CC BY
80
УДК 575.174.015.3: 575.167: 578.828: 578.891: 616.36-002.2: 612.017.1 Т06
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ АЛЛЕЛЕЙ ГЕНА ИНТЕРЛЕЙКИНАМ У ПАЦИЕНТОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С И ЕГО СОЧЕТАНИИ
С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
Вильдан Хайруллаевич Фазылов1, Эльвира Равилевна Манапова1*,
Светлана Васильевна Ткачёва1, Фарида Мударисовна Якупова1, Айрат Талгатович Бешимов2
1 Казанский государственный медицинский университет,
2Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, г. Казань
Реферат
Цель. Выявление частоты распределения и сравнительный анализ генотипов интерлейкина-28В у пациентов при гепатите С и сочетанном инфицировании вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Методы. В исследование был включён 101 пациент (из них 65% мужчин) в возрасте 33,85±0,62 года: первая группа (n=58) — моноинфицированные вирусом гепатита С, вторая (n=43) — больные с сочетанием вирусного гепатита С и ВИЧ-инфекции. Выявление полиморфизма единичных нуклеотидов в локусах rs8099917 и rs12979860 гена интерлейкина-28В проводили с помощью набора реагентов «АмплиСенс Геноскрин-П28В-1Т» в лаборатории вирусных гепатитов отделения молекулярной диагностики Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии (Москва). Исходные показатели активности вирусного гепатита С в первой группе определялись высокой вирусной нагрузкой [содержание рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса >400 000 МЕ/мл] у 30 (51,7%) больных и уровнем аланинаминотрансферазы 72,79±9,85 ед/л, во второй — высокой вирусной нагрузкой (РНК вируса гепатита C) у 35 (81,4%) больных и уровнем аланинаминотрансферазы 85,46±7,73 ед/л. 26 (60,5%) пациентов с сочетанной инфекцией (вирус гепатита С + ВИЧ) получали антиретровирусную терапию, из них 14 (53,8%) имели неопределяемый уровень РНК ВИЧ в крови, медиана абсолютного количества лимфоцитов CD4+ составила
0,400±0,04 клеток/мкл, относительного — 25,41±2,41%. У 17 (39,5%) больных, не получавших лечение, нагрузка РНК ВИЧ в полимеразной цепной реакции была низкой (<10 000 копий/мл), из них у 11 (64,8%) человек количество CD4+ составило 0,470±0,04 клеток/мкл (25,33±2,15%); срок выявления антител к ВИЧ был 6,89±0,53 года. Чувствительность качественной полимеразной цепной реакции для обнаружения РНК вируса гепатита С составила 111,1 МЕ/мл, количественной — 275 МЕ/мл, для определения РНК ВИЧ порог составил 150 копий/мл.
Результаты. Частота неблагоприятных генотипов СТ и ТТ полиморфизма rs12979860 и TG и GG полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28В составила 45 (77,6%) и 26 (44,8%), благоприятные варианты генотипов СС полиморфизма rs12979860 и ТТ полиморфизма rs8099917 регистрировались у 13 (22,4%) и 32 (55,1%) пациентов соответственно. При вирусном гепатите С/ВИЧ-инфекции (n=43) неблагоприятные генотипы СТ и ТТ полиморфизма rs12979860 и ТG и GG полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28В выявлены в 20 (46,5%) и 13 (30,2%) случаях, а благоприятные варианты генотипов СС полиморфизма rs12979860 и ТТ полиморфизма rs8099917 — в 23 (53,5%) и 30 (69,8%) случаях соответственно.
Вывод. Результаты свидетельствуют о достаточно частом распространении благоприятных генотипов СС полиморфизма rs12979860 и ТТ полиморфизма rs8099917 гена интерлейкина-28В, а также их сочетании у пациентов с хроническим гепатитом С/ВИЧ-инфекцией, особенно у пациентов с генотипом 3 вируса гепатита С; у них же более выражен воспалительный процесс на фоне высокой вирусной нагрузки (РНК вируса гепатита С) по сравнению с больными только гепатитом С.
Ключевые слова: вирусный гепатит С, ВИЧ-инфекция, генетический полиморфизм, HCV-инфекция, интерлейкин-28В, сочетанная HCV/ВИЧ-инфекция.
COMPARATIVE ANALYSIS OF THE INTERLEUKIN-28B GENE ALLELES IN PATIENTS WITH HEPATITIS C MONOINFECTION AND COMBINED HIV/HEPATITIS C INFECTION V.K. Fazylov1, E.R. Manapova1, S.V. Tkacheva1, F.M. Yakupova1, AT. Beshimov2. ‘Kazan State Medical University, Kazan, Russia,2 Republican Centre for AIDS and Infectious Diseases Treating and Prevention, Kazan, Russia. Aim. To identify the frequency and to perform the comparative analysis of IL-28B genotypes distribution in patients with hepatitis C (HCV) mono-infection and combined HTV/HCV infection. Methods. 101 patients (65% — males, average age 33.85±0.62 years) were included in the study. The first group (n=58) — patients with HCV mono-infection, second (n=43) — patients with combined HTV/HCV infection. Single nucleotides polymorphism at rs8099917 and rs12979860 locuses of TL-28B gene was performed using the «AmpliSens Genoscreen-IL28V-FL» reagent kit in the viral hepatitis laboratory of the molecular diagnostics department, CSRIE, Moscow. The baseline activity of HCV infection was determined by RNA-HCV viral load >400 000 copies/mL and alanine aminotransferase level (ALT). In the first group high RNA-HCV viral load (>400 000 copies/mL) was observed in 30 (51.7%) patients, mean ALT level was 72.79±9.85 U/L; in the second group high HCV-RNA viral load was detected in 35 (81.4%) patients, mean ALT level was 85.46±7.73 U/L. In the group with combined infection 26 (60.5%) of patients received antiretroviral therapy (ART); in 14 (53.8%) of them there was no detectable viral load. The median absolute number of CD4+ lymphocytes was 0.400±0.04 cells/^L, median percentage — 25.41%±2.41. In 17 (39.5%) treatment-nanve patients the viral load was low (<10 000 copies/mL), in 11 (64.8%) of these patients mean CD4+ count was 0.470±0.04 cells/^L (25.33%±2.15); the term of HIV antibodies detection was 6.89±0.53 years. The sensitivity of the PCR method for the qualitative detection of HCV-RNA was 111.1 copies/mL, quantitative — 275 copies/mL, for HIV-RNA — 150 copies/mL. Results. In patients with HCV mono-infection the rate of unfavorable IL-28B CT and TT rs12979860 genotypes and ТG and GG rs8099917 genotypes was 45 (77.6%) и 26 (44.8%) correspondingly, favorable СС rs12979860 and ТТ rs8099917 genotypes were registered in 13 (22.4%) and 32 (55.1%) patients correspondingly. In patients with HIV/HCV infection (n=43) unfavorable IL-28B CT and TT rs12979860 genotypes and
Адрес для переписки: [email protected] 316
TG and GG rs8099917 genotypes were detected in 20 (46.5%) h 13 (30.2%) of cases, and favorable CC rs12979860 and TT rs8099917 genotypes — in 23 (53.5%) and 30 (69.8%) of cases correspondingly. Conclusion. Results show that favorable CC rs12979860 and TT rs8099917 genotypes of the IL-28B and their combination are found quite frequently in patients with mixed HCV/HIV infection, particularly in patients with HCV genotype 3, these patients also had more significant inflammatory reaction and high HCV RNA viral load compared to HCV mono-infected patients. Keywords: HCV-infection, HIV, gene polymorphism, interleukin-28B (IL-28B), combined HCV/BHH infection.
При лечении хронического гепатита С (ХГС) пегилированными интерферонами альфа (ПегИФНа) и рибавирином стойкого вирусологического ответа (СВО), то есть отсутствия рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (НОУ) через 24 нед после окончания терапии, достигают у 54-56% моно-инфицированных и 27-44% пациентов с сочетанной ХГС/ВИЧ-инфекцией [6, 3]. Один из параметров больного, значимо влияющих на результаты противовирусной терапии (ПВТ), — этническая принадлежность. Существует значительная разница в достижении СВО при лечении ПегИФНа и рибавири-ном: 28, 34, 52 и 76% соответственно у афроамериканцев, испанцев, белых американцев и азиатов с генотипом 1 НОУ [4, 7, 9, 14]. Это стало основой для поиска генетически детерминированных факторов организма человека, определяющих гетерогенность ответа на лечение ХГС. С определением генотипа пациента по интерлейкину-28В (ИЛ-28В) стало возможным изменение алгоритма терапии путём изменения длительности как стандартного курса терапии ПегИФНа и рибавирином, так и тройной ПВТ ХГС, что позволяет избежать многих дополнительных проблем при лечении больных с высокой вероятностью положительного ответа при назначении терапии (побочных эффектов и дополнительных затрат на тройную ПВТ с включением ингибиторов протеазы). D. Ge и соавт. [5] определили ключевую роль изменений в области, близкой к гену ИЛ-28В (хромосома 19), который кодирует интерферон лямбда-3, в прогнозировании ответа на лечение ПегИФНа и рибавирином у пациентов с генотипом 1 НСУ-инфекции. В зависимости от нуклеотидов в локусах выделены аллели С (цитозин), Т (тимин), О (гуанин) и соответствующие генотипы: для аллеля ге12979860 — СС, СТ, ТТ, а также для аллеля ге8099917 гена ИЛ-28В — ТТ, ТО, ОО. Отмечено, что частота распространения аллеля С значительно меньше у моноинфицированных ХГС по сравнению с группой контроля (здоровые) той же этнической принадлежности. Среди европеоидов у носителей благоприятного генотипа СС (то есть гомозигот по аллелю С) регистрируют 2-кратную разницу (95% доверительный интервал 1,8-2,3) в частоте достижения СВО по сравнению с носителя-
ми неблагоприятных генотипов СТ и ТТ полиморфизма ге12979860 гена ИЛ-28В. Данные пилотного ретроспективного исследования в группе больных ХГС в России [1] также продемонстрировали предварительные результаты, свидетельствующие о существенном значении вариантов полиморфизма гена ИЛ-28В, как ге12979860, так и ге8099917, в достижении СВО в результате ПВТ. Полиморфизм единичных нуклеотидов в аллелях ге8099917 и ге12979860 гена ИЛ-28В оказывает существенное влияние на частоту достижения СВО и у пациентов с ХГС/ВИЧ-инфекцией [11]. При оценке значения другого варианта полиморфизма выявлена ассоциация аллеля О полиморфизма ге8099917 гена ИЛ-28В с неэффективностью ПВТ у пациентов с ХГС и сочетанным инфицированием НСУ/ВИЧ [2, 13].
Учитывая актуальность определения генетически детерминированных факторов человека, служащих предикторами ответа на ПВТ ХГС, целью изучения стали выявление частоты распределения и сравнительный анализ генотипов ИЛ-28В у пациентов при моноинфицировании НСУ и сочетанной инфекции НСУ/ВИЧ.
В исследование был включён 101 пациент (табл. 1): первая группа (п=58) — моно-инфицированные НСУ вторая группа (п=43) — больные с сочетанной НСУ/ВИЧ-инфекцией. Исходные показатели активности НСУ-инфекции в первой группе определялись высокой вирусной нагрузкой (РНК НСУ >400 000 МЕ/мл) у 30 (51,7%) больных и уровнем аланинаминотрансферазы 72,79±9,85 ед/л (норма 23,19+9,93 ед/л): у мужчин — 75,93±12,2 ед/л (норма 22,61±1,26 ед/л), у женщин — 69,65±7,5 ед/л (норма 19,23±1,2 ед/л). Во второй группе исходные показатели характеризовались высокой нагрузкой РНК НСУ у 35 (81,4%) больных и уровнем аланинами-нотрансферазы 85,46±7,73 ед/л: у мужчин — 81,29±7,69 ед/л, у женщин — 44,85±6,23 ед/л. 26 (60,5%) пациентов с сочетанной НСУ/ВИЧ-инфекцией получали антиретровирусную терапию, из них 14 (53,8%) имели неопределяемый уровень РНК ВИЧ в крови, медиана абсолютного количества лимфоцитов CD4+ составляла 0,400±0,04 клеток/мкл, относительного — 25,41±2,41%. У 17 (39,5%) больных, не получавших лечение, нагрузка РНК ВИЧ в
Таблица 1
Характеристика пациентов с моноинфицированием вирусом гепатита С и в сочетании с вирусом иммунодефицита
человека (ВИЧ)
Показатель Первая группа (n=58), Вторая группа (n=43),
ХГС (моноинфекция) сочетанная ХГС/ВИЧ-инфекция
Мужчины, п (%) 36(62) 29 (67,4)
Женщины, п (%) 22 (38) 14 (32,6)
Возраст, годы (М±т) 34,8±0,65 32,9±0,58
Давность выявления анти-НСУ, годы (М±т) 6,8±0,49 7,1±0,45
Пути передачи, п (%):
парентеральный 22 (37,9) —
парентеральный (в/в ПАВ) 14 (24,1) 43 (100)
неизвестен 22(37,9) —
Аланинаминотрансфераза, ед/л (М±т):
мужчины 75,93±12,2 81,29±7,69
женщины 69,65±7,5 44,85±6,23
Вирусная нагрузка РНК НСУ, п (%):
<400 000 МЕ/мл 28 (48,3) 8 (18,6)
>400 000 МЕ/мл 30 (51,7) 35 (81,4)
Генотип НСУ, п (%):
1 41 (70,7) 16 (37,2)
2/3 17 (29,3) 27(62,8)
Степень фиброза по МЕТАУЖ <Б3 58 (100) 43 (100)
Примечание: ХГС — хронический гепатит С; НСУ — вирус гепатита С; в/в ПАВ — внутривенное введение психоактивных веществ; РНК — рибонуклеиновая кислота.
полимеразной цепной реакции была низкой (<10 000 копий/мл), из них у 11 (64,8%) человек количество CD4+ составило 0,470±0,04 кле-ток/мкл (25,33±2,15%); срок выявления антител к ВИЧ был 6,89±0,53 года. При определении содержания аланинаминотранс-феразы в группе пациентов, получающих антиретровирусную терапию, не обнаружено достоверных различий с данными у больных без терапии ВИЧ-инфекции: соответственно 90,88±11,81 и 82,7±12,31 ед/л (р >0,05).
ХГС и ВИЧ-инфекцию диагностировали на основании эпидемиологических, клинико-лабораторных, инструментальных данных и подтверждали выявлением специфических маркёров инфицирования НСУ и ВИЧ методом иммуноферментного анализа и иммуноблоттинга, а также детекцией РНК ВГС (с генотипированием) и РНК ВИЧ с помощью полимеразной цепной реакции (качественный и количественный методы). Чувствительность качественного метода для обнаружения РНК НСУ составила 111,1 МЕ/мл, количественного — 275 МЕ/мл; для определения РНК ВИЧ порог составил 150 копий/мл. Выявление полиморфизма единичных нуклеотидов в локусах ге8099917 и ге12979860 гена ИЛ-28В у пациентов проводили с помощью набора реагентов «Ампли-Сенс Геноскрин-1Ъ28В-РЪ» в лаборатории 318
вирусных гепатитов отделения молекулярной диагностики Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии (Москва).
Статистическую обработку данных проводили с использованием MS Excel 2003 и подсчётом критерия Стьюдента (t).
В ходе проведённого генетического анализа выявлено (табл. 2, 3), что у пациентов c моноинфекцией HCV (n=58) частота неблагоприятных генотипов СТ и ТТ полиморфизма rs12979860 и ТG и GG полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28В составила 45 (77,6%) и 26 (44,8%) случаев, в то время как благоприятные варианты генотипов СС полиморфизма rs12979860 и ТТ полиморфизма rs8099917 регистрировались у 13 (22,4%) и 32 (55,1%) пациентов соответственно. При HCV/ВИЧ-инфекции (n=43) неблагоприятные генотипы СТ и ТТ полиморфизма rs12979860 и ТG и GG полиморфизма rs8099917 гена ИЛ-28В выявлены в 20 (46,5%) и 13 (30,2%) случаях, а благоприятные варианты генотипов СС полиморфизма rs12979860 и ТТ полиморфизма rs8099917 — в 23 (53,5%) и 30 (69,8%) случаях соответственно.
Следует отметить, что генотип ТТ (rs8099917) регистрировался чаще по сравнению с генотипами ТG и GG того же аллеля: 55,1% (32 из 58) против 44,8% (26 из 58)
Таблищ 2
Частота распределения генотипов СС, СТ, ТТ («12979860) и ТТ, TG, ОО («8099917) в зависимости от генотипа НСУ вирусной нагрузки РНК НСУ и воспалительной активности у больных ХГС
rs12979860 rs8099917
Показатель Носители СС (n=13) Носители СТ и ТТ (n=45) Носители ТТ (n=32) Носители ТG и GG (n=26)
Генотип HCV, n (%): 1 2/3 7 (53,8) 6 (46,2) 34 (75,6) 11 (24,4) 23 (71,9) 9 (28,1) 18 (69,2) 8(30,8)
Уровень РНК HCV, n (%): >400 000 МЕ/мл <400 000 МЕ/мл 9 (69,2) 4(30,8) 21 (46,7) 24 (53,3) 20 (62,5) 12 (37,5) 10 (38,5) 16 (61,5)
Аланинаминотрансфераза, n (%): <3N 3-5N >5N 6 (46,1) 3 (23,1) 4(30,8) 30 (66,7) 9 (20,0) 6 (13,3) 17 (53,1) 7 (21,9) 8 (25,0) 20 (76,9) 4 (15,4) 2 (7,7)
Примечание: НСУ — вирус гепатита С; РНК — рибонуклеиновая кислота; ХГС — хронический гепатит С; N — норма.
Таблица 3
Частота распределения генотипов СС, СТ, ТТ «12979860 и ТТ, TG, GG «8099917 в зависимости от генотипа НСУ, вирусной нагрузки РНК НСУ и воспалительной активности у пациентов с сочетанной НСУ/ВИЧ-
инфекцией
Показатель rs12979860 rs8099917
Носители СС (n=23) Носители СТ и ТТ (n=20) Носители ТТ (n=30) Носители ТG и GG (n=13)
Генотип HCV, n (%):
1 6 (26,1) 10 (50) 10 (33,3) 5(38,5)
2/3 17 (73,9) 10 (50) 20 (66,7) 8 (61,5)
Уровень РНК HCV, n (%):
>400 000 МЕ/мл 18 (78,3) 15 (75) 25 (83,3) 10 (76,9)
<400 000 МЕ/мл 5 (21,7) 5 (25) 5 (16,7) 3 (23,1)
Аланинаминотрансфераза, n (%):
<3N 5 (21,7) 7 (35) 6 (20) 6 (46,2)
3-5N 8 (34,8) 10 (50) 11 (36,7) 6 (46,2)
>5N 10 (43,5) 3 (15) 13 (43,3) 1 (7,7)
Примечание: НСУ — вирус гепатита С; РНК — рибонуклеиновая кислота; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; N — норма.
(р <0,01) и 69,8% (30 из 43) против 30,2% (13 из 43) (р <0,01) соответственно в первой и второй группах, являясь также предиктором достижения СВО. У моноинфицированных больных благоприятные генотипы СС (ге12979860) и ТТ (ге8099917), а также их сочетание встречались достоверно (р <0,01) реже (у 13 человек, 22,4%) по сравнению с пациентами с НСУ/ВИЧ-инфекцией (у 23 больных, 53,5%), которые, согласно литературным данным, тесно связаны с быстрой вирусной кинетикой в первые 12 нед лечения. Это наиболее важные положительные предикторы ответа на ПВТ и получения СВО [8, 12]. При хронической НСУ-инфекции с благоприятными генотипами полиморфизма единичных нуклеотидов гена ИЛ-28В отмечается низкий базовый уровень индукции интерферон-индуцированных генов, однако при ПВТ обнаружена выражен-
ная индукция ИЛ-28В и, соответственно, ин-терферон-индуцированных генов, что проявляется высокой частотой СВО [15].
В настоящее время показано, что частота генотипа СС по полиморфизму единичных нуклеотидов rs12979860 среди моноинфицированных HCV генотипов 2 и 3 составляет 46 и 55% соответственно, в то время как при HCV генотипа 1 — 33,5% [10]. В исследовании больных сочетанной инфекцией V. Soriano и соавт. (2011) [12] доля пациентов, заражённых HCV-1, среди носителей генотипа СС была меньше, чем среди носителей СТ и ТТ rs12979860 (44 и 68% соответственно), в то время как HCV-3 обнаруживали чаще у носителей генотипа СС, чем у носителей СТ и ТТ (43 и 19%). В нашем исследовании мы также отмечали, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией при HCV-2/3 достоверно чаще, чем при HCV-1,
выявлялись благоприятные варианты генотипов СС полиморфизма ге12979860 — 17 из 23 (73,9%) и 6 из 23 (26,1%), р <0,001, а также ТТ полиморфизма ге8099917 — 20 из 30 (66,7%) и 10 из 30 (33,3%), р <0,01. Моноинфицирован-ные с НСУ-1 чаще больных с НСУ-2/3 имели генотип ТТ полиморфизма ге8099917 — 23 из 32 (71,9%) против 9 из 32 (28,1%), р <0,001, а распределение носителей СС было равномерным независимо от генотипа НСУ. У пациентов с сочетанной инфекцией по аллелям ге12979860 и ге8099917 преобладала высокая вирусная нагрузка РНК-НСУ в полимеразной цепной реакции независимо от генотипа НСУ. Высокий уровень (РНК НСУ >400 000 МЕ/мл) регистрировали достоверно чаще (р <0,01) среди носителей генотипов СС (ге12979860) и ТТ (ге8099917) в обеих группах (см. табл. 2 и 3).
У пациентов второй группы с благоприятными генотипами СС и ТТ по сравнению с носителями других генотипов была значительно повышена (более чем в 5 раз) активность ала-нинаминотрансферазы (у 43% пациентов). У моноинфицированных больных независимо от генотипа ИЛ-28В преобладала низкая биохимическая активность (менее чем в 3 раза).
Необходимо отметить низкие проценты (6,9 и 6,97%) обнаружения у моноинфициро-ванных и у пациентов с НСУ/ВИЧ-инфекцией сочетания генотипов ТТ/ТО и ТТ/ОО, которые являются самыми неблагоприятными при прогнозировании эффективности ПВТ и возможности спонтанной ремиссии инфекции.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией чаще регистрировали благоприятные варианты генотипов СС ге12979860 и ТТ ге8099917, а их сочетание отмечено в 53% случаев.
2. Благоприятный генотип ТТ (ге8099917) достоверно чаще (р <0,001) обнаруживали у моноинфицированных с НСУ-1. У пациентов с сочетанной инфекцией определяли благоприятные генотипы СС (р <0,001) и ТТ (р <0,01) при НСУ-2/3.
3. Активность инфекционного процесса при вирусном гепатите С, определяющуюся уровнем аланинаминотрансферазы (более чем в 5 раз выше нормы), чаще отмечали у пациентов с хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией при благоприятных генотипах СС ге12979860 и ТТ ге8099917 и с высокой вирусной нагрузкой независимо от генотипов по ИЛ-28В.
4. Сочетание неблагоприятных гено-
типов ТТ (rs12979860) / ТG (rs8099917) и ТТ (rs12979860) / GG (rs8099917) регистрировали лишь в 6,9% случаев в обеих группах пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Козина А.Н., Абрамов Д.Д., Климова ЕА и др. Возможности персонифицированного подхода к лечению гепатита С на основании разработанных генетических тестов определения варианта полиморфизма гена ИЛ-28В человека // Леч. врач. — 2011. — №10. — С. 39-43.
2. Aparicio E, Parera M, Franco S. et al. IL28B SNP rs8099917 is strongly associated with pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy treatment failure in HCV/HIV-patients // PLoS ONE. — 2010. — Vol. 5, N 10. — P. 13771.
3. ChungR.T., Andersen J., VolberdingP. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — P. 451-459.
4. Conjeevaram H.S., Fried M.W., Jeffers L.J. et al. Peginterferon and ribavirin treatment in African American and Caucasian American patients with hepatitis C genotype 1 // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 131. — P. 470-477.
5. Ge D., Fellay J, Thompson A.J. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. — 2009. — Vol. 461, N 7262. — P. 399-401.
6. Hadziyannis S.J., Sette HJr., Morgan T.R. et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 140, N 5. — P. 346-355.
7. Jeffers L.J., Cassidy W, Howell C.D. et al. Peginterferon alfa-2a (40 kD) and ribavirin for black American patients with chronic HCV genotype 1 // Hepatology. — 2004. — Vol. 39. -P. 1702-1708.
8. Labarga P., Barreiro P., Mira JA et al. Impact of IL28B polymorphisms on response to peginterferon plus ribavirin in HIV-HCV coinfected patients with prior non-response or relapse // AIDS. — 2011. — Vol. 25. — P. 1131-1133.
9. Liu C.H., Liu C.J., Lin C.L. et al. Pegylated interferon-alpha-2a plus ribavirin for treatment-naive Asian patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: a multicentre, randomized controlled trial // Clin. Infect. Dis. - 2008. — Vol. 47. — P. 1260-1269.
10. McCarthy J, Li J, Thompson A. et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin // Gastroenterology. — 2010. — Vol. 138. — P. 2307-2314.
11. Rallyn N.I., Naggie S., Benito J.M. et al. Association of a single nucleotide polymorphism near the interleukin-28B gene with response to hepatitis C therapy in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients // AIDS. — 2010. — Vol. 24, N 8. — P. 23-29.
12. Rallon N.I., Soriano V., Naggie S. et al. IL28B gene polymorphisms and viral kinetics in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients treated with pegylated interferon and ribavirin // AIDS. — 2011. — Vol. 25. — P. 1025-1033.
13. Rauch A., Kutalik Z, Descombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study // Gastroenterology. — 2010. — Vol. 138, N 4. — P. 1338-1345.
14. Rodriguez-Torres M, Jeffers L.J., Sheikh M.Y. et al. Pegin-terferon alfa-2a and ribavirin in Latino and non-Latino whites with hepatitis C // N. Engl. J. Med. - 2009. — Vol. 360. — P. 257-267.
15. Zobair M.Y, Birerdinc A., Estep M. et al. The impact of IL28B genotype on the gene expression profile of patients with chronic hepatitis C treated with pegylated interferon alpha and ribavirin // J. Translat. Med. - 2012. — Vol. 10. — P. 25.
