Научная статья на тему 'Изоферменты цитохрома Р450'

Изоферменты цитохрома Р450 Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1413
142
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ / ФАРМАКОГЕНЕТИКА / ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ / BIOTRANSFORMATION / PHARMACOGENETICS / GENE POLYMORPHISM

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Кантемирова Бэла Исмаиловна, Тимофеева Наталия Викторовна, Григанов Владимир Иванович, Шилова Анна Анатольевна

Биотрансформация лекарственных средств в печени происходит при участии изоферментов цитохрома Р450. На сегодняшний день известно более 1000 изоферментов. Наиболее активно в процессе биотрансформации лекарственных средств принимают участие 9 из них. Гены, кодирующие выработку изоферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств отличаются большим полиморфизмом, от которого зависит фармакокинетика препаратов, эффективность и безопасность. Генетическая идентификация полиморфных аллелей генов Р450 печени является одним из самых действенных принципов доказательной медицины и позволяет осуществить персонализированную эффективную и безопасную фармакотерапию.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Кантемирова Бэла Исмаиловна, Тимофеева Наталия Викторовна, Григанов Владимир Иванович, Шилова Анна Анатольевна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

CYTOCHROME P450 ISOENZYME

The biotransformation of drugs in the liver occurs with the participation of cytochrome P450. To day more than 1000 isoenzymes are known. The most actively in the process of biotransformation of drugs only nine of them take part. Genes coding the production of liver isoenzymes participating in the metabolism of drugs differ by great polymorphism which affects the pharmacokinetics of drugs, their efficiency and safety. Genetic identification of polymorphic alleles P450 liver is one of the most effective evidence-based medicine principles and may allow to do personalized effective and safe pharmacotheraphy.

Текст научной работы на тему «Изоферменты цитохрома Р450»

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

УДК 616.36:577.14

© Б.И. Кантемирова, Н.В. Тимофеева, В.И. Григанов, А.А. Шилова, 2011

Б.И. Кантемирова, Н.В. Тимофеева, В.И. Григанов, А.А. Шилова ИЗОФЕРМЕНТЫ ЦИТОХРОМА Р450*

ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Биотрансформация лекарственных средств в печени происходит при участии изоферментов цитохрома Р450. На сегодняшний день известно более 1000 изоферментов. Наиболее активно в процессе биотрансформации лекарственных средств принимают участие 9 из них. Гены, кодирующие выработку изоферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств отличаются большим полиморфизмом, от которого зависит фармакокинетика препаратов, эффективность и безопасность. Генетическая идентификация полиморфных аллелей генов Р450 печени является одним из самых действенных принципов доказательной медицины и позволяет осуществить персонализированную эффективную и безопасную фармакотерапию.

Ключевые слова: биотрансформация, фармакогенетика, полиморфизм генов.

B.I. Kantemirova, N.V. Timofeeva, V.I. Griganov, A.A. Shilova CYTOCHROME P450 ISOENZYME

The biotransformation of drugs in the liver occurs with the participation of cytochrome P450. To day more than 1000 isoenzymes are known. The most actively in the process of biotransformation of drugs only nine of them take part. Genes coding the production of liver isoenzymes participating in the metabolism of drugs differ by great polymorphism which affects the pharmacokinet-ics of drugs, their efficiency and safety. Genetic identification of polymorphic alleles P450 liver is one of the most effective evidence-based medicine principles and may allow to do personalized effective and safe pharmacotheraphy.

Key words: biotransformation, pharmacogenetics, gene polymorphism.

Биотрансформация лекарственных средств (ЛС) - это изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения для эффективной элиминации. В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ. Биотрансформация липо-фильных ЛС в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплаз-матического ретикулума гепатоцитов [3, 9]. Различают два основных вида метаболизма ЛС: несинтетические (метаболическая трансформация) и синтетические реакции (конъюгация). Лекарственные вещества (ЛВ) могут подвергаться метаболической биотрансформации и конъюгации [3, 9].

Большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционно-способных метаболитов, а затем вступают в реакции конъюгации. К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы «смешанных функций», или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату с образованием гидроксильной группы [9, 10].

Метаболизм лекарственных средств имеет существенные индивидуальные различия, в основном обусловленные полиморфизмом изоферментов системы цитохрома Р450 [2, 14].

В популяции доля измененных генов может достигать 10-30%. В результате полиморфизма индивидуум может обладать как повышенной, так и пониженной способностью к биотрансформации, в связи с чем, носитель аллельного гена может нестандартно реагировать на терапевтические дозы лекарственного средства. При этом возможно развитие побочных эффектов, обусловленных как низкой действующей концентрацией лекарства (быстрый тип метаболизма, отсутствие желаемого эффекта), так и его передозировкой (медленный тип метаболизма). Кроме того, биотрансформация лекарственных средств в организме находится в зависимости от возраста, пола, окружающей среды, характера питания, заболеваний [2, 14, 19].

'Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ Д. А. Медведева по государственной поддержке молодых ученых-кандидатов наук за проект «Разработка алгоритмов персонализированной фармакотерапии в педиатрии на примере Астраханского региона» (МК-1767.2011.7).

В настоящее время известно более тысячи изоферментов цитохрома Р450, подразделяемых на семейства и подсемейства. Лекарственные вещества могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом различные изоферменты способны метаболизировать одно вещество в различных участках его молекулы. Наиболее важными для метаболизма лекарственных средств и наиболее хорошо изученными являются CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2В6, CYP2D6, CYP2С9, CYP2H9, CYP2Е1, CYP3A4. Наибольшее количество ЛВ ме-таболизируется при участии CYP3A4 [2, 8, 9, 14, 21, 22].

CYP1A2 - представляет собой белок, состоящий из 515 аминокислотных остатков, имеющих молекулярную массу 58 кДа. Ген CYP1A2 находится в 15 хромосоме, локусе 15q22-qter. Ген CYP1A2 обнаруживается, в основном, в печени. Отсутствует в печени новорожденных детей, к году его количество составляет 50% от дозы взрослого, что необходимо учитывать при проведении терапии субстратами CYP1A2 у детей раннего возраста. Субстратами CYP1A2 являются более 30 лекарственных средств, принадлежащих к различным фармакологическим группам: амитриптилин, ацетаминофен, верапамил, галоперидол, дезипрамин, диазепам, зилеутон, имип-рамин, клозапин, кофеин, напроксен, мексилитен, пропранолол, оланзапин, ретиноиды, теуфиллин, фенацетин, эстрадиол, варфарин и др. Индукторами являются фенобарбитал, омепразол, рифампицин, вещества, содержащиеся в сигаретном дыме и жареной на угле пище (бензопирены, метилхолантрены), броколли, брюссельская капуста. Ингибиторы - ципрофлоксацин, циметидин, кларитромицин, эритромицин. Следовательно, новорожденным детям и детям первого года жизни не желательно, ввиду возрастного снижения CYP1A2 проводить лечение, сочетающее в себе субстраты и ингибиторы CYP1A2. Кроме того, употребление в пищу в этот период броколли и брюссельской капусты также может способствовать возникновению нежелательных побочных эффектов. Ген CYP1A2 имеет ряд мутаций. Доказано клиническое значение полиморфного аллеля 2964 (G/A), приводящего к уменьшению активности CYP1A2 [9, 17, 20]. В литературе есть работы, показывающие взаимосвязь полиморфизма гена CYP1A2 с заболеваниями. Так установлено, что гаплотип CYP1A1*1A является маркером развития профессионального бронхита [1].

CYP2A6 - представляет собой белок, состоящий из 494 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 56 кДа. Ген CYP2A6 находится в 19 хромосоме, локусе 19q13.2. Не показана разница в активности данного изофермента у новорожденных детей и взрослых. Субстратами являются следующие лекарственные препараты: циклофосфамид, фосфамид, ритонавир, никотин, алколоиды табака, афлотоксин, микотоксин, кумарин. Индуктором является фенобарбитал. Имеет ряд мутаций, результатом которых является отсутствие CYP2A6 или снижение его активности. Полиморфизм CYP2A6, обусловленный точечной заменой Т479А в 3 экзоне и структурной перестройкой между генами CYP2А6 и СУР2А7, ассоциирован с низкой активностью фермента, что определяет медленную инактивацию никотина в организме, а также снижение темпов образования проканцерогенов. Гомозиготам по аллелю CYP2A6 необходимо назначать кумарин в меньших дозах ввиду угрозы серьезных кровотечений [9, 18].

CYP2В6 - представляет собой белок, состоящий из 491 остатка аминокислот, имеющий молекулярную массу 56 кДа. Находится в 19 хромосоме, локусе 19q13.2. Является первым изоферментом, выделенным из организма млекопитающего. Субстратами являются циклофосфамид, тамоксифен, метадон, бупропион, эфави-ренц. Индукторами CYP2В6 являются фенобарбитал, рифампин, фенитоин, примидон. Ингибиторы: тиотепа, тиклопидин, клопидогрель. Описаны варианты полиморфизма CYP2В6. «Медленные» аллельные варианты: CYP2B6*5,CYP2B6*6 приводят к снижению активности изофермента цитохрома Р450 CYP2В6 [9, 14].

CYP2D6 представляет собой белок, состоящий из 497 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 55 кДа. Ген CYP2D6 находится в 22 хромосоме, локусе 22q13.1. Начинает определяться вскоре после рождения. В течение всей жизни активность не меняется. Метаболизирует более 20% всех лекарственных препаратов. Субстратами являются: амитриптилин, амфетамин, бисопролол, буфуролол, галоперидол, дебризо-хин, дезипрамин, декстраметорфан, дилтиазем, докселин. донепезил, имипрамин, карведилол, клозапин, кло-мипрамин, кодеин, мапротилин. метоклопрамид, метопролол, морфин, небивалол, пароксетин, перфеназин, пропафенон, пропранолол, тамоксифен, тимолол, тиоридазин, трамадол, фенацетин, флуоксетин, хлорпрома-зин, «экстази». В отличие от всех остальных изоферментов, CYP2D6 не имеет индукторов. Имеет ряд ингибиторов: амиодарон, галоперидол, галофантрил, дезипрамин, кломипрамин, кокаин, метоклопрамид, никотиновая кислота, никотинамид, пароксетин, сертралин, тербинафен, тиоридазин, циметидин и др. Является самым полиморфным изоферментом [9, 16]. Проведены работы по изучению полиморфизма гена CYP2D6 в московской популяции. Выявлено, что полиморфизм медленных аллелей наблюдается у 19,85% обследуемых [11]. Установлено также, что у 5-10% европейцев уровень активности цитохрома Р450 2D6 очень низок, вплоть до полного его отсутствия, что связывают с полиморфным генотипом CYP2D6 [21, 22, 24]. У лиц с пониженной активностью цитохрома Р450 2D6 при применении антидепрессантов и антиаритмиков наблюдается передозировка ЛС, и как следствие, развитие НЛР; а в случае применения пролекарств, например кодеина, наблюдается отсутствие должного эффекта [6]. Описаны работы по изучению изофермента CYP2D6 при назначении антидепрессантов больным из разных этнических групп. Показано, что аллельный вариант GYP2D6*4 у представителей русской этнической группы встречается в 3,6 раз чаще, чем у этнических казахов, что диктует необходимость персонализированного лечения [12].

CYP2С9 - представляет собой белок, состоящий из 490 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 55 кДа. Ген CYP2С9 находится в 10 хромосоме, локусе 10q24.1 -24.3. Отсутствует в фетальной печени, появляется к первому месяцу, активность не меняется в течение всей жизни. Субстратами являются: ацено-

кумарол, гексобарбитал, глибурид, глимепирид, глипизид, дапсон, диклофенак, дронабинол, зафирлукаст, ибу-профен, индометацин, ирбесартан, кандесартан, карведилол, лозартан, мелоксикам, мефенамовая кислота, на-проксен, омепразол, ритонавир, пироксикам, сульфаметоксазол, тамоксифен, торсемид, толбутамид, фенитоин, флувастатин, флуоксетин, варфарин, целекоксиб. Индуктором является рифампин, секобарбитал. Ингибиторы: амиодарон, анастразол, диклофенак, дисульфирам, зафирлукаст, изониазид, кетопрофен, ко-тримоксазол, лова-статин, метронидазол, пароксетин, пробеницид, ритонавир, сульфаниламидные антибактериальные средства, флуконазол, флувастатин, циметидин, эхинацея пурпурная и др. СУР2С9 обладает генетическим полиморфизмом [9]. Варианты 144С (СУР2С9*2) и 359Ь (СУР2С9*3) определяют индивидуальную чувствительность пациента к антикоагуляционной терапии варфарином, а также при применении ряда других лекарственных препаратов (аценокумарол, толбутамид, лозартан, глипизид, фенитоин, ибупрофен) [13]. Частота встречаемости варианта СУР2С9*2 составляет 11%, а варианта СУР2С9*3-7% в европейских популяциях. Оба полиморфных варианта характеризуются относительным снижением активности СУР2С9. Кроме того, эти аллели определяют чувствительность к лекарственным препаратам, используемым в антикоагулянтной терапии [4].

СУР2С19 - представляет собой белок, состоящий из 490 аминокислотных остатков, имеющих молекулярную массу 55 кДа. Ген СУР2С19 находится в 10 хромосоме, локусе 10д24.1-24.3. Субстратами являются амитриптилин, вальпроевая кислота, гексобарбитал, диазепам, дивольпроекс-натрий, имипрамин, индометацин, карисопродол, кломипрамин, лансопразол, моклобемид, нелфинавир, нилутамид, омепразол, пантопразол, при-мидон, прогестерон, прогуанил, пропранолол, рабепразол, ритонавир, тенипозид, фенитоин, фенобарбитал, циклофосфамид, циталопрам, эзомепразол, варфарин, мефенитоин, мефобарбитал. Индукторы: карбамазепин, фенобарбитал, преднизон, рифампин. Ингибиторы: индометацин, кетоконазол, модафинил, пароксетин, пробе-ницид, рабепразол, ритонавир, тиклопедин, толбутамид, топирамат, троглитазон, хлорамфеникол, циметидин, флуоксетин. Ген СУР2С19 имеет ряд мутаций. Распространенность медленного типа метаболизма среди европейского населения составляет 2-5%, среди азиатского 15-20%. В России изучено клиническое значение полиморфизма гена СУР2С19 при применении ингибиторов протонного насоса у больных с кислотозависимыми заболеваниями. Подавляющее большинство больных с кислотозависимыми заболеваниями имеют генотип СУР2С19 и соответственно быстро метаболизируют ингибиторы протонного насоса [5, 15].

СУР2Е1 - представляет собой белок, состоящий из 493 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 56 кДа. Ген СУР2Е1 находится в 10 хромосоме, локусе 10д24.3-д1ег. Ген СУР2Е1 в фетальной печени не определяется, повышается в первые часы жизни и сохраняет свою активность одинаково вне зависимости от возраста [9]. Субстратами являются анилин, этанол, ацетоминофен, галотан, дапсон, изониазид, изофлуран, кофеин, метоксифлуран, ритонавир, севофлуран, тамоксифен, теофиллин, фенол, хлороксазон, энфлуран, этанол. Индукторами СУР2Е1 являются этанол, изониазид, пирозол, пиридин, кетоновые тела. Имеет ряд мутаций. Рядом зарубежных исследований показан этнический полиморфизм [23].

Зная, какие изоферменты цитохрома Р450 отвечают за метаболизм того или иного препарата, можно понять и предсказать взаимодействия этого препарата с другими лекарственными средствами. Так, в метаболизме циклоспорина, хинидина, ловастатина, варфарина, нифедипина, лидокаина, терфенадина, астемизола, цизаприда, эритромицина, метилпреднизолона, карбамазепина, мидазолама и триазолама участвуют изоферменты цитохрома Р450 семейства II А. Эритромицин, кетоконазол и итраконазол - мощные ингибиторы этих изоферментов [7, 8, 9].

Таким образом, одним из способов осуществления принципов реализации доказательной медицины и решения проблемы эффективности и безопасности медикаментозной терапии, которую должен решать врач, может стать использование достижений молекулярной генетики, особенно актуальных в педиатрической практике ввиду функциональной незрелости ферментных систем печени ребенка.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В. Полиморфизм генов семейства цитохрома Р450 СУР1А1, СУР1А2, СУР2Е1 и риск развития профессионального хронического бронхита // Медицинская генетика. - 2007. - Т. 6, № 7. - С. 32-37.

2. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». - Санкт-Петербург: Интермедика, 2000. - 272 с.

3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. - М., 1997. - 532 с.

4. Емельянов Н.В. Влияние полиморфизма генов СУР2С9 и УКОЯС1 на особенности дозирования, ан-тикоагулянтное действие и развитие кровотечений при применении перорального антикоагулянта аценокумарола: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Старая Купавна, 2009. - 18 с.

5. Исаков В.А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса. // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - № 12. - С. 32-37.

6. Казаков Р.Е. Полиморфизм 01846А гена ОУР2Б6 и фармакологический ответ на Р-адреноблокаторы: автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Москва, 2009. - 18 с.

7. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 352 с.

8. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. Учебник // под ред. А.З. Байчурина - М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 528 с.

9. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - М.: Реа-фарм, 2004. - 144 с.

10. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. Фармакогенетика системы биотрансформа-циии транспортеров лекарственных средств: от теории к практике // Биомедицина. - 2007. - № 6. -С. 29-46.

11. Кучумов Р.С. Значение генотипирования полиморфных «медленных» аллелей цитохрома Р450 CYP2D6 для индивидуализированной оценки фармакокинетики амитриптилина в Московской популяции: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Смоленск, 2009. - 18 с.

12. Савельева М.И. Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств: автореф. дис. . д-ра мед. наук. - Москва, 2009. - 49 с.

13. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Кропачева Е.С. Полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1 и антикоагу-лянтное действие аценокумарола у российских пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2011. - № 3. - С. 7-10.

14. Сычев Д. А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. [и др.]. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие. Под ред. академика РАМН В.Г. Кукеса и академика РАМН Н.П. Бочкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.

15. Цодикова Ольга Марковна Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность антисекреторной терапии кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2006. - 18 с.

16. Abraham В.К., Adithan C. Genetic polymorphism of CYP2D6 // Indian Journal of Pharmacology. - 2001. -Vol. 33. - P. 147-169.

17. Bageman E, Ingvar C, Rose C, Jernstrom H. Coffee consumption and CYP1A2*1F genotype modify age at breast cancer diagnosis and estrogen receptor status // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 4. - P. 895-901.

18. Bouri M, Runkel M., [et al.]. Genotyping and phenotyping of the coumarin 7-hydroxylase CYP2A6 in man // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1998. - Vol. 1. - P. 1225-1226.

19. Buck M.L. The cytochrome P450 enzyme system and its effect on drug metabolism // Pediatr. Pharmaco-ther. - 1997. - Vol. 3, № 5. - Р. 211-216.

20. Cornelis M.C., El-Sohemy A, Kabagambe E.K. [et al.]. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction // JAMA. - 2006. - Vol. 10. - Р. 1135-1141.

21. Ingelman-Sundberg M, Rodrquez-Antona C. Pharmacogenetics of drug-maetabolizing enzymes: implications for a safer and more effective drug therapy // Phil Trans. - 2005. - Vol. 1. - С. 1563-1570.

22. Ingelman-Sundberg M., Oscarson M., McLellan R.A. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment // Trends Pharmacol Sci. - 1999. - Vol. 1 - С. 342-349.

23. Renata S.C., Christiane F.S., Rosalina J. CYP1A1 and CYP2E1 polymorphism frequencies in a large Brazilian population // Mol. - 2007. - Vol. 30. - Р. 113-114.

24. Santt O., Baranova H., Albuisson E. [et al.]. Interaction between GSTMl-null and CYP2D6-deficient alleles in the pathogenesis of Parkinson's disease // Eur. J. Neurol. - 2004. - Vol. 11. - Р. 247-251.

Кантемирова Бэла Исмаиловна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail: belakantemirova@rambler.ru

Тимофеева Наталия Викторовна, ассистент кафедры клинической фармакологии с курсом клинической аллергологии и фитотерапии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru

Григанов Владимир Иванович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail:agma@astranet.ru

Шилова Анна Анатольевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.