитие статин-индуци-рованных неблагоприятных побочных реакций все чаще связывают с особенностями работы переносчиков органических аноинов, кодируемых геном SLCO1B1. Распределение генотипов по SLCO1B1*5 в российской популяции, по данным многих авторов, примерно, представлено следующим образом: генотип ТТ — 61%, ТС — 32,5%, СС — 6,5% больных. Контроль вопросов безопасности особенно актуально у пациентов с поли-морбидной патологией, которым требуется назначение большого количества ЛС, в том числе и статинов в высоких дозах. Актуальным является включение фармакогенетического тестирования на предмет безопасности применения статинов в клинических рекомендациях, и в перспективе в стандартах оказания медицинской помощи.
1 Хохлов Александр Александрович — аспирант кафедры клинической фармакологии с курсом ИПДО. Ярославский государственный медицинский университет; 150000, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; тел.: + 7 (4852) 46-09-35; e-mail: aleks.khokhlov6777@gmail.com.
2 Сычев Дмитрий Алексеевич — д-р мед. наук, профессор; проректор по развитию и инновациям, заведующий учебной частью Российской медицинской академии последипломного образования; 123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; тел.: + 7 (495) 945-70-90; e-mail: dimasychev@mail.ru.
Ключевые слова: статины, безопасность применения статинов, фар-макогенетика, распространенность полиморфизма гена SLCO1B1, индукторы цитохрома P450, ингибиторы цитохрома P450
Статины — наиболее распространенный класс препаратов для лечения гиперхолестеринемии. Необходимость применения статинов указана в «Рекомендациях Европейского Общества Кардиологов и Европейского Общества Атеросклероза по лечению дислипидемий» 2012 г. [1], «Рекомендациях по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC» 2013 г. [2], в «Национальных рекомендациях ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) утверждены на Конгрессе ОССН 7 декабря 2012 г., на Правлении ОССН 31 марта
2013 г. и Конгрессе РКО 25 сентября 2013 г.» [3], в «Рекомендациях по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013» [4], в «Рекомендациях по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST» [5], в «Рекомендациях по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. EASD/ESC»
2014 г. [6].
Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что стати-ны значительно снижают заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и смертность от них при использовании в качестве средств первичной и вторичной профилактики [1]: 1994 г. — 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study); 1995 г. — WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study); 1996 г. — CARE (Cholesterol and Recurrent Events); 1997 г. (январь) — Post CABG (Post Coronary Artery Bypass Graft); 1997 г. (август) — LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study); 1998 г. (май) — AFCAPS/TexCAPS (Air Force / Texas Atherosclerosis Prevention Study); 1998 г. (ноябрь) — LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) [7].
Мета-анализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований использования статинов с участием более 170 000 пациентов [8], проведенный Объединенной группой исследователей лечения гиперхолестеринемий, указывает на наличие 10% снижения смертности от всех причин и 20% снижения смертности от ССЗ
на каждый 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) снижения уровня Х-ЛПНП [1].
В настоящее время в РФ зарегистрировано 7 статинов, которые относятся к IV поколениям: I — ловастатин, симвастатин, правастатин; II — флувастатин; III — аторвастатин; IV — розувас-татин. Церивастатин не используются в нашей стране, т.к. запрещен к применению в 2001 г. из-за участившихся случаев рабдомиолиза при сочетании его с гемфиброзилом [9]. В феврале 2015 г. в РФ был зарегистрирован статин нового поколения — питавастатин (торговое название Ливазо) [10].
Фармакокинетика различных представителей статинов весьма разнообразна. Всасывание в желудочно-кишечном тракте варьируется от 30 до 100%. Все статины обладают достаточно высокой пресистемной элиминацией. Биодоступность низкая, ярко выделяется лишь питаваста-тин, обладающий 51% био доступностью. Связывание с белками у всех представителей данного класса препаратов более 90%, за исключением правастатина (43—48%). Период полувыведения достаточно разнообразен: от 30 мин (флувастатин) до 19 ч (розувастатин) [11]. Подробно фармакокинетика различных статинов представлена в табл. 1.
Характеристика статинов по разрешенным суточным дозам представлена следующим образом: ловастатин (10, 20, 40 мг), правастатин (10, 20, 40 мг), симвастатин (10, 20, 40, 80 мг), флувастатин (20, 40, 80 мг), аторвастатин (10, 20, 40, 80 мг), розувастатин (10, 20, 40 мг), пи-тавастатин (—, 2, 4 мг) [9].
У многих пациентов применение статинов, даже с высоким комплаенсом, не дает желаемого результата или вызывает развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР), иногда даже опасных для жизни (рабдомиолиз) [12]. В пилотном исследовании с участием 141 пациента, принимающего лекарственный препарат группы статинов, в 63,9% случаев была выявлена неэффективность назначенной терапии [13].
Невозможность достижения терапевтического эффекта может быть связана с особенностями фармакокинетики или фармакодинамики. Изменение фармакокинетики лекарственного средства (ЛС) обнаруживается путем измерения его концентрации в плазме крови. На путь ЛС в организме влияют различные факторы (пол, возраст, конституция, сопутствующие заболевания, особенности пищеварения, пищевого рациона, курение и т.д.), прежде всего фармакогенетичес-кие аспекты, сопутствующая терапия [14].
Изменение концентрации ЛС в плазме крови вызывает изменение фармакологического ответа на терапию статинами, а также ухудшает профиль безопасности применения данных ЛС. Фармакокинетические процессы протекают с участием специализированных белков, которые и являются точками приложения действия перечисленных факторов [15]. В применении к ста-тинам необходимо выделить следующие ключевые пункты фармакокинетики:
1. Ферменты, осуществляющие реакции I (CYP 3A4, 2C9, 2C8, 2Ы9, 2D6) и II фазы метаболизма ЛС (изоферемнты УДФ-глюкуронил-трансферазы 1А1 и 1А3).
2. Гликопротеин-Р (Р^р) — продукт гена MDR1, представляет собой АТФ-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различные ксенобиотики, в том числе и ЛС [16].
3. Транспортеры органических анионов, осуществляющие выведение ЛС в желчь, полипептид С, транспортирующий органические анионы (OATP-C), протеин 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2).
Существует более 50 изоэнзимов цитохрома Р450 (CYP450), но CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19, и CYP3A5 участвуют в метаболизме 90% ЛС. Данные изоферменты встречаются преимущественно в печени, но также обнаруживаются в тонком кишечнике (что снижает биодоступность ЛС), в легких, плаценте и почках [17, 18]. В метаболизме статинов принимают участие следующие изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 (табл. 2).
Более подробное изучение эффектов ЛС на фермент-опосредованную биотрансформацию привело к выделению индукторов и ингибиторов CYP450 [19]. Можно выделить три типа ингибиторов [20]:
1. Strong inhibitor (сильный ингибитор) — вызывает более чем пятикратное увеличение плазменных концентраций, или уменьшение клиренса более чем на 80%.
2. Moderate inhibitor (умеренный ингибитор) — вызывает более чем двукратное увеличение плазменных концентраций, или уменьшение клиренса от 50 до 80%.
Таблица 1
Фармакокинетические особенности лекарственных средств группы статинов
Основное Международное непатентованное наименование (МНН)
свойство ловастатин симвастатин правастатин флувастатин аторвастатин розувастатин питавастатин
Всасывание 30 85 34 95—100 30 Гидрофильный —
Пресистемная элиминация, % 80—85 60 66 Высокая Высокая Высокая —
Биодоступность, % <5 <5 10—25 Низкая 14 20 51 %
Т тах 2—4 1—2 0,7—1,5 0,7—1,5 6—7 8—9 1
Связывание с белками крови,% >95 >95 43—48 98 >98 90 >99
Т1/2, ч 15 1—5 1—2,5 0,5 14 19 5,7—8,9
Выведение с желчью, % 70 87 50 95 98 >90 >95 %
Примечание. Т — время достижения максимальной концентрации
3. Weak inhibitor (слабый ингибитор) — вызывает увеличение плазменных концентраций от 1,25 до 2 раз, или уменьшение клиренса от 20 до 50%.
Субстраты, ингибиторы и индукторы изофер-ментов CYP450 представлены в табл. 3—5.
Как видно из табл. 4 и 5, достаточно большое количество ЛС является либо ингибитором, либо индуктором одного, а некоторые ЛС и сразу нескольких ферментов биотрансформации. Совместное применение статинов с ингибиторами ферментов биотрансформации приводит к повышению концентрации липидснижаю-щих препаратов в плазме крови за счет угнетения их биотрансформации и повышения риска НЛР.
Важную роль в фармакокинетике статинов играет гликопротеин-Р. Показано, что экспрессия гена, кодирующего гликопротеин-Р, у мужчин в 2,4 раза превышает женщин [21]. Так же как и в отношении изоферментов биотрансформации CYP3A4, в отношении к гликопротеину можно выделить ЛС, являющиеся индукторами и ингибиторами [22].
Развитие статининдуцированных неблагоприятных побочных реакций все чаще связывают с особенностями работы переносчиков органических аноинов, кодируемых геном SLCO1B1 и осуществляющих захват статинов гепатоцита-ми. Описано 18 аллельных вариантов этого гена; наиболее распространенные из них — е.388А>С, с.463С>А и с.521 Т>С [23].
Таблица 2
Соотношение ферментов биотрансформации цитохрома Р450 со статинами
Ферменты биотрансформации
МНН
CYP3A4 CYP2C9 CYP2C8 CYP2C19 CYP2D6
Ловастатин + + + — — — —
Симвастатин + + + + — — + +
Флувастатин — + + + — — —
Правастатин — — — — —
Церивастатин + + — + + + — —
Аторвастатин + + + — — — —
Розувастатин — + — + —
Питавастатин + + — — —
Примечание. « + » — субстрат, «—» — не является субстратом
Таблица 3
Субстраты ферментов биотрансформации СУР450
Ферменты биотрансформации Лекарственные препараты
CYP3A4,5,7 Кларитромицин, эритромицин, азитромицин, телитромицин, хинидин, алпразолам, диазепам, мидазолам, триазолам, циклоспорин, такролимус, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквина-вир, цизаприд, астемизол, хлорфенирамин, терфенадин, амлодипин, дилтиазем, фелодипин, лерканидипин, нефидипин, нисолдипин, нитрендипин, верапамил, эстрадиол, гидрокортизол, прогестерон, тестостерон, алфентанил, апрепитант, арипипразол, буспирон, карбамазепин, каффеин, кодеин, дапсон, дексаметазон, дексаметопрофан, домперидон, эплеренон, фентанил, галоперидол, лидокаин, метадон, невирапин, пропранолол, рисперидон, ромидепсин, салметерол, силденафил, золпидем, винкристин
CYP2C9 Диклофенак, ибупрофен, лорноксикам, мелоксикам, напрксен, пироксикам, супрофен, лозартан, ирбесартан, глибенкламид, глипизид, глимепирид, толбутамид, амитриптилан, целекоксиб, росиглитазон, тамоксифен, торсемид, варфарин, закирлукаст
CYP2C8 Репаглинид, торсемид, сорафениб
Таблица 4
Ингибиторы ферментов биотрансформации СУР450
Ферменты биотрансформации Лекарственные препараты
CYP3A4,5,7 1: инданавир, нэлфинавир, ритонавир, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, саквинавир, телитромицин; 2: апрепитант, эритромицин, флуконазол, верапамил, дилтиазем; 3: циметидин; амиодарон, азитромицин, хлорамфеникол, вориконазол, телапривир, норфлоксацин, мифепрестон, мибефрадил, иматиниб, гестоден, флувоксамин, делавиридин.
CYP2C9 1: флуконазол; 2: амиодарон, фенофибрат, флуконазол, флувоксамин, изониазид, метронидазол, парокситин, фенилбутазон, вориконазол, зафирлукаст, сульфафеназол, сульфаметоксазол, серталин.
CYP2D6 1: бупроприон, хинидин, парокситин, флуоксетин, цинакалцет; 2: дулоксетин, сертралин, тербинафин; 3: амиодарон, циметиди; целекоксиб, хлорфенирамин, хлорпромазин, циталопрам, клемастин, кломипрамин, дифенгидрамин, доксепин, ритонавир, галоперидол, ранитидин, перфеназин, моклобемид, мидодрин, метадон, левомепромазин, гидроксизин, доксорубицин.
Примечание. 1: сильный ингибитор, 2: умеренный ингибитор, 3: слабый ингибитор.
Фармакогенетический тест — это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР) [24].
Показанием для применения фармакоге-нетического теста является прогнозирование развития миопатии (в т.ч. и рабдомиолиза) у пациентов, которым планируется применение статинов и персонализированный выбор максимальной дозы статинов. SLCO1B1*5 (с.521Т>С, ге4149056) — аллельный вариант (полиморфный маркер) гена SLCO1B1 (кодирует полипептид, транспортирующий органические анионы, участвующего в выведении статинов печенью в желчь)[8].
Распределение генотипов по SLCO1B1*5 в российской популяции, по данным многих авторов, примерно, представлено следующим образом: генотип ТТ — 61%, ТС — 32,5%, СС — 6,5% больных [25, 26, 27]. Это говорит о частой встречаемости С-аллели гена SLCO1B1 в российской популяции, в связи с чем у пациентов следует ожидать высокий риск развития миопатий при приеме статинов.
Носительство аллельного варианта SLCO1B1*5 ассоциируется с высоким риском развития мио-патии, вплоть до рабдомиолиза, при применении статинов: симвастатина, аторвастатина, правас-татина, розувастатина. У пациентов — носите-
лей (как гетерозиготных, так и гомозиготных) аллельного варианта SLCO1B1*5 миопатия при применении статинов в высоких дозах встречается в 60% случаях [28].
Недостаточно изученным остается вопрос и о полиморфизме гена печеночной липазы, LIPC (C514T) — ключевого фермента метаболизма липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Получены сведения о более интенсивном подавлении активности печеночной липазы и, следовательно, более заметном снижении уровня ЛПНП у гомозигот по аллелю С по сравнению с обладателями аллеля Т [25, 26].
Таблица 5
Индукторы ферментов биотрансформации СУР450
Ферменты биотрансформации Лекарственные препараты
CYP3A4,5,7 Невирапин, эфаверенз, карбамазе-пин, барбитураты, глюкокортикой-ды, модафинил, оксакарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, пиогли-тазон, рифабутин, рифампин, троглитазон
CYP2C9 Карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, рифампин, секобарбитал
CYP2D6 Дексометазон, рифампин
Генотипирование по SLCO1B1 рекомендовано к использованию экспертами Европейского научного фонда (ESF) [29] и включено в рекомендации по фармакогенетическому тестированию с целью прогнозирования развития мио-патий у пациентов, которым планируется назначение статинов, и выбора индивидуальной максимальной дозы этих препаратов [8].
Алгоритм интерпретации результатов фар-макогенетического тестирования представлен следующим образом: при выявлении гетерозиготного (генотип с.521 ТС) или гомозиготного (генотип с.521СС) носительства аллельного варианта SLCO1B1*5 (c.521T>C) максимальная доза статинов должна быть ниже по сравнению с носителями генотипа с.521ТТ («дикий» тип) [30] (табл. 6).
Необходимость применения данного класса препаратов у пациентов с гиперлипидемией IIa и IIb по Фредриксону является бесспорной. Но описанные в данной статье вопросы безопасного применения статинов требуют пристального внимания. Особенно это актуально у пациентов с по-лиморбидной патологией, которым необходимо назначение большого количества ЛС, в том числе статинов в высоких дозах.
С точки зрения стандартизации, регулятор-ный статус генетического тестирования за рубежом выглядит следующим образом: FDA — не регламентировано, EMA — не регламентировано. Тест включен в Практические рекомендации экспертов Европейского научного фонда по применению фармакогенетического тестирования (2011).
Таблица 6
Рекомендованная максимальная суточная доза отдельных представителей статинов в зависимости от аллельного варианта SLCO1B1*5
В настоящее время для прогнозирования развития НЛР, связанных с межлекарственными взаимодействиями, существуют мобильные онлайн чекеры, с помощью которых, каждый врач у постели больного сможет проверить листок назначений на наличие потенциально опасных сочетаний ЛС.
Внедрение в клинические рекомендации, стандарты оказания медицинской помощи фармако-генетического тестирования на предмет безопасности применения статинов, активное обучение врачей использованию современных технологий при назначении ЛС поможет уменьшить частоту возникновения НЛР и повысить эффективность проводимой терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рекомендации ЕОК/ЕОА по лечению дислипидемий // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Приложение № 1. 62 с.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. 2013. Vol. 34. P. 2159—2219. doi:10.1093/eurheartj/eht151.
3. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2013. Том 14. № 7 (81). С. 379—472.
4. Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. 2014. № 7. 111 с.
5. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Приложение № 2. 64 с.
6. Рекомендации по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям EASD/ESC // Российский кардиологический журнал. № 3 (107). 2014. С. 7—61.
7. Atherosclerosis. 1999. Vol. 144. (Suppl. 1). P. 1—221.
8. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей). Москва, 2001. 25 с.
9. Морозова Т.Е., Вартанова О.А. Статины в клинической практике. Учебное пособие. М.: Силицея-Полиграф. 2011. 72 с.
10. Государственный реестр лекарственных средств. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%BF%D0 %B8%D1%82%D0%B0%D0%B2%D0%B0%D1%81% D1%82%D0%B0%D1%82%D0%B8%D0%BD (дата обращения 25.05.2015).
11. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. — 3-е изд., доп. и перераб. / Под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 832 с.
12. Шалаев С.В., Сафиуллина З.М. Статины: сравнительная характеристика препаратов, контроль и цели лечения // Фарматеки. 2009. № 4. С. 36—39.
МНН Генотип
с.521ТТ с.521ТС с.521СС
Доза, мг/сут
Симвастатин 80 40 20
Аторвастатин 80 40 20
Правастатин 80 40 40
Розувастатин 40 20 20
Флувастатин 80 80 80
13. Ruiz Maldonado J.M., Lumbreras B., Mu^oz Jimenez H., Navarrete Carranza J.M., Anza Aguirrezabala I., Pastor-Valero M. [A pilot study in a community pharmacy to determine the efficiency and the effectiveness of statin prescriptions] // Aten Primaria. 2015. Vol. 47 (5). P. 294—300. doi: 10.1016/j.aprim.2014.05.016. Epub 2014 Sep 26. Spanish. PubMed PMID: 25262591. (информация взята с PubMed) Интернет ссылка?
14. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Максимов М.Л. Клиническая фармакокинетика. В кн. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса. М.: Гэотар-Мед. 2004.
15. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Журавлева М.В., Раменс-кая Г.В., Алеева Г.Н. Клинико-фармакологические подходы к выбору статинов // Клиническая фармакология и терапия. 2005. № 3. С. 56—61. Библиогр.: с. 45 (назв.). ISSN 0869-5490.
16. Ayrton A., Morgan P. Role of transport proteins in drug absorption, distribution and excretion // Xenobiotica. 2001. Vol. 31. P. 469—497.
17. Slaughter R.L., Edwards D.J. Recent advances: the cytochrome P450 enzymes // Ann Pharmacother. 1995. Vol. 29. P. 619—24.
18. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 2211—21.
19. Proc (Bayl Univ Med Cent). Drug interactions due to cytochrome P450. 2000. Oct. Vol. 13 (4). P. 421—423.
20. Таблица субстратов, ингибиторов и индукторов CYP450 Университета Индианы, США. URL: http://medicine. iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/ (дата обращения 25.05.2015).
21. Schuetz E.G., Furuya K.N., Schuetz J.D. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms // J Pharmacol Exp Ther. 1955. Vol. 275. P. 1011—8.
22. Ташенова А.И. Транспортная система гликопротеи-на-Р и фармакокинетика лекарственных средств // Биомедицина. 2010. № 4. С. 24—32.
23. Nishizato Y., Ieiri I., Suzuki H., Kimura M., Kawabata K., Hirota T., Takane H., Irie S., Kusuhara H., Urasaki Y., Urae A., Higuchi S., Otsubo K., Sugiyama Y. Polymor-
phisms of OATP-C (SLC21A6) and OAT3 (SLC22A8) genes: consequences for pravastatin pharmacokinetics. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2003. Jun. Vol. 73 (6). P. 554—65.
24. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакоге-нетического тестирования в клинической практике // Качественная клиническая практика. 2011. № 1. С. 3—10.
25. Солодун М.В., Якушин С.С. Особенности гиполипиде-мической терапии аторвастатином при инфаркте миокарда с позиций персонализированной медицины // Рациональная Фармакотерапия и Кардиология. 2015. № 11 (1). С. 31—35.
26. Шуев Г.Н., Сычев Д.А., Хохлов А.А., Грачев А.В., Бе-лошицкая Т.А. Частота встречаемости генотипов алел-льного гена SLCO1B1*5 у российских пациентов с ги-перлипидемией при приеме статинов и без них // Молекулярная медицина. 2014. № 2. С. 25—28.
27. Сироткина А.М., Хохлов А.Л., Воронина Е.А., Мо-гутов М.С., Дряженкова И.В., Царева И.Н., Лимо-нова О.А. Распространенность полиморфного маркера гена SLCO1B1 у пациентов с дислипидемией и системным атеросклерозом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. апрель: 22.
28. Search Collaborative Group, Link E, Parish S. et al.: SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy — a genomewide study // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359 (8). P. 789—799.
29. Becquemont L., Alfirevic A., Amstutz U. et al. Pharma-cogenomics. Practical recommendations for pharmacoge-nomics based prescription. ESF UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010. Vol. 12 (1). P. 113—24.
30. Becquemont L., Alfirevic A., Amstutz U., Brauch H., Jacqz-Aigrain E., Laurent-Puig P., Molina M.A., Niemi M., Schwab M., Somogyi A.A., Thervet E., Maitland-van der Zee A.H., van Kuilenburg A.B., van Schaik R.H., Ver-stuyft C., Wadelius M., Daly A.K. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacoge-netics and Pharmacogenomics. 2010 Jan. Vol. 12 (1). P. 113—24.
