CC BY
342Персонализированная медицина: взгляд клинического фармаколога
Д.А.Сычев, Г.Н.Шуеви, Е.С.Торбенков, М.А.Адриянова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 125993, Россия, Москва,
ул. Баррикадная, д. 2/1
Hshuevgrigorii@gmail.com
В настоящее время клиническая фармакогенетика является перспективной технологией персонализированной медицины, позволяющей индивидуализировать подход к оценке факторов риска развития заболевания, их профилактики и лечения с применением лекарственных средств (ЛС). Индивидуальный фармакологический ответ на ЛС определяется однонуклеотидными полиморфизмами в генах, кодирующих белки - участники биотрансформации ЛС в организме человека. Нами изучена роль полиморфного маркера CYP2C9*3 в ответе на варфарин, полиморфизма гена CYP2C9 в развитии НПВП-гастропатии, аллельного варианта CYP2D6*4 в замедлении биотранформации трициклических антидепрессантов. CYP2C19*2 в снижении эффективности клопидогрела, полиморфизма SLCO1B1*5 в частоте нежелательных лекарственных реакций статинов и др. Также нами показаны этнические особенности распределения аллельных вариантов генов. Предложен модуль «Фармакогенетика» в рамках внедрения компьютеризированных систем поддержки принятия решений. Таким образом, фармакогенетическое тестирование - перспективный инструмент персонализированной медицины, готовый к активному внедрению в клиническую практику с целью повышения эффективности и безопасности медикаментозной терапии.
Ключевые слова: фармакогенетика, клиническая фармакология, SNP, ген, однонуклеотидный полиморфизм, цитохром Р450, транспортеры, неблагоприятные побочные реакции.
Для цитирования: Сычев Д.А., Шуев Г.Н., Торбенков Е.С., Адриянова М.А. Персонализированная медицина: взгляд клинического фармаколога. Consilium Medicum. 2017; 19 (1): 61-68.
Review_
Personalized medicine: clinical pharmacologist's opinion
D.A.Sychev, G.N.Shuev^, E.S.Torbenkov, MAAdrijanova
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow,
ul. Barrikadnaia, d. 2/1
Hshuevgrigorii@gmail.com
Abstract
Currently, clinical pharmacogenetics is a promising technology of personalized medicine. This makes it possible to assess risk factors for the development of the disease and adverse drug reactions better. Single nucleotide polymorphisms of the ADME determine an individual pharmacological response. We studied the role of CYP2C9*3 in response to warfarin, the association between CYP2C9 and NSAID-gastropathies, the association between CYP2D6*4 and the biotransformation of tricyclic antidepressants, the association between CYP2C19*2 and the efficacy of clopidogrel, the association between SLCO1B1*5 and statin-induced myopathies. We showed ethnic features of the distribution of allelic variants of genes.
We proposed the module "Pharmacogenetics" in the framework of the introduction of computerized decision support systems. Thus, pharmacogenetic testing is a promising tool for personalized medicine, to improve the quality of therapy.
Key words: pharmacogenetics, clinical pharmacology, SNP, gene, single nucleotide polymorphism, cytochrome P450, transporter, adverse drug reactions. For citation: Sychev D.A., Shuev G.N., Torbenkov E.S., Adrijanova M.A. Personalized medicine: clinical pharmacologist's opinion. Consilium Medicum. 2017; 19 (1): 61-68.
Персонализированная или прецизионная медицина -это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит использование новых методов молекулярного анализа (геномика, транскрипто-мика, протеомика, метаболомика, микробиомика) для улучшения оценки предрасположенности (прогнозирование) к болезням и их «управления» (профилактика и лечение) [1]. Перспективность развития персонализированной медицины в России неоднократно подчеркивалась в выступлениях министра здравоохранения Российской Федерации В.И.Скворцовой: «Стратегия развития медицинской науки... призвана... обеспечить вхождение страны в новую персонализированную медицину, предполагающее не уход от традиционной медицины, а формирование на основе традиционного базиса персонализированного подхода к каждому человеку с учетом индивидуальной фарма-кокинетики» [2]. Персонализированная медицина является перспективным направлением в стратегии научно-технологического развития России до 2035 г., подписанной президентом РФ в 2016 г. [3].
Сутью методологии персонализированной медицины является подход к оказанию медицинской помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов, для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответу на то или иное вмешательство [1]. При этом профилактические и лечебные вмешательства должны быть применены у тех, кому они действительно пойдут на пользу, будут безопасны и приведут к уменьшению затрат. Разработка и внедрение технологий персонализированной медицины регламентированы в Стратегии развития медицинской науки в РФ до 2025 г. [4]. В настоящее время из всех технологий персонализированной медицины в клиническую практику активно входит фармакогенетическое тестирование [5].
Клиническая фармакогенетика - это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий генетические особенности пациента, влияющие на индивидуальный фармакологический ответ (эффективность и безопасность применения лекарственных средств - ЛС - у пациентов). От фармакогенетики необходимо отличать понятие
фармакогеномика, под которой понимается влияние всего генома на развитие индивидуального фармакологического ответа. Переход от фармакогенетики к фармакогеномике станет возможен в будущем, когда будет доступным для клиники полногеномный анализ, а также, что важнее, клиническая интерпретация подобных исследований [6].
Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ, представляют собой точечные мутации, так называемые однонуклеотидные полиморфизмы, или single nucleotide polymorphism (SNP). Именно существование однонуклеотидных полиморфизмов в том или ином гене может определять генетически обусловленный вклад в индивидуальный фармакологический ответ [6]:
• высокую эффективность при применении ЛС;
• развитие неблагоприятных побочных реакций [7];
• резистентность (низкая эффективность или вообще отсутствие терапевтического эффекта) при применении ЛС.
Однонуклеотидные полиморфизмы, определяющие генетически обусловленный индивидуальный фармакологический ответ, могут быть в генах, кодирующих белки, которые принимают участие в следующих процессах [6]:
1) фармакокинетике, когда гены кодируют ферменты биотрансформации и белки-транспортеры ЛС (Р-глико-протеин, транспортеры органических анионов, транспортеры органических катионов и т.д.), принимающие участие в процессах всасывания, распределения и выведения;
2) фармакодинамике, когда гены кодируют молекулы-мишени ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы и т.д.), белки, сопряженные с молекулами-мишенями ЛС (G-бел-ки и т.д.) или участвующие в патогенетических путях заболевания, при котором применяется ЛС (например, ген, кодирующий NO-синтазу - NOS).
Однонуклеотидные полиморфизмы характерны как для генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р450, бутирилхолинэстераза, па-раоксоназа), так и II фазы биотрансформации (N-ацетил-трансфераза, тиопуриметилтрансферазаэпоксид гидролаза). При этом, в зависимости от того, к каким последствиям для скорости и интенсивности биотрансформации ЛС приводит носительство (гетерозиготное/гомозиготное) или отсутствие носительства (wild type, или «дикий» генотип) однонуклеотидного полиморфизма, пациенты могут быть разделены на несколько групп [6].
• Распространенные метаболизаторы (extensive metaboli-zers, ЕМ) - пациенты с обычной скоростью биотрансформации определенных ЛС, так как не несут однонуклеотидных полиморфизмов по тому или иному гену, кодирующему фермент биотрансформации, т.е. они имеют «дикий» генотип. Для этих пациентов, как правило, эффективны и безопасны стандартные (регламентированные инструкцией) режимы дозирования в виде средних доз.
• Медленные метаболизаторы (poor metabolizers, РМ) -пациенты со сниженной скоростью биотрансформации определенных ЛС. Обычно такие пациенты являются гомозиготами или гетерозиготами (иногда выделяют как intermedium metabolizers, IM) по однонуклеотидному полиморфизму того или иного гена, кодирующего фермент биотрансформации. У таких пациентов происходит синтез «дефектного» фермента, либо вообще отсутствует соответствующий фермент биотрансформации, в результате чего ферментативная активность снижается (гетерозиготное носительство) или может полностью отсутствовать (гомозиготное носительство).
У медленных метаболизаторов ЛС, которые изначально являются активными соединениями, при стандартном режиме дозирования накапливаются в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению серьезных неблагоприятных побочных реакций. Например, нами установлено, что у пациентов с фибрилляцией предсердий - ге-терозигот и гомозигот по однонуклеотидному полимор-
физму СУР2С9*3 (генотипы СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*3/*3 соответственно) при назначении антикоагулянта из группы антагонистов витамина К варфарина в средней дозе (5 мг/сут) отмечаются более высокие, по сравнению с пациентами с «диким» генотипом (СУР2С9*1/*1), значения минимальной равновесной концентрации варфарина, и, следовательно, чаще отмечается чрезмерная гипокоагуляция и развитие кровотечений [8-11]. Однако нами установлено отсутствие влияния полиморфизма гена CYP2C9 на эффективность и безопасность лечения пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих другие препараты из группы антагонистов витамина К - аценокумарола и фени-лина [12, 13], это связано с тем, что в метаболизме аценоку-марола (как И- так и 8-изомера) принимает участие не только CYP2C9, но и другие изоферменты цитохрома Р450 (так называемые шунтирующие пути биотрансформации), а в метаболизме фенилина CYP2C9 вообще не принимает участие (по данным исследования т эШсо). Кроме того, полиморфизм гена СУР2С9 был ассоциирован с развитием эро-зивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов с остеоартро-зом, в связи с тем, что CYP2C9 - основной фермент биотрансформации всех НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты) [14]. Нами было показано, что у гетерозигот и гомозигот по аллельному варианту СУР2Б6*4, который ассоциируется с замедлением биотрансформации трициклини-ческих антидепрессантов, чаще развивались неблагоприятные побочные реакции (нарушения ритма, чрезмерная седация, ажитация) по сравнению с носителями дикого генотипа [15-17]. Также, по нашим данным, именно пациенты с хронической сердечной недостаточностью, гетерози-готы и гомозиготы по СУР2Б6*4, чаще нуждались в более низких дозах Р-адреноблокатора метопролола (подбирается по частоте сердечных сокращений, артериальному давлению, симптомам сердечной недостаточности) по сравнению с пациентами - носителями дикого генотипа [17, 18].
С другой стороны, если ЛС является пролекарством (т.е. действует не само ЛС, а его активный метаболит, образующийся из исходного ЛС в ходе биотрансформации, как правило, в печени), то у медленных метаболизаторов образуется меньше активного метаболита, что может привести к неэффективности лечения. Например, по нашим данным, у пациентов гетерозигот и гомозигот по аллельному варианту СУР2С19*2 (генотипы СУР2С19*1/*2 и СУР2С19*2/*2, соответственно) при назначении антиагре-ганта клопидогрела при остром коронарном синдроме в средних дозах (нагрузочная доза - 300 мг/сут и поддерживающая - 75 мг/сут) в крови регистрируются более низкие, по сравнению с пациентами с «дикими» генотипами (СУР2С19*1/*1), концентрации активного метаболита, обладающего антиагрегантным действием, следовательно, у этих пациентов чаще выявляется высокая остаточная реактивность тромбоцитов и чаще развиваются тромбозы коронарных стентов и другие сердечно-сосудистые события (на фоне применения комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела), т.е. лечение оказывается малоэффективным [19-21]. Это подтверждено нами при проведении метаанализа отечественных исследований по фар-макогенетике клопидогрела. По аналогии, когда при артериальной гипертензии применялся антагонист ангиотен-зиновых рецепторов лозартан (также является проле-карством), у пациентов гетерозигот и гомозигот по аллельному варианту СУР2С19*2 отмечалась более низкая концентрация активного метаболита лозартана Е-3174 в моче [22, 23]. При этом данный феномен, выявленный для лозартана, нами был использован для оценки активности CYP2C9 у пациентов после установки механических протезов клапанов сердца и получающих антикоагулянт вар-фарин в условиях полипрагмазии: чем выше была кон-
центрация метаболита лозартана Е-3174 в моче, тем большая доза варфарина была необходима пациентам для поддержания терапевтического уровня гипокоагуляции [23]. • Сверхактивные или быстрые метаболизаторы (ultra extensive metabolizers, UM) - пациенты с повышенной скоростью биотрансформации определенных ЛС.
Причиной этого явления могут быть однонуклеотидные полиморфизмы, приводящие к синтезу фермента с высокой активностью. Например, аллельный вариант CYP2C19*17: у гетерозигот (генотип CYP2C19*1/*17) и гомозигот (генотип CYP2C19*17/*17) при применении ингибитора протонного насоса омепразола в стандартных дозах (20-40 мг/сут) отмечаются более низкие концентрации данного ЛС в крови по сравнению с носителями «дикого» генотипа и низкая эффективность эрадикационной анти-хеликобактерной терапии [24, 25]. Есть данные, что у гетерозигот (генотип CYP2C19*1/*17) и гомозигот (генотип CYP2C19*17/*17) при применении антиагреганта клопидо-грела образуется больше активного метаболита и увеличивается риск кровотечений при его применении [20-21].
Причиной фенотипа «быстрого метаболизатора» также может быть дупликация (удвоение) или даже мультипликация (умножение) функционально «нормальных» аллелей (в которых нет никаких однонуклеотидных полиморфизмов), что характерно для CYP2D6 [26]. У этой категории пациентов также регистрируют низкие значения концентраций ЛС-субстратов соответствующих изофермен-тов цитохрома Р450. Методики детекции мультипликации функционально «нормальных» аллелей, пригодных для клинической практики, находятся в стадии разработки.
Однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих транспортеры органических веществ, также приводят к изменениям фармакокинетики, так как эти белки располагаются на мембранах энтероцитов, гепатоцитов, нефро-цитов и таким образом участвуют в процессах всасывания, распределения и выведения ЛС. Наиболее известными группами таких протеинов являются группа белков транспортеров растворенных веществ (solute carrier group, SLC) и P-гликопротеин [27].
Например, одна из функций гена SLCO1B1, кодирующего транспортер органических анионов, перенос (так называемый инфлюкс) ряда ксенобиотиков, в том числе и препаратов группы макролидов и статинов из крови внутрь гепатоцита.
В некоторых работах показано, что независимо от активности CYP3A4 изменялся метаболизм эритромицина у носителей полиморфизма SLCO1B1*5, который определял нарушение работы белка-транспортера, что приводило к снижению скорости поступления эритромицина в гепато-цит и, как следствие, снижению скорости метаболизма антибиотика [28]. Широко известна роль этого полиморфизма в развитии миопатии при применении симвастатина, так, в 2008 г. опубликованы результаты полногеномного ассоциативного анализа (GWAS), где было показано, что у носителей полиморфизма SLCO1B1*5 в гетерозиготном (SLCO1B1*1/*5) и гомозиготном (SLCO1B1*5/*5) состояниях риск развития миопатии при применении симваста-тина увеличивался в 3 и 17 раз соответственно [29]. Изучена частота носительства этого полиморфизма в российских популяциях, обнаружена высокая распространенность гетерозиготного и гомозиготного носительства од-нонуклеотидного полиморфизма SLCO1B1*5 у пациентов с гиперлипидемией, и при назначении таким пациентам статинов можно ожидать развития нежелательных побочных реакций, в том числе рабдомиолиза (нами продемонстрировано увеличение периода полувыведения, максимальной концентрации и площади под фармакокинетиче-ской кривой аторвастатина у пациентов с гиперлипидеми-ей) [30-34]. У пациентов с сердечной недостаточностью и постоянной формой фибрилляции предсердий обнаруже-
но влияние полиморфизма С3435Т гена ABCB1, кодирующего транспортер Р-гликопротеин, на уровень равновесной концентрации сердечного гликозида дигоксина в плазме крови и частоту развития симптомов гликозидной интоксикации [35]. Однако при изучении фармакокинети-ки нового орального антикоагулянта апиксабана у больных с острым кардиоэмболическим инсультом статистически значимых различий между группами с разными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 обнаружено не было [36].
Однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих молекулы-мишени для ЛС или белки, сопряженные с ними, могут изменять фармакодинамику ЛС без влияния на фармакокинетические процессы. Например, молекулой-мишенью для антикоагулянтов из группы антагонистов витамина К (варфарин, аценокумарол, фенилин) является 1 субъединица фермента витамин К эпоксидредук-тазы ^КОИС1) [37-40]. У носителей генотипа АА по од-нонуклеотидному полиморфизму G1639A гена VKORCl отмечается высокая чувствительность к антагонистам витамина К, поэтому, по нашим данным, для пациентов с фибрилляцией предсердий с генотипами АА и GA необходима для поддержания терапевтического уровня гипокоагуляции (диапазон международного нормализованного отношения 2-3) более низкая поддерживающая доза всех трех применяемых в России препаратов из этой группы: варфарина, аценокумарола и фенилина [13]. У пациентов, принимающих данные препараты, изучены полиморфизмы и других генов, влияющих на фармакодинамику антагонистов витамина К, - CYP4F2, GGCX [32-34]. Еще один пример ассоциации генетического полиморфизма, не связанного с изменением фармакодинамики: нами обнаружено, что полиморфизмы генов Д,4 и IL4-Ralfa могут быть ассоциированы с развитием аллергических реакций при применении Р-лактамных антибиотиков у пациентов с внебольничной пневмонией [41-44].
Следует отметить, что частота генотипов по полиморфизмам генов, для которых нами была выявлена ассоциация с «нарушением» фармакологического ответа (развитие неблагоприятных побочных реакций или неэффективность лечения), значительно варьировала у представителей разных этнических групп, проживающих в многонациональных регионах РФ. Мы изучили частоту аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 среди русских, чукчей, якутов, нанайцев, эвенов, даргинцев, лакцев, аварцев, черкесов, карачаевцев, чеченцев, калмыков, лезгин, курдов, казахов, азербайджанцев [30, 37, 45]. Эти исследования являются основой для понимания этнической чувствительности к ряду ЛС, а также могут использоваться для определения приоритетности внедрения фармакоге-нетических исследований в клиническую практику того или иного региона РФ.
Выявление подобного рода генетических особенностей будет способствовать прогнозированию индивидуального фармакологического ответа (развитие неблагоприятной побочной реакции и/или резистентность к лечению), что возможно путем проведения у пациента фар-макогенетического тестирования [5, 46]. Фармакогенети-ческий тест - это выявление конкретных генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам (генотипирование пациентов), ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полиме-разная цепная реакция (ПЦР) в разных вариантах (наши первые исследования - ПЦР ПДРФ, затем ПЦР в режиме реального времени). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР нами используется кровь или буккальный эпителий больного [6]. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному однонуклеотидному по-
лиморфизму. Как правило, врач - клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста, формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. При этом особую важность для клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования приобретает разработка алгоритмов персонализации выбора ЛС и их режимов дозирования на основе результатов фармакогенетического тестирования, а также доказательство эффективности их использования в проспективных сравнительных исследованиях. Нами показано, что применение комплексного алгоритма выбора индивидуальной дозы антикоагулянта варфарина на основе фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1, по сравнению со стандартным дозированием, способствует снижению частоты кровотечений, эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, уменьшению периода подбора дозы препарата [9-11]. В условиях стационара подобный фар-макогенетический подход приводил к уменьшению длительности госпитализации (за счет ускорения подбора дозы), увеличению доли пациентов, выписанных с терапевтическим уровнем гипокоагуляции (МНО 2-3), а в амбулаторных условиях - к уменьшению частоты тромбо-тических осложнений. Нами также проведен клинико-экономический анализ применения фармакогенетиче-ского тестирования для персонализации дозирования варфарина [47]. Оказалось, что затраты на оказание ме-
дицинской помощи были меньше почти в 2 раза у пациентов, у которых проводилось фармакогенетическое тестирование. Все это создает основу для повышения доступности фармакогенетического тестирования для пациентов, что подтверждается выполненными нами анализами рынка фармакогенетических тестов в РФ: за период с 2011 по 2014 г. количество коммерческих лабораторий, которые предлагали выполнение фармакогенетических тестов, увеличилось в 2 раза, увеличилась доля корректно составленных заключений по результатам тестирования, снизилась в 2 раза стоимость теста (на примере фармакогенетики варфарина) и уменьшился в 2 раза срок выполнения тестов.
Внедрение фармакогенетического тестирования требует формирования у врачей и, прежде всего, врачей - клинических фармакологов компетенций в области клинической фармакогенетики. Нами с 2013 г. реализуется образовательная программа для врачей (цикл повышения квалификации) «Клиническая фармакогенетика с основами персонализированной медицины» [10].
Также перспективным методом эффективной импле-ментации фармакогенетического тестирования является разработка и внедрение компьютеризированных систем поддержки принятия решений [48, 49]. Нами разработан модуль «Фармакогенетика» программного продукта для клинических фармакологов РЬагш8иИе, позволяющий в автоматическом режиме проводить клиническую интер-
Этапы внедрения технологий персонализированной медицины в клиническую практику.
Образовательные организации, НИИ Минздрава России, РАН
I этап
Формирование «дорожной карты» исследований по персонализации конкретных заболеваний и вмешательств
II этап
Формирование и поддержание биобанка и электронного регистра пациентов с конкретными заболеваниями и подвергшихся вмешательствам
Обоснованный перечень заболеваний и вмешательств, дли которых необходима разработка персонализованных подходов
Сбор биологического материала, занесение информации о пациентах и вмешательствах в электронный регистр
Рабочие группы главных внештатных специалистов Минздрава России
Медицинские организации Минздрава России
III этап
| Ассоциативные исследования (в том числе | ген-кандидат - подход. GWAS и т.д.)
IV этап
Разработка алгоритмов/моделей
персонализации на основе биоинформационных технологий
V этап
Клиническая валидизация алгоритмов/моделей персонализации; разработка дизайна исследований и обработка результатов
Проведение проспективных исследований, сравнивающих персонализированный подход с традиционным [по эффективности/безопасности)
£
Медицинские организации Минздрава России
VI этап
Оценка экономической эффективности внедрения разработанных подходов
персонализации в практическое здравоохранение(моделирование)
VII этап
Разработка организационной модели
внедрения в практическое здравоохранение персонализованных подходов
Разработка нормативных документов применении персонализированных | подходов в практическом здравоохранении, включая внесение их в стандарты, рекомендации, инструкции
Рабочие группы главных внештатных специалистов Минздрава России
претацию результатов фармакогенетического тестирования для персонализации применения антикоагулянтов, антиагрегантов, антидепрессантов, нейролептиков.
Накопленный в нашей стране и за рубежом опыт в области клинической фармакогенетики как технологии персонализированной медицины позволил нам сформулировать этапы внедрения технологий персонализированной медицины в клиническую практику (см. рисунок), которые предусматривают ведущую роль образовательных организаций Минздрава России, НИИ Минздрава России и Российской академии наук (РАН), занимающихся междисциплинарными проблемами персонализированной медицины.
I этап. Формирование перечня социально значимых для России заболеваний, а также профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применение ЛС, и прежде всего, из перечня жизненно важных препаратов, утвержденных Минздравом России) для которых существуют проблемы эффективности и безопасности и есть возможность разработки подходов к персонализации данных вмешательств (на основе аналитических обзоров зарубежной и отечественной литературы). В качестве пилотного проекта предлагается взять 3-5 заболеваний и соответственных профилактических и лечебных вмешательств. На основе обоснованного списка заболеваний и вмешательств, для которых необходима разработка персонализированных подходов, должен быть сформирован план исследований («дорожная карта»). Исполнители: рабочие группы главных внештатных специалистов Минздрава России + образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН). Индикаторы: разработанная дорожная карта исследований.
II этап. Этот перечень должен стать основой для формирования электронных регистров пациентов с выбранными заболеваниями, «ответами» на профилактические и лечебных вмешательства (в том числе на применения ЛС - параметры эффективности и безопасности) + сбор биологического материала после подписания информированного согласия в соответствии с юридическими нормами по биоэтике и защитой персональных данных. Исполнители: клиники образовательных организаций Минздрава России, клиники НИИ Минздрава России и РАН, медицинские организации Минздрава России (стационары и поликлиники). Плюс одновременные формирование биобанка (кровь, моча, плазма, биоптаты, клетки, ДНК) пациентов (транспортировка биоматериала, выделение ДНК, хранение, маркировка) и поддержание электронного регистра пациентов (исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН). Индикаторы: количество сформированных биобанков и электронных регистров пациентов.
III этап. Проведение ассоциативных анализов (клинических исследований): изучение ассоциаций между геномными (ген-кандидат подход и/или GWAS), транскриптом-ными, протеомными, метаболомными данными (биомаркерами) и развитием заболеваний, «ответами» на профилактические и лечебные вмешательства (в том числе ЛС) с учетом информации из электронных регистров. Исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН. Индикаторы: отчеты и публикации по результатам клинических исследований (возможно, в форме клинических апробаций).
IV этап. С помощью биоинформационных технологий разработка моделей/алгоритмов прогнозирования развития заболеваний и персонализации применения профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС) на основе геномных, транскритомных, протеомных и метаболомных данных. Кроме того, должен проводится постоянный скрининг литературы и других источников на предмет уже разработанных алгоритмов/моделей персонализации за рубежом для их
последующей клинической валидизации в российской популяции пациентов. Исполнитель: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН. Индикаторы: запатентованные разработанные модели/алгоритмы.
V этап. Клиническая валидизация разработанных моделей/алгоритмов прогнозирования развития заболеваний и персонализации применения профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС) на основе геномных, трнскритомных, протеомных и мета-боломных данных: проспективные клинические исследования сравнения персонализированных и традиционных подходов к применению профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС). Исполнители: клиники образовательных организаций Минздрава России, клиники НИИ Минздрава России и РАН, медицинские организации Минздрава России (ведение пациентов), образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН (геномные, транс-криптомные, протеомные, метаболомные исследования). Индикаторы: отчеты и публикации по результатам клинических исследований (возможно, в форме клинических апробаций).
VI этап. Оценка экономической эффективности разработанных технологий персонализации профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС) путем построения фармакоэкономических моделей (так называемое Марковское моделирование). Исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН. Индикаторы: отчеты и публикации по фармакоэкономическим анализов.
VII этап. Разработка организационной модели внедрения персонализированной технологии в клиническую практику. Исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН, профессиональные ассоциации:
• разработка дополнительных образовательных программ повышения квалификации по применению разработанных персонализированных технологий в клиническую практику и включение данных технологий в примерные дополнительные программы повышения квалификации (индикаторы: количество разработанных и реализуемых образовательных программ);
• создание региональных лабораторий персонализированной медицины (с постановкой в них соответствующих методик), в которых могли бы выполняться исследования по выявлению изученных геномных, транскриптом-ных, протеомных, метаболомных биомаркеров (индикаторы: количество лабораторий и их мощность);
• разработка порядка выполнения данных исследований (правила и порядок забора биоматериала, транспортировки, получения результатов, его интерпретации и представления в медицинской документации - в том числе с помощью разработанных компьютерных сервисов - систем поддержки принятия решений), возможно, в виде ГОСТ. Индикаторы: количество разработанных и внедренных в медицинские информационные системы компьютеризированных систем поддержки принятия решений, разработанный ГОСТ;
• внесение данной технологии в стандарты, клинические рекомендации/протоколы ведения пациентов, инструкции по медицинскому применению препаратов (индикаторы: стандарты, клинические рекомендации/протоколы ведения, инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в которые включены технологии персонализированной медицины).
VIII этап. Активный мониторинг эффективности и безопасности использования в реальной клинической практике персонализированных подходов при применении профилактических и лечебных мероприятий путем фор-
мирования и поддержания электронного регистра пациентов, которым проводилась персонализация, с периодической оценкой изменений клинического состояния (в том числе исходов), а также сохранение биоматериала этих пациентов.
Выводы
Таким образом, на основании проведенных нами исследований можно сделать заключение о том, что для внедрения фармакогенетического теста в клиническую практику необходимо [6]:
• наличие выраженной ассоциации между выявляемым полиморфизмом того или иного гена и фармакологическим ответом;
• фармакогенетический тест должен с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозировать фармакологический ответ;
• должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования;
• выявляемый полиморфизм должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%;
• должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности и экономическая рентабельность подобного подхода;
• фармакогенетический тест должен быть доступен больным и врачам, т.е. должен быть «поставлен» в лаборатории медицинской организации, а в самой медицинской организации должен быть специалист, обладающий компетенцией клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования, также возможно и использование специальных компьютерных программ.
Также результаты наших исследований привели нас к выводу о том, что фармакогенетическое тестирование в настоящее время может принести максимальную пользу для пациентов в следующих случаях:
• при применении ЛС с большим спектром и значительной выраженностью неблагоприятных побочных реакций, как правило, с узким терапевтическим диапазоном, которое используется длительно (часто - пожизненно) [9-11];
• при применении ЛС с большим межиндивидуальным разбросом в эффективности;
• у пациентов с высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций и/или неэффективности лечения, в том числе и с наследственным анамнезом по данным эффектам ЛС.
С этих позиций, клиническая фармакогенетика - перспективный инструмент персонализированной медицины, готовый к активному внедрению в клиническую практику, что может способствовать повышению эффективности и безопасности при применении жизненно важных ЛС, в том числе у пациентов с социально значимыми заболеваниями.
Литература/References
1. Blobel B. Translational medicine meets new technologies for enabling personalized care. Stud Health Technol Inform 2013; 189: 8-231.
2. Минздрав разработал стратегию вхождения России в персонализированную медицину. URL: http://medportal.ru/mednovosti/news/2012/12/10/personal/. / Minzdrav razra-botal strategiiu vkhozhdeniia Rossii v personalizirovannuiu meditsinu. URL: http://medpor-tal.ru/mednovosti/news/2012/12/10/personal/ [in Russian]
3. Стратегия научно-технологического развития России до 2035 года утверждена указом президента РФ. URL: http://sntr-rf.ru/events/strategiya-nauchno-tekhnologiche-skogo-razvitiya-rossii-do-2035-goda-utverzhdena-ukazom-prezidenta-rf/. / Strategiia na-uchno-tekhnologicheskogo razvitiia Rossii do 2035 goda utverzhdena ukazom prezidenta RF. URL: http://sntr-rf.ru/events/strategiya-nauchno-tekhnologicheskogo-razvitiya-rossii-do-2035-goda-utverzhdena-ukazom-prezidenta-rf/. [in Russian]
4. Стратегия развития медицинской науки в РФ до 2025 года. https://www.rosminzd-rav.ru/documents/5413-rasporyazhenie-pravitelstva-rossiyskoy-federatsii-ot-28-dekabrya-2012-g-n-2580-r. / Strategiia razvitiia meditsinskoi nauki v RF do 2025 goda. https://www.rosminzdrav.ru/documents/5413-rasporyazhenie-pravitelstva-rossiyskoy-fe-deratsii-ot-28-dekabrya-2012-g-n-2580-r. [in Russian]
5. Johnson JA, Cavallari LH. Pharmacogenetics and cardiovascular disease implications for personalized medicine. Pharmacol Rev 2013; 65 (3): 987-1009.
6. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Под ред. В.Г.Кукеса, Н.П.Бочкова М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. / Sychev D.A., Ra-menskaia G.V., Ignat'ev I.V., Kukes V.G. Klinicheskaia farmakogenetika. Pod red. V.G.Ku-kesa, N.P.Bochkova M.: GEOTAR-Media, 2007. [in Russian]
7. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Аль-Ахмед Фейсал, Дмитриев В.А. Влияние индивидуальных особенностей пациентов на риск развития нежелательных лекарственных реакций. Вестн. Росздравнадзора. 2011; 6: 59-63. / Kukes V.G., Sychev D.A., Al'-Akhmed Feisal, Dmitriev V.A. Vliianie individual'nykh osobennostei patsientov na risk razvitiia ne-zhelatel'nykh lekarstvennykh reaktsii. Vestn. Roszdravnadzora. 2011; 6: 59-63. [in Russian]
8. Иващенко Д.В., Русин И.В., Грачев А.В., и др. Распространенность полиморфизмов генов VKORC1, CYP2C9 и CYP4F2 среди российских пациентов с высоким тромбо-тическим риском, получающих варфарин в амбулаторных условиях. Профилактическая и клиническая медицина. 2013; 1: 100-5. / Ivashchenko D.V., Rusin I.V., Grachev A.V., i dr. Rasprostranennost' polimorfizmov genov VKORC1, CYP2C9 i CYP4F2 sre-di rossiiskikh patsientov s vysokim tromboticheskim riskom, poluchaiushchikh varfarin v ambulatornykh usloviiakh. Profilakticheskaia i klinicheskaia meditsina. 2013; 1: 100-5. [in Russian]
9. Сычев Д.А., Гаврисюк Е.В., Аль-Ахмад Фейсал. Как сделать терапию варфарином максимально эффективной и безопасной. Сердце. 2012; 5: 264-71. / Sychev D.A., Gavrisiuk E.V., Al'-Akhmad Feisal. Kak sdelat' terapiiu varfarinom maksimal'no effektivnoi i bezopasnoi. Serdtse. 2012; 5: 264-71 [in Russian]
10. Сычев Д.А., Кукес В.Г. Отечественный опыт применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина: реальная возможность для российского врача. Consilium Medicum. 2013; 15 (10): 111-5. / Sychev D.A., Kukes V.G. Russian experience of pharmacogenetic testing for warfarin dosing personalization: a real opportunity for a Russian doctor. Consilium medicum. 2013; 15(10): 111-5. [in Russian]
11. Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. и др. Опыт использования фармакогене-тического тестирования для персонализации дозирования варфарина в поликлинических условиях. Тихоокеанский мед. журн. 2015; 1: 60-2. / Gavrisiuk E.V., Sychev D.A., Kazakov R.E. i dr. Opyt ispol'zovaniia farmakogeneticheskogo testirovaniia dlia per-sonalizatsii dozirovaniia varfarina v poliklinicheskikh usloviiakh. Tikhookeanskii med. zhurn. 2015; 1: 60-2. [in Russian]
12. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Кропачева Е.С. и др. Полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1 и антикоагулянтное действие аценокумарола у российских пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Вестн. Российской академии медицинских наук. 2011; 3: 7-9. / Sychev D.A., Ignat'ev I.V., Kropacheva E.S. i dr. Poli-morfizm genov CYP2C9 i VKORC1 i antikoaguliantnoe deistvie atsenokumarola u rossiis-kikh patsientov s vysokim riskom tromboembolicheskikh oslozhnenii. Vestn. Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2011; 3: 7-9. [in Russian]
13. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В. и др. Полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1 не ассоциированы с развитием кровотечений при применении орального антикоагулянта аценокумарола у российских пациентов с высоким тромбоэмболи-ческим риском. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2012; 6: 886-8. / Sychev D.A., Ignat'ev I.V., Emel'ianov N.V. i dr. Polimorfizmy genov CYP2C9 i VKORC1 ne assotsiirova-ny s razvitiem krovotechenii pri primenenii oral'nogo antikoagulianta atsenokumarola u rossiiskikh patsientov s vysokim tromboembolicheskim riskom. Biul. eksperim. biologii i meditsiny. 2012; 6: 886-8. [in Russian]
14. Обжерина А.Ю., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. и др. Носительство аллеля CYP2C9*3 прогнозирует развитие желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с эрозив-но-явзенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки при длительном применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Ремедиум. 2011; 4: 144. / Obzherina A.Iu., Sychev D.A., Kazakov R.E. i dr. Nositel'stvo allelia CYP2C9*3 prognoziruet razvitie zheludochno-kishechnykh krovotechenii u patsientov s erozivno-iavzennymi porazheniiami zheludka i dvenadtsatiperstnoi kishki pri dlitel'nom pri-menenii nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov. Remedium. 2011; 4: 144. [in Russian]
15. Кукес В.Г., Иванец Н.Н., Сычев Д.А. и др. Влияние генетического полиморфизма CYP2D6 и MDR1 на эффективность и безопасность терапии антидепрессантами у пациентов с депрессивными расстройствами в условиях психиатрического стационара. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013; 15 (5): 11-5. / Kukes V.G., Ivanets N.N., Sychev D.A. et al. The influence of CYP2D6 and MDR1 genetic polymorphism on
the antidepressant therapy efficacy and safety in patients with depressive disorders in a psychiatric. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2013; 15 (5): 11-5. [in Russian]
16. Кукес В.Г., Иванец H.H., Сычев Д.А., Псарева Н.А. Фармакогенетика системы цито-хрома Р-450 и безопасность терапии антидепрессантами. Биомедицина. 2014; 1: 67-80. / Kukes V.G., Ivanets N.N., Sychev D.A., Psareva N.A. Farmakogenetika sistemy tsitokhroma R-450 i bezopasnost' terapii antidepressantami. Biomeditsina. 2014; 1: 67-80. [in Russian]
17. Ташенова А.И., Исмагилов Т.Г., Савельева М.И. и др. Влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, на развитие неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационара психиатрического профиля. Биомедицина. 2010; 4: 46-50. / Tashenova A.I., Ismagilov T.G., Savel'eva M.I. i dr. Vliianie polimorfizma gena MDR1, kodiruiushchego R-glikoprotein, na razvitie neblago-priiatnykh pobochnykh reaktsii pri primenenii antidepressantov v usloviiakh statsionara psikhiatricheskogo profilia. Biomeditsina. 2010; 4: 46-50. [in Russian]
18. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей). М.: Литех, 2011. / Sychev D.A. Farmakogeneticheskoe testirovanie: klinicheskaia interpretatsiia rezul'tatov (rekomendatsii dlia praktikuiushchikh vrachei). M.: Litekh, 2011. [in Russian]
19. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Каркищенко В.Н. и др. Частота полиморфных маркеров CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 среди русской популяции и сравнение распространенности CYP2C19*2 у пациентов с ищемической болезнью сердца, получающих клопидогрел, и здоровых добровольцев. Биомедицина. 2013; 1: 117-21. / Mirzaev K.B., Sychev D.A., Karkishchenko V.N. i dr. Chastota polimorfnykh markerov CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 sredi russkoi populiatsii i sravnenie rasprostranennosti CYP2C19*2 u patsientov s ishchemicheskoi bolezn'iu serdtsa, poluchaiushchikh klopido-grel, i zdorovykh dobrovol'tsev. Biomeditsina. 2013; 1: 117-21. [in Russian]
20. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Прокофьев А.Б. Значение фармакогенети-ческого тестирования по CYP2C19 для персонализации применения антиагрегантов в кардиологической практике. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 4: 404-8. / Mirzaev K.B., Sychev D.A., Andreev D.A., Prokof'ev A.B. Znachenie farmakogene-ticheskogo testirovaniia po CYP2C19 dlia personalizatsii primeneniia antiagregantov v kar-diologicheskoi praktike. Ratsion. farmakoterapiia v kardiologii. 2013; 4: 404-8. [in Russian]
21. Мирзаев К.Б., Казаков Р.Е., Смирнов В.В. и др. Влияние метаболической активности изофермента CYP3A4 и полиморфных маркеров гена CYP2C19 на антиагрегантный эффект клопидогрела у больных с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2015; 4: 344-54. / Mirzaev K.B., Kazakov R.E., Smirnov V.V. i dr. Vliianie metabolicheskoi aktivnosti izofermenta CYP3A4 i polimorfnykh markerov gena CYP2C19 na antiagregant-nyi effekt klopidogrela u bol'nykh s ostrym koronarnym sindromom, perenesshikh chres-kozhnoe koronarnoe vmeshatel'stvo. Ratsion. farmakoterapiia v kardiologii. 2015; 4: 344-54. [in Russian]
22. Арсланбекова С.М., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. и др. Взаимосвязь особенностей дозирования варфарина с активностью CYP2C9, оцененной по содержанию лозартана и его метаболита Е-3174 в моче у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Кардиология. 2013; 12: 21-4. / Arslanbekova S.M., Sychev D.A., Kazakov R.E. i dr. Vzaimosviaz' osobennostei dozirovaniia varfarina s aktivnost'iu CYP2C9, otsenennoi po soderzhaniiu lozartana i ego metabolita E-3174 v moche u patsientov s mekhanicheskimi protezami klapanov serdtsa. Kardiologiia. 2013; 12: 21-4. [in Russian]
23. Арсланбекова С.М., Сычев д.А., Мирзаев К.Б. и др. Активность цитохрома Р450 (CYP2C9), оцененная по лозартановому тесту, как прогностический фактор подбора терапевтической дозы варфарина у пациентов в отдаленные сроки после протезирования клапанов сердца. Рос. кардиол. журн. 2015; 10: 70-4. / Arslanbekova S.M., Sychev D.A., Mirzaev K.B. i dr. Aktivnost' tsitokhroma R450 (CYP2C9), otsenennaia po lo-zartanovomu testu, kak prognosticheskii faktor podbora terapevticheskoi dozy varfarina u patsientov v otdalennye sroki posle protezirovaniia klapanov serdtsa. Ros. kardiol. zhurn. 2015; 10: 70-4. [in Russian]
24. Денисенко Н.П., Сычев Д.А., Сизова Ж.М. и др. Частота полиморфизмов гена CYP2C19, ассоциированных с измененным фармакологическим ответом на ингибиторы протонной помпы, у российских пациентов с язвенной болезнью. Молекулярная медицина. 2015; 5: 58-61. / Denisenko N.P., Sychev D.A., Sizova Zh.M. i dr. Chastota polimorfizmov gena CYP2C19, assotsiirovannykh s izmenennym farmakologicheskim otvetom na ingibitory protonnoi pompy, u rossiiskikh patsientov s iazvennoi bolezn'iu. Mole-kuliarnaia meditsina. 2015; 5: 58-61. [in Russian]
25. Sychev DA, Denisenko NP, Sizova ZM, et al. The frequency of CYP2C19 genetic polymorphisms in Russian patients with peptic ulcers treated with proton pump inhibitors. Phar-macogenomics Pers Med 2015; 8: 111-4.
26. Кантемирова Б.И., Сычев Д.А., Стародубцев А.К. и др. Предварительные результаты популяционного исследования полиморфизма гена CYP2D6 у детей разных этнических групп, проживающих в Астраханском регионе. Кубанский научный медицинский вестн. 2012; 1: 63-7. / Kantemirova B.I., Sychev D.A., Starodubtsev A.K. i dr. Pred-
ледите за пульсом^^_
Если пульс идёт &раксан*7з! на приступ... .
Уменьшение симптомов ИБС и ХСН1 Улучшение прогноза ХСН1 Надежный контроль ЧСС1
Комбинированная терапия ср-адреноблокаторами1
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Кораксан" (ивабрадин)
Состав*. Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие каждая 5 мг или 7,5 мг ивабраднна в виде ивабрадина гидрохлорида. Содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Фармакотерапевтичесхая группа*. Актиангинальное средство. Показания к применению*. Стабильная стенокардия у пациентов с нормальным синусовым ритмом: при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов; в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора. Хроническая сердечная недостаточность: для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердеч но-сосудистых заболева ний и госпитализа ци и в связи с усилением сим птомов ХСН) у пациентов с см нусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин. Способ применения и дозы*. Кораксан* следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приёма пищи. Опабильная стенокардия. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки). В зависимости от терапевтического эффекта через 3-4 недели применения суточная доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг2 раза в сутки). Если на фоне терапии препаратом Кораксан* ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин или у больного возникают симптомы, связанные сбрадикардией, необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан* (например, до 2,5 мг (по 1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в сутки). Если при снижении дозы препарата Кораксан* ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то прием препарата следует прекратить. Противопоказания*. Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата; браднкардия (ЧСС в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения)); кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); синдром слабости синусового узла; синоатриальная блокада; нестабильная или острая сердечная недостаточность; наличие искусственного водителя ритма; нестабильная стенокардия; атриовентрикулярная (AV) блокада III степени; одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 ЗА4 (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицинделитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном; беременность и период кормления грудью, женщины детородного возраста, не использующие соответствующих средств контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период лактации»); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучались); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбцин. С осторожностью*. Препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла; во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находнтьсяподпристальным контролем; Кораксан* противопоказа н, если до начала тера пии ЧСС в покое составляет менее 60 уд/ми н (см. раздел «Противопогазания»), Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин или у пациента возни кают симптомы, связанные с брадигардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то приём препарата Кораксан* следует прекратить. Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT; одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременный прием умеренных ингибиторов изоферментов цитохрома CYP3A4 и грейпфрутового сока; бессимптомная дисфункция левого желудочка; хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; атриовентрикулярная блокада II степени; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; одновременное применение с блошорами «медленных» кальциевых каналов (БМКК),урежающими ЧСС такими как верапамил или дилтиазем. При возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию прием препарата Кораксан* следует прекратить за 24 часа до ее проведения. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан0, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*. Противопоказано: сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Нерекомендовано: с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (дилтиазем или верапамил). С осторожностью: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, индукторы изофермента CYP3A4, грейпфрутовый сок. Беременность и период лактации*. Препарат Кораксан* противопоказан для применения при беременности и кормлении грудью. Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций*. Возможное возникновение временного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время. Побочное действие*. Очень часто: изменения световосприятия (фотопсия). Часто: нечеткость зрения, брадигардия, AV-блокада I степени; желудочковая экстрасистолия, головная боль, головокружение, кратковременное повышение АД. Нечасто: ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, тошнота, запор, диарея, одышка, вертиго, спазмы мышц, гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатннина в плазме крови, выраженное снижение АД. Очень редко: фибрилляция предсердий, AV-блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла. Неуточненной частоты: обморок, кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отек, крапивница, астения, повышенная утомляемость, недомогание, диплопия, ухудшение зрения. Передозировка*. Фармакологическое действие*. Действие Кораксана основано исключительно на снижении ЧСС, благодаря селективному и специфическому ннгибированию ионных токов 1,-синусового узла. Снижение ЧСС приводит к нормализации потребления кислорода тканями сердца, Кора кон* т дозозависимо снижает ЧСС и обеспечивает высокую антнишемическую и антиангинальную эффективность. Форма выпуска*. Таблетки, покрытые пленоч ной оболочкой, 5 мг и 7,5 мг. По 14 таблеток в блистер (П ВХ/Ал). По 1,2 ил и 4 блистера с и нстру кцией по медицинсхому п рименени ю в пачку ¡2 картонную. При расфасовке (упаковке) на российском предприятии ООО «Сердико»: по 14 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 1,2 или 4 блистера с £ инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.
'Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. 7. Инструкция по медицинскому применению препарата Кораксан* (ивабрадин)
Представительство АО «Лаборатории Сервье»: ^
115054, г Москва, Павелецкая пл, д.2, стр.3. — ** .-
Тел.: (495) 937-0700, факс (495) 937-0701 W SERVIER
varitel'nye rezul'taty populiatsionnogo issledovaniia polimorfizma gena CYP2D6 u detei raznykh etnicheskikh grupp, prozhivaiushchikh v Astrakhanskom regione. Kubanskii na-uchnyi meditsinskii vestn. 2012; 1: 63-7. [in Russian]
27. Almazroo OA, Miah MK, Venkataramanan R. Drug Metabolism in the Liver. Clin Liver Dis 2017;1:1-20.
28. Lancaster CS, Bruun GH, Peer CJ et al. OATP1B1 polymorphism as a determinant of erythromycin disposition. Clin Pharmacol Ther 2012; 5: 642-50.
29. Link E, Parish S, Armitage J et al. SEARCH Collaborative Group. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy a genome wide study. N Engl J Med 2008; 8: 789-99.
30. Sychev DA, Shuev GN, Chertovskih JV et al. The frequency of SLCO1B1*5 polymorphism genotypes among russian and sakha (yakutia) patients with hypercholesterolemia. Phar-macogenomics Pers Med 2016; 9: 59-63.
31. Чертовских Я.В., Шуев Г.Н., Попова H.B. и др. Полиморфизм гена SLCO1B1, ассоциированный с развитием миопатии при приеме статинов, у пациентов с гиперли-пидемией русских и якутов (саха). Молекулярная медицина. 2016; 1: 54-8. / Chertov-skikh Ia.V., Shuev G.N., Popova N.V. i dr. Polimorfizm gena SLCO1B1, assotsiirovannyi s razvitiem miopatii pri prieme statinov, u patsientov s giperlipidemiei russkikh i iakutov (sakha). Molekuliarnaia meditsina. 2016; 1: 54-8. [in Russian]
32. Сычев Д.А., Корж A.B., Грачев A.B., Князева Г.П. Частота генотипов по аллельно-му варианту SLCO1B1*5, ассоциированному c высоким риском развития миопатий при применении статинов, у российских пациентов с гиперлипидемиями. Биомедицина. 2011; 4: 135-7. / Sychev D.A., Korzh A.V., Grachev A.V., Kniazeva G.P. Chastota genotipov po allel'nomu variantu SLCO1B1*5, assotsiirovannomu c vysokim riskom razvi-tiia miopatii pri primenenii statinov, u rossiiskikh patsientov s giperlipidemiiami. Biomeditsi-na. 2011; 4: 135-7. [in Russian]
33. Шуев Г.Н., Сычев Д.А., Хохлов A.A. и др. Частота встречаемости генотипов ал-лельного варианта гена SLCO1B1*5 у российских пациентов с гиперлипидемией при приеме статинов и без них. Молекулярная медицина. 2014; 2: 25-8. / Shuev G.N., Sychev D.A., Khokhlov A.A. i dr. Chastota vstrechaemosti genotipov allel'nogo vari-anta gena SLCO1B1*5 u rossiiskikh patsientov s giperlipidemiei pri prieme statinov i bez nikh. Molekuliarnaia meditsina. 2014; 2: 25-8. [in Russian]
34. Сычев Д.А., Шуев Г.Н., Прокофьев А.Б. Прикладные аспекты фармакогенетического тестирования по SLCO1B1*5 для прогнозирования развития статин-индуци-рованной миопатии и персонализации применения статинов. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 6: 698-700. / Sychev D.A., Shuev G.N., Prokof'ev A.B. Pri-kladnye aspekty farmakogeneticheskogo testirovaniia po SLCO1B1*5 dlia prognozirovani-ia razvitiia statin-indutsirovannoi miopatii i personalizatsii primeneniia statinov. Ratsion. farmakoterapiia v kardiologii. 2013; 6: 698-700. [in Russian]
35. Rozhkov A, Sychev DA, Kazakov RE. ABCB1 polymorphism and acenocoumarol safety in patients with valvular atrial fibrillation. Int J Risk Saf Med 2015; 27: 15-6.
36. Сычев Д.А., Синицина И.И., Захарова Г.Ю., Савельева М.И. и др. Практические аспекты применения апиксабана в клинической практике: взгляд клинического фармаколога. Рацион.фармакотерапия в кардиологии. 2015; 2: 209-16. / Sychev D.A., Sinitsina I.I., Zakharova G.Iu., Savel'eva M.I. i dr. Prakticheskie aspekty primeneniia apiksabana v klinicheskoi praktike: vzgliad klinicheskogo farmakologa. Ratsion. farmako-terapiia v kardiologii. 2015; 2: 209-16. [in Russian]
37. Chertovskikh YV, Malova EU, Maksimova NR et al. VKORC1 polymorphisms and warfarin maintenance dose in population of Sakha (Yakuts). Int J Risk Saf Med 2015; 27: 17-8.
38. Иващенко Д.В., Русин И.В., Грачев А.В. и др. Распространенность полиморфизмов генов VKORC1, CYP2C9 и CYP4F2 среди российских пациентов с высоким тромбо-тическим риском, получающих варфарин в амбулаторных условиях. Профилактическая и клиническая медицина. 2013; 1: 100-5. / Ivashchenko D.V., Rusin I.V., Grachev A.V. i dr. Rasprostranennost' polimorfizmov genov VKORC1, CYP2C9 i CYP4F2 sredi rossiiskikh patsientov s vysokim tromboticheskim riskom, poluchaiushchikh varfarin v am-bulatornykh usloviiakh. Profilakticheskaia i klinicheskaia meditsina. 2013; 1: 100-5. [in Russian]
39. Арсланбекова С.М., Голухова Е.З., Сычев Д.А. и др. Особенности подбора терапевтических доз варфарина у пациентов с полиморфизмом гена VKORC1-G3673A, после протезирования клапанов сердца, в условиях полифармакотерапии. Бюл. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания.
2014; 3S: 130. / Arslanbekova S.M., Golukhova E.Z., Sychev D.A. i dr. Osobennosti podbora terapevticheskikh doz varfarina u patsientov s polimorfizmom gena VKORC1-G3673A, posle protezirovaniia klapanov serdtsa, v usloviiakh polifarmakoterapii. Biul. NTsSSKh im. A.N.Bakuleva RAMN. Serdechno-sosudistye zabolevaniia. 2014; 3S: 130. [in Russian]
40. Ivashchenko D, Rusin I, Sychev D, Grachev A. The frequency of CYP2C9, VKORC1, and CYP4F2 polymorphisms in russian patients with high trombotic risk. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2014; 12: 517-21.
41. Чикало А., Грознова И., Имагилов Т. и др. Генетический предиктор реакции гиперчувствительности немедленного типа, вызванных бета-лактамными антибиотиками. Врач. 2013; 3: 87-8. / Chikalo A., Groznova I., Imagilov T. i dr. Geneticheskii prediktor reaktsii giperchuvstvitel'nosti nemedlennogo tipa, vyzvannykh beta-laktamnymi antibiotikami. Vrach. 2013; 3: 87-8. [in Russian]
42. Грознова И.Е., Чикало А.О., Бердникова Н.Г. и др. Ассоциация полиморфизма гена IL-4 Ralfa с развитием реакций гиперчувствительности немедленного типа на бета-лактамные антибиотики. Молекулярная медицина. 2013; 1: 51-3. / Groznova I.E., Chikalo A.O., Berdnikova N.G. i dr. Assotsiatsiia polimorfizma gena IL-4 Ralfa s razvitiem reaktsii giperchuvstvitel'nosti nemedlennogo tipa na beta-laktamnye antibiotiki. Molekuli-arnaia meditsina. 2013; 1: 51-3. [in Russian]
43. Грознова И.Е., Сычев Д.А., Бердникова Н.Г., Чикало А.О. Генетические предикторы лекарственной аллергии на бета-лактамные антибиотики. Биомедицина. 2013; 1: 123-9. / Groznova I.E., Sychev D.A., Berdnikova N.G., Chikalo A.O. Geneticheskie pre-diktory lekarstvennoi allergii na beta-laktamnye antibiotiki. Biomeditsina. 2013; 1: 123-9. [in Russian]
44. Кантемирова Б.Р., Сычев Д.А. Персонализированная фармакотерапия у детей на основе изучения индивидуальной скорости биотрансформации лекарств. Врач. 2013; 7: 25-7. / Kantemirova B.R., Sychev D.A. Personalizirovannaia farmakoterapiia u detei na osnove izucheniia individual'noi skorosti biotransformatsii lekarstv. Vrach. 2013; 7: 25-7. [in Russian]
45. Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н., Гафуров Д.М. и др. Распространенность полиморфного маркера CYP2C19*2 (CG681A, RS4244285) и его значение для персонализации фармакотерапии в популяции горцев Дагестана. Рос. мед. вести. 2014; 2: 57-62. / Mirzaev K.B., Mammaev S.N., Gafurov D.M. i dr. Rasprostranennost' polimorfnogo marke-ra CYP2C19*2 (SG681A, RS4244285) i ego znachenie dlia personalizatsii farmakoterapii v populiatsii gortsev Dagestana. Ros. med. vesti. 2014; 2: 57-62. [in Russian]
46. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. / Kukes V.G., Grachev S.V., Sychev D.A., Ramenskaia G.V. Metabolizm lekarstven-nykh sredstv: nauchnye osnovy personalizirovannoi meditsiny. M.: GEOTAR-Media, 2008. [in Russian]
47. Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А. и др. Клинико-экономический анализ применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования непрямого антикоагулянта варфарина в клинической практике. Медицинская генетика. 2013; 1: 36-9. / Gerasimova K.V., Avksent'eva M.V., Sychev D.A. i dr. Kliniko-ekonomicheskii analiz primeneniia farmakogeneticheskogo testirovaniia dlia personalizat-sii dozirovaniia nepriamogo antikoagulianta varfarina v klinicheskoi praktike. Meditsin-skaia genetika. 2013; 1: 36-9. [in Russian]
48. Назаренко Г.И., Пающик С.А., Отделенов В.А. и др. Оптимизация профилактики венозных тромбозов и эмболий в стационаре с использованием информационных технологий. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2014; 4: 425-31. / Nazarenko G.I., Paiushchik S.A., Otdelenov V.A. i dr. Optimizatsiia profilaktiki venoznykh trombozov i embolii v statsionare s ispol'zovaniem informatsionnykh tekhnologii. Ratsion. farmakoterapiia v kardiologii. 2014; 4: 425-31. [in Russian]
49. Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Яшина Л.П., и др. Разработка онтологии технологических карт ведения пациентов многопрофильного стационара при моделировании медицинских технологических процессов. Искусственный интеллект и принятие решений. 2014; 2: 68-77. / Nazarenko G.I., Kleimenova E.B., Iashina L.P., i dr. Raz-rabotka ontologii tekhnologicheskikh kart vedeniia patsientov mnogoprofil'nogo statsiona-ra pri modelirovanii meditsinskikh tekhnologicheskikh protsessov. Iskusstvennyi intellekt i priniatie reshenii. 2014; 2: 68-77. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Сычев Дмитрий Алексеевич - д-р мед. наук, проф., проф. РАН, чл.-кор. РАН, проректор по развитию и инновациям ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: dmitry.alex.sychev@gmail.com
Шуев Григорий Николаевич - аспирант каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО, врач-терапевт клиники ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: shuevgrigorii@gmail.com Торбенков Егор Сергеевич - аспирант каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: torbenkov_egor@mail.ru Адрианова Мария Александровна - ассистент каф. терапии и подростковой медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: mawalusa@gmail.com
