CC BY
96
Б. И. КАНТЕМИРОВА1, Д. А. СЫЧЕВ2, А. К. СТАРОДУБЦЕВ2, В. И. ГРИГАНОВ1, О. С. ГЛОТОВ3, М. В. АСЕЕВ3
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПОПУЛЯЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА CYP2D6 У ДЕТЕЙ РАЗНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУПП, ПРОЖИВАЮЩИХ В АСТРАХАНСКОМ РЕГИОНЕ
кафедра педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ,
Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43. E-mail: [email protected];
2кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова, Россия, 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 8, тел. (495) 636-0-636. E-mail: [email protected];
3лаборатория пренатальной диагностики Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта Северо-Западного отделения РАМН,
Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, 3, тел. (812) 328-98-09. E-mail: [email protected].
Впервые в Астраханском регионе у детей русской, татарской, калмыцкой, ингушской и чеченской этнических групп определен полиморфизм гена CYP2D6 по полиморфному маркеру G1934A. Выявлена разная частота встречаемости генотипа АА, гетерозиготного АВ и гомозиготного ВВ изофермента CYP2D6 у детей разных этнических групп. Медленный метаболизм лекарственных средств - субстратов CYP2D6 выявлен у 12-36% лиц, что необходимо учитывать при назначении лекарственных средств, метаболизирующихся в печени при участии CYP2D6, с целью профилактики нежелательных побочных реакций.
Ключевые слова: биотрансформация, полиморфизм генов, этнические группы, типы метаболизма.
B. I. KANTEMIROVA1, D. А. SYCHEV2, A. K. STARODUBTSEV2, V. I. GRIGANOV, O. S. GLOTOV3, M. V. ASEEV3
PRELIMINARY RESULTS OF THE STUDY POPULATION POLYMORPHISM CYP2D6 GENE IN CHILDREN OF DIFFERENT ETHNIC GROUPS LIVING IN THE ASTRAKHAN REGION
department of pediatrics GBOU VPO «The Astrakhan state medical academy»
Ministries of health and social development of Russia,
Russia, 414000, Astrakhan, str. Bakinskaya, 121, tel. (8512) 52-41-43. E-mail: [email protected];
2department of clinical pharmacology and propaedeutics of internal illnesses of the First Moscow state medical university of I. M. Setchenova,
Russia, 119992, Moscow, str. Trubeckaya, 8, tel. (495) 636-0-636. E-mail: [email protected];
3laboratory of prenatal diagnostics of research Institute of obstetrics and gynecology of D. O. Otta of northwest branch of the Russian academy of medical science,
Russia, 199034, St. Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3, tel. (812) 328-98-09. E-mail: [email protected].
For the first time in the Astrakhan region in children russian, tatar, kalmyk, chechen and ingush ethnic groups defined by CYP2D6 polymorphism polymorphic marker G1934A. Found the incidence of different polymorphic genotype AA, heterozygous AB and homozygous BB CYP2D6 isoenzyme in children of different ethnic groups. The slow metabolism of drugs, substrates of CYP2D6 was detected in 12-36% of those that must be considered when prescribing metabolized in the liver with involvement of CYP2D6, in order to prevent undesirable side reactions.
Key words: biotransformation, gene polymorphism, ethnic groups, types of metabolism.
Введение
СУР206 представляет собой белок, состоящий из 497 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 55 кДальтон. Ген СУР206 находится в 22-й хромосоме, локусе 22я13.1. Начинает определяться вскоре после рождения. В течение всей жизни активность не меняется. Метаболизирует более 20% всех лекарственных препаратов. Субстратами являются большая группа психотропных препаратов, Р-адреноблокаторов, наркотических анальгетиков, ненаркотических противовоспалительных средств, антиэстрогенов и др. В отличие от всех остальных изоферментов СУР206
не имеет индукторов. Имеет ряд ингибиторов, является самым полиморфным изоферментом [4, 10, 11].
Установлено, что у 5-10% европейцев уровень активности цитохрома Р450 206 очень низок, вплоть до полного его отсутствия, что связывают с полиморфизмом гена СУР206 [14, 15, 21].
В Российской Федерации и за рубежом проведены работы по изучению полиморфизма гена СУР206 в различных исследуемых группах на фоне применения лекарственных средств. Доказано влияние полиморфизма гена СУР206 на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов [1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 16, 17, 18, 20].
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012 УДК 616.36:577."15
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
Описан случай летального исхода у ребенка 5 лет 9 месяцев в связи с передозировкой гидрокодона, который назначался ему по поводу тяжелой патологии дыхательных путей в связи с грубой задержкой нервнопсихического развития. Как оказалось позднее, ребенок был носителем медленного аллеля СУР206, что и стало причиной летального исхода в связи с кумуляцией препарата [19].
Несмотря на многочисленные исследования, касающиеся полиморфизма гена СУР206, его влияния на фармакокинетику и фармакодинамику различных лекарственных препаратов, оказалось, что вопросы изучения полиморфизма гена СУР206 в зависимости от этнической принадлежности практически не освещены, крайне мало работ, посвященных изучению полиморфизма СУР206 у детей. Учитывая большую роль СУР206 в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов, незрелость ферментных систем печени ребенка, а следовательно, более высокий риск развития нежелательных побочных реакций, изучение полиморфизма СУР206 у детей различных этнических групп является, на наш взгляд, необходимым для обеспечения рационального и безопасного назначения лекарственных средств.
Цель исследования - изучить частоты генотипов по СУР206*3 ^1934А) у детей различных этнических групп, проживающих на территории Астраханского региона.
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на кафедре педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых ученых - кандидатов наук за проект «Разработка алгоритмов персонализированной фармакотерапии в педиатрии на примере Астраханского региона» (МК-1767.2011.7). В исследование вошли 250
человек различных этнических групп: русские - 50 человек, калмыки - 50 человек, ингуши - 50 человек, чеченцы -50 человек, татары - 50 человек. Возраст обследуемых от 1 года до 18 лет. Обследование проводилось при добровольном согласии ребенка или его родителей, после ознакомления с целями и задачами исследования.
Научное исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России (протокол от 12.11.2010 года № 10). Этническая принадлежность определялась тем, как себя сами идентифицировали оба родителя. В качестве биологического материала использовалась цельная кровь, полученная из кубитальной вены. Определение полиморфизма СУР206 осуществляли методом полимеразной цепной реакции, предварительно выделив ДНК из образцов крови, в лаборатории пренатальной диагностики научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН, г. Санкт-Петербург.
Статистическую обработку результатов осуществляли методами непараметрической статистики с использованием программы «^гарИРаС». Для изучения распределения частот генотипов СУР206 использовали метод х2 (уравнение Пирсона с поправкой Йетса) и метод Фишера. Для изучения репрезентативности групп исследования использовали уравнение Харди-Вайнберга. Соответствие уравнению Харди-Вайнберга считали достоверным при р>0,05.
Результаты и обсуждение
При изучении равновесного распределения частот генотипов СУР206 по полиморфному маркеру 1934 G>A в общей выборке (п=250), согласно уравнению Харди-Вай-нберга, было установлено, что группа исследования соответствует равновесию Харди-Вайнберга - х2 =0,3653, р=0,5456 (р>0,05). Во всех наблюдаемых нами этнических группах также отмечено соответствие равновесному
Таблица 1
Сравнение частот генотипов GG, GA, AA CYP2D6 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у русских и калмыков
Тип генотипа Русские, п=50 Калмыки, п=50
GG 39 (78%) 44 (88%)
GA + АА 11 (22%) 6 (12%)
Примечание: метод х2, х2=1,134, р=0,2869 (недостоверно). Метод Фишера, р=0,2869 (недостоверно).
Таблица 2
Сравнение частот генотипов GG, GA, AA CYP2D6 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у русских и ингушей
Тип генотипа Русские, п=50 Ингуши, п=50
GG 39 (78%) 40 (80%)
GA + АА 11 (22%) 10 (20%)
Примечание: метод х2, х2=0,8061, р=0,06082 (недостоверно). Метод Фишера, р=1,0000 (недостоверно).
Таблица 3
Сравнение частот генотипов GG, GA, AA CYP2D6 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у русских и чеченцев
Тип генотипа Русские, п=50 Чеченцы, п=50
GG 39 (78%) 33 (66%)
GA + АА 11 (22%) 17 (34%)
Примечание: метод х2, х2=1,24, р=0,2655 (недостоверно). Метод Фишера, р=0,2653 (недостоверно).
64
распределению частот генотипов СУР206 по полиморфному маркеру 1934 G>A согласно уравнению Харди-Вайн-берга: в группе детей русской национальности х2 =0,0618, р=0,8036 (р>0,05), в группе детей татарской национальности х2 =0,1111, р=0,7389 (р>0,05). В калмыцкой этнической группе х2=0,6625, р=0,4157 (р>0,05), в группе лиц ингушской национальности х2=0,1324, р=0,7160 (р>0,05). В чеченской этнической группе х2=3,4965, р=0,0615 (р>0,05).
При сравнении распределения частот генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у русских и калмыков установлено, что генотип GG, ассоциированный с быстрым метаболизмом лекарственных средств - субстратов СУР206, встречался в 78% случаев у русских детей и в 88% случаев у детей калмыцкой этнической группы. Генотипы GA + АА, ассоциированные с медленным метаболизмом лекарственных средств - субстратов СУР206, были выявлены у 22% детей русской национальности и у 12% - калмыцкой. Разница оказалась статистически недостоверной. Метод х2, х2=1,134, р=0,2869. Метод Фишера - р=0,2869 (табл.1).
При сравнении распределения частот генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у русских и ингушей оказалось, что генотипы GG, GA, АА встречались одинаково часто у представителей двух этнических групп: русских и ингушей - и были распределены равномерно, без статистически достоверной разницы отличий (табл. 2). Метод х2, х2=0,8061, р=0,06082. Метод Фишера - р=1,0000. Генотип GG, ассоциированный с быстрым метаболизмом лекарственных средств - субстратов, встречался у 78% русских детей и 80% ингушей. Генотипы, ассоциированные с медленным метаболизмом лекарственных средств - субстратов СУР206, были выявлены у 22% русских детей и у 20% - ингушской этнической группы.
При сравнении распределения частот генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у русских и чеченцев установлено, что генотипы, ассоциированные с медленным типом метаболизма лекарственных средств ^А + АА), встречались чаще у детей чеченской национальности - 34% по сравнению с детьми русской этнической группы - 22%. Однако при сравнении распределения частот встречаемости генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфно-
му маркеру 1934 G>A1 в двух изучаемых этнических группах на достоверность статистически достоверной разницы мы не получили. Метод х2, х2=1,24, р=0,2655. Метод Фишера - р=0,2653 (табл. 3).
Изучая особенности распределения частот генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у русских и татар, выявили, что изучаемые генотипы в двух этнических группах (русских и татар) были распределены равномерно (табл. 4). Генотип GG, ассоциированный с быстрым метаболизмом лекарственных средств - субстратов СУР206, у русских детей наблюдался в 78%, у детей татарской национальности -в 68% случаев. Генотипы GA + АА, ассоциированные с медленным метаболизмом лекарственных средств - субстратов СУР206, у детей татарской национальности выявлены в 32% случаев, у детей русской национальности -в 22%. Разница оказалась статистически недостоверной. Метод х2, х2=1,469, р=0,2255. Метод Фишера - р=0,2254.
Примечательно, что частоты встречаемости генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у детей калмыцкой национальности статистически достоверно отличались от таковых у детей татарской этнической группы (табл. 5). Генотипы, ассоциированные с медленным метаболизмом лекарственных средств - субстратов СУР206, встречались у 32% детей татарской этнической группы и 12% детей калмыцкой национальности. Генотип GG, предполагающий быстрый тип метаболизма, наблюдался у 88% детей калмыцкой национальности и 68% детей - татарской. Метод х2, х2=4,720, р=0,0298. Метод Фишера - р=0,0283.
При сравнении частот генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у калмыков и ингушей определено равномерное распределение частот генотипов в обеих изучаемых этнических группах. Разница статистически недостоверна. Метод х2, х2=0,6696, р=0,4132. Метод Фишера - р=0,4139. Генотип GG встречался у 88% детей калмыцкой этнической группы и 80% - ингушской. Генотипы GA + АА, ассоциированные с медленным метаболизмом лекарственных средств - субстратов СУР206, были выявлены у 12% калмыков и 20% ингушей (табл. 6).
Сравнивая частоты распределения генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у калмыков и чеченцев, мы выявили статистически
Таблица 4
Сравнение частот генотипов GG, GA, AA CYP2D6 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у русских и татар
Тип генотипа Русские, п=50 Татары, п=50
GG 39 (78%) 34 (68%)
GA + АА 11 (22%) 16 (32%)
Примечание: метод х2, х2=1,469, р=0,2255 (недостоверно). Метод Фишера, р=0,2254 (недостоверно).
Таблица 5
Сравнение частот генотипов GG, GA, AA CYP2D6 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у калмыков и татар
Тип генотипа Калмыки, п=50 Татары, п=50
GG 44 (88%) 34 (68%)
GA + АА 6 (12%) 16 (32%)
Примечание: метод х2, х2=4,720, р=0,0298 (достоверно). Метод Фишера, р=0,0283 (достоверно).
65
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
Сравнение частот генотипов GG, GA, AA CYP2D6 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у калмыков и ингушей
Тип генотипа Калмыки, п=50 Ингуши, п=50
GG 44 (88%) 40 (80%)
GA + АА 6 (12%) 10 (20%)
Примечание: метод х2, х2=0,6696, р=0,4132 (недостоверно). Метод Фишера, р=0,4139 (недостоверно).
Таблица 7
Сравнение частот генотипов GG, GA, AA CYP2D6 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у калмыков и чеченцев
Тип генотипа Калмыки, п=50 Чеченцы, п=50
GG 44 (88%) 33 (66%)
GA + АА 6 (12%) 17 (34%)
Примечание: метод х2, х2=5,647, р=0,0175 (достоверно). Метод Фишера, р=0,0163 (достоверно).
Таблица 8
Сравнение частот генотипов GG, GA, AA CYP2D6 wt,
*3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у татар и ингушей
Тип генотипа Татары, п=50 Ингуши, п=50
GG 34 (68%) 40 (80%)
GA + АА 16 (32%) 10 (20%)
Примечание: метод х2, х2=1,299, р=0,2543 (недостоверно). Метод Фишера, р=0,2541 (недостоверно).
достоверную разницу (табл. 7). Генотип GG, ассоциированный с быстрым типом метаболизма лекарственных средств, определен у 88% калмыков и 66% детей чеченской этнической группы. Генотипы GA + АА, ассоциированные с медленным метаболизмом лекарственных средств, наблюдались у каждого третьего ребенка чеченской национальности и каждого десятого ребенка калмыцкой этнической группы. Метод х2, х2=5,647, р=0,0175. Метод Фишера - р=0,0163.
При сравнении распределения частот генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у татар и ингушей установлено, что генотипы GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A распределялись примерно одинаково и равномерно в каждой этнической группе (табл. 8). Генотип GG встречался у 68% татар и 80% ингушей. Генотипы GA + АА, ассоциированные с медленным метаболизмом лекарственных средств, выявлены у 32% детей татарской этнической группы и 20% - ингушской. Метод х2, х2=1,299, р=0,2543. Метод Фишера - р=0,2541.
При сравнении распределения частот генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у ингушей и чеченцев было выявлено, что генотипы распределены равномерно в обеих этнических группах без статистически достоверной разницы отличий, что можно объяснить родством и схожестью двух народностей (табл. 9). Метод х2, х2=1,826, р=0,1765. Метод Фишера - р=0,1760. В то же время, учитывая результаты сравнения распределения частот генотипов СУР206 по полиморфному маркеру 1934 G>A в группе детей калмыцкой национальности с группой детей ингушской и чеченской этнической группы, можно сделать вывод о том, что, несмотря на генетическое
родство чеченцев и ингушей, у каждого народа есть свои генетические особенности фармакометаболизма лекарственных средств, что должно учитываться при проведении персонализированной фармакотерапии.
Изучая и сравнивая распределение частот генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у татар и чеченцев, выявили практически равномерное распределение генотипов в обеих этнических группах (табл. 10). Генотип GG, ассоциированный с быстрым типом метаболизма лекарственных средств - субстратов СУР206, встречался у 68% татар и 66% чеченцев. Генотипы, ассоциированные с медленной биотрансформацией лекарственных средств -субстратов СУР206, наблюдались у 32% татар и 34% детей чеченской этнической группы. Метод х2, х2=0,04523, р=0,8316. Метод Фишера - р=1,0000.
Таким образом, предварительные результаты проведенного нами популяционного исследования по изучению частот встречаемости генотипов GG, GA, АА СУР206 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A в пяти этнических группах детей Астраханского региона показали наличие этнической специфичности. Наибольшая частота встречаемости генотипа, ассоциированного с быстрым типом метаболизма лекарственных средств - субстратов СУР206, выявлена в калмыцкой этнической группе -88%. Генотипы, ассоциированные с медленным метаболизмом лекарственных средств, наиболее часто встречались у представителей чеченской этнической группы -34% и детей татарской национальности - 32%. Сравнивая чеченскую и ингушскую этнические группы на предмет распределения в них трех генотипов СУР206, статистически достоверной разницы отличий не установили, что можно объяснить родством и схожестью двух народ-
Сравнение частот генотипов GG, GA, AA CYP2D6 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у ингушей и чеченцев
Тип генотипа Ингуши, n=50 Чеченцы, n=50
GG 40 (80%) 33 (66%)
GA + AA 10 (20%) 17 (34%)
Примечание: метод х2, х2=1,826 , р=0,1765 (недостоверно). Метод Фишера, р=0,1760 (недостоверно).
Таблица 10
Сравнение частот генотипов GG, GA, AA CYP2D6 wt, *3 по полиморфному маркеру 1934 G>A у татар и чеченцев
Тип генотипа Татары, n=50 Чеченцы, n=50
GG 34 (68%) 33 (66%)
GA + AA 16 (32%) 17 (34%)
Примечание: метод х2, х2=0,04523 , р=0,8316 (недостоверно). Метод Фишера, р=1,0000 (недостоверно).
ностей. В то же время при сравнении каждой из этих народностей с представителями калмыцкой этнической группы нами установлены статистически достоверные отличия распределения частот генотипов СУР206 по полиморфному маркеру 1934 G>A, что, вероятно, свидетельствует об этнической специфичности метаболизма лекарственных средств - субстратов СУР206 у ингушей и чеченцев и требует дальнейшего изучения на больших по численности этнических группах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Брыткова А. В., Игнатьев И. В., Казаков Р. Е. (и др.). Эффективность и безопасность применения бисопролола у беременных с хронической артериальной гипертензией не зависит от генетического полиморфизма СУР206 // Кардиология. - 2009. - № 49. - С. 50-55.
2. Горячкина К. А., Болдуева С. А., Бабак С. В. (и др.). СУР206 как основной фактор, определяющий эффекты метопролола у госпитализированных пациентов, получающих терапию в остром периоде инфаркта миокарда // Европейский журнал клинической фармакологии. - 2008. - № 64. - С. 1163-1173.
3. Затейщиков Д. А., Минушкина Л. О., Бровкин А. А. Ассоциация СУР206 и АОКВ1 генов с гипотензивным и антихронотропным действием бетаксолола у больных с артериальной гипертонией // Фундаментальная клиническая фармакология. - 2007. - Том 4. № 21. - С. 437-443.
4. Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клиникофармакологические аспекты. - М.: Реафарм, 2004. - 144 с.
5. Минушкина Л. О., Затейщикова А. А., Затейщиков Д. А. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бета-ксололу у больных артериальной гипертонией // Кардиология. -2008. - Том 3. № 48. - С. 20-26.
6. Раменская Г. В., Савченко А. Ю., Агафонов А. А. (и др.). Фено- и генотипирование при назначении препаратов, метаболи-зирующихся СУР206 // Биологическая медицина. - 2002. - Том 2. № 134. - С. 159-160.
7. Савельева И. А, Сычев Д. А, Казаков Р. Е. (и др.). Значение генетического полиморфизма изоферментов цитохрома Р450 при выборе индивидуальных режимов дозирования антидепрессантов и антипсихотических средств // Клиническая медицина. - 2008. -Т. 11. № 86. - С. 22-28.
8. Сорокина В. В. Генетические маркеры в судебно-медицинской оценке случаев острой и хронической интоксикации опийными наркотиками // Судебно-медицинская экспертиза. - 2010. - Т. 53. № 1. - С. 19-21.
9. Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В. (и др.). Клиническая фармакология p-блокаторов // Клиническая медицина. -2006. - Т. 3. № 84. - С. 4-9.
10. Abraham В. К., Adithan C. Genetic polymorphism of CYP2D6 // Indian journal of pharmacology. - 2001. - Vol. 33. - P. 147-169.
11. Black J. L., Walker D. L., O'Kane D. J., et al. Frequency of Undetected CYP2D6 hybrid genes in clinical samples: impact on phenotype prediction // Drug. metab. dispos. - 2011. - P. 17-34.
12. Calarge C. A., Miller D. Predictors of risperidone and 9-hydroxyrisperidone serum concentration in children and adolescents // DJ child. adolesc. psychopharmacol. - 2011. - № 2. - P. 163-169.
13. Cherma M. D., Ahlner J., Bengtsson F., et al. Antidepressant drugs in children and adolescents: analytical and demographic data in a naturalistic, clinical study // Clin. psychopharmacol. - 2011. - Т. 1. № 31. - Р. 98-102.
14. Ingelman-Sundberg M., Rodrquez-Antona C. Pharmacogenetics of drug-maetabolizing enzymes: implications for a safer and more effective drug therapy // Phil. trans. - 2005. - Р. 1563-1570.
15. Ingelman-Sundberg M., Oscarson M., McLellan R. A. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment // Trends. pharmacol. sci. - 1999. - Р. 342-349.
16. Jordan V. C., Obiorah I., Fan P. et. al. Evolution of long-term adjuvant anti-hormone therapy: consequences and opportunities // The St. Gallen prize lecture. - 2011. - P. 1-11.
17. Kiyotani K., Mushiroda T., Nakamura Y., et al. Pharmacogenomics of tamoxifen: roles of drug metabolizing enzymes and transporters // Drug metab. pharmacokinet. - 2011. - Vol. 1.
18. Madadi P., Ciszkowski C., Gaedigk A. Genetic transmission of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) ultrarapid metabolism: implications for breastfeeding women taking codeine // Curr. drug. saf. - 2011. -№ 1. - Р. 36-39.
19. Madadi P., Hildebrandt D., Gong I. Y. Fatal hydrocodone overdose in a child: pharmacogenetics and drug interactions // Pediatrics. - № 4. - Р. 986-989.
20. Mossner L. D., Schmitz A, Theurillat R., et. al. Inhibition of cytochrome P450 enzymes involved in ketamine metabolism by use of liver microsomes and specific cytochrome P450 enzymes from horses, dogs, and humans // Am j. vet. res. - 2011. - № 11. - Р. 1505-1513.
21. Santt O., Baranova H., Albuisson E. et al. Interaction between GSTMl-null and CYP2D6-deficient alleles in the pathogenesis of Parkinson's disease // Eur. j. neurol. - 2004. - Vol. 11. -Р. 247-251.
Поступила 07.01.2012
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
