CC BY
14ОБЗОРЫ
© Коллектив авторов, 2013
Значение аллельных вариантов гена интерлейкина-28В при хроническом гепатите С
Н.Ю. ТИХОНОВА1, Э.З. БУРНЕВИЧ2, Т.Н. КРАСНОВА1
1Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова; 2Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Significance of allelic variants of interleukin-28B gene in chronic hepatitis C
N.YU. TIKHONOVA1, E.Z. BURNEVICH2, T.N. KRASNOVA1
1Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Аннотация
Хронический гепатит С остается одной из наиболее актуальных проблем сегодняшней медицины. В обзоре раскрывается современный взгляд на роль полиморфизма единичных нуклеотидов гена интерлейкина-28В (ИЛ-28В) при различных аспектах инфекции вирусом гепатита С. Основное внимание уделено обсуждению значения аллельных вариантов ИЛ-28В при проведении стандартной двухкомпонентной и современной трехкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С. Кроме того, освещаются биологическая роль интерферона-Л — продукта экспрессии генов ИЛ-28А, В и ИЛ-29, другие ассоциации аллельных вариантов гена ИЛ-28В с различными клиническими признаками, возможности практического применения данного генетического маркера при хроническом гепатите С в настоящее время и перспективы на будущее.
Ключевые слова: хронический гепатит С, интерлейкин-28В, противовирусная терапия, телапревир, боцепревир, прогностические маркеры.
Chronic hepatitis C remains one of the most urgent problems of today's medicine. The review unravels the current view of the role of a single nucleotide polymorphism of the interleukin-28B (IL-28B) gene in different aspects of hepatitis C virus infection. Major attention is paid to the discussion of the value of the allelic variants of IL-28B during standard double and current triple antiviral therapy for chronic hepatitis C. Furthermore, the paper covers the biological role of interferon-Л, a product of IL-28A, B, and IL-29 gene expression, other associations of the allelic variants of the IL-28B gene with different clinical signs, as well as the possibilities of practical use of this genetic marker in chronic hepatitis C today and futures prospects.
Key words: chronic hepatitis C, interleukin-28B, antiviral therapy, telaprevir, boceprevir, prognostic markers.
БВО — быстрый вирусологический ответ ГИИ — гены, индуцированные интерфероном ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома ИЛ-28В — интерлейкин-28В ИФН-Х — интерферон-Х ОГС — острый гепатит С
пБВО — продленный быстрый вирусологический ответ ПВТ — противовирусная терапия Пег-ИФН-а — пегилированный интерферон-а
ПЕН — полиморфизмы единичных нуклеотидов
СВО — стойкий вирусологический ответ
ХГС — хронический гепатит С
ЦП — цирроз печени
ИВУ — вирус гепатита В
ИСУ — вирус гепатита С
ИСУ-1, ИСУ-2, ИСУ-3 — вирус гепатита С соответственно 1, 2 или 3-го генотипа
Около 3% (130—170 млн) людей в мире имеют хроническую инфекцию, вызванную вирусом гепатита С (ИСУ) [1]. Прогрес-сирование до цирроза печени (ЦП) наблюдается у 20—30% из них за 20—30 лет течения инфекционного процесса с последующим формированием декомпенсированного ЦП и/или гепатоцеллю-лярной карциномы (ГЦК) [2, 3], являющихся в настоящее время ведущими причинами выполнения ортотопической трансплантации печени [1, 4]. В то же время стандартная противовирусная терапия (ПВТ) пегилированным интерфероном-а (Пег-ИФН-а) в комбинации с рибавирином у больных хроническим гепатитом С (ХГС) благодаря достижению эрадикации ИСУ позволяет повысить выживаемость за счет как снижения частоты формирования ЦП и его декомпенсации, так и риска развития ГЦК [5—8].
Гетерогенность ответа ХГС на ПВТ свидетельствует о необходимости поиска прогностических (положительных/отрицательных) факторов ответа на лечение.
Традиционные факторы ответа на ПВТ при ХГС. В настоящее время благодаря ПВТ с использованием Пег-ИФН-а в комбинации с рибавирином общая частота формирования стойкого вирусологического ответа (СВО) составляет 54—56%, однако на конечные результаты лечения влияет множество факторов как вируса, так и человека («хозяина») [9—12]. Наиболее важным прогностическим фактором вируса является генотип ИСУ: частота СВО в случае инфицирования ИСУ 2-го (ИСУ-2) или 3-го (ИСУ-3) генотипов составляет 70—90% при ПВТ в течение 24 нед, в то время как при инфицировании ИСУ 1-го генотипа (ИСУ-1) —
Сведения об авторах:
Бурневич Эдуард Збигневич — доц. каф. терапии и профессиональных болезней
Краснова Татьяна Николаевна — доц. каф. внутренних болезней фак. фундаментальной медицины
Контактная информация:
Тихонова Наталья Юрьевна — асп. каф. внутренних болезней факультета фундаментальной медицины; 119992 Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 5; тел.: +7(916)843-9349; e-mail: tikhonova. msu@gmail.com
Рис. 1. Частота СВО (%) при ПВТ ХГС в зависимости от различных генотипов ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В, в том числе в различных этнических популяциях (данные исследования IDEAL).
только 40—50% при продолжительности лечения 48 нед [9—12]. Низкая вирусная нагрузка (<400 000—600 000 МЕ/мл) позволяет рассчитывать не только на более высокие показатели СВО [8— 12], но и при наличии быстрого вирусологического ответа (БВО) — авиремии через 4 нед лечения — проводить высокоэффективную ПВТ коротким по продолжительности курсом (24 нед при инфицировании HCV-1 [13—17] и 12—16 нед при инфицировании HCV-2 и HCV-3 [18, 19]). Еще два важных вирусных фактора — мутации core-белка HCV (аргинин 70 и/или лейцин 91) и неструктурного белка 5А HCV (участок, определяющий чувствительность к интерферону-а, — ISDR) — ассоциируются с увеличением частоты СВО при ПВТ ХГС [20—23].
К факторам «хозяина», снижающим частоту СВО при ПВТ ХГС, относятся мужской пол и зрелый возраст [24], ожирение [25, 26], жировая болезнь печени [27], инсулинорезистентность [28], стадия ЦП [29], ранняя менопауза [30]. Этническая принадлежность значимо влияет на результаты ПВТ при инфицировании HCV-1: низкая частота СВО отмечается среди афроамери-канцев [31], в то время как у лиц азиатской этнической группы регистрируются самые высокие показатели СВО [32] по сравнению с евроамериканцами [33]. Влияние этнической принадлежности на результаты ПВТ ХГС явилось основой для поиска генетических факторов «хозяина», определяющих гетерогенность ответа на лечение HCV-инфекции.
Генетические факторы ответа на ПВТ при ХГС. В первой декаде XXI века реализован глобальный проект Genome-wide association study (GWAS) — расшифровка генома человека и изучение взаимосвязи между специфическими полиморфизмами единичных нуклеотидов (ПЕН) разных генов и особенностями различных заболеваний. В области клинической гепатологии впервые в 2007 г. был идентифицирован ПЕН одного из генов, ассоциировавшийся с повышенным риском развития желчнокаменной болезни [34]. В последующие годы выявлена ассоциация генетических особенностей «хозяина» по частоте как спонтанного самоочищения от HCV при остром гепатите С (ОГС), так и по частоте СВО при проведении ПВТ — ПЕН гена интерлейкина-28В (ИЛ-28В).
ПЕН гена ИЛ-28В и спонтанное самоочищение от HCV. D. Thomas и соавт. [2] были первыми, сообщившими об ассоциации ПЕН rs12979860 (g.12007005C>T) гена ИЛ-28В со спонтанным самоочищением от HCV при ОГС, в частности при генотипе СС (в сравнение с генотипами CT и ТТ) наиболее часто наблюдалось спонтанное выздоровление при острой HCV-инфекции [33]. Указанная закономерность вскоре была под-
тверждена другими авторами, в том числе по ПЕН rs8099917 гена ИЛ-28В [34, 35].
В практическом отношении можно предположить, что при благоприятных генотипах ПЕН rs12979860 и rs8099917 даже в случае безжелтушного варианта ОГС, когда высок шанс на спонтанное самоочищение от HCV, возможно наблюдение за больным в течение 12 нед от момента диагностики ОГС, и только в отсутствие спонтанного выздоровления целесообразно проведение ПВТ. Пре неблагоприятных генотипах, но при желтушном варианте течения ОГС, шанс на спонтанное выздоровление также представляется высоким, что также определяет возможность наблюдения за такими больными в течение 12 нед с последующим решением вопроса о ПВТ в отсутствие самоочищения от HCV. При неблагоприятных генотипах по ПЕН rs12979860 и rs8099917 в сочетании с безжелтушным вариантом течения ОГС необходимо обсуждение вопроса о проведении ранней ПВТ.
ПЕН гена ИЛ-28В и ответ на двухкомпонентную ПВТ при ХГС. Впервые ассоциация между ПЕН гена ИЛ-28В и результатами ПВТ Пег-ИФН-а и рибавирином продемонстрирована на популяции больных ХГС (я=1671) из исследования IDEAL. Необходимо отметить, что в рамках данной работы изучено 500 000 ПЕН, однако взаимосвязь с частотой СВО выявлена для 7 из них, при этом стойкая и отчетливая зависимость доказана только для ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В как среди всех больных, так и в группах различной этнической принадлежности (рис. 1) [35]. Впервые также показана распространенность генотипов ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В в различных этнических популяциях как в США, так и во всем мире (рис. 2), во многом объяснившая причины гетерогенности частоты СВО в этнических группах [35]. Вскоре вслед за этим крупным исследованием появились данные других авторов о взаимосвязи между другими ПЕН гена ИЛ-28В и результатами ПВТ — совершенно определенно для rs8099917 (g.12011383T>G) и менее выразительно для rs12980275 (g.12000001A>G) [36—41].
Интересны данные об ассоциации ПЕН гена ИЛ-28В и вариантов ответа на ПВТ в посттрансплантационном периоде. Так, в одном из исследований показано, что общая частота СВО при ПВТ с применением Пег-ИФН-а в комбинации с рибавирином в посттрансплантационном периоде составляет 32%: при генотипе CC ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В реципиента — 59% по сравнению с 25% при генотипе не-CC; при генотипе TT ПЕН rs8099917 гена ИЛ-28В реципиента — 47% по сравнению с 23% при генотипе не-TT. Характерно, что ПЕН гена ИЛ-28В донора также определял частоту СВО — 41 и 28% соответственно при генотипе СС и
не-СС ПЕН ге12979860 и 39 и 25% соответственно при генотипе ТТ и не-ТТ ПЕН ге8099917 [42]. В других работах продемонстрированы сходные закономерности [43, 44].
К настоящему времени получены данные о влиянии ПЕН гена ИЛ-28В на результаты ПВТ в группе больных с ВИЧ/ИСУ-коинфекцией. Так, при ПВТ с применением Пег-ИФН-а в комбинации с рибавирином при генотипе СС ПЕН ге12979860 частота СВО составила 75%, в то время как при других генотипах (СТ, ТТ) — только 35% [45]. В других исследованиях указанные взаимосвязи подтверждены [46—48].
Если совершенно очевидна взаимосвязь между ПЕН гена ИЛ-28В и спонтанным самоочищением от ИСУ при ОГС (см. выше), то на результаты ПВТ ОГС указанные ПЕН не влияют [49], в том числе при ПВТ ОГС у ВИЧ-инфицированных [50].
ПЕН гена ИЛ-28В и ответ на трехкомпонентную ПВТ при ХГС. В 2011 г. для клинического применения в США и странах Евросоюза зарегистрированы два ингибитора протеазы ИСУ — боцепревир и телапревир в комбинации с Пег-ИФН-а и рибави-рином для лечения больных ХГС, инфицированных ИСУ-1. Это является в настоящее время новым стандартом ПВТ ХГС при данном генотипе. В связи с этим значительный интерес представляет влияние ПЕН гена ИЛ-28В на эффективность трехкомпо-нентной ПВТ ХГС при инфицировании ИСУ-1. Предполагалось, что ингибиторы протеазы ИСУ благодаря прямому противовирусному действию позволят во многом преодолеть взаимосвязь между ПЕН гена ИЛ-28В и вариантом ответа на лечение, однако в нескольких недавних исследованиях продемонстрировано обратное.
К. СЬауаша и соавт. [51] изучали прогностическое значение ПЕН ге8099917 гена ИЛ-28В для достижения СВО при трехком-понентной ПВТ у 94 больных ХГС, получавших телапревир 750 мг 3 раза в сутки, Пег-ИФН-а2Ь 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин 600—1000 мг/сут первые 12 нед, затем еще в течение 12 нед Пег-ИФН-а и рибавирин (всего 24 нед). Общая частота СВО составила 73%, т. е. подтверждена высокая эффективность ПВТ с тела-превиром у больных ХГС. При анализе в зависимости от генотипа по ПЕН ге8099917 гена ИЛ-28В у больных с генотипом ТТ по сравнению с больными с генотипом не-ТТ ^Т или GG) была статистически значимо выше исходная вирусная нагрузка, однако оказалась выше частота достижения СВО в различных группах больных [51]. Статистически значимыми независимыми прогностическими факторами достижения СВО были неэффективность предшествующего курса ПВТ (р=0,01), ПЕН ге8099917 гена ИЛ-28В (р=0,014) и БВО (р=0,0064). При анализе только тех факторов, которые можно оценить до начала лечения, независимыми прогностическими факторами явились неэффективность пред-
шествующей ПВТ (р=0,0028) и ПЕН rs8099917 гена ИЛ-28В (р=0,027).
Таким образом, по данным K. Chayama и соавт. [51], при трехкомпонентной ПВТ с телапревиром генотип ТТ по rs8099917 обладает положительной прогностической значимостью.
N. Akuta и соавт. [52] изучали прогностическое значение ал-лельных вариантов гена ИЛ-28В по ПЕН rs8099917 и rs12979860 при трехкомпонентной ПВТ с телапревиром у 81 больного ХГС (HCV-1). При этом 20 больных получали ПВТ в составе телапре-вир 500—750 мг 3 раза в сутки, Пег-ИФН-а2 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин 400—1200 мг/сут всего 12 нед и 52 больных после 12 нед трехкомпонентной ПВТ получали еще в течение 12 нед стандартную двухкомпонентную ПВТ. При генотипе ТТ (локус rs8099917) частота СВО была статистически выше, чем при генотипе не-ТТ (р<0,001) и при генотипе СС (локус rs12979860), в сравнении с генотипом не-СС (р<0,001) [40, 41]. В однофактор-ном анализе продемонстрирована положительная прогностическая значимость генотипа ТТ по локусу rs8099917 (р<0,001), генотипа СС по локусу rs12979860 (р<0,001) и замены аминокислот в положении 70 (Arg70) оболочечного белка HCV (р=0,007). Однако в многофакторном анализе прогностическая значимость сохранилась только для генотипа ТТ по локусу rs8099917 (р<0,001) и для замены аминокислот в белке оболочки вируса (Arg70) (р=0,040). Для генотипа ТТ по локусу rs8099917 чувствительность, специфичность, прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов теста в оценке вероятности достижения СВО составили 79,5, 77,8, 83,8 и 72,4% соответственно. Через 12 нед лечения генотип ТТ по локусу rs8099917 (р=0,042) и мужской пол (р=0,036) оказались независимыми положительными прогностическими факторами достижения ави-ремии [53]. Таким образом, по данным N. Akuta и соавт. [52, 53], при трехкомпонентной ПВТ с телапревиром генотип ТТ по rs8099917 обладает положительной прогностической значимостью, в то время как таких данных для генотипа СС по rs12979860 не получено.
I. Jacobson и соавт. [54] ретроспективно проанализировали результаты исследования ADVANCE, в котором у 42% больных (454 из 1088) были исследованы ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В (все представители европеоидной расы): у 150 больных ХГС выявлен генотип СС, у 224 — генотип СТ и у 80 — генотип ТТ. Применение телапревира позволило нивелировать влияние генотипа ИЛ-28В по ПЕН rs12979860 (различия между группами статистически незначимы). В наибольшей степени влияние генотипа ИЛ-28В по rs12979860 исчезало при БВО и продленном БВО (пБВО). Частота регистрации пБВО (явившегося основанием для короткого курса лечения) составила 78% для генотипа СС гена ИЛ-28В
по rs8099917, для СТ — 57%, для ТТ — 45% (различия статистически незначимы) [54, 55]. Таким образом, по данным исследования ADVANCE, при трехкомпонентной ПВТ с телапревиром ал-лельный вариант гена ИЛ-28В по rs12979860 не взаимосвязан с частотой достижения СВО (особенно при БВО и пБВО).
Согласно данным ретроспективного анализа исследования PROVE-2 по оценке влияния генотипа ИЛ-28В по rs12979860 на эффективность телапревира в комбинации с Пег-ИФН-а и риба-вирином на европейской популяции 323 первичных больных ХГС без ЦП отмечены 100% и 94% эффективность в группах те-лапревира у больных с генотипом СС по rs12979860, в то время как при генотипе не-СС частота СВО составила 20 и 33% [56]. Таким образом, по данным исследования PROVE-2, генотип СС по rs12979860 обладает положительной прогностической значимостью при ПВТ с использованием телапревира, причем высказана гипотеза о достаточности для первичных больных ХГС с генотипом СС по rs12979860 трехмесячного курса ПВТ с телапре-виром. Для объективизации полученных данных начато исследование CONCISE по сравнению эффективности двух вариантов терапии — ТПР12 и ТПР12^ПР12 у больных данной категории.
S. Pol и соавт. [57] ретроспективно изучили взаимосвязь ал-лельных вариантов гена ИЛ-28В по ПЕН rs12979860 и частоты достижения СВО у 80% больных (у 527 из 662) из исследование REALIZE (94% обследованных больных принадлежали к европеоидной расе и 4% — к негроидной). Не получено статистически значимых различий по частоте СВО в зависимости от генотипа ИЛ-28В по rs12979860 (р=0,792). В зависимости от генотипа ИЛ-28В не продемонстрированы также различия по частоте вирусологического «прорыва» и рецидива (хотя данные по статистической значимости не представлены) [58]. Таким образом, по данным исследования REALIZE, аллельный вариант гена ИЛ-28В не взаимосвязан с эффективностью трехкомпонентной ПВТ с телапре-виром при повторном лечении.
Прогностическая ценность определения аллельных вариантов гена ИЛ-28В при проведении трехкомпонентной ПВТ с боце-превиром изучалась ретроспективно F. Poordad и соавт. [59]. Авторы провели анализ результатов ПВТ с боцепревиром, Пег-ИФН-а2Ь и рибавирином у 62% больных (у 653 из 1048) из исследования SPRINT-2 (первичная ПВТ) и у 66% (у 259 их 394) больных из исследования RESPOND-2 (повторная ПВТ) [60], у которых исследовались аллельные варианты гена ИЛ-28В по ПЕН rs12979860, rs12980275 и rs8103142. В исследовании SPRINT-2 частота достижения СВО была одинаково высокой у больных с генотипом СС по rs12979860 вне зависимости от полученного лечения. В то же время при генотипе не-СС режимы лечения, основанные на применении боцепревира, были эффективнее, чем стандартная двухкомпонентная терапия. В многофакторном анализе аллельный вариант гена ИЛ-28В (rs12979860) оказался более сильным положительным прогностическим фактором достижения СВО по сравнению с другими характеристиками, однако при включении БВО в многофакторную модель аллельный вариант гена ИЛ-28В терял статистическую значимость. У больных с неэффективным предшествующим курсом ПВТ (RESPOND-2) при генотипах СС и СТ терапия с боцепревиром была более успешной, чем двухкомпонентная, а при генотипе ТТ наибольшей эффективностью характеризовалась терапия «ПР4^БПР44» (после вводного периода — 4-недельное лечения Пег-ИФН-а и рибавирином: больные получали трехкомпонент-ную терапию боцепревиром, Пег-ИФН-а и рибавирином в течение 44 нед) [61]. В обоих исследованиях генотип СС оказался прогностически значимым фактором формирования БВО на трехкомпонентную ПВТ (через 8 нед всей терапии с учетом вводной фазы) — фактора, лежащего в основе принятия решения о сокращении продолжительности курса лечения. Во время вводной фазы степень снижения виремии была наибольшей у больных с генотипом СС.
Таким образом, у первичных больных ХГС, получавших ПВТ с боцепревиром, генотип СС по rs12979860 обладает положительным прогностическим значением в отношении достижения СВО по сравнению с другими исходными характеристиками, однако при включении в модель БВО генотип ИЛ-28В теряет статистическую значимость. При повторной терапии с боцепреви-
ром аллельный вариант гена ИЛ-28В по ге12979860 не взаимосвязан с частотой достижения СВО. Генотип СС по ге12979860 является положительным прогностическим фактором формирования БВО на трехкомпонентную ПВТ с боцепревиром (через 8 нед лечения с учетом вводной фазы) как у первичных больных ХГС, так и при повторной ПВТ. При генотипе СС по ге12979860 наблюдается наилучшая отрицательная динамика вирусной нагрузки во время вводной фазы как у первичных больных, так и при повторной ПВТ. Аллельные варианты гена ИЛ-28В по ге12980275 и ге8103142 не имеют клинического значения.
Другие ассоциации между ПЕН гена ИЛ-28В и клиническими признаками. В настоящее время проводится поиск других ассоциаций между ПЕН гена ИЛ-28В и различными клиническими признаками при хронической ИСУ-инфекции. Так, при генотипе СС ПЕН ге12979860 регистрируются более высокие уровни холестерина, аполипопротеина-В, липопротеинов низкой плотности [62] и аминотрансфераз [63], но относительно низкие показатели у-ГТ [63]. При указанном генотипе ПЕН ге12979860 отмечается более высокая вирусная нагрузка [35, 64].
У больных ХГС с генотипом ТТ ПЕН ге8099917 гена ИЛ-28В часто выявляются мутации соге-белка ИСУ, повышающие чувствительность к интерферону-а [65], низкие уровни у-глутамил-транспептидазы [66, 67], минимальный стеатоз печени или его отсутствие [68], более высокие индексы гистологической активности ХГС [69].
Данных, подтверждающих ассоциацию между ПЕН ге12979860 гена ИЛ-28В и скоростью прогрессирования фиброза, не получено [70].
Первоначальные данные по ПЕН гена ИЛ-28В касались исключительно больных ХГС, инфицированных ИСУ-1 [32—34], в то время как место и значение ПЕН гена ИЛ-28В при иницирова-нии ИСУ-2 и -3 оставалось неясным. В настоящее время показано, что частота генотипа СС ПЕН ге12979860 среди больных ХГС с ИСУ-2 и -3 составляет 46 и 55% соответственно, в то время как при ИСУ-1 — 33,5% [70]. Это подтверждено другими авторами [71—73] и во многом может объяснить более высокие результаты ПВТ в данной группе больных.
Некоторые авторы продемонстрировали взаимосвязь между ПЕН ге8099917 и частотой СВО при ИСУ-2 и -3 [38], другие же не выявили указанную закономерность [71, 74]. В одном из исследований показано, что генотип СС ПЕН ге12979860 был независимым положительным прогностически фактором достижения СВО у больных без БВО (при генотипе СС — 87%, при генотипе СТ — 67%, при генотипе ТТ — 29%), в то время как при БВО независимо от генотипа ПЕН ге12979860 частота СВО всегда превышает 70% [75]. Безусловно, не требует обсуждения, что с учетом общих высоких результатов ПВТ в данной популяции больных для выявления влияния ПЕН гена ИЛ-28В необходимо изучение большой когорты больных ХГС, инфицированных ИСУ-2 и -3 [76].
Важно понимать, что ключевым звеном в оценке влияния генотипа ПЕН гена ИЛ-28В и вариантом ответа на ПВТ является кинетика вирусной массы во время лечения. Показано более выраженное и быстрое снижение вирусной нагрузки в течение первых 4 нед лечения у больных ХГС, инфицированных ИСУ-1, с генотипом СС ПЕН ге12979860, чего не наблюдалось у больных ХГС, инфицированных ИСУ-2 и -3 [77]. В связи с данными особенностями динамических изменений концентрации РНК ИСУ у больных ХГС, инфицированных ИСУ-1, при генотипе СС ПЕН ге12979860 и генотипе ТТ по ПЕН ге8099917 наблюдается большая частота БВО [78] — наиболее важного положительного прогностического фактора ответа на ПВТ. Аналогичные результаты получены в группе ВИЧ/ИСУ-коинфицированных больных [79]. По данным некоторых авторов, даже выявляется ассоциация между ПЕН гена ИЛ-28В и скоростью снижения вирусной нагрузки в течение первых 24 ч лечения [74].
Интересны корреляции между ПЕН гена ИЛ-28В и хронической ИВУ-инфекцией. По предварительным данным, генотип СС ПЕН ге12979860 может отражать более высокий шанс на ответ на монотерапию Пег-ИФН-а у больных HBeAg-негaтивным хроническим гепатитом В, инфицированных вирусом гепатита В (ИВУ) генотипа D [80]. В то же время ПЕН ге!2979860 не ассоци-
ируется со спонтанным самоочищением от ИВУ [81], прогресси-рованием фиброза печени при моноинфекции ИВУ [82] и ВИЧ/ ИВУ-коинфекции [83].
Каково же практическое значение данных по ПЕН гена ИЛ-28В при определении тактики лечения больного ХГС? Еще не совсем понятно место и значение данных ПЕН гена ИЛ-28В в выборе схемы лечения — двухкомпонентная (классическая) ПВТ с использованием комбинации Пег-ИФН-а или трехкомпонент-ная (очень дорогая и трудно переносимая) ПВТ с комбинацией Пег-ИФН-а, рибавирина и ингибитора протеазы.
Возможно практическое применение данных ПЕН ге12979860 и ге8099917 гена ИЛ-28В для определения тактики ведения больных ХГС. По крайней мере при наличии благоприятных факторов ответа на лечение (например, благоприятных генотипов ПЕН ге12979860 и ге8099917, низкой исходной вирусной нагрузки, отстутствия тяжелой степени фиброза, отсутствия значимого стеатоза и инсулинорезистентности) возможно не только использование у больных ХГС при инфицировании ИСУ-1 двухкомпонентной ПВТ, но и при констатации БВО — уменьшение ее длительности (в том числе при инфицировании ИСУ-2 и -3).
Вряд ли вызовет сомнение тезис об однозначной необходимости трехкомпонентной ПВТ (Пег-ИФН-а, рибавирин и ингибитор протеазы) у больных ХГС, инфицированных ИСУ-1, с набором неблагоприятных прогностических признаков (например, неблагоприятных генотипов ПЕН ге12979860 и ге8099917, высокой исходной вирусной нагрузке, тяжелой степени фиброза, выраженном стеатозе, инсулинорезистентности).
Споры же о тактике ведения коснутся больных с благоприятными вариантами генотипов ПЕН гена ИЛ-28В и набором неблагоприятных других прогностических факторов и, наоборот, с неблагоприятными вариантами генотипов ПЕН гена ИЛ-28В и набором благоприятных других прогностических факторов. В первом случае возможно начало лечения со стандартной двух-компонентной ПВТ с оценкой БВО и решением вопроса о добавлении третьего противовирусного препарата (боцепревира) в отсутствие достижения авиремии через 4 нед лечения или продолжением его двумя противовирусными препаратами со стандартной его продолжительностью при наличии БВО. Во втором случае, возможно, стоит признать более целесообразной трех-компонентную ПВТ, хотя этот подход не однозначен и в данной группе больных также возможно начало лечения со стандартной трехкомпонентной ПВТ с оценкой БВО. Совершенно очевидно, что для разработки алгоритма индивидуализированной двух- и/ или трехкомпонентной ПВТ, основанной на вирусологическом ответе, потребуется проведение новых сравнительных клинических исследований и тщательного анализа данных полученных ранее.
В любом случае определение ПЕН гена ИЛ-28В является важным прогностическим маркером ПВТ. При этом важно подчеркнуть, что данные по ПЕН ге12979860 и ге8099917 не могут служить основанием для решения вопроса о проведении или отказе от проведения ПВТ; они лишь вместе с другими прогностическими факторами позволяют более точно определить шанс конкретного больного на излечение от ХГС при использовании конкретной схемы ПВТ.
Биологическая роль интерферона-Х (ИФН-Х)— продукта экспрессии генов ИЛ-28А, В и ИЛ-29. Продуктом экспрессии гена ИЛ-28В является ИФН-А3 — цитокин семейства ИФН-А, в которое также входят ИФН-А1 (кодируется геном ИЛ-29) и ИФН-А2 (кодируется геном ИЛ-28А) [84]. Гены ИЛ-28А, ИЛ-28В и ИЛ-29 локализованы на 19-й хромосоме [85]. ИФН-А1, ИФН-А2 и ИФН-А3 относятся к интерферонам 3-го типа, обладают структурным сходством с молекулами семейства ИЛ-10, их продукция индуцируется вирусными инфекциями (как и ИФН 1-го типа — ИФН-а и ИФН-р). По аналогии с ИФН 1-го типа передача сигнала от ИНФ-А осуществляется по системе JAK/STAT с индукцией интерфероном генов, однако рецепторы для них свои — а-цепь рецептора ИЛ-28 (1Ь28Яа) и |3-цепь рецептора ИЛ-10 (т10К|3) [86]. В противовес ИФН-а и ИЛ-10 рецепторы ИФН-А экспрес-сируются преимущественно на эпителиальных клетках, в ткани печени и периферических мононуклеарных клетках [87].
Несмотря на расшифровку структуры и функций ИФН-А, механизмы влияния ПЕН гена ИЛ-28В на результаты ПВТ и частоту спонтанного самоочищения от ИСУ неясны. Предполагалось, что ПЕН ге8099917 влияют на экспрессию ИЛ-28В, однако для ПЕН ге12979860 этот факт был опровергнут [88, 89], в то время как при генотипе GG ПЕН ге8099917, действительно, наблюдается низкий уровень матричной РНК ИЛ-28В [27, 28]. Генотип GG ПЕН ге8099917 и генотип ТТ ПЕН ге12979860 ассоциированы с увеличением базовой экспрессии генов, индуцированных интерфероном (ГИИ), в печени у больных ХГС [88—90]. При этом известно, что данный факт ассоциируется с отсутствием ответа на ПВТ [91—93], а характер экспрессии ГИИ является одним из важнейших прогностических факторов ответа на лечение [94].
В настоящее время гипотеза влияния ПЕН гена ИЛ-28В на особенности ИСУ-инфекции выглядит следующим образом [95, 96]. При ОГС ИСУ служит пусковым фактором синтеза ИЛ-28В (ИФН-А3), при этом при генотипе СС ПЕН ге12979860 и генотипе ТТ ПЕН ге8099917 отмечается более четкая индукция ИЛ-28В и цитокинового каскада, что приводит к адекватной активации ГИИ и к высокой частоте спонтанного самоочищения от ИСУ. При генотипах СТ и ТТ ПЕН ге12979860 и при генотипах GT и GG ПЕН ге8099917 отмечается неадекватная продукция ИЛ-28В, что через низкую экспрессию ГИИ реализуется в хронизацию инфекционного процесса.
При хронической ИСУ-инфекции и благоприятных генотипах ПЕН гена ИЛ-28В отмечается низкий исходный уровень индукции ГИИ, однако при ПВТ происходит выраженная индукция ИЛ-28В и, соответственно, ГИИ, что реализуется в высокую частоту СВО. У больных ХГС с неблагоприятными генотипами по ПЕН гена ИЛ-28В отмечается исходно высокий уровень ГИИ, что не сопровождается индукцией ИЛ-28В при ПВТ и, следовательно, наблюдается низкая частота СВО.
В большинстве современных исследований продемонстрирована прогностическая ценность определения аллельного варианта гена ИЛ-28В при оценке эффективности ПВТ с применением противовирусных препаратов прямого действия. Однако эта прогностическая значимость при трехкомпонентной ПВТ ниже, чем при двухкомпонентной. В настоящее время, когда новым стандартом ПВТ ХГС при инфицировании ИСУ-1 является трехкомпо-нентная ПВТ с применением телапревира или боцепревира, в клинической практике по-прежнему необходимо до начала лечения определение ПЕН по ге8099917 и по ге12979860 гена ИЛ-28В для определения шанса больных на достижение СВО при первичном лечении (наилучших результатов удается добиться при генотипе СС по ге12979860). Стоит отметить, что при данных генотипах ИЛ-28В высока результативность и двухкомпонентной ПВТ в течение стандартных 48 нед (а в случае исходной низкой вирусной нагрузки и достижения БВО двухкомпонентную терапию можно проводить в течение 24 нед). В то же время при трехкомпонентной ПВТ у первичных больных ХГС с генотипом СС гена ИЛ-28В можно рассчитывать не только на высокую эффективность лечения, но и на сокращение его сроков (до 24 нед при использовании телапревира и до 28 нед при использовании боцепревира). У первичных больных с генотипом не-СС по ге12979860 трехкомпонентная ПВТ с телапревиром или боцепревиром характеризуется более высокой эффективностью, когда обсуждение двухкомпонентной терапии, вероятно, нецелесообразно.
Указанные закономерности для повторной трехкомпонент-ной терапии не получены, что лишний раз предопределяет целесообразность использования всегда 3 препаратов у больных с неэффективным первичным курсом лечения независимо от генотипа ИЛ-28В. Таким образом, при повторной терапии у всех больных независимо от генотипа ИЛ-28В и у первичных больных с генотипом не-СС всегда показана трехкомпонентная ПВТ. Остается вопрос в отношении первичных больных с генотипом СС ИЛ-28В: назначение двухкомпонентной ПВТ, в том числе коротким (24-не-дельным) курсом, при наличии БВО, или трехкомпонентной терапии, в том числе коротким курсом (24—28 нед), при достижении авиремии на ранних сроках лечения. Для ответа на этот вопрос требуется проведение соответствующих клинических исследований.
Заключение. Имеется четкая взаимосвязь генотипа по ИЛ-28В с эффективностью стандартной двухкомпонентной ПВТ
ХГС при инфицировании ИСУ-1 или -3, в том числе после трансплантации печени и при коинфекции ВИЧ.
На фоне трехкомпонентной ПВТ получены более противоречивые результаты, однако, по данным ряда авторов, генотип СС по ге12979860 и генотип ТТ по ге8099917 обладают положительной прогностической значимостью в отношении достижения СВО при лечении телапревиром, а при использовании боце-превира генотип СС по ге12979860 является положительным прогностическим фактором формирования БВО.
Генотип по ИЛ-28В является важным прогностическим маркером эффективности ПВТ и вместе с другими прогностиче-
скими факторами позволяет определить шансы больного на достижение стойкого ответа в случае использования конкретной схемы лечения; это следует учитывать при выборе тактики лечения в условиях возможностей выбора количества противовирусных препаратов и сроков лечения.
Требуется проведение дальнейших крупных исследований для уточнения оптимальной тактики лечения больных с благоприятными генотипами по ИЛ-28В и ИСУ -1, оправдано ли в этом случае проведение тройной ПВТ, в том числе коротким курсом, или достаточно назначение двухкомпонентного лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sheppard C.W., Finelli L, Alter M.J. Global epidemiology ofhepa-titis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005; 5: 558—567.
2. Thomas D.L., Seeff L.B. Natural history of hepatitis C. Clin Liver Dis 2005; 9: 383—398.
3. Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С.В. Этиологическая структура циррозов печени по результатам пятнадцатилетнего наблюдения. Вестн Рос воен-мед академ 2011; 1: 76—80.
4. Мироджов Г.К., Авезов С.А., Тухтаева Н.С. и др. Продолжительность жизни больных и прогностическое значение проявлений и осложнений цирроза печени. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2010; 5: 27—32.
5. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н. Цирроз печени в исходе хронического гепатита С: трудности противовирусной терапии. Фарматека 2011; 12: 46—52.
6. Кузнецов С.Д., Макашова В.В., Шабалина С.В. Противовирусная терапия хронического гепатита С. Инфекц бол 2010; 8: 50—54.
7. Нечаева Л.С., Малов И.В. Противовирусная терапия хронического вирусного гепатита С на современном этапе. Сиб мед журн 2005; 57: 4—11.
8. Yu M.L., Lin S.M., Chuang W.L. et al. A sustained virological response to interferon or interferon/ribavirin reduces hepatocellular carcinoma and improves survival in chronic hepatitis C: a nationwide, multicentre study in Taiwan. Antivir Ther 2006; 11: 985—994.
9. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with IFN-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001; 358: 958—965.
10. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975—982.
11. Hadziyannis S.J., Sette H.Jr., Morgan T.R. et al. Peginterferon-al-pha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140: 346—355.
12. Jacobson I.M., Brown R.S.Jr, Freilich B. et al. Peginterferon alfa-2b and weightbased or flat dosed ribavirin in chronic hepatitis C patients: a randomized trial. Hepatology 2007; 46: 971—981.
13. Бакулин И.Г. Противовирусная терапия хронического гепатита С: индивидуальный подход через призму вирусологического ответа. Best clinical practice. Рус. Изд. 2010: 6—12.
14. Богословская Е.В., Шипулин Г.А., Родионова Е.Н. и др. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С в максимально ранние сроки. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2007; 2: 35—39.
15. СюткинВ.Е., ИваниковИ.О. Оптимизация противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С на основании
изучения виремии в процессе лечения. Кремлевская медицина. Клин вестн 2007; 2: 60—61.
16. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P. et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alpha-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006; 44: 97—103.
17. Jensen D.M., Morgan T.R., Marcellin P. et al. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterfer-on alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology 2006; 43: 954—960.
18. Lagging M, Langeland N, Pedersen C. et al. Randomized comparison of 12 or 24 weeks of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 2/3 infection. Hepatology 2008; 47: 1837—1845.
19. Mangia A., Santoro R, Minerva N. et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005; 352: 2609—2617.
20. Nakagawa M, Sakamoto N, Ueyama M. et al. Mutations in the interferon sensitivity determining region and virological response to combination therapy with pegylated-interferon alpha 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C-1b infection. J Gas-troenterol 2010; 45: 656—665.
21. Murayama M., Katano Y, Nakano I. et al. A mutation in the interferon sensitivity determining region is associated with responsiveness to interferon-ribavirin combination therapy in chronic hepatitis patients infected with a Japan-specific subtype of hepatitis C virus genotype 1b. J Med Virol 2007; 79: 35—40.
22. Akuta N, Suzuki F., Hirakawa M. et al. A matched case-controlled study of 48 and 72 weeks of peginterferon plus ribavirin combination therapy in patients infected with HCV genotype 1b in Japan: amino acid substitutions in HCV core region as predictor of sustained virological response. J Med Virol 2009; 81: 452—458.
23. Kitamura S., Tsuge M., Hatakeyama T. et al. Amino acid substitutions in core and NS5A regions of the HCV genome can predict virological decrease with pegylated interferon plus ribavirin therapy. Antivir Ther 2010; 15: 1087—1097.
24. Poynard T., McHutchison J., Goodman Z. et al. Is an «a la carte» combination interferon alfa-2b plus ribavirin regimen possible for the first line treatment in patients with chronic hepatitis C? The ALGOVIRC Project Group. Hepatology 2000; 31: 211—218.
25. Селиверстова Т.Р., Труфанова Ю.М., Морозов С.В., Исаков В.А. Показатели состава тела как факторы прогноза эффективности противовирусной терапии при хроническом гепатите С. Экспер и клин гастроэнтерол 2011; 1: 54—58.
26. Charlton M, Pockros P.J., Harrison S.A. Impact of obesity on treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 2006; 43: 1177—1186.
27. Negro F. Mechanisms and significance ofliver steatosis in hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2006; 12: 6756—6765.
28. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L. et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med 2009; 361: 580—593.
29. Roffi L., Colloredo G., Pioltelli P. et al. Pegylated interferon-al-pha2b plus ribavirin: an efficacious and well-tolerated treatment regimen for patients with hepatitis C virus related histologically proven cirrhosis. Antivir Ther 2008; 13: 663—673.
30. Villa E., Karampatou A., Camma C. et al. Early menopause is associated with lack of response to antiviral therapy in women with chronic hepatitis C. Gastroenterol 2011; 140: 818—829.
31. Muir A.J., Bornstein J.D., KillenbergP.G. Atlantic Coast Hepatitis Treatment Group. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in blacks and non-Hispanic whites. N Engl J Med 2004; 350: 2265—2271.
32. Missiha S, Heathcote J., Arenovich T. et al. Impact of Asian race on response to combination therapy with pegylated interferon al-fa-2a and ribavirin in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2181—2188.
33. Conjeevaram H.S., Fried M.W., Jeffers L.J. et al. Peginterferon and ribavirin treatment in African American and Caucasian American patients with hepatitis C genotype 1. Gastroenterology 2006; 131: 470—477.
34. Buch S., Schafmayer C., Volzke H. et al. A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease. Nat Genet 2007; 39: 995—999.
35. Ge D., Fellay J., Thompson A.J. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: 399—401.
36. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to PEGylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009; 41: 1105—1109.
37. Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G. et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 2009; 41: 1100—1104.
38. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology 2010; 138: 1338—1345.
39. Козина А. Н., Абрамов Д. Д., Климова Е. А. и др. Возможности персонифицированного подхода к лечению гепатита С на основании разработанных генетических тестов определения варианта полиморфизма гена ИЛ. Леч врач 2011; 10: 15—17.
40. Мицура В.М., ВоропаевЕ.В., Воропаева А.В. Значение определения генотипов вируса гепатита С и вирусной нагрузки у больных хроническим гепатитом С. Мед-биол пробл жизне-деят 2009; 2: 94—98.
41. Николаева Л.И., Самохвалов Е.И., Альховский С.В. и др. Генетический полиморфизм и эффективность противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите С. Вестн Рос ун-та дружбы народов. Серия «Медицина» 2012; 2: 81—88.
42. Coto-Llerena M., Perez-Del-Pulgar S., Crespo G. et al. Donor and recipient IL28B polymorphisms in HCV-infected patients undergoing antiviral therapy before and after liver transplantation. Am J Transplant 2011; 11: 1051 — 1057.
43. Fukuhara T., Taketomi A., Motomura T. et al. Variants in IL28B in liver recipients and donors correlate with response to peg-interfer-on and ribavirin therapy for recurrent hepatitis C. Gastroenterol-ogy 2010; 139: 1577—1585.
44. Motomura T., Taketomi A., Fukuhara T. et al. The impact of IL28B genetic variants on recurrent hepatitis C in liver transplantation: significant lessons from a dual graft case. Am J Transplant 2011; 11: 1325—1329.
45. Rallon N.I., Naggie S., Benito J.M. et al. Association of a single nucleotide polymorphism near the interleukin-28B gene with response to hepatitis C therapy in HIV/hepatitis C viruscoinfected patients. AIDS 2010; 24: F23—F29.
46. Aparicio E., Parera M., Franco S. et al. IL28B SNP rs8099917 is strongly associated with PEGylated interferon-a and ribavirin therapy treatment failure in HCV/HIV-1 coinfected patients. PLoS One 2010; 5: e13771.
47. Pineda J.A., Caruz A., Rivero A. et al. Prediction of response to PEGylated interferon plus ribavirin by IL28B gene variation in patients coinfected with HIV and hepatitis C virus. Clin Infect Dis 2010; 51: 788—795.
48. Medrano J., Neukam K, Rallon N. et al. Modeling the probability of sustained virological response to therapy with PEGylated interferon plus ribavirin in patients coinfected with hepatitis C virus and HIV. Clin Infect Dis 2010; 51: 1209—1216.
49. Grebely J., Petoumenos K., HellardM. et al. Potential role for inter-leukin-28B genotype in treatment decision-making in recent hepatitis C virus infection. Hepatology 2010; 52: 1216—1224.
50. Nattermann J., Vogel M., Nischalke H.D. et al. Genetic variation in IL28B and treatment-induced clearance of hepatitis C virus in HIVpositive patients with acute and chronic hepatitis C. J Infect Dis 2011; 203: 595—601.
51. Chayama K, Hayes C.N., Abe H. et al. IL28B but not ITPA polymorphism is predictive of response to pegylated interferon, ribavirin, and telaprevir triple therapy in patients with genotype 1 hepatitis C. J Infect Dis 2011; 204: 84—93.
52. Akuta N., Suzuki F., Hirakawa M. et al. Amino acid substitution in hepatitis C virus core region and genetic variation near the inter-leukin 28B gene predict viral response to telaprevir with peginter-feron and ribavirin. Hepatology 2010; 52: 421—429.
53. Akuta N., Suzuki F., Hirakawa M. et al. Amino Acid Substitution in HCV Core Region and Genetic Variation near the IL28B Gene Affect Viral Dynamics during Telaprevir, Peginterferon and Ribavirin Treatment. Intervirology 2012; 55: 231—241.
54. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405—2416.
55. Jacobson I.M., Catlett I., Marcellin P. et al. Telaprevir substantially improved SVR rates across all IL28B genotypes in the ADVANCE trial. J Hepatol 2011; 54 (Suppl.): S542—S543.
56. Bronowicki J.P., Hezode C., Bengtsson L. et al. 100% SVR in IL28B CC Patients Treated with 12 Weeks of Telaprevir, Peginterferon and Ribavirin in the PROVE2 Trial. J Hepatol 2012; 55 (Suppl.): A. 1094.
57. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417—2428.
58. Pol S., Aerssens J., Zeuzem S. et al. Similar SVR rates in IL28B CC, CT or TT prior relapser, partial- or null-responder patients treated with telaprevir/peginterferon/ribavirin: retrospective analysis of the REALIZE study. J Hepatol 2011; 54 (Suppl.): S6—S7.
59. PoordadF., McCone J.Jr., Bacon B.R. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195—1206.
60. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E. et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207—1217.
61. Poordad F., Bronowicki J.P., Gordon S.C. et al. IL28B polymorphism predicts virologic response in patients with hepatitis C genotype 1 treated with bocepreivr combination therapy. J Hepatol 2011; 54 (Suppl.): S6.
62. Li J.H., Lao X.Q., Tillmann H.L. et al. Interferon-lambda genotype and low serum low-density lipoprotein cholesterol levels in patients with chronic hepatitis C infection. Hepatology 2010; 51: 1904—1911.
63. Montes-Cano M.A., García-Lozano J.R., Abad-Molina C. et al. Interleukin-28B genetic variants and hepatitis virus infection by differentviral genotypes. Hepatology 2010; 52: 33—37.
64. McCarthy J.J., Li J.H., Thompson A. et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to PE-Gylated interferon and ribavirin. Gastroenterology 2010; 138: 2307—2314.
65. Akuta N., Suzuki F., Hirakawa M. et al. Amino acid substitution in hepatitis C virus core region and genetic variation near the inter-leukin 28B gene predict viral response to telaprevir with PEGin-terferon and ribavirin. Hepatology 2010; 52: 421—429.
66. Tillmann H.L., Thompson A.J., Patel K. et al. A polymorphism near IL28B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C virus and jaundice. Gastroenterology 2010; 139: 1586—1592.
67. Abe H., Ochi H., Maekawa T. et al. Common variation of IL28 affects gamma-GTP levels and inflammation of the liver in chronically infected hepatitis C virus patients. J Hepatol 2010; 53: 439—443.
68. Kurosaki M., Tanaka Y., Nishida N. et al. Pre-treatment prediction of response to PEGylated-interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C using genetic polymorphism in IL28B and viral factors. J Hepatol 2011; 54: 439—448.
69. Marabita F., Aghemo A., De Nicola S. et al. Genetic variation in the interleukin-28B gene is not associated with fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C and known date of infection. Hepatology 2011; 54: 1127—1134.
70. McCarthy J., Li J., Thompson A. et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterology 2010; 138: 2307—2314.
71. Montes-Cano M.A., Garcia-Lozano J.R., Abad-Molina C. et al. Interleukin-28B genetic variants and hepatitis virus infection by different viral genotypes. Hepatology 2010; 52: 33—37.
72. Sarrazin C., Susser S., DoehringA. et al. Importance of IL28B gene polymorphisms in hepatitis C virus genotype 2 and 3 infected patients. J Hepatol 2011; 54: 415—421.
73. Lindh M., Lagging M., Norkrans G., Hellstrand K. A model explaining the correlations between IL28B-related genotypes, hepatitis C virus genotypes, and viral RNA levels. Gastroenterology 2010; 139: 1794—1796.
74. Statermayer A.F., Stauber R., Hofer H. et al. Impact of IL28B genotype on the early and sustained virologic response in treatment-naf've patients with chronic hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 344—350.
75. Mangia A., Thompson A.J., Santoro R. et al. An IL28B polymorphism determines treatment response of hepatitis C virus genotype 2 or 3 patients who do not achieve a rapid virologic response. Gastroenterology 2010; 139: 821—827.
76. ClarkP.J., Thompson A.J., McHutchison J.G. IL28B genomicbased treatment paradigms for patients with chronic hepatitis C infection: the future of personalized HCV therapies. Am J Gastroenterol 2011; 106: 38—45.
77. Neumann A.U., Bibert S., Haagmans B. IL28B polymorphism is significantly correlated with IFN anti-viral effectiveness already on first day of pegylated interferon-a and ribavirin therapy of chronic HCV infection. J Hepatol 2010; 52 (Suppl. 1): S. 468.
78. Thompson A.J., Muir A.J., Sulkowski M.S. et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pre-treatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010; 139: 120—129.
79. Rallon N.I., Soriano V., Naggie S. et al. IL28B gene polymorphisms and viral kinetics in HIV/hepatitis C viruscoinfected pa-
tients treated with pegylated interferon and ribavirin. AIDS 2011; 25: 1025—1033.
80. Lampertico P., Vigano M, Cheroni C. et al. Genetic variation in IL28B polymorphism may predict HBsAg clearance in genotype D, HBeAg negative patients treated with interferon alfa wabstrac-tx. Hepatology 2010; 52: 442A.
81. Martin M.P., Qi Y, Goedert J.J. et al. IL28B polymorphism does not determine outcomes of hepatitis B virus or HIV infection. J Infect Dis 2010; 202: 1749—1753.
82. Kamatani Y., Wattanapokayakit S., Ochi H. et al. A genome-wide association study identifies variants in the HLA-DP locus associated with chronic hepatitis B in Asians. Nat Genet 2009; 41: 591—595.
83. Fellay J., Shianna K.V., Ge D. et al. A whole-genome association study of major determinants for host control of HIV-1. Science 2007; 317: 944—947.
84. Li M., Liu X., Zhou Y., Su S.B. Interferon-lambdas: the modulators of antivirus, antitumor, and immune responses. J Leukoc Biol 2009; 86: 23—32.
85. Fox B.A., SheppardP.O., O'Hara P.J. The role of genomic data in the discovery, annotation and evolutionary interpretation of the interferon-lambda family. PLoS One 2009; 4: e4933.
86. Marcello T., Grakoui A., Barba-Spaeth G. et al. Interferons alpha and lambda inhibit hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics. Gastroenterology 2006; 131: 1887—1898.
87. Witte K., Witte E., Sabat R., WolkK. IL-28A, IL-28B, and IL-29: promising cytokines with type I interferon-like properties. Cyto-kine Growth Factor Rev 2010; 21: 237—251.
88. Urban T.J., Thompson A.J., Bradrick S.S. et al. IL28B genotype is associated with differential expression of intrahepatic interferon-stimulated genes in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2010; 52: 1888—1896.
89. Honda M., Sakai A., Yamashita T. et al. Hepatic ISG expression is associated with genetic variation in interleukin 28B and the outcome of IFN therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2010; 139: 499—509.
90. Abe H., Hayes N., Ochi H. et al. IL28B variation affects expression of interferon stimulated genes and effect of PEG-interferon and ribavirin therapy. J Hepatol 2011; 54: 1094—1101.
91. Chen L., Borozan I., Feld J. et al. Hepatic gene expression discriminates responders and nonresponders in treatment of chronic hepatitis C viral infection. Gastroenterology 2005; 128: 1437—1444.
92. Feld J.J., Nanda S., Huang Y. et al. Hepatic gene expression during treatment with PEGinterferon and ribavirin: identifying molecular pathways for treatment response. Hepatology 2007; 46: 1548—1563.
93. Sarasin-Filipowicz M., Oakeley E.J., Duong F.H. et al. Interferon signaling and treatment outcome in chronic hepatitis C. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 7034—7039.
94. Dill M.T., Duong F.H., Vogt J.E. et al. Interferon-induced gene expression is a stronger predictor of treatment response than IL28B genotype in patients with hepatitis C. Gastroenterology 2011; 140: 1021 — 1031.
95. Patterson J.L., Fernandez-Larsson R. Molecular mechanisms of action of ribavirin. Rev Infect Dis 1990; 12: 1132—1146.
96. Bodenheimer H.C., Lindsay K.L., Davis G.L. et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology 1997; 26: 473—477.
Поступила 19.02.2013
