CC BY
28
6. World Health Organization. World Health Organization: Repot of a WHO Consultation Definition Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and ins Complications. Geneva; 1999.
7. Lakoski S.G. The relationship between blood pressure and C-reactive protein in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J.Am. Coll. Cardiol. 2005; 46: 1869—74.
8. Kaptoge S. et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease stroke and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet. 2010; 375: 123—40.
9. Северина А.С., Чиркова Л.Д., Шестакова М.В. Маркеры воспаления (фибриноген, С-реактивный белок и другие) у больных СД 2 типа и НТГ и их взаимосвязь с сосудистыми осложнениями. Высокие медицинские технологии в эндокринологии: В кн.: Материалы Пятого Всероссийского конгресса эндокринологов. М.; 2006: 206.
10. Dinneen S.F., Gerstein H.C. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature. Arch. Intern. Med. 1997; 157.
11. Jacobs D.R. Urine albumin excretion and subclinical cardiovascular disease (MESA). Hypertension. 2005; 46: 38.
REFERENCES
1. Fonseki V., ed. Metabolic Syndrome. Moscow: Praktika; 2011. (in Russian)
2. Romanenko I.A., Polyatykina T.S., Budnikova N.V., Tomilova I.K. Prerequisites vascular complications in patients with metabolic syndrome and different degrees of disorders of carbohydrate metabolism. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2004; (6): 61—6. (in Russian)
3. Sukhareva O.Yu., Galitsina N.A., Shestakova M.V. Retrospective evaluation of the factors that predict the development of type 2 dia-
Оригинальные исследования
betes in people with impaired glucose tolerance. In: Fifth All-Russian Congress of Diabetes. Moscow; 2010: 123. (in Russian)
4. Chiasson J.L. et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. J.A.M.A. 2003; 290: 486—94.
5. Mychka V.B., Chazova I.E., Belenkov Yu.N. The first results of the Russian program for the study of the efficacy of acarbose in patients with impaired glucose tolerance and hypertension. Kardiovaskulyar-naya terapiya i profilaktika. 2004; (6): 66—74. (in Russian)
6. World Health Organization. World Health Organization: Repot of a WHO Consultation Definition Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and ins Complications. Geneva; 1999.
7. Lakoski S.G. The relationship between blood pressure and C-reac-tive protein in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46: 1869—74.
8. Kaptoge S. et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease stroke and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet. 2010; 375: 123—40.
9. Severina A.S., Chirkova L.D., Shestakova M.V. Inflammatory markers (fibrinogen, C-reaktivnyy protein and others) in patients with type 2 diabetes and NTG and their relationship with vascular complications. High medical technologies in endokrinologi. In: Materials of the Fifth All-Russian Congress of Endocrinology. Moscow; 2006: 206. (in Russian)
10. Dinneen S.F., Gerstein H.C. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature. Arch. Intern. Med. 1997: 157.
11. Jacobs D.R. Urine albumin excretion and subclinical cardiovascular disease (MESA). Hypertension. 2005; 46: 38.
Поступила 29.05.15 Принята в печать 16.06.15
© ОГУРЦОВ П.П., КУХАРЕВА Е.И., 2016 УДК 616.36-002-022-085.373:578.245]-07
Огурцов П.П., Кухарева Е.И.
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ СОЧЕТАНИЯ ГРУППОВОЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ КРОВИ И ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ИНТЕРЛЕЙКИНА 28В ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПЕГИЛИРОВАННЫХ ИНТЕРФЕРОНОВ а-2 И РИБАВИРИНА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ГЕНОТИПА 1
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва
Для корреспонденции: Кухарева Елена Ивановна — аспирант каф. госпитальной терапии и центра изучения печени; е-шаД: [email protected]
Цель. Оценить прогностическую значимость групповой принадлежности крови и полиморфизма гена интерлейкина 28В (ИЛ-28В) для достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при противовирусной терапии (ПВТ) с применением пегилированных интерферонов а-2 и рибавирина (Пег-ИФНа-2 + РБВ) у больных хроническим гепатитом С генотипа 1 (ХГС-1) и влияния этих генетических факторов на прогрессирование фиброза печени в случае неуспешного лечения.
Материал и методы. Обследовано 146 первичных пациентов с ХГС-1. Изучались генотип РНК вируса гепатита С, групповая принадлежность крови, полиморфизм гена ИЛ-28В, степень выраженности фиброза печени путем пунк-ционной биопсии печени и фибросканирования. У 40 пациентов, не достигших вирусологического ответа, фиброз печени оценен в динамике. Группу контроля для оценки динамики фиброза печени составили 20 пациентов, не получавших ПВТ. Для определения исходного признака, наиболее значимо повлиявшего на УВО, применен многофакторный критерий значимости.
Результаты. УВО получен в 56,8% случаев. Наиболее значимо на УВО из исходных данных повлияло сочетание полиморфизма гена ИЛ-28В с групповой принадлежностью крови (р = 0,000024). При сочетании группы крови 0 (I) с генотипами ИЛ-28В С/С и Т/Т, группы крови А(11) — с С/Т и Т/Т, группы крови В(Ш) — с Т/О вирусологический ответ наблюдался в 100, 88,2 и 94,4% случаев соответственно. У пациентов с группой крови А (II) в сочетании с одно- или двухнуклеотидной заменой в гз8099917 гена ИЛ-28В (генотипы ТО или ОО) в 100% случаев не было вирусологического ответа, а при оценки динамики фиброза у всех пациентов указанной группы выявлено его прогрессирование. У 83,8% пациентов с группой крови В(111) отмечен УВО.
Выводы. При лечении больных ХГС-1 Пег-ИФНа-2 + РБВ определение групповой принадлежности крови в сочетании с полиморфизмом гена ИЛ-28В позволяет прогнозировать УВО с вероятностью до 100% у пациентов с группой крови 0 (I) и генотипом ИЛ-28В С/С и Т/Т; в 88,2% случаев у пациентов с группой крови А(11) и однонуклеотидной заменой цитазина на тимин (С > Т) в локусе ™12979860 гена ИЛ-28В; в 94,4% случаев у пациентов с группой крови В(Ш) и однонуклеотидной заменой тимина на гуанин (Т > О) в локусе ™ 8099917 гена ИЛ-28В; у 83,8% пациентов с группой крови В(Ш).
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(3) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-3-224-230
Original investigations
У пациентов с указанными генетическими признаками назначение противовирусных препаратов прямого действия не будет иметь существенных преимуществ по сравнению с ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ (УВО выше или около 85%).
У пациентов с группой крови A(II) при сочетании с одно или двухнуклеотидной заменой в rs 8099917 гена ИЛ-28В (с генотипами TG или GG) шансы на достижение УВО при ПВТ Пег-ИФНа-2 + РБВ минимальны среди всей изученной популяции больных. Одновременное прогрессирование у них же фиброза печени указывает на нежелательность терапии на основе интерферонов у пациентов с подобным набором генетических факторов. При постановке вопроса о ПВТ указанную группу пациентов исходно следует рассматривать как безусловных кандидатов на безинтерфероно-вые режимы терапии.
Сочетание групповой принадлежности крови и полиморфизма гена ИЛ-28В может служить простым и доступным предиктором формирования УВО и динамики фиброза печени у пациентов с ХГС-1 при ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ, а также инструментом отбора пациентов на безинтерфероновые режимы терапии. Кл ючевые слова: группа крови; полиморфизм гена интерлейкина 28В; устойчивый вирусологический ответ; фиброз.
Для цитирования: Огурцов П.П., Кухарева Е.И. Прогностическая значимость сочетания групповой принадлежности крови и полиморфизма гена интерлейкина 28В для оценки эффективности терапии с применением пегилированных интерферонов а-2 и рибавирина у больных хроническим гепатитом С генотипа 1. Клин. мед. 2016; 94 (3): 224—230. DOI 10.18821/0023-2149-201694-3-224-230
Ogurtsov P.P., Kukhareva E.I.
PROGNOSTIC VALUE OF THE COMBINATION OF BLOOD GROUP SPECIFICITY AND INTERLEUKIN 28B GENE POLYMORPHISM FOR ESTIMATION OF EFFICIENCY OF THERAPY WITH THE USE OF PEGYLATED INTERFERON a-2 AND RIBAVARIN IN PATIENTS WITH CHRONIC GENOTYPE 1 HEPATITIS C
Russian University of People's Friendship, Moscow, Russia
Aim. To estimate the prognostic value of the combination of blood group specificity and interleukin 28B gene polymorphism for the achievement of sustained virologic response (SVR) to antiviral therapy (AVT) with the use ofpegylated interferon а-2 and ribavarin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C (CHC-1). The secondary aim was to evaluate the influence of these genetic factors on the progress of hepatic fibrosis in case offailure of the above treatment.
Materials and methods. A total of 146patients with CHC-1 were examined. We studied the RNA genotype of hepatitis C virus, blood group specificity, IL-28B gene polymorphism, and severity of hepatic fibrosis (puncture biopsies). Dynamics of hepatic fibrosis was followed up in 40 patients who failed to develop the virologic response. 20 control patients did not receive AVT. The multifactor significance criterion was used to identify the initial factor that produced the highest effect on SVR. Results. SVR was observed in 56.8% of the patients. Its efficiency was most significantly influenced by the combination of blood group specificity and interleukin 28B gene polymorphism (p=0.000024). Combination of blood group (0)1 with C/C or T/TIL-28B genotypes, A(II) with C/T or T/T, and B(III) with T/G was associated with SVR in 100, 88.2, and 94.4% cases respectively. It was absent in patients with blood group A(II) in combination with double-nucleotide substitution in rs8099917 of the IL-28B gene (TG and GG genotypes); these patients suffered progressive fibrosis. SVR occurred in 83.8% of the patients with blood group B(III).
Conclusion. The knowledge of blood group in patients with CHC-1 and IL-28B gene polymorphism treated with the use of pegylated interferon a-2 and ribavarin allows to predict SVR with a probability of 100% in case of blood group 0(1) and C/C or T/T genotypes, 88.2% in case of blood group A(II) and single-nucleotide C>T substitution in rs8099917 locus of the IL-28B gene, 94.4% in case of blood group B(II) and single-nucleotide T>G substitution in the rs8099917 locus, 83.8% in case of blood group B(III). Treatment ofpatients with these genetic traits with antiviral drugs of direct action has no appreciable advances over treatment with AVT in combination with pegylated interferon а-2 and ribavarin (SVR above or around 85%). Patients with blood group A(II) and single- or double-nucleotide substitution in rs8099917 (TG or GG genotypes) have minimal chances to produce SVR to the above treatment. Simultaneous progression of hepatic fibrosis suggest that such therapy is undesirable in these cases. They should be regarded as main candidates for interferon-free therapy. Combination of blood group specificity and interleukin 28B gene polymorphism is a simple and reliable predictor of SVR and dynamics offibrosis in patients with CHC-1 receiving AVT with pegylated interferon а-2 and ribavirin; also, it may be an instrument of selection of patients for interferon-free therapy.
Keywords: blood group; interleukin-28B gene polymorphism; stable virologic response; fibrosis.
Citation: Ogurtsov P.P., Kukhareva E.I. Prognostic value of the combination of blood group specificity and interleukin 28B gene polymorphism for estimation of efficiency of therapy with the use of pegylated interferon a-2 and ribavarin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C. Klin. med. 2016; 94 (3): 224—230 (in Russian). DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-3-224-230 Correspondence to: Elena I. Kukhareva - post-graduate student, Dpt. of Hospital Therapy and Centre for Hepatic Research; e-mail: [email protected]
Received 16.01.16 Accepted 26.01.16
Хронические вирусные поражения печени являются одной из главных причин роста смертности населения в Российской Федерации (РФ) и за рубежом от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Количество инфицированных вирусом гепатита С (ВГС) на земном шаре в среднем составляет 3% населения (почти 200 млн человек) [1, 2].
Излечение наиболее трудной категории больных хроническим гепатитом С генотипа 1 (ХГС-1) в послед-
ние годы достигалось в основном при помощи длительных курсов (24—48 нед) применения пегилированных интерферонов а-2 и рибавирина (Пег-ИФНа-2 + РБВ); по данным масштабных клинических исследований оно составляет всего 40—50%. Критерием элиминации вируса служит формирование устойчивого вирусологического ответа (УВО) — авиремии (неопределяемой РНК вируса) на протяжении 3 и 6 мес после окончания лечения [3].
УВО у большинства пациентов с ХГС ассоциируется с долгосрочным вирусологическим ответом, который сопровождается нормализацией биохимических показателей, улучшением гистологической картины печени, снижением риска возникновения гепатоцеллю-лярной карциномы [4].
По данным многих авторов, и при отсутствии УВО наблюдаются уменьшение активности воспалительной инфильтрации и некроза, а также стабилизация или регресс фиброза на фоне интерфероновой терапии [5—7]. В то же время есть исследования, демонстрирующие нарастание фиброза при недостижении элиминации ВГС с помощью терапии, основанной на интерферонах. При этом обсуждается роль полиморфизма гена интер-лейкина (ИЛ) 28В [8—10].
С 2011 г. для пациентов с ХГС-1 стала доступной противовирусная терапия (ПВТ), включающая, кроме Пэг-ИНФа-2 + РБВ, препараты с прямым противовирусным действием — ингибиторы протеаз К83/4А. Тройная схема характеризуется более высокой (65— 75%) частотой достижения УВО и включена в российские рекомендации по лечению ХГС от 2014 г. При этом, однако, ПВТ существенно удорожается и расширяется спектр серьезных нежелательных явлений [3, 11, 12].
В настоящее время разрабатываются и внедряются полностью безинтерфероновые схемы терапии на основе комбинаций препаратов прямого противовирусного действия, среди которых наибольшие ожидания связаны с ингибиторами протеаз К83/4А нового поколения, ингибиторами К85А и N853, эффективность которых может достигать 90% и более [3] при значительном уменьшении сроков терапии и спектра побочных эффектов. В 2015 г. в РФ зарегистрированы безинтерфе-роновые режимы терапии на основе двух комбинаций: омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир ± ри-бавирин и даклатасвир + асунапревир.
Учитывая текущие экономические условия, не все категории пациентов в России смогут получить без-интерфероновое лечение. Двухкомпонентная терапия ХГС с применением Пег-ИНФа-2 + РБВ остается экономически наиболее доступной. При использовании указанной схемы учет прогностических факторов и коррекция модифицируемых предикторов неответа на ПВТ с применением Пег-ИНФа-2 + РБВ перед началом ПВТ повышают ее эффективность [13, 14]. Вопрос повышения результативности прогнозирования УВО на ПВТ с применением Пег-ИНФа-2 + РБВ и оценки индивидуального риска прогрессирования фиброза при проведении интерфероновой терапии остается актуальной клинической задачей в условиях ограниченных ресурсов.
В настоящее время в прогнозировании двухкомпо-нентной ПВТ большое значение придают генетическим особенностям организма, прежде всего состоянию генов, регулирующих иммунный ответ организма на вирус. Установлено, что изменения в кластере генов ци-токинов (ИЛ-28А, ИЛ-28В, ИЛ-29), локализованных на
Оригинальные исследования
хромосоме 19 (19q13) человека, являются основным фактором, определяющим особенности противовирусной защиты организма. Наибольшее значение имеет полиморфизм в регионе, примыкающем к гену ИЛ-28В [15].
На хромосоме 19 (19q13), где расположен локус гена, регулирующий полиморфизм ИЛ-28В, находится локус гена секретора и локус гена, регулирующий синтез вещества Н, являющегося предшественником групповых субстанций А и В системы АВО [16, 17].
Расположение локуса гена вещества Н — предшественника антигенов А и В системы АВО, гена секрето-ра фукозилтрансферазы, обеспечивающий образование растворимых форм вещества Н и гена полиморфизма ИЛ-28В на хромосоме 19(19q13) человека, позволяет сделать предположение о наличии у них одной регуля-торной зоны и возможном взаимном влиянии.
Целью настоящего исследования была оценка прогностической значимости групповой принадлежности крови и полиморфизма гена ИЛ-28В для достижения УВО при ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ у больных ХГС-1 и влияния этих генетических факторов на прогрессирование фиброза печени в случае неуспешного лечения.
Материал и методы
В исследование включено 146 пациентов с ХГС-1, впервые получавших ПВТ с применением Пег-ИНФа-2 + РБВ. Средний возраст пациентов составил 39,2 ± 8,2 года, в их числе было 99 (67,8%) мужчин и 47 (32,2%) женщин. Контрольную группу для оценки динамики фиброза составили 20 пациентов с ХГС-1 и группой крови A(II) в сочетании с одно- или двухну-клеотидной заменой в rs 8099917 гена ИЛ-28В, не получавших ПВТ. Из исследования исключались пациенты с этаноловым и лекарственным фактором поражения печени, с коинфекцией вирусом гепатита В, болезнью Вильсона—Коновалова, аутоиммунным гепатитом, наследственным гемохроматозом, ВИЧ-инфекцией, гипотиреозом. Обследование пациентов включало определение роста, массы тела, расчет индекса массы тела проведение общего и биохимического анализа крови, определение групповой принадлежности крови, полиморфизм гена ИЛ-28В, оценку инсулинорезистентности с применением индекса НОМА (инсулинорезистент-ность диагностировалась при индексе HOMA > 2) [18].
Этиологическая верификация диагноза проводилась качественным и количественным определением в крови у пациентов РНК ВГС с помощью полимераз-ной цепной реакции, а также серологических маркеров ВГС. Концентрацию РНК ВГС определяли с помощью количественной полимеразной цепной реакции с использованием Cobas Amplicor HCV Monitor, версия 2.0 фирмы Roche (США) с порогом чувствительности 43—6,9^107 МЕ до начала лечения, через 4, 12, 24 и 48 нед терапиии через 6 мес после окончания лечения. Если при этом вирусная РНК не обнаруживалась, для подтверждения ее исчезновения из крови использовали
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(3)
DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-3-224-230_
Original investigations
Табл ица 1. Исходные демографические и клинико-ла-бораторные данные пациентов (n = 146)
качественный тест с использованием Amplicor фирмы Roche (порог чувствительности 15 МЕ). Вирусная нагрузка более 400 000 МЕ/мл считалась высокой. Фиброз печени у 104 (71,2%) первичных пациентов оценивался путем пункционной биопсии печени, у 42 (28,8%) — методом фибросканирования. У 40 (63,5%) пациентов, не достигших вирусологического ответа, оценивалась динамика фиброза. В качестве ПВТ все пациенты получали Пег-ИФНа-2 подкожно и рибавирин в капсулах по 200 мг по 2 раза в сутки с интервалом 12 ч (800—1600 мг/сут в зависимости от массы тела). Длительность лечения составляла 48 нед при исходно высокой вирусологической нагрузке и отсутствии быстрого вирусологического ответа.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 7.0 (StatSoft). При статистическом расчете для анализа качественных признаков применяли точный критерий Фишера, угловое преобразование Фишера (критерий ф) и критерий х2. Различия между выборками считали статистически значимыми при р < 0,05. Зависимость между исходными характеристиками и УВО определена с использованием многофакторного критерия значимости (р < 0,01).
Демографическая характеристика пациентов и основные клинико-лабораторные показатели представле-
ны в табл. 1.
Начальный фиброз печени (F0—1) достоверно чаще встречался у пациентов с группой крови A(II) и составлял 59,7% случаев (р = 0,007). Продвинутая стадия фиброза статистически неразличалась в зависимости от групповой принадлежности крови (табл. 2).
Результаты и обсуждение
УВО на фоне ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ получен у 83 пациентов, что составило 56,8%.
При оценке УВО в зависимости от групповой принадлежности крови статистическая значимость положительного ответа на ПВТ оценивалась с помощью углового преобразования Фишера (критерий ф). В 83,8% случаев (р = 0,007) УВО отмечался у пациентов с группой крови B (III). Доли пациентов с группой крови 0(1) и группой крови A(II), ответивших и не ответивших на ПВТ, статистически значимо не различались и соответственно составили 51,2 и 48,8% у пациентов с группой крови 0 (I) и 42,1 и 57,9% для пациентов с группой крови A (II). У пациентов с группой крови АВ (IV) статистическая значимость различий эффекта определялась в виде тенденции и составляла 77,7% (р = 0,06; табл. 3).
С помощью многомерного критерия значимости (р < 0,01) определялся исходный признак вируса и хозяина, наиболее значимо повлиявшего на УВО. При этом учитывались следующие основные данные: исходная вирусная нагрузка, стадия фиброза, активность транс-аминаз, индекс инсулинорезистентности, генотип ИЛ-28В, перегрузка железом, быстрый вирусологический ответ, групповая принадлежность крови. Среди
Таблица 2. Распределение пациентов (п = 146) по стадиям фиброза в зависимости от групповой принадлежности крови
Группа Стадия фиброза
крови 0—I II III IV
0 (I) 18 (41,9) 13 (30,2) 8 (18,6) 4 (9,3)
A (II) 34 (59,7)* 11 (19,3) 10 (17,5) 2 (3,5)
B (III) 20 (54,1) 12 (32,4) 5 (13,5) 0
AB (IV) 2 (22,2) 5 (55,6) 2 (22,2) 0
Примечание. * — р = 0,007 по сравнению с показателями у пациентов с другими группами крови.
Та б л ица 3. Показатели УВО в зависимости от групповой принадлежности крови
Группа крови Все пациенты (n = 146) УВО
да нет
0 (I) 43 (29,5) 22 (51,2) 21 (48,8)
A (II) 57 (39) 24 (42,1) 33 (57,9)
B (III) 37 (25,3) 31 (83,8)* 6 (16,2)
AB (IV) 9 (6,2) 7 (77,7) 2 (22,3)
Примечание. * — р = 0,007 по сравнению с показателями у пациентов с другими группами крови (с применением критерия ф).
Показатель Значение
Возраст, годы (М ± т) 39,2 ± 8,2
Мужчины 99 (67,8)
Женщины 47 (32,2)
0«р (I) 43 (29,5)
ДР (II) 57 (39)
Ба (III) 37 (25,3)
ДВ (IV) 9 (6,2)
гэ12979860 (С/С) 39 (26,8)
гэ12979860 (С/Т) 83 (56,8%)
ГЭ12979860 (Т/Т) 24 (16,4)
Вирусная нагрузка, МЕ/мл (М ± т) 2 286 325 ± 504 721
АЛТ, Ед/л (М ± т) 96,8 ± 79,0
АСАТ, Ед/л (М ± т) 63,13 ± 41,6
ГГТ, Ед/л (М ± т) 63,7 ± 56
Холестерин, ммоль/л (М ± т) 4,6 ± 0,9
НОМА4Р (М ± т) 3,1 ± 1,5
Фиброз:
0 стадия 31 (21,2)
I стадия 43 (29,5)
II стадия 41 (28,1)
III стадия 25 (17,1)
IV стадия 6 (4,1)
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3 в скобках процент.
Оригинальные исследования
Та б л ица4. Показатели УВО в зависимости от групповой принадлежности крови и генотипа ИЛ-28В у пациентов (п = 146)
Полиморфизм ИЛ-28В (rs) 0 (I) A (II) B (III) AB (IV)
12979860 8099917 33/27,5 43/35,8 35/29,5 9/7,5
УВО + УВО- УВО + УВО- УВО + УВО- УВО + УВО-
С/С Т/Т 13/100* 0/0 9/64,3 5/35,7 5/62,5 3/37,5 4/100 0/0
С/Т Т/Т 2/28,6 5/71,4 15/88,2* 2/11,8 5/71,4 2/28,6 2/100 0/0
С/Т Т/G 3/23,1 10/76,9 0/0 18/100 17/94,4* 1/5,6 1/100 0/0
Т/Т Т/Т 0/0 0/0 0/0 1/100 0/0 0/0 0/0 2/100
Т/Т Т/G 0/0 5/10 0/0 4/100 2/100 0/0 0/0 0/0
Т/Т G/G 4/80 1/20 0/0 3/100 2/100 0/0 0/0 0/0
Итого ... 22/51,2 21/48,8 24/42,1 33/57,9 31/83,8 6/16,2 7 2
Примечание: * — р < 0,025 по сравнению с показателями у пациентов с той же группой крови и локусом ИЛ-28, не ответивших на ПВТ (с применением критерия ф), в знаменателе процент.
указанных признаков со статистической значимостью р = 0,000024 на УВО повлияло сочетание ИЛ-28В с групповой принадлежностью крови.
Доли пациентов с группой крови 0 (I) в сочетании с С/С в ге12979860 и Т/Т в ге 8099917 гена ИЛ-28В, с группой крови А (II) в сочетании с С/Т в ге12979860 и Т/Т в ге 8099917 гена ИЛ-28, с группой В (III) в сочетании с Т/в в Г8 8099917 гена ИЛ-28, ответивших и не ответивших на противовирусную терапию, статистически значимо различались (р < 0,025) и соответственно составили 100 и 0%, 88,2 и 11,8%, 94,4 и 5,6%. Пациенты с группой крови А (II) в сочетании с однонуклеотидной и/или двухну-клеотидной заменой в ге 8099917 ИЛ-28В в 100% случаев (р = 0,000) не имели вирусологического ответа (табл. 4).
У 40 из 63 пациентов, не ответивших на ПВТ, в зависимости от групповой принадлежности крови в среднем через 1 год после ПВТ проведена оценка динамики фиброза (биопсия печени у 17, транзиентная эластогра-фия у 23). Отрицательная динамика фиброза печени отмечена только у пациентов с группой крови А (II). Результаты представлены в табл. 5.
В дальнейшем оценка динамики фиброза печени проведена у пациентов с группой крови А (II) в зависимости от полиморфизма гена ИЛ-28В. Прогрессиро-вание фиброза выявлено только у пациентов с группой крови А (II) в сочетании с одно- или двухнуклеотидной заменой цитозина на тимин (С > Т) в локусе ^12979860 и одно- или двухнуклеотидной заменой тимина на гуанин (Т > в) в локусе ^8099917 гена ИЛ-28В. Результаты представлены в табл. 6.
Проведена оценка динамики фиброза (в среднем через 3 года) у пациентов с группой крови А (II) в сочетании с одно- или двухнуклеотидной заменой (С > Т) в локусе ^12979860 и одно- или двухнуклеотидной заменой (Т > в) в локусе ^8099917, не получавших ПВТ. Отрицательной динамики фиброза печени в группе контроля не выявлено.
Данных о взаимосвязи групповой принадлежности крови и вирусологическим ответом на ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ в литературе не приведе-
Таблица 5. Динамика фиброза печени у пациентов, не ответивших на ПВТ (п = 40), в зависимости от групповой принадлежности крови
Группа крови Число пациентов, не ответивших на противовирусную терапию Число пациентов с про-грессированием фиброза после лечения
0aß (I) 7 0
Aß (II) 26 21 *
Ва (III) 7 0
AB (IV) — —
Примечание. * — р < 0,05 по сравнению с показателями у пациентов с той же группой крови, не имевших про-грессирования фиброза печени на фоне ПВТ (с применением критерия ф).
Табл ица 6. Динамика стадии фиброза печени у 26 пациентов с группой крови А (II), не ответивших на ПВТ, в зависимости от сочетания с полиморфизмом гена ИЛ-28В
Число пациентов Полиморфизм ИЛ-28В Число пациентов с прогрессированием фиброза после лечения
rs 12979860 rs 8099917
4 С/С Т/Т 0
2 С/Т Т/Т 1
15 С/Т Т/G 15*
1 Т/Т Т/Т 1*
2 Т/Т Т/G 2 *
2 Т/Т G/G 2*
Примечание. * — p < 0,000.
но. Нами выявлена связь УВО на ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ с групповой принадлежностью крови. УВО максимален у пациентов с группой крови B (III) — 83,8% (р = 0,007; см. табл. 3). Вероятно, это связано чаще с исходно нормальным уровнем интерферона и наличием изогемагглютинина а, более активного в отношении инфекции, чем изогемагглютинин ß, у пациентов с группой крови В (III) [16, 22]. Фактически принадлежность пациентов к этой группе крови позволяет достигать УВО при ПВТ с применением
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(3)
DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-3-224-230_
Original investigations
Пег-ИФНа-2 + РБВ с высокой частотой, сопоставимой с результативностью препаратов прямого действия последних поколений при лечении больных ХГС-1.
Прогностическая значимость сочетания групповой принадлежности крови и генотипа ИЛ-28В для оценки эффективности ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ при ХГС-1 не изучена. В нашем исследовании впервые групповая принадлежность крови наряду с другими признаками хозяина и ВГС была включена в многомерный критерий значимости для оценки признака, наиболее повлиявшего на УВО.
По нашим данным, на УВО статистически значимо влияет сочетание аллельных вариантов ИЛ-28В с групповой принадлежностью крови (см. табл. 4). Так, УВО почти в 100% случаев отмечался у пациентов с группой крови 0аР (I) и полиморфизмом гена ИЛ-28В с генотипом С/С в rs12979860 и генотипом Т/Т в rs 8099917, в 88,2% случаев — у пациентов с группой крови AP (II) и однонуклеотидной заменой цитазина на тимин (С > Т) в локусе rs12979860 гена ИЛ-28В; в 94,4% случаев — у пациентов с группой крови Ва (III) и однонуклеотидной заменой тимина на гуанин (Т > G) в rs 8099917 гена ИЛ-28В. У пациентов с этими генетическими признаками назначение противовирусных препаратов прямого действия не будет иметь существенных преимуществ по сравнению с ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ (УВО выше или около 85%).
У пациентов с ХГС-1 и группой крови AP (II) и сочетанием с одно- или двухнуклеотидной заменой в rs8099917 гена ИЛ-28В в 100% случаев отсутствовал вирусологический ответ на ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ. При постановке вопроса о ПВТ таких пациентов исходно следует рассматривать как кандидатов на безинтерфероновые режимы терапии.
Встречаются единичные исследования связи между лабораторными, морфологическими показателями и групповой принадлежностью крови у пациентов с ХГС [19]. Нами впервые выявлено, что у пациентов с группой крови A (II) минимальная стадия фиброза встречалась чаще (р = 0,007; см. табл. 2). Продвинутая же стадия фиброза, по нашим данным, не коррелирует с групповой принадлежностью крови, что не совпадает с результатом упомянутого выше исследования [19]. Последние указывают, что продвинутую стадию фиброза имеют пациенты с ХГС и группой крови «не 0 (I)». Возможно, эти различия являются проявлением популяционных особенностей пациентов, относящихся к разным этносам.
Только недавно опубликованы результаты исследований, указывающие на отрицательную динамику фиброза на фоне интерферонотерапии у пациентов с ХГС-1 с определенными локусами гена ИЛ-28В [20]. Относительно взаимосвязи фиброза печени и полиморфизма в гене ИЛ-28В мнения противоречивы. Часть исследователей показали отсутствие взаимосвязи фиброза печени и полиморфизма гена ИЛ-28В [21], а другие авторы отметили наличие взаимосвязи фиброза печени и полиморфизма гена ИЛ-28В [20]. В нашем исследо-
вании впервые была выявлена взаимосвязь сочетания групповой принадлежности крови и полиморфизма гена ИЛ-28В с прогрессированием фиброза на фоне ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ. Так, у пациентов с группой крови AP (II) при сочетании с одно- или двухнуклеотидной заменой в rs12979860 и в rs8099917 гена ИЛ-28В в 100% случаев отмечалось прогресси-рование фиброза (см. табл. 6). Важно отметить, что в целом у пациентов с ХГС-1 и группой крови AP (П)про-двинутые стадии фиброза (F2-4) исходно выявлялись относительно реже (см. табл. 2), УВО при ПВТ с применением Пег-ИФНа-2 + РБВ был скромнее (см. табл. 3), а фиброз при неудачном исходе лечения наблюдался достоверно чаще, чем у пациентов с другими группами крови (см. табл. 5). Механизм индуцированного интерфероном прогрессирования фиброза печени при указанном сочетании генетических факторов не ясен. Прогрессирование у этой категории пациентов фиброза печени указывает на нежелательность терапии на основе интерферонов у больных с подобным набором генетических факторов.
Заключение
При лечении больных хроническим гепатитом С генотипа 1 пегилированными интерферонами а-2 и рибавирином определение групповой принадлежности крови в сочетании с полиморфизмом гена интерлейкина 28В позволяет прогнозировать устойчивый вирусологический ответ с вероятностью до 100% у пациентов с группой крови 0аР (I) и полиморфизмом гена интерлейкина 28В (С/С и Т/Т); в 88,2% случаев у пациентов с группой крови AP (II) и однонуклеотидной заменой цитазина на тимин (С > Т) в локусе rs12979860 гена ин-терлейкина 28В; в 94,4% случаев у пациентов с группой крови Ва (III) и однонуклеотидной заменой тимина на гуанин (Т > G) в rs8099917 гена интерлейкина 28В; у 83,8% пациентов с группой крови Ва (III).
Для пациентов с этими генетическими признаками назначение противовирусных препаратов прямого действия не будет иметь существенных преимуществ по сравнению с терапией с применением пегилированных и интерферонов а-2 и рибавирина (устойчивый вирусологический ответ выше или около 85%).
У пациентов с группой крови AP (II) при сочетании с одно- или двухнуклеотидной заменой в rs12979860 и в rs8099917 гена ИЛ-28В (генотипами TG или GG) шансы на достижение устойчивого вирусологического ответа при терапии с применением пегилированных интерферона а-2 и рибавирина минимальны среди всей изученной популяции больных. Одновременное про-грессирование у них же фиброза печени указывает на нежелательность терапии на основе интерферонов у пациентов с подобным набором генетических факторов. При постановке вопроса о противовирусном лечении указанную группу пациентов исходно следует рассматривать как безусловных кандидатов на безин-терфероновые режимы терапии.
Сочетание групповой принадлежности крови и полиморфизма гена интерлейкина 28В может служить простым и доступным предиктором формирования устойчивого вирусологического ответа и динамики фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 при противовирусной терапии с применением пегилированных интерферонов а-2 и рибавирина, а также инструментом отбора пациентов на безинтерфе-роновые режимы терапии.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. References)
7. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. Монография. М.; 2011: 41.
13. Хафисова О.О., Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С Пег-ИФН-а-2Ь и ри-бавирином у пациентов с исходной инсулинорезистентностью. Вестник РУДН, серия Медицина, 2011 (2): 47—55.
16. Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии. 2011.
17. Донсков С.И., Давыдова Л.Е. Вестник службы крови России. 2013; (2): 43—6.
22. Донсков С.И., Еремкина Е.И., Митрофанова Н.М., Готовцева Е.П. Характеристика интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов здоровых лиц. Материалы 56-й науч. сессии ЦНИ-ИГПК: М.; 1984: 51—2.
REFERENCES
1. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver International. 2009; 29 (1): 74—81.
2. Cornberg M., Razavi H.A., Alberti A. et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int. 2011. 31 (Suppl 2): 30—60. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02539.x.
3. http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2015/report/2.
4. Oze T., Hiramatsu N., Takehara T. Pegylated interferon plus ribavi-rin combination therapy for patients with chronic hepatitis C. Nihon Rinsho. 2015; 73 (2): 249—58.
5. Poynard T., Huthcicon J., Davis G.L. et al. Impact of interferon Al-pha-2b and ribavirin on the liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2000; 32: 1131—7.
6. Poynard T., Huthcicon J., Manns M. et al. Impact of Pegylated interferon Alpha-2a and ribavirin on liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterol. 2002; 122: 1303—13.
7. Ivashkin V.T., Pavlov H, Ivashkin V.T., Pavlov H. Liver fibrosis. M.; 2011: 41. (in Russian)
Оригинальные исследования
8. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylatedinterferonalpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C, Nature Genetics. 2009; 41 (10): 1105—9.
9. Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G. et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon- and ribavirin therapy, Nature Genetics. 2009; 41 (10): 1100—4.
10. Thomas D.L., Thio C.L., Martinetal M.P. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus, Nature. 2009; 461 (7265); 798—801.
11. Poordad F., Mc Cone J., Bacon B.R., et al. Boceprevir for untreadet chronic HCV genotipe1 infection. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 1014—1024.
12. Jacobson I.M., Mc Hutchison I.G., Dusheiko G. et al. Telaprivir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (25): 2405—16.
13. Khafizova O.O., Polikarpova T.S., Mazurchik N. In., Ogurtsov P.P. Effect of Metformin on the formation of sustained virological response during combination antiviral therapy for chronic hepatitis With peg-IFN-a-2b and ribavirin in patients with baseline insulin resistance. Vestnik RUDN. seriya Meditsina, 2011; 2: 47—55. (in Russian)
14. Abu-Mouch S, Fireman Z, Jarchovsky J, Zeina AR, Assy N. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-nai've patients. World J. Gastroenterol. 2011; 17 (47): 5184—90.
15. Ge D., Fellay J., Thompson A. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009; 461: 399—401.
16. Donskov S.I., Morokov V.A. Blood groups of human. Guidance on immunoserology. 2011. (in Russian)
17. Donskov S.I., Davydova L.E., Vestnik sluzhby krovi Rossii. 2013; 2: S. 43—6. (in Russian)
18. Mattews D.R., Hosker J.P., Rudensky A.S. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta — cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia. 1985; 28: 412—19.
19. Shavakhi A, Hajalikhani M, Minakari M. et al. The association of non-O blood group and severity of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection. J. Res. Med. Sci. 2012; 17 (5): 466—9.
20. Tamaki N., Kurosaki M., Higuchi M. et al. Genetic Polymorphisms of IL28B and PNPLA3 Are Predictive for HCV Related Rapid Fibrosis Progression and Identify Patients Who Require Urgent Antiviral Treatment with New Regimens. PLoS One. 2015; 10 (9): e0137351.
21. Marabita F., Aghemo A., De Nicola S. et al. Genetic variation in the interleukin-28B gene is not associated with fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C and known date of infection. Hepatology. 2011; 54 (4): 1127—34. doi: 10.1002/hep.24503. Epub 2011 Aug 19.
22. Donskov S.I., Eremkina, E.I., Mitrofanova N.M., Gotovtseva E.P. Characteristics interferoninducible ability of leukocytes of healthy individuals. 56th scientific. session TSNIISK: materials. — M.; 1984: 51—52. (in Russian)
Поступила 06.01.16 Принята в печать 26.01.16
