CC BY
25
ДОСТИЖЕНИЯ НАУКИ В ПРАКТИКУ
УДК 616.36:577.15
© Б.И. Кантемирова, Н.В. Тимофеева, Д.А. Сычев, А.К. Стародубцев, В.И. Григанов, А.А. Шилова, 2011
Б.И. Кантемирова1, Н.В. Тимофеева1, Д.А. Сычев2, А.К. Стародубцев2,
В.И. Григанов1, А.А. Шилова1
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА CYP2C19 У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В АСТРАХАНСКОМ РЕГИОНЕ
1ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 2ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
Минздравсоцразвития России
Впервые в Астраханском регионе у детей русской, татарской, калмыцкой, ингушской и чеченской этнической группы определено носительство «медленного» аллельного варианта полиморфизм гена CYP2C19*2 (G681A). Выявлена разная частота встречаемости полиморфного генотипа GG, гетерозиготного GА и гомозиготного АА по аллельному варианту CYP2C19*2, носительство которых ассоциировано с низкой активностью CYP2C9 и медленной скоростью метаболизма лекарственных средств субстратов CYP2C9. Генотипы АА и GA выявлены у 12-38% детей, что необходимо учитывать при назначении лекарственных средств- субстратов CYP2C19, с целью снижения риска нежелательных побочных реакций.
Ключевые слова: биотрансформация, полиморфизм генов, цитохром Р450, этнические группы, медленные метабо-лизаторы.
B.I. Kantemirova, N.V. Timofeeva, D.A. Sychev, A.K. Starodubtsev, V.I. Griganov, A.A. Shilova
A COMPARATIVE STUDY OF CYP2C19 GENE POLYMORPHISM IN CHILDREN LIVING
IN THE ASTRAKHANIAN REGION
For the first time in the Astrakhanian region among children of Russian, Tatar, Kalmyk, Chechen and Ingush ethnic groups there was defined the presence of allelic variant gene polymorphism CYP2C19 * 2 (G681A). Different frequency of polymorphic genotypes GG, GA heterozygous and homozygous AA for allelic variants CYP2C19 * 2 carrier which were associated with low activity of CYP2C9 and the slow rate of metabolism of drugs substrates of CYP2C9 was found. Genotypes AA and GA were detected in 12-39% of children that must be considered when prescribing substrates, CYP2C19, in order to reduce the risk of unfavourable side reactions.
Key words: biotransformation, gene polymorphism, ethnic groups, slow metabolisators.
Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых уче-ных-кандидатов наук за проект «Разработка алгоритмов персонализированной фармакотерапии в педиатрии на примере Астраханского региона» (МК-1767.2011. 7).
Проблема безопасной фармакотерапии у детей имеет свою особую актуальность. Обусловлено это несколькими причинами. Для 75% детских заболеваний не существует специальных, педиатрических препаратов, учитывающих физиологические, возрастные особенности детского организма, мало данных по безопасности применения препаратов у детей и недостаточно специфических педиатрических лекарственных форм, приемлемых по органолептическим свойствам и физическим параметрам [7, 9].
Более 50% лекарственных средств (ЛС) назначаются нерационально, 50% пациентов неправильно применяют ЛС, 10% всех госпитализаций связано с побочным действием ЛС, а 70-80% ЛС, применяемых в педиатрии, не проходили клинические испытания на детях [1].
По мнению Л. С. Намазовой, рискованная практика «Label-off», когда детям назначаются лекарственные средства, разработанные для взрослых, сопутствует употреблению 90% лекарств, назначаемых новорожденным, 45% лекарств, назначаемых в больнице, 10-20% лекарств, назначаемых амбулаторно [8].
В программе Всемирной организации здравоохранения «Укрепление безопасности лекарственных средств для детей», которая была опубликована 21 сентября 2007 года, подчеркивается, что фармакокинетика лекарственных веществ в детском организме существенно отличается от таковой у взрослых [18]. Это связано с различными возрастными анатомо-физиологическими особенностями детского организма. В разные возрастные периоды существуют различные пропорции воды, жира и белков, что влияет на распределение и концентрацию препаратов, имеют место функциональные особенности печени и почек, что влечет за собой изменения биотрансформации и экскреции, желудочно-кишечного тракта, что влияет на абсорбцию. У детей 1-2-х лет клиренс лекарственных препаратов выше, чем у взрослых, что нередко требует назначения более высоких доз лекарственных препаратов в пересчете на килограмм массы [3, 9, 13]. У новорожденных и младенцев содержание плазменных белков, способных связывать лекарственные средства, снижено, что ведет к повышению концентрации «свободного» вещества в плазме крови и нередкому развитию токсических эффектов [3, 9, 13]. Яркий
клинический пример фармакокинетических возрастных отличий - более сильный, практически в 2 раза, супрессивный эффект циклоспорина у грудных детей в сравнении со старшими детьми [9].
Возрастные отличия носят не только количественный, но и качественный характер. Так, существуют разные пути метаболизма парацетамола у детей раннего возраста (конъюгация с сульфатами) в сравнении с подростками (конъюгация с глюкуроновой кислотой) [3, 9, 13].
В программе ВОЗ указано, что в настоящее время для многих препаратов отсутствуют надежные клинические данные об особенностях метаболизма веществ в детском организме, что объективно увеличивает риск побочных эффектов [18].
В этой ситуации возникает необходимость поиска методологии рационального, основанного на принципах доказательной медицины, персонализированного выбора лекарственного препарата, обеспечивающего максимальную индивидуальную эффективность и безопасность, позволяющего сформировать культуру потребления лекарственных средств в педиатрической практике, для предотвращения нежелательных побочных реакций.
Известно, что более 60% всех лекарственных препаратов, имеющихся на фармацевтическом рынке, представлено липофильными веществами, для элиминации которых нужна биотрансформация, преследующая цель перевести липофильное, не растворимое в воде вещество в гидрофильное, легко удаляющееся из организма через почки.
Ведущая роль в процессе биотрансформации лекарственных препаратов в печени принадлежит изоферментам системы цитохрома Р450 [6, 9, 11]. В настоящее время известно более тысячи изоферментов цитохрома Р450. Лекарственные вещества могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом различные изоферменты способны метаболизировать одно вещество в различных участках его молекулы. Наиболее важными для метаболизма лекарственных средств и наиболее хорошо изученными являются СУР1А1, СУР1А2, СУР2А6, СУР2В6, СУР2Б6, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Е1, СУР3А4 [2, 6, 9, 11].
Приоритетным в формировании индивидуального ответа организма ребенка на лекарственный препарат является наследственная предрасположенность, изучение которой стало возможным благодаря развитию молекулярной генетики [2, 9, 11].
По данным литературных источников именно генетические особенности пациентов определяют до 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность ЛС или нежелательные лекарственные реакции (НЛР) [21, 24].
Исследования полиморфизма генов, кодирующих выработку ферментных систем, участвующих в метаболизме лекарственных средств, в различных этнических группах детей позволяют обнаруживать новые аллельные варианты генов цитохрома Р450, учет которых необходим при проведении персонализированной фармакотерапии.
В Астраханском регионе фармакогенетические исследования в различных этнических группах имеют свою особую актуальность, поскольку Астрахань является, пожалуй, самым многонациональным городом России. Здесь проживает более 150 национальностей, среди которых: казахи, калмыки, чеченцы, ингуши, дагестанцы, русские, татары. Наибольшие по численности можно выделить следующие этнические группы: русские, казахи, калмыки, татары, этнические группы народностей Северного Кавказа - ингуши, чеченцы, дагестанцы, карачаевцы и черкесы [10].
СУР2С19 - представляет собой белок, состоящий из 490 аминокислотных остатков, имеющих молекулярную массу 55 кДа. Ген СУР2С19 находится в 10 хромосоме, локусе 10q24.1 -24.3. Субстратами являются амитриптилин, вальпроевая кислота, гексобарбитал, диазепам, дивольпроекс-натрий, имипрамин, индометацин, карисопродол, кломипрамин, лансопразол, моклобемид, нелфинавир, нилутамид, омепразол, пантопразол, при-мидон, прогестерон, прогуанил, пропранолол, рабепразол, ритонавир, тенипозид, фенитоин, фенобарбитал, циклофосфамид, циталопрам, эзомепразол, варфарин, мефенитоин, мефобарбитал. Индукторы: карбамазепин, фенобарбитал, преднизон, рифампин. Ингибиторы: индометацин, кетоконазол, модафинил, пароксетин, пробе -ницид, рабепразол, ритонавир, тиклопедин, толбутамид, топирамат, троглитазон, хлорамфеникол, циметидин, флуоксетин. Ген СУР2С19 имеет ряд мутаций. Распространенность медленного типа метаболизма среди европейского населения составляет 2-5%, среди азиатского 15-20% [6, 11].
В Российской Федерации изучено клиническое значение полиморфизма гена СУР2С19 при применении ингибиторов протонного насоса у больных с кислотозависимыми заболеваниями. Подавляющее большинство больных с кислотозависимыми заболеваниями имеют ОО генотип по СУР2С19*2 и, соответственно, быстро метаболизируют ингибиторы протонного насоса, что необходимо учитывать при подборе дозы препаратов [4, 13]. Есть работы по изучению полиморфизма гена СУР2С19 и его влияние на формирование аллергических заболеваний у татар в Республике Башкортостан [12]. Проведены работы по изучению влияния полиморфизма СУР2С19 на реактивность тромбоцитов, фармакокинетику и фармакодинамику клопидогреля, а также частоту развития сердечно-сосудистых событий и осложнений [5, 14, 17, 19, 20]. Доказано протективное действие полиморфного аллеля СУР2С19*17 на сердечно-сосудистые осложнения в постинфарктном периоде [19, 22]. Работами ряда авторов продемонстрирована связь осложнений у пациентов после коронарного стентирования с наличием полиморфного аллеля СУР2С19*2 [23]. Описан полиморфизм СУР2С19 у молодых людей, получавших клопидогрель после перенесенного инфаркта миокарда, и его влияние на частоту побочных эффектов клопидогреля [15]. Показана важность генотипирования СУР2С19 при проведении комбинированной терапии кло-
пидогрелем и омепразолом в постинфарктном периоде у лиц, имеющих кровотечения в анамнезе в связи с язвенной болезнью желудочно-кишечного тракта [16].
В доступной литературе, сведений, касающихся изучения полиморфизма СУР2С19 у детей, в зависимости от этнической принадлежности, мы не встретили. В то же время, учитывая участие изофермента СУР2С19 в метаболизме большого количества лекарственных препаратов, изучение его полиморфизма у детей является важным аспектом при проведении терапии противосудорожными препаратами, нестероидными противовоспалительными средствами, антикоагулянтами, противовирусными средствами, цитостатиками, ингибиторами протонной помпы и др.
Цель исследования: изучить частоты генотипов СУР2С19 по полиморфному маркеру О681А у детей, принадлежащих различным этническим группам, проживающих на территории Астраханского региона.
Материалы и методы исследования. Работа выполнена на кафедре педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых ученых - кандидатов наук за проект «Разработка алгоритмов персонализированной фармакотерапии в педиатрии на примере Астраханского региона» (МК-1767.2011.7). В исследование вошли 208 детей, различных этнических групп: русские - 52 человека, калмыки - 45, ингуши - 35, чеченцы - 41, татары - 35 человек. Возраст обследуемых от 1 года до 18 лет. Обследование проводилось при добровольном согласии ребенка или его родителей, после ознакомления с целями и задачами исследования. Научное исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (протокол № 10 от 12.11.2010). Этническая принадлежность определялась тем, как себя сами идентифицировали оба родителя. При формировании этнических групп в исследование не вошли дети, рожденные от смешанных браков, близкие родственники в пределах одной семьи (братья и сестры). В качестве биологического материала использовалась цельная кровь, полученная из кубитальной вены, собранная в пробирки с ЭДТА. Определение полиморфизма СУР2С19 осуществляли методом полимеразной цепной реакции, предварительно выделив ДНК из образцов крови.
Статистическую обработку результатов осуществляли методами непараметрической статистики, с использованием программы ОгарИРаё. Для изучения распределения частот полиморфизма СУР2С19 использовали метод х2 (уравнение Пирсона с поправкой Йетса) и метод Фишера. Для изучения равновесного распределения частот генотипов СУР2С19 в исследуемых этнических группах использовали формулу Харди-Вайнберга. Значения считались достоверными при р>0,05.
Результаты и их обсуждение. При изучении равновесного распределения частот генотипов СУР2С19 по полиморфному маркеру О681А в общей выборке (п=208), согласно уравнению Харди-Вайнберга, было установлено, что группа исследования соответствует равновесию Харди-Вайнберга - х2=0,8242, р=0,3640 (р>0,05), что свидетельствует о репрезентативности выборки. Во всех наблюдаемых нами этнических группах также отмечено соответствие равновесному распределению частот генотипов СУР2С19 по полиморфному маркеру О681А, согласно уравнению Харди-Вайнберга: в группе детей русской национальности х2=0,7830, р=0,3762 (р>0,05), в группе детей татарской национальности х2=0,2976, р=0,5854(р>0,05). В калмыцкой этнической группе х2=0,3240, р=0,5692 (р>0,05), в группе лиц ингушской национальности х2=0,1212, р=0,7277 (р>0,05). В чеченской этнической группе х2=0,3267, р=0,5676 (р>0,05).
При сравнении частот генотипов СУР2С19 по полиморфному маркеру О681А у детей русской и чеченской национальности (табл. 1) разница в частотах распределения оказалась недостоверной (х2=0,2061 р=0,6499; метод Фишера - р=0,6064). Примерно с одинаковой частотой встречался генотип СУР2С19 ОО. В группе русских детей он составил 77%, в группе детей чеченской национальности 82%. Гетерозиготный полиморфизм СУР2С19 ОА был выявлен у 23% русских и 18% чеченских детей.
Таблица 1
Сравнение частот генотипов по полиморфному маркеру (CYP2C19*2) CYP2C19
у русских и чеченцев
Тип Русские п=52 Чеченцы п=41
ОО 40 (77%) 34 (82%)
ОА+АА 12 (23%) 7 (18%)
Метод х2, х2=0,2061, р=0,6499 (не достоверно)
Тип Русские п=52 Чеченцы п=41
ОО 40 (77%) 34 (82%)
ОА+АА 12 (23%) 7 (18%)
Метод Фишера, р=0,6064 (не достоверно).
При сравнении частот генотипов СУР2С19 по полиморфному маркеру О681А у детей русской и татарской национальности разница в частотах распределения оказалась также недостоверной (метод х2, х2=0,005781, р=0,9394; метод Фишера, - р=0,7965) (табл. 2). Одинаково часто в обеих этнических группах встречался дикий тип ОО: 77% у детей русской национальности и 80% у детей татарской. Полиморфизм ОА СУР2С19 по полиморфному маркеру О681А был несколько выше у детей русской национальности - 23% по
сравнению с детьми татарской национальности - 17%. Полиморфизм АА СУР2С19 по полиморфному маркеру О681А обнаружен у детей татарской национальности - 3%. У детей русской национальности он не выявлен.
Таблица 2
Сравнение частот генотипов по полиморфному маркеру G681A (CYP2C19*2) CYP2C19
у русских и татар
Тип Русские п=52 Татары п=35
ОО 40 (77%) 28 (80%)
ОА+АА 12 (23%) 7 (20%)
Метод х2, х 2=0,005781, р=0,9394 (не достоверно)
Тип Русские п=52 Татары п=35
ОО 40 (77%) 28 (80%)
ОА+АА 12 (23%) 7 (20%)
Метод Фишера, р=0,7965 (не достоверно).
При сравнении частот распределения генотипов СУР2С19 по маркеру О681А у русских и калмыков статистически достоверной разницы в распределении частот полиморфных аллелей СУР2С19 в нашем исследовании мы не выявили (табл. 3). Генотип ОО встречался у 77% русских детей и 62% детей калмыцкой национальности. Медленный тип метаболизма (суммарный гетерозиготный ОА и гомозиготный АА) наблюдался у 23% русских детей и 38% калмыков. Метод х2, х2=1,836, р=0,1755; метод Фишера - р=0,1262.
Таблица 3
Сравнение частот генотипов по полиморфному маркеру 068^ (CYP2C19*2) по CYP2C19
у русских и калмыков
Тип Русские п=52 Калмыки п=45
ОО 40 (77%) 28 (62%)
ОА+АА 12 (23%) 17 (38%)
Метод х , X =1,836, р=0,1755 (не достоверно)
Тип Русские п=52 Калмыки п=45
ОО 40 (77%) 28 (62%)
ОА+АА 12 (23%) 17 (38%)
Метод Фишера, р=0,1262 (не достоверно)
В группах детей русской и ингушской национальностей полиморфные типы гена СУР2С19, идентифицируемые по маркеру О681А были распределены примерно равномерно, без статистически достоверной разницы. Генотип ОО встречался у 77% русских детей и 88% детей ингушской национальности (табл. 4). Генотип ОА СУР2С19 по полиморфному маркеру О681А и генотип АА встречался у 23% русских и 12% ингушских детей. Метод х2, х2=1, 195, р=0,2744; метод Фишера - р=0,2593.
Таблица 4
Сравнение частот генотипов по полиморфному маркеру 068^ (CYP2C19*2) по CYP2C19
у русских и ингушей
Тип Русские п=52 Ингуши п=35
ОО 40 (77%) 31 (88%)
ОА+АА 12 (23%) 4 (12%)
Метод х2, х2=1,195, р=0,2744 (не достоверно)
Тип Русские п=52 Ингуши п=35
ОО 40 (77%) 28 (88%)
ОА+АА 12 (23%) 17 (12%)
Метод Фишера, р=0,2593 (не достоверно)
Сравнивая распределение частот генотипов по полиморфному маркеру О681А (СУР2С19*2) СУР2С19 у детей калмыков и татар было выявлено практически равномерное распределение полиморфных аллелей ОО, ОА, АА без статистически достоверной разницы (табл. 5). Метод х, X =2,177, р=0,1401; метод Фишера -р=0,1392. Наличие дикого типа ОО наблюдалось у 62% калмыков и 80% татар. Генотип ОА СУР2С19 по поли-
морфному маркеру О681Л был выявлен у 36% калмыков и 17% татар. Генотип АА наблюдался в 2% случаев у детей калмыцкой национальности и 3% татарской.
Таблица 5
Сравнение частот генотипов по полиморфному маркеру G681A (CYP2C19*2) CYP2C19
у калмыков и татар
Тип Калмыки п=45 Татары п=35
ОО 28 (62%) 28 (80%)
ОА+АА 17 (38%) 7 (20%)
Метод х , х =2,177, р=0,1401 (не достоверно)
Тип Калмыки п=45 Татары п=35
ОО 28 (62%) 28 (80%)
ОА+АА 17 (38%) 7 (20%)
Метод Фишера, р=0,1392 (не достоверно).
Сравнивая распределение частот генотипов по полиморфному маркеру О681А (СУР2С19*2) СУР2С19 у калмыков и ингушей, выявлены выраженные статистически достоверные отличия - метод х2, х2=5,765, р=0,0163; метод Фишера - р=0,0102 (табл. 6). Наличие дикого типа ОО наблюдалось у 62% калмыков и 88% ингушей. Генотип ОА СУР2С19 по полиморфному маркеру О681А выявлен у 36% калмыков и 12% ингушей. Генотип АА СУР2С19 по полиморфному маркеру О681А был обнаружен только у детей калмыцкой национальности - 2%.
Таблица 6
Сравнение частот генотипов по полиморфному маркеру G681A (CYP2C19*2) CYP2C19
у калмыков и ингушей
Тип Калмыки п=45 Ингуши п=35
ОО 28 (62%) 31 (88%)
ОА+АА 17 (38%) 4 (12%)
Метод х , х =5,765, р=0,0163 (выраженные статистически достоверные различия)
Тип Калмыки п=45 Ингуши п=35
ОО 28 (62%) 31 (88%)
ОА+АА 17 (38%) 4 (12%)
Метод Фишера р=0,0102 (выраженные статистически достоверные различия).
При сравнении частоты распределения полиморфных генов по маркеру О681Л (СУР2С19*2) СУР2С19 у калмыков и чеченцев выявлены статистически достоверные различия в частотах встречаемости дикого типа
ОО, гетерозиготного ОЛ и гомозиготного АА - метод х2, Х2=3,6, р=0,0289; метод Фишера - р=0,0280 (табл. 7). Полиморфный тип ОО встречался 62% калмыков и 82% чеченцев. Гетерозиготный тип ОЛ встречался у 36% детей калмыцкой национальности и 18% чеченской. Гомозиготный тип ЛЛ СУР2С19 по маркеру О681Л у представителей чеченской этнической группы не обнаружен.
Таблица 7
Сравнение частот генотипов по полиморфному маркеру в68^ (CYP2C19*2) CYP2C19
у калмыков и чеченцев
Тип Калмыки п=45 Чеченцы п=41
ОО 28 (62%) 34 (82%)
ОА+АА 17 (38%) 7 (18%)
Калмыки п=45 Чеченцы п=41
ОО 28 (62%) 34 (82%)
ОА+АА 17 (38%) 7 (18%)
Метод Фишера, р=0,0280 (значительная статистически достоверная разница).
При сравнении частот распределения полиморфных генотипов по маркеру О681А СУР2С19 у детей татарской и ингушской национальности, установлено, что частота встречаемости трех типов ОО, ОА, АА практически одинаково равномерно распределена в обеих этнических группах (табл. 8). Разница оказалась статистически не достоверна. Дикий тип ОО выявлен у 80% татар и 88% ингушей. Генотип ОА СУР2С19 по маркеру О681А наблюдался у 17% татар и 12% детей ингушской национальности. Генотип АА СУР2С19 по маркеру О681А выявлен только у детей татарской национальности и составил 3%. Метод х2, х2=0,4314, р=0,5113; метод Фишера - р=0,5130.
Таблица 8
Сравнение частот генотипов по полиморфному маркеру G681A (CYP2C19*2) CYP2C19 ______________________________у татар и ингушей_____________________________
Тип Татары п=35 Ингуши п=35
ОО 28 (80%) 31 (88%)
ОА+АА 7 (20%) 4 (12%)
Метод х2, %2=0,4314, р=0,5113 (не достоверно)
Татары п=35 Ингуши п=35
ОО 28 (80%) 31 (88%)
ОА+АА 7 (20%) 4 (12%)
Метод Фишера, р=0,5130 (не достоверно).
В группах детей татарской и чеченской национальности полиморфные типы СУР2С19 встречались также, примерно с одинаковой частотой. Дикий тип ОО встречался у 80% татар и 82% чеченцев. Медленными ме-таболизаторами (ОА+АА) в группе татар оказались 20% детей, в группе детей чеченской национальности - 18% (табл. 9). Метод х2, х2=0,00097, р=0,9751; метод Фишера - р=0,7743.
Таблица 9
Сравнение частот генотипов по полиморфному маркеру 068^ (CYP2C19*2) по CYP2C19
у татар и чеченцев
Тип Татары п=35 Чеченцы п=41
ОО 28 (80%) 34 (82%)
ОА+АА 7 (20%) 7 (18%)
Метод х2, х2=0,00097, р=0,9751 (не достоверно)
Тип Татары п=35 Чеченцы п=41
ОО 28 (80%) 34 (82%)
ОА+АА 7 (20%) 7 (18%)
Метод Фишера, р=0,7743 (не достоверно)
При сравнении частот распределения полиморфных генотипов по маркеру О681А СУР2С19 у детей ингушской и чеченской национальности статистически достоверной разницы распределения не выявлено (табл. 10). Метод х2, х2=0,1370, р=0,7113; метод Фишера - р=0,5327. Дикий тип ОО выявлен у 88% детей ингушской национальности и 82% чеченской. Генотип ОА СУР2С19 по маркеру О681А наблюдался у 12% ингушей и 18% детей чеченской национальности. Генотип АА СУР2С19 по маркеру О681А не выявлен.
Таблица 10
Сравнение частот генотипов по полиморфному маркеру 068^ (CYP2C19*2) CYP2C19
у ингушей и чеченцев
Ингуши п=35 Чеченцы п=41
ОО 31 (88%) 34 (82%)
ОА+АА 4 (12%) 7 (18%)
Метод х , X =0,1370, р=0,7113 (не достоверно)
Ингуши п=35 Чеченцы п=41
ОО 31 (88%) 34 (82%)
ОА+АА 4 (12%) 7 (18%)
Метод Фишера, р=0,5327 (не достоверно).
Суммируя генотип ОА с генотипом АА по маркеру О681А изофермента цитохрома Р450 СУР2С19 установлено, что медленными метаболизаторами ЛС - субстратов СУР2С19 являются 23% детей русской национальности, татарской этнической группы - 20%, чеченской национальности - 18%, калмыцкой - 38%, ингушской - 12%.
Заключение. Таким образом, у детей русской, татарской, ингушской, калмыцкой и чеченской национальностей, проживающих на территории Астраханского региона, выявлена разная частота встречаемости полиморфных типов изофермента цитохрома Р450 СУР2С19 по маркеру О681А. Практически у каждого пятого ребенка русской, татарской и чеченской национальности обнаружен медленный тип метаболизма лекарственных средств - субстратов СУР2С19 по маркеру О681А. В группе детей калмыцкой национальности примерно каждый третий ребенок имеет медленный метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся СУР2С19, что необходимо учитывать при проведении персонализированной фармакотерапии с целью профилактики нежелательных побочных эффектов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Баранов А. А., Намазова Л.С., Сайткулов К.И. [и др.]. Российский национальный педиатрический формуляр и рациональное использование лекарственных средств у детей // Практика педиатра. -2007. - № 9. - С. 3-11.
2. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». - Санкт-Петербург: Интермедика, 2000. - 272 с.
3. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. Руководство для врачей. - Москва: Медицина, 2003. - 544 с.
4. Исаков В.А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - № 12. - С. 32-37.
5. Комаров А.Л., Панченко Е.П., Донников А.Е. [и др.]. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогреля и прогноз для пациентов с ишемической болезнью сердца // Кардиология. -2011. - № 51. - С. 8-18.
6. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - М.: Реа-фарм. - 2004. - 144 с.
7. Малышева Е.А., Незнанов Н.Г., Никитин Е.Н. [и др.]. Биомедицинские исследования в педиатрии // Качественная клиническая практика. - 2002. - № 2. - С. 40-48.
8. Намазова Л. С. Клинические исследования с участием детей: альтернативы нет // Фармацевтический вестник. - 2006. - № 37. - С. 442.
9. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Руководство для практикующих врачей / под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. - Москва.: Бионика, 2002. - 368 с.
10. Степанов В.В. Этнический и религиозный состав населения Приволжского федерального округа // Материалы регионального семинара «Миграционная ситуация в регионах России». - М., 2003. - С. 178-196.
11. Сычев Д. А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. [и др.]. Клиническая фармакогенетика. Учебное пособие / под ред. академика РАМН В.Г. Кукеса и академика РАМН Н.П. Бочкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.
12. Федорова Ю.Ю., Карунас А.С., Нургалиева А.Х. [и др.]. Роль полиморфных вариантов генов системы биотрансформации в развитии аллергических заболеваний у татар // Медицинская генетика. -2010. - Т. 9, № 6. - С. 28-35.
13. Цодикова О.М. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность антисекреторной терапии кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса: автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Москва, 2006. - 18 с.
14. Gladding P., Webster M., Zeng I. [et al.]. The pharmacogenetics and pharmacodynamics of clopidogrel response: an analysis from the PRINC (Plavix Response in Coronary Intervention) trial // JACC Cardiovasc. Interv. - 2008. - № 6. - P. 620-627.
15. Collet J.P, Hulot J.S, Pena A. [et al.]. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study // Lancet. - 2009. - № 24. - P. 309-317.
16. Fernando H., Dart A.M., Peter K. [et al.]. Proton pump inhibitors, genetic polymorphisms and response to clopidogrel therapy // Thromb. Haemostаt. - 2011. - № 6. - P. 933-944.
17. Jeong Y.H., Kim I.S., Park Y. [et al.]. Carriage of cytochrome 2C19 polymorphism is associated with risk of high post-treatment platelet reactivity on high maintenance-dose clopidogrel of 150 mg/day: results of the ACCEL-DOUBLE (Accelerated Platelet Inhibition by a Double Dose of Clopidogrel According to Gene Polymorphism) study // JACC Cardiovasc. Interv. - 2010. - № 3. - P. 731-741.
18. Kearns G.L., Abdel-Rahman S.M., Alander S.W. [et al.]. Developmental pharmacology — drug disposition, action and therapy in infants and children // N. Eng. J. Med. - 2003. - P. 1157-1167.
19. Sibbing D., Koch W., Gebhard D. [et al.]. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement // Circulation. - 2010. - № 2. - P. 512-518.
20. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. [et al.]. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. - 2009. - № 22. - P.363-375.
21. Steinbrook R. Testing medications in children // N. Eng. J. Med. - 2002. - Vol. 347 - Р. 18.
22. Tiroch K.A., Sibbing D., Koch W. [et al.]. Protective effect of the CYP2C19 *17 polymorphism with increased activation of clopidogrel on cardiovascular events // Am. Heart J. - 2010. - № 3. - P. 506-512.
23. Trenk D., Hochholzer W., Fromm M.F. [et al.]. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - № 20. -P. 1925-1934.
24. William E.E., Pharm. D., Howard L.M. Pharmacogenomics - drug disposition, drug targets, and side effects // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 538-549.
Кантемирова Бэла Исмаиловна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail: agmanauka@mail.ru
Тимофеева Наталия Викторовна, ассистент кафедры клинической фармакологии с курсом клинической аллергологии и фитотерапии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru
Сычев Дмитрий Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, Россия, 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 8, тел. (495) 636-06-36, e-mail: rektorat@mma. ru
Стародубцев Алексей Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, Россия, 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 8, тел. (495) 636-06-36, email: rektorat@mma.ru
Григанов Владимир Иванович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail:agma@astranet.ru
Шилова Анна Анатольевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru
УДК 616.379-008.64-071:616.441-008.64 © С.Г. Касаткина, Т.Н. Панова, С.Н. Касаткин, 2011
С.Г. Касаткина, Т.Н. Панова, С.Н. Касаткин
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ИНТИМА-МЕДИА И УРОВНЯ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ sICAM-1 и sVCAM-1 У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С МАНИФЕСТНЫМ ГИПОТИРЕОЗОМ
ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России
С целью изучения зависимости между толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и уровнем экспрессии растворимых молекул адгезии sICAM-1 и sVCAM-1 обследовано 67 больных (17 мужчин и 50 женщин) сахарным диабетом 2 типа с манифестным гипотиреозом в возрасте от 45 до 60 лет (в среднем 53,45±5,92 года). Установлена статистически достоверная корреляция между толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и уровнем молекул адгезии sI-CAM-1 и sVCAM-1 (р<0,05) у пациентов данной группы. Полученные результаты свидетельствуют о повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний для пациентов с сахарным диабетом 2 типа с манифестным гипотиреозом и требуют своевременного проведения активных мероприятий по профилактике атеросклероза.
Ключевые слова: сахарный диабет, манифестный гипотиреоз, комплекс интима-медиа, молекулы адгезии.
S.G. Kasatkina, T.N. Panova, S.N. Kasatkin
CLINICO-DIAGNOSTIC VALUE OF STUDYING OF THE INTIMA-MEDIA COMPLEX AND THE LEVEL OF MOLECULES OF ADHESION sICAM-1 AND sVCAM-1 IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2 AND HYPOTHYROIDISM
127 patients (27 male and 100 female) with diabetes mellitus of the second type and hypothyroidism at the age of 45-60 (the average age is 53,45±5,92 years) were examined with aim of studying the dependence between the thickness of intima-media complex of the common carotid artery and the level of expression of soluble adhesion molecules sICAM-1 and sVCAM-1. Statistically reliable correlation between the thickness of intima-media complex of the common carotid artery and the level of adhesion molecules sICAM-1 and sVCAM-1 (p<0,05) was investigated. The obtained results showed that the risk of cardio-vascular diseases to be high for patients with diabetes mellitus of the second type and hypothyroidism. The results contributed to timely usage of active preventive measures against atherosclerosis.
Key words: diabetes mellitus, hypothyroidism, intima-media complex, adhesion molecules.
