CC BY
39
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.36-002.2-092:612.112.94.015.2:612.6]:575.083
Моренец Т.М.1, Книжник Т.А.2, Еремина Г.А.2, Городин В.Н.1'2, Авдеева М.Г.1
распространенность и прогностическое значение полиморфизма гена il-28b у пациентов с гепатитом с в краснодарском крае
1ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 350015, Россия, г. Краснодар, ул. Седина, 204;
2ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края, 350015, Россия, г. Краснодар
Цель исследования - изучение распространенности генотипов полиморфизма гена IL-28B среди больных хроническим гепатитом С (ХГС) в Краснодарском крае для прогноза эффективности различных схем противовирусной терапии. Проведено определение полиморфизма единичных нуклеотидов (ПЕН) в локусах rs8099917 и rs12979860 гена IL-28B у 833 пациентов с ХГС генотипом 1 в возрасте от 18 до 73 лет, проживающих на территории Краснодарского края, с определением у 260 из них вирусной нагрузки. Для генотипирования IL-28B применен метод аллель-специфической ПЦР с тест-системой "АмплиСенс Геноскрин IL-28B-FL" в амплификаторе ROTOR-GENE Q в режиме реального времени; исследование маркера rs12979860 проведено в комплексе с маркером rs8099917. Сочетания генотипических вариантов ПЕН IL-28B сопоставлены с частотой достижения РВО и УВО при двухкомпонентной противовирусной терапии ИФН/рибавирин (20 человек) и ПЕГ-ИФН/рибавирин (68 человек), а также "тройной" терапии: ПЕГ-ИФН/ рибавирин/ингибиторы протеазы 1-го и 2-го поколения (16 человек).
В Краснодарском крае у больных ХГС с генотипом 1 преобладает гетерозиготный вариант СТ rs12979860 IL-28B (58,3%), потенциально неблагоприятный при назначении двойной терапии. Выявляемость протективного аллеля СС в 2,1 раза реже (27,7%). В локусе rs8099917 доминирует (53,4%) благоприятный генотип ТТ, незначительно превышающий частоту гетерозиготного генотипа риска GT (41,2%). Частота сочетаний различных генотипов (протек-тивных СС + ТТ, менее благоприятных СТ + ТТ, наиболее прогностически негативных СТ + GT) по двум локусам гена IL-28В примерно одинакова - от 26,3 до 32%. У пациентов с протективными аллелями СС + ТТ отмечена достоверно более высокая вирусная нагрузка по сравнению с группой больных с неблагоприятными гомозиготами ТТ + GG. При лечении больных гепатитом С, имеющих генотипы СС + ТТ в исследуемых локусах (rs12979860 и rs8099917) по схемам ИФН/рибавирин и ПЕГ-ИФН/рибавирин, РВО отмечен у 100%, а УВО - у 89,4-84,9% больных соответственно. Сочетание аллелей гена IL-28В (СТ + ТТ) существенно, до 50%, снижает эффективность терапии ПЕГ-ИФН/риба-вирин; наиболее высокий удельный вес в этом процессе имеет сочетание гетерозигот СТ + GТ, где УВО не превышает 33,3%. Тройная терапия ПЕГ-ИФН/рибавирин/ингибиторы протеазы 1-го и 2-го поколения нивелирует значимость сочетания неблагоприятных генотипов ПЕН гена IL-28В, позволяя у больных с отсутствием протективных аллелей СС + ТТ добиться РВО во всех случаях, УВО - у 85,7% пациентов.
В выборе схем терапии больных ХГС генотипа 1 целесообразен дифференцированный подход с учетом благоприятных и неблагоприятных сочетаний генотипических вариантов гена IL-28В по rs12979860 и rs8099917. У пациентов с наличием по указанным локусам протективных аллелей СС + ТТ двойная терапия комбинацией пегилированных, а также стандартных ИФН с рибавирином высокоэффективна и может быть предпочтительной; при сочетании менее благоприятных аллелей СТ + ТТ и особенно неблагоприятных гетерозигот СТ + GТ гена IL-28В целесообразно применение тройной терапии ПЕГ-ИФН/рибавирин/ингибиторы протеаз 1-го и 2-го поколения либо безинтерфероновых схем терапии. Изучение распределения генотипов ПЕН гена IL-28В и их сочетаний у больных ХГС на территории края позволило рационально оценить потребность данной когорты пациентов в различных, в том числе дорогостоящих безинтерфероновых, схемах терапии.
Ключевые слова: гепатит С; интерлейкин 28В; лечение; интерферон альфа; ингибиторы протеаз.
Для цитирования: Моренец Т.М., Книжник Т. А., Еремина Г. А., Городин В.Н., Авдеева М.Г. Распространенность и прогностическое значение полиморфизма гена интерлейкина 28В у больных гепатитом С в Краснодарском крае. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2016; 21 (6):335-340. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2016-21-6-335-340 Morenets T.M.1, Knizhnik T.A.2, Eremina G.A.2, Gorodin V.N.1-2, AvdeevaM.G1
PREVALENCE RATE AND PROGNOSTIC VALUE OF THE IL-28 GENE POLYMORPHISM IN HEPATITIS C PATIENTS IN THE KRASNODAR TERRITORY
'Kuban State Medical University, 204, Sedina str., Krasnodar, 350063, Russian Federation;
2Specialized Clinical Hospital of Infectious Diseases, 204, Sedina str., Krasnodar, 350015, Russian Federation
Objective. The study of the prevalence rate of the IL-28B genotype polymorphism in chronic hepatitis C (CHC) patients in the Krasnodar territory for the prediction of the effectiveness of various schemes of antiviral therapy.
Materials and methods. There was executed the determination of single nucleotide polymorphisms (SNP) at loci rs8099917 and rs12979860 of the IL-28B gene in 833 CHC genotype 1 patients, aged of from 18 to 73 years, living in the Krasnodar Territory. In 260 cases the viral load has been determined. For genotyping IL-28B there was used the method of allele-specific PCR test system «AmpliSens Genoskrin IL28B-FL» in a amplifier with system of detection offluorescent signal in real-time mode "Rotor-Gene Q" ("Qiagen", Germany). The investigation of the marker rs12979860 study was performed in combina-
Для корреспонденции: Авдеева Марина Геннадьевна, доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней и фтизиопульмо-нологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, e-mail: avdeevam@mail.ru
оригинальные исследования
tion with the marker rs8099917. Combinations of genotypic variants SNPIL-28B were compared with the rate of early viro-logical response (EVR) and Sustained Virological Response (SVR) under antiviral therapy comprised of two components IFN/ ribavirin (20) andPEG-IFN/ribavirin (68 patients), as well as the "triple therapy": PEG-IFN/RBV/inhibitorsprotease 1 and 2 generations (16 cases).
Results and discussion. In the Krasnodar territory in CHC genotype 1 patients there is prevailed heterozygous variant rs12979860 CTIL-28B (58.3%), potentially unfavorable in the prescription of "double" therapy. The detection rate of the protective allele CC is 2.1 times less often (27.7%). In the rs8099917 locus there is dominatedfavorable TTgenotype (53.4%), slightly exceeding the frequency of heterozygous risk genotype GT (41.2%). The frequency of combinations of various protective genotypes (CC+CT), less favorable (CT+TT), the most unfavorable for the prognosis ( CT+GT) for two interleukin 28B gene loci is about the same accounting of from 26.3 to 32%. Patients with protective CC+TT alleles had the significantly higher viral load if compared with a group of patients with unfavorable TT+GG homozygotes. In the treatment of CHC patients with genotype CC+CT in investigated loci (rs12979860 and rs8099917) according to such schemes as IFN/RBV and Peg-IFN/RBV, EVR was observed in 100% and SVR - in 89.4-849% ofpatients respectively. The combination of CT+TT alleles of the IL28B gene significantly reduced the effectiveness of treatment of PEG-IFN/RBV to 50%; in this process a combination of CT+GT heterozygotes has the highest proportion while SVR does not exceed 33.3%."Triple" therapy with PEG-IFN/RBV/ protease inhibitors of 1st and 2nd generations eliminates the significance of the combination of unfavorable genotypes SNP of the interleukin 28B gene, allowing to achieve EVR in all the patients with the absence of protective alleles CC+TT, SVR - in 85.7% of cases.
Conclusion. In choosing treatment regimens for CHC genotype 1 patients the differentiated approach is appropriate, with taking into account the favorable and unfavorable combinations of genotypic variants of the IL28B gene concerning rs12979860 and rs8099917. In patients with the presence ofprotective alleles CC+TT on these loci, a "double" combination therapy by as pegylated as well standard interferon preparations with ribavirin is highly effective and may be preferred; in the combination of less favorable alleles CT+TT, and particularly unfavorable heterozygotes CT+GT of IL-28B gene, it is advisable to use a "triple" therapy with PEG-IFN/RBV/protease inhibitors of 1st and 2nd generations or non-interferon regimens. The study of the distribution of SNP genotypes of IL28B genes and their combinations in CHC patients C allowed to evaluate rationally the need of that cohort ofpatients for various, including expensive non-interferon, therapy schemes. Keywords: hepatitis C; interleukin 28B treatment; interferon alpha; protease inhibitors
For citation: Morenets T.M., Knizhnik T.A., Eremina G.A., Gorodin V.N., Avdeeva M.G. Prevalence rate and prognostic value of the IL-28 gene polymorphism in hepatitis C patients in the Krasnodar territory. Epidemiology and Infectious Diseases (Russian journal). 2016; 21(6): 335-340. (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2016-21-6-335-340
For correspondence: Marina G. Avdeeva, MD, PhD, DSci., professor, head of the Department of infectious diseases and phthisiopulmonology, Kuban State Medical University, 4, Sedina str., Krasnodar, 350063, Russian Federation. E-mail: avdeevam@ mail.ru
Information about authors:
Avdeeva M. G., http://orcid.org/0000-0002-4979-8768
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 01.09.2016 Accepted 15.11.2016
Гепатит С входит в число социально значимых заболеваний и оказывается одной из основных причин хронической болезни печени. По оценкам ВОЗ, в мире 170 млн людей (3% населения) инфицированы вирусом гепатита С (ВГС) [1]. На территории Краснодарского края выявлено значительное разнообразие циркулирующих генотипов вируса гепатита С: 1а, 1в, 2, 3 а. В популяции больных превалируют генотипы 1в (48%) и 3 а (38%) [2, 3], что в целом отражает пейзаж инфекции европейской части России.
В противовирусной терапии (ПВТ) пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) важен учет предикторов эффективности лечения, особенно при 1 генотипе НСУ учитывая его большую устойчивость к терапии интерфероном и рибавирином. В последние годы появился прогностически значимый маркер результативности ПВТ у больных ХГС с генотипом 1 - генотип по полиморфизму единичных нуклеотидов (ПЕН) гена ГЬ-28В в ло-кусе ^12979860 и локусе ге8099917. В основе полиморфизма гена ГЬ-28В, который в известной степени определяет чувствительность иммунной
системы к стимуляции интерфероном (ИФН), лежат две однонуклеотидные замены в 19-й хромосоме: замена цитозина на тимин (С > Т) в локусе ге12979860 и замена тимина на гуанин (Т > G) в локусе ге8099917 [4]. Исходя из комбинации аллелей, возможны три генотипических варианта полиморфизма гена ^-28В по локусу ге12979860: СС, СТ и ТТ. Аллель ге12979860 С является мажорным, т. е. встречается чаще, а аллель ге12979860 Т - минорным, встречается реже. Возможные генотипы ПЕН этого же гена по локусу ге8099917 - ТТ, GТ и Аллель Т - мажорный (генотип ТТ может определять спонтанное разрешение инфекции), аллель G - минорный аллель риска низкого ответа на ПВТ пегилированным ИФН (ПЕГ-ИФН) с ри-бавирином. В настоящее время генотип СС (полиморфизм ге12979860) ассоциируется с высокой частотой спонтанного клиренса HCV при остром гепатите С [5], положительным ответом на ПВТ при двойной терапии ПЕГ-ИНФ/рибавирин. Показана также положительная прогностическая значимость вышеуказанного генотипа и генотипа ТТ (полиморфизм ге8099917) при тройной терапии с
original investigations
Таблица 1
Исходные данные пациентов, получавших лечение гепатита С по двойной и тройной схеме
Число Пол и возраст Генотип СС + ТТ, %
Схема лечения больных мужчины средний возраст женщины средний возраст АЛТ, ед/л AST, ед/л ВН, МЕ/мл
ИФН/рибавирин ИФН альфа-2Ь - 95% ИФН альфа-2а - 5% 20 12 37,08±3,19 8 49,88±4,34 102,5±18,98 68,95±11,92 4,3 • 105±1,4 • 105 75
ПЭГ-ИФН/рибавирин ПЭГ-ИФН-альфа2а - 38,2% ПЭГ-ИФН-альфа-2Ь - 39,7% ЦеПЭГ-ИФН-альфа2Ь - 22,1% 68 41 42,41±1,58 27 39,54±2,41 102,32±8,39 69,59±6,03 9,2 • 105±3,6 • 105 44
ПЭГ-ИФН/рибавирин/инги-битор протеазы 16 11 40,82±3,66 5 32,5±5,07 115,69±16,03 76,94±10,36 8,2 • 105±2,1 • 105 0
Телапревир - 31,3% Боцапревир - 12,5% Симепревир - 56,3%
включением ингибиторов протеазы 1-го поколения у первичных больных ХГС с генотипом 1 [6]. Изучение распространения генетических вариантов полиморфизма гена IL-28B в различных регионах страны актуально, также как сопоставление их с результатами разных схем терапии.
Цель настоящего исследования - изучение распространения генотипов полиморфизма гена IL-28B по локусам rs12979860 и rs8099917 среди больных хроническим гепатитом С в Краснодарском крае для прогноза эффективности различных схем противовирусной терапии.
Материалы и методы
Проведено определение полиморфизма единичных нуклеотидов (ПЕН) в локусах rs8099917 и rs12979860 гена IL-28B у 833 пациентов с ХГС генотипом 1 в возрасте от 18 до 73 лет, обследованных в течение 2014-2015 гг. в микробиологической лаборатории ГБУЗ СКИБ; из них у 260 при различных генотипических вариантах гена IL-28B определена вирусная нагрузка (ВН). Для генотипирования IL-28B применен метод аллель-специфической ПЦР на тест-системе АмплиСенс Геноскрин IL-28B-FL и в амплификаторе ROTORGENE Q в режиме реального времени. С учетом наличия нескольких маркеров, расположенных в регуляторной области гена IL-28B и определяющих характер его работы, исследование маркера rs12979860 проведено в комплексе с маркером rs 8099917.
Сочетания генотипических вариантов ПЕН IL-28В сопоставлены с частотой достижения РВО и УВО при двухкомпонентной противовирусной терапии ИФН/рибавирин (20 человек) и ПЕГ-ИФН/ рибавирин (68 человек), а также тройной терапии: ПЕГ-ИФН/рибавирин/ингибиторы протеазы 1-го и 2-го поколения (16 человек). Исходные характеристики больных представлены в табл. 1.
Стандартные ИФН (ИФН альфа-2Ь и ИФН
альфа-2а) назначались в дозе 5 млн ЕД первые 10 дней ежедневно, затем через день в/м, ПЕГ-ИФН альфа-2а (Пегасис) - 180 мкг/нед, ПЕГ-ИФН альфа-2в (Пегинтрон) и ЦеПЕГ-ИФН альфа-2в (Альгерон) - 1,5 мкг/кг/нед п/к, рибавирин - 13,615 мг/кг ежедневно внутрь в 2 приема. Длительность терапии составила 48 нед. При использовании тройной схемы лечения боцапревир назначался по 800 мг 3 раза в день вместе с ПЕГ-ИФН/ рибавирином в течение 44 нед после 4-недельного вводного периода приема только ПЕГ-ИФН/риба-вирином; телапревир - по 750 мг 3 раза в день в сочетании с ПЕГ-ИФН/рибавирином в течение 12 нед с продолжением терапии без телапревира до 48 нед; симепревир - по 150 мг/сут в сочетании с ПЕГ-ИФН/рибавирином в течение 12 нед с последующим продолжением ПВТ без симепревира до 24 нед.
Оценивалась частота быстрого (через 4 нед терапии), раннего (через 12 нед) и устойчивого (через 24 нед после прекращения ПВТ) вирусологического ответа (БВО, РВО, УВО соответственно). Поскольку у части больных на момент оценки терапия продолжалась, процент УВО оценивали по отношению к числу закончивших терапию пациентов.
Результаты и обсуждение
При исследовании вариантов генотипов ло-куса ге12979860 гена ГЬ-28В протективные гомозиготы по аллелю С (СС) выявлены у 27,7% обследованных (231 человек), встречаемость неблагоприятного аллеля риска Т в гомозиготах ТТ составила 13,9%, а аллеля риска Т в гетерозиготах СТ - 58,3% (табл. 2). В общей сложности одно-нуклеотидная замена (ПЕН) на минорный Т по локусу ге12979860 отмечена у 72,3% пациентов, что определяет такую же частоту потенциального риска неблагоприятного ответа на ПВТ интерфе-ронами с рибавирином у больных ХГС.
оригинальные исследования
Таблица 2
Исходные данные пациентов, получавших лечение гепатита С по двойной и тройной схеме
Больные ХГС
ПЕН Генотип число %
ге 12979860 СС 231 27,7
СТ 486 58,3
ТТ 116 13,9
ге 8099917 ТТ 445 53,4
GT 343 41,2
GG 45 5,4
Анализ однонуклеотидной замены (ПЕН) в гене ГЬ-28В ге8099917 выявил гомозиготы по про-тективному аллелю ТТ у 53,4% пациентов, одно-нуклеотидная замена Т на минорный G отмечена у 388 человек, что составило 46,6%, генотип риска GТ определен у 41,2% обследованных, неблагоприятные гомозиготы GG - у 5,4% (см. табл. 2).
При комплексном одновременном исследовании генотипических вариантов ГЬ-28В сочетание благоприятных протективных аллелей СС по ло-кусу ге12979860 и ТТ по локусу ге 8099917 (СС + ТТ) зарегистрировано у 27,1% больных, на этом же уровне (26,3%) наблюдалось сочетание протек-тивного аллеля ТТ ге8099917 и менее благоприятного аллеля риска Т в гетерозиготах СТ ^12979860 (СТ + ТТ). Наиболее частым, отмеченным у 267 (32%) больных ХГС, оказалось неблагоприятное сочетание минорного аллеля Т в гетерозиготах СТ ге12979860 с аллелем риска G в гетерозиготах GТ ге 8099917 (СТ + GТ). Распределение остальных комбинаций минорных аллелей в гомо- и гетеро-зиготах (ТТ + GТ, ТТ + GG и СС + GТ) составило по 8,5; 5,4 и 0,6% соответственно (рис. 1).
Сопоставление количественной вирусной нагрузки, определенной у 260 человек, выявило достоверно более высокую (р < 0,05) вирусную нагрузку у пациентов с протективными аллелями
Таблица 3
Вирусная нагрузка HCV при различных сочетаниях генотипов IL-28B у пациентов с гепатитом С
Сочетание генотипов 1Ь-28В по локусам Число больных Вирусная нагрузка, МЕ/мл
ге 12979860 ге 8099917
СС ТТ 63 7,2 ■ 105±1,2 ■ 105*
СТ ТТ 69 1,4 106±5,5 105
ТТ ТТ 10 4,6 ■ 105±2,3 105
СТ GT 72 5,5 105±1,4 105
ТТ GT 31 7,2 ■ 105±2,9 105
ТТ GG 15 2,9 105±1,2 ■ 105
Примечание. * - р > 0,05 между сочетаниями генотипов СС + ТТ и
ТТ + GG.
40 30 20 10 0
32
27,1 26,3
8,5
5,4
0,6
сс+тт ст+тт ст+ет тт+ет тт+сс сс+эт
Сочетание генетических полиморфизмов 11.28В
Рис. 1. Частота встречаемости различных сочетаний генетических полиморфизмов !Ь-28В по локусам ге 12979860 и ге 8099917 среди пациентов с гепатитом С (п =833) на территории Краснодарского края.
СС + ТТ по сравнению с группой больных с неблагоприятными гомозиготами ТТ + GG (табл. 3). Существенной разницы между сочетанием протективных генотипов СС + ТТ и большинством остальных, менее благоприятных в плане прогноза, ПВТ генотипов не установлено.
В группе пациентов, получавших терапию стандартными ИФН с рибавирином, сочетание протективных аллелей СС + ТТ отмечено у 15 (75%). Устойчивый вирусологический ответ (УВО) во всей группе достигнут у 83,3% завершивших терапию, в группе с протективными аллелями СС + ТТ - у 84,6% с получением раннего ВО у всех больных (рис. 2).
В общей группе леченых ПЭГ-ИФН/рибавири-ном с преобладанием (56%) потенциально неблагоприятных генотипов полиморфизма ГЬ-28В, быстрый, ранний и УВО отмечены у 53,2; 86,9 и 66% соответственно, против 65,4; 100 и 89,4% в группе лиц с протективными аллелями СС + ТТ и 52,8; 75 и 50% - у лиц с отсутствием аллелей СС + ТТ (рис. 3). При сочетании гетерозигот СТ + GТ частота УВО снижена до 33,3%, при комбинации гетерозигот по ге12979860 с протективным аллелем ТТ по локусу ^8099917 (СТ + ТТ) УВО отмечен у 50% закончивших терапию (рис. 4).
Тройная терапия ПЕГ-ИФН/рибавирин в соче-
100
100
100-, 806040200— . . (СС+ТТ)+(не СС+ТТ) СС+ТТ
из бво ц рво ш уво
Рис. 2. Частота быстрого (БВО), раннего (РВО) и устойчивого (УВО) вирусологического ответа при терапии пациентов с гепатитом С стандартными ИФН с рибавирином (генотип СС + ТТ у 75% больных).
original investigations
100-, 806040200-
100
86,9
89,4
100
53,2
65,4
75,8
52,8
—I-—— -1-— -1
(СС+ТТ)+(не СС+ТТ) СС+ТТ не СС+ТТ
ш БВО Щ РВО ИЗ УВО
Рис. 3. Частота быстрого (БВО), раннего (РВО) и устойчивого (УВО) вирусологического ответа при терапии ПЕГ-ИФН с рибавирином у пациентов с гепатитом С при разных аллель-ных вариантах ге12979860 и ге8099917 гена ГЬ-28В (генотип СС + ТТ у 44%).
тании с ингибиторами протеазы 1-го и 2-го поколения при отсутствии благоприятных аллелей гена ГЬ-28В позволила добиться РВО у всех больных, УВО - у 85,7% пациентов (отсутствие УВО у двух пациентов с генотипами ГЬ-28В СТ + GТ) (рис. 5).
Таким образом, на территории Краснодарского края у больных ХГС с генотипом 1 преобладает потенциально неблагоприятный по прогнозу двойной ПВТ гетерозиготный вариант ПЕН ге12979860 ГЬ-28В СТ. Выявляемость протективного аллеля СС у пациентов с ХГС существенно (в 2,1 раза) реже. Это согласуется с данными авторов, изучавших распространенность генотипов ГЬ-28В у больных ХГС на территориях с преобладанием европеоидной расы [7, 8]. Преобладание гетерозиготного варианта СТ связывают с большей вероятностью спонтанной элиминации ВГС в когорте лиц с генотипом СС в данном ПЕН [8]. В локусе ге8099917 доминирует благоприятный генотип ТТ, незначительно превышающий частоту гетерозиготного варианта GТ; частота встречаемости неблагоприятных гомозигот по обеим локусам гена ГЬ-28В незначительна. Частота сочетаний различных полиморфизмов (протективных СС + ТТ, ме-
100-, 806040 20-I
85>7 83,3
91,7
38,5
33,3
(TT+GT)+(TT+TT)+ СТ+ТТ (TT+GG)
Щ БВО Щ РВО
CT+GT
УВО
Рис. 4. Частота быстрого (БВО), раннего (РВО) и устойчивого (УВО) вирусологического ответа у пациентов с гепатитом С при терапии ПЕГ-ИФН с рибавирином и наличии неблагоприятных генотипических вариантов ГЬ-28В.
80 — 85,7
V/ 11
100-, 806040200--
ш БВО Щ РВО Щ УВО
Рис. 5. Частота быстрого (БВО), раннего (РВО) и устойчивого (УВО) вирусологического ответа у пациентов с гепатитом С при тройной терапии и наличии неблагоприятных геноти-пических вариантов гена ГЬ-28В (генотип СС + ТТ - 0%).
нее благоприятных СТ + ТТ, наиболее прогностически негативных СТ + GТ) по двум локусам гена ГЬ-28В примерно одинакова - от 26,3 до 32%.
Изучение распределения генотипов ПЕН гена ГЬ-28В и их сочетаний у пациентов с ХГС на территории края позволило рационально оценить потребность данной когорты в различных, в том числе дорогостоящих безинтерфероновых, схемах ПВТ.
Анализ эффективности ПВТ с учетом генотипических вариантов по двум исследуемым локусам ге12979860 и ге8099917 у больных ХГС показал протективную значимость сочетания генотипов СС + ТТ с достижением РВО у 100% и УВО у 8984,9% пациентов. Эти результаты двойной схемы ПВТ у больных с сочетанием протективных аллелей при применении комбинации не только ПЕГ-ИФН, но и стандартных ИФН с рибавирином, могут конкурировать с эффективностью более дорогостоящих схем тройной и безинтерфероновой терапии.
Сочетание неблагоприятных аллелей гена ГЬ-28В существенно (до 50%) снижает эффективность ПВТ ПЕГ-ИФН/рибавирином; наиболее высокий удельный вес в этом процессе занимает сочетание гетерозигот СТ + GТ, где УВО не превысил 33,3%. Тройная терапия ПЕГ-ИФН/рибавирином/ ингибиторы протеазы 1-го и 2-го поколения нивелирует значимость сочетания неблагоприятных генотипов ПЕН гена ГЬ-28В, позволяя добиться РВО у всех больных, УВО у 85,7% пациентов.
Рациональный подход к терапии лиц с ХГС позволяет избежать дополнительных финансовых затрат на тройную и безинтерфероновую терапию у пациентов с сочетанием протективных аллелей СС + ТТ по ге12979860 и ге8099917 гена 1Ь-28В и изначально планировать ее при сочетании генотипов не-СС + ТТ и особенно гетерозигот СТ + GТ.
Выводы
1. На территории Краснодарского края у больных ХГС генотипом 1 существенно реже (27,7% против 58,3%) встречаются протективные гомозиготы по аллелю С (СС) по сравнению с аллелем риска Т в гетерозиготах СТ по локусу ге!2979860
оригинальные исследования
ПЕН гена ХЬ-28В. В локусе rs8099917 гена ХЬ-28В гомозиготы но протективному аллелю ТТ выявляют у 53,4%, генотип риска ОТ - у 41,2% обследованных пациентов. У лиц с протективными аллелями СС + ТТ отмечают достоверно более высокую вирусную нагрузку по сравнению с группой больных с неблагоприятными гомозиготами ТТ + GG.
2. Комплексное одновременное исследование генотинических вариантов ГЬ-28В но двум локу-сам rs12979860 и rs8099917 позволяет определить частоту встречаемости их благоприятных и потенциально неблагоприятных для исхода ПВТ сочетаний, что повышает диагностическую и прогностическую ценность метода.
3. В выборе схем терапии больных ХГС генотипом 1 целесообразен дифференцированный подход с учетом благоприятных и неблагоприятных сочетаний генотинических вариантов гена ГЬ-28В но rs12979860 и rs8099917. У пациентов с наличием по указанным локусам протективных аллелей СС + ТТ двойная терапия комбинацией пегилиро-ванных, а также стандартных ИФН с рибавирином высокоэффективна и может быть предпочтительной; при сочетании неблагоприятных гетерозигот (особенно СТ + Gr) гена ГЬ-28В целесообразно применение тройной терапии ПЕГ-ИФН/рибави-рином/ингибиторы нротеазы 1-го и 2-го ноколе-ния либо схем с безинтерфероновыми противовирусными препаратами.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Perz J., Armstrong G., Farrington L. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J. Hepatol. 2006; 45 (4): 529-38.
2. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Кончакова А.А., Дубинина
B.А., Котова Н.В., Стриханов К.С. и др. Клинико-энидемио-логическая характеристика и геновариантная структура HCV-инфекции на территории Краснодарского края. Эпиде-миол. и инфекц. бол. 2013; (6): 8-16.
3. Bирусные гепатиты: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. М.Г. Авдевой, В.Н. Городина. Краснодар: Качество; 2016.
4. Симанкова Т.В., Гармаш И.В., Аришева О.С., Манухина Н.В. Полиморфизм гена ИЛ-28В как предиктор ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С. Клиническая фармакология и терания. 2012; 21 (1): 17-22.
5. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P., Qi Y., Ge D., O'Huigin
C. et al. Genetic variation IL 28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009; 461 (7265): 798-801.
6. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., Simon J.S., ShiannaK.V., Urban T.J. et al. Genetic variation in IL 28B predicts hepatitis C treatment induced viral clearance. Nature. 2009; 461 (7262): 399-401.
7. Арсентьева Н.А., Останкова Ю.В., Любимова Н.Е., Семенов А.В. Полиморфизм гена IL28B у здоровых и больных хроническим вирусным гепатитом С жителей Санкт-Петербурга. В кн.: Молекулярная диагностика. 2014: Сборник трудов VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. т. 1: 120.
8. Карандашова И.В., Долгин В.А., Неверов А.Д., Чуланов В.П. Распространенность различных генотипов IL28B среди здоровых лиц и больных хроническим гепатитом С в Москве. В кн.: Молекулярная диагностика 2014: Сборник трудов VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. т. 1: 149.
REFERENCES
1. Perz J., Armstrong G., Farrington L. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J. Hepatol. 2006; 45 (4): 529-38.
2. Avdeeva M.G., Gorodin V.N., Konchakova A.A., Dubinina V.A., Kotova N.V., Strikhanov K.S. et al. Clinical and epidemiological characteristics and the HCV-infection genovariantnaya structure in the Krasnodar Territory. Epidemiol. i infekts. bol. 2013; (6): 8-16. (in Russian)
3. Viral Hepatitis: Diagnosis, Treatment, Prevention [Virusnye gepatity: diagnostika, lechenie, profilaktika]/ Eds M.G. Avdeeva, V.N. Gorodin. Krasnodar: Kachestvo; 2016. (in Russian)
4. Simankova T.V., Garmash I.V., Arisheva O.S., Manukhina N.V. Polymorphism of the IL-28B gene as a predictor of response to antiviral therapy of chronic hepatitis C. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2012; 21 (1): 17-22. (in Russian)
5. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P., Qi Y., Ge D., O'Huigin C. et al. Genetic variation IL 28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009; 461 (7265): 798-801.
6. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., Simon J.S., Shianna K.V., Urban T.J. et al. Genetic variation in IL 28B predicts hepatitis C treatment induced viral clearance. Nature. 2009; 461 (7262): 399-401.
7. Arsent'eva N.A., Ostankova Yu.V., Lyubimova N.E., Semenov A.V. IL28B gene polymorphism in healthy subjects and patients with chronic viral hepatitis C in St. Petersburg residents. In: Molekulyarnaya Diagnostika. 2014: Sbornik Trudov VIII Vse-rossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarod-nym uchastiem. vol 1: 120. (in Russian)
8. Karandashova I.V., Dolgin V.A., Neverov A.D., Chulanov V.P. The prevalence of different genotypes IL28B among healthy subjects and patients with chronic hepatitis C in Moscow. In: Molekulyarnaya Diagnostika. 2014: Sbornik Trudov VIII Vse-rossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarod-nym uchastiyem. vol 1: 149. (in Russian)
Поступила 01.09.2016 Принята в печать 15.11.2016
Сведения об авторах:
Моренец Татьяна Михайловна, доцент каф. инфекционных болезней и эпидемиологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО Куб-ГМУ Минздрава России, канд. мед. наук; Книжник Татьяна Александровна, врач-бактериолог микробиологической лаб. ГБУЗ СКИБ МЗ КК; Еремина Галина Анатольевна, зав. микробиологической лаб. ГБУЗ СКИБ МЗ КК;
Городин Владимир Николаевич, доктор мед. наук, зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, главный врач ГБУЗ СКИБ МЗ КК.
