CC BY
6
УДК 616.12-008.331.1-036:616-006-002.4
С.М. Коваль*, ЗМ1НИ Р1ВН1В ШТЕРЛЕЙКШ1В-1В, 1Л-4 ТА
ГМ. МаловЫко** ФАКТОРА НЕКРОЗУ ПУХЛИН-А У ХВОРИХ
НА Г1ПЕРТОН1ЧНУ ХВОРОБУ В ЗАЛЕЖНОСТ1 В1Д ÏÏ ПЕРЕБ1ГУ ТА ФАКТОР1В РИЗИКУ
1нститут терапиАМН Украти м. Л.Т. Мало'1 м. Харюв *
(дир. - д. мед. н., проф. О.Я. Бабак)
Укра'тський державний науково-до^дний тститут медико-соцiальних проблем iнвалiдностi
м. Днтропетровськ**
(дир. - к. мед. н., проф. А.В. 1патов)
Ключовi слова: артергальна гтертензгя, ттерлейюни, фактор некрозу пухлин, серцева недостаттсть, фактори ризику Key words: arterial hypertension, interleukines, tumor necrosis factor, heart failure, risk factors
Резюме. В статье приведены результаты исследования состояния показателей системы цитокинов (ИЛ-lfí, ИЛ-4 та TNF-a) у больных с артериальной гипертензией II ст. Установлено, что активация системы цитокинов у таких больных является важным прогностическим признаком, который свидетельствует о прогрессировании заболевания, присоединении ИБС и сердечной недостаточности, что требует особой фармакотерапевтической тактики ведения этих больных. Обнаружено, что дисбаланс системы цитокинов зависит от длительности артериальной гипертензии и наличия наследственной предрасположенности. Дальнейшее изучение уровней ИЛ-lfí и ИЛ-4 позволит прогнозировать характер патологических изменений, происходящих в сердечно-сосудистой системе при гипертонической болезни. Summary. In the article the results of investigation of state of cytokines system (IL-ip, IL-4 та TNF-a) in the patients with hypertension II stage are given. It is established that activation of cytokines system in these patients is an important prognostic sign, which testifies to disease progressing, apposition of IHD and heart failure; this demands special medicinal tactics of these patients management. Imbalance of the cytokines system depends on duration of hypertension and inheritable predisposition. Further study of IL-ip and IL-4 levels will allow to prognosticate character of pathological changes occuring in the cardiovascular system in hypertension.
У бшьшосп кра!н св^у артерiальна гшер-тензiя (АГ) е вагомою медичною та сощальною проблемою, а також основним фактором ризику розвитку серцево-судинних ускладнень i смерт-ност [5,18]. Поширешсть АГ становить 20-40% серед дорослого населення багатьох промислово розвинених кра!н, а серед оиб л^нього вшу И частота перевищуе 50% [3].
В Укра!ш стандартизований за вшом показ-ник поширеност АГ серед працездатного насе-лення становить 34,1%, тдвищений артерiаль-ний тиск, за даними дослщжень, проведених шститутом кардюлогн iм. акад. М.Д. Стражеска, мають майже 44% дорослого населення [9].
У зв'язку з цим актуальним е поглиблення знань щодо патогенезу гшертошчно! хвороби (ГХ) та ефективних методiв И лшування. Нез-важаючи на значну кшьюсть дослщжень, цша низка питань, зокрема ураження артерiальних судин при ГХ внаслщок розвитку атеросклерозу i
запалення штими судин, залишаеться на сьогодш невиршеною [9, 13, 14, 156, 17].
Останшм часом штенсивно вивчаеться бюло-пчна роль цитоюшв (ЦК) у патогенезi хвороб системи кровообну. В ушкодженш ендоте-лiального бар'ера судин при АГ беруть участь лейкоцити, яю, поряд iз протеолiтичними ферментами, видiляють ЦК.
Також слщ вiдзначити, що дослщження ос-таннiх рокiв виявили ютотний внесок iмунних, а також цитокш-опосередкованих механiзмiв у патогенез серцево! недостатност (СН) [7, 10].
У рядi робiт вiдмiчено пiдвищення вмiсту в кровi таких хворих прозапальних ЦК, головним чином фактора некрозу пухлин-а (ТОТ-а) [12, 15], який зараз вважають вiдповiдальним за iндукцiю апоптозу кардюмюципв, розвиток ка-хексн, дисфункцн ендотелiю та ремоделювання серця [4, 8, 14]. Значно менше вивчена роль шших ЦК, зокрема штерлейкшу-4 (1Л-4).
Метою ще! роботи е встановлення взаемо-зв'язюв мiж показниками системи про- та про-тизапальних iнтерлейкiнiв (IL-ф, IL-4 та TNF-a) i характером nepe6iry ГХ та !х взаемовщносин при наявностi факторiв ризику.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
На б^ вiддiлy артерiальноl гшертони шсти-туту терапи АМН Украши iм. Л.Т. Мало! (керiв-ник вiддiлy - д. мед. н., професор С.М. Коваль) обстежено 130 хворих на ГХ II стади. Тривалють захворювання становила вiд 5 до 15 роюв. Се-реднiй вiк пацiентiв становив 42±4 роки. Всiм хворим проводилось загальне ктшко-лабора-торне обстеження. Вмют у сироватцi кровi ЦК: Ы-ip, 1Л-4 та TNF-a визначали методом твердофазного iмyно-ферментного аналiзy, з викорис-танням наборiв реактивiв фiрми "Протешовий контур" (виробництва Роси) зпдно з iнстрyкцiею, що надаеться до наборiв. Контрольну групу склали 20 практично здорових осiб, середнiй вш - 45±5 рокiв, з рiвнем артерiального тиску нижче 130/80 мм рт.ст. Статистична обробка результата проводилася за загальноприйнятими мате-матичними методами на персональному ком-п'ютерi типу "Pentium-IV" з використанням пакету прикладно! статистично! програми "Мю1геой Ехсе1 2003". Обчислювались значення середньо! величини (M), середньоквадратичного вщхилен-ня (SD), помилки середньо! величини (m), кри-терiю достовiрностi (t) i значення достовiрностi (р). Для ощнки значyщостi вiдмiнностей одер-жаних результата у рiзних групах хворих були використаний критерш Стьюдента та кореля-цiйний аналiз для встановлення взаемозалеж-ностей мiж показниками [2].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Багаторiчнi наyковi та практичнi дослiдження пiдтверджyють тюний кореляцiйний зв'язок мiж спадковими факторами та наявшстю тдви-щеного АТ у найближчих родичiв. У нашому дослiдженнi, згiдно з даними анамнезу, спад-ковiсть по лшп ГХ виявлено у 51 особи.
При порiвняннi кореляцшних зв'язкiв мiж показниками ГЛ-1Р, 1Л-4, TNF-a та наявшстю спадкових факторiв виявлено достовiрний (р<0,05) кореляцiйний зв'язок мiж пiдвищенням рiвня TNF-a та спадковiстю по лши ГХ у цих хворих (г=+0,36). Було встановлено, що у хворих iз наявнiстю спадкового фактора по ГХ рiвень пiдвищення TNF-a е статистично достовiрним (p<0,05) у порiвняннi з контролем та з групою хворих без наявностi спадкового фактора (табл 1).
При дослщженш змiн рiвнiв 1Л-1Р, 1Л-4 та TNF-a у хворих у залежност вiд ступеня ГХ
були отримаш наступш данi: при «м'якш» АГ (n=52) вiдмiчено тдвищення рiвня TNF-a у порiвняннi з контролем на 34,5%; 1Л-4 на 16,8%; Ы-lß на 19,1%, але отриманi данi мають значну варiабельнiсть i не вiдзначаються достовiрнiстю (р>0,05). При «помiрнiй» АГ (n=78) ввдшчено пiдвищення рiвнiв дослiджених показникiв у порiвняннi з контролем - на 82,4%, 38,4% та 34,6% вщповщно (p<0,05).
Таблиця 1
Р1вень TNF-a у хворих на ГХ у залежност1 в1д фактора спадковост1
Показник Контроль, n=20 ГХ, n=79 ГХ з наявшстю фактора спадковост1, n=51
84,46±7,64
piiiciib TNF-a 41,28±4,43 62,21±8,01 Р1<0,05
P2<0,05
Примаки: pi<0,05 - достовiрнiсть рiзницi показниюв у порiвняннi з контролем; p2<0,05 - достовiрнiсть мiж групами порiвняння
У хворих на ГХ при наявносп 1ХС (I група) з тривалютю захворювання до 5 роюв вiдмiчено лише тенденцiйне пiдвищення рiвня TNF-a (р>0,05). При збiльшеннi тривалост хвороби вiд 5 до 10 роюв та бiльше 10 рокiв виявлено статистично достовiрне (р<0,05) пiдвищення рiвня TNF-a. При подальшому аналiзi дина-мiчних змiн TNF-a виявлено, що у хворих на ГХ з СН I стади (II група) та IIA стади (III група) незалежно вщ термшу тривалосп захворювання вiдмiчено статистично достовiрне пiдвищення його рiвня (р<0,05; р<0,01) (табл. 2).
При порiвняннi рiвнiв IЛ-1ß та Ы-4 залежно вiд тривалостi захворювання було виявлено, що !х динамша iстотно змiнювалась у всiх групах i перевищувала таку в контрольнш грyпi (табл. 3).
Середньогрyповi статистичш данi варiювання рiвня TNF-a, Ы-4 та Ы-ф у хворих на ГХ в уах трьох групах наведеш у таблицi 4.
Середньогрупова динамша показникiв актива-ци TNF-a у хворих I групи вщносно контролю становила 63,1%, (р<0,05); у хворих II групи -96,5%, (р<0,01); у хворих III групи - 98,4%, (р<0,01).
Aналiз ступеня активност протизапального IЛ-4 у визначених групах хворих на ГХ виявив аналопчну динамiкy зростання його показникiв,
07/ Том XII/1
21
пропорцшно вщповщним рiвням TNF-a, та показав мiж ними позитивну кореляцiйнy залеж-нiсть: г=+0,42 (р<0,05).
Середньогрупова динамiка показникiв 1Л-4 у хворих всiх трьох груп у порiвняннi з контролем становила: у I груш - 23,3%, (р<0,05); у II груш -
37%, (р<0,01); та у хворих III групи - 81,4%, (р<0,01).
Достовiрний (р<0,05) прирiст рiвнiв TNF-a та Ы-4 у хворих III групи у порiвняннi з II групою хворих, очевидно, асоцiйований безпосередньо з прогресуванням серцево! недостатностi.
Таблиця 2
Р1вень TNF-a у хворих на ГХ з 1ХС та ГХ i3 СН у пор1внянн1 з контрольною групою (M±m)
Тривалктъ захворювання TNF-a, пг/мл
Iгрупа II група III група
контроль до 5 рокчв ввд 5 до 10 рокчв бшьше 10 рокчв
41,28±4,64 41,28±4,64 41,28±4,64
48,21±9,42 64,74±12,00* 84,82±8,38*
66,12±8,14* 83,28±10,22** 90,14±22,10**
68,16±10,20* 82,16±11,44** 85,10±19,40**
Примiтки: * р<0,05; ** р<0,01 - достовiрнiсть змiн показникiв у порiвняннi з контролем
Середньогрупова динамiка рiвня Ы-1Р досягала максимальних значень лише у III груш. На вiдмiнy вщ TNF-a, зростання його концентраци у хворих на ГХ не носило характеру надмiрно високо! синерпчно! активностi.
Отриманi данi свщчать про збiльшення рiвня Ы-1Р у хворих на ГХ з КС вщносно контролю (p<0,05), що пояснюеться дестрyкцiею клiтинних мембран i тдтверджуе наявнiсть подальшого прогресування атеросклеротичного процесу i активацiю клiтинного iмyнiтетy. Слiд зазначити, що вiдносно контролю у хворих III групи тдвищення сироватково! активностi IЛ-1P було статистично бiльш значущим (p<0,01), нiж при ГХ з СН I стадп (p<0,05). Тобто, запальний компонент не е обов'язковою умовою гшерекс-преси TNF-a, що призводить до дисфункци i ре-моделювання мiокарда при ГХ II стади.
При кореляцшному аналiзi у хворих I групи встановлена позитивна корелящя мiж прозапальним IЛ-1P i протизапальним IЛ-4 (г=+0,48, р<0,01). У хворих II та III групи позитивно спiввiдносилися концентраци TNF-a та Ы-1Р (г=+0,41, р<0,05). Слiд також зазначити, що рiвнi обох цих цитокiнiв позитивно корелювали з рiвнем протизапального цитокiнy Ы-4: у хворих II групи - TNF-a (г=+0,52, р<0,01) та Ы-ф (г=+0,49, р<0,01) вiдповiдно; у
хворих III групи - TNF-a (r=+0,54, р<0,01) та IЛ-1ß (r=+0,48, р<0,01) вiдповiдно.
Таблиця 3
Сироватковi р1вн1 IЛ-1ß та 1Л-4 у хворих на ГХ в залежностi вщ тривалостi захворювання (M±m)
Тривал1сть захворювання n 1Л-1Р, пг/мл 1Л-4, пг/мл
контроль 20 28,32±4,38 43,18±4,52
до 5 рокв 36 37,23±6,86* 52,42±7,23*
вгд 5 до 10 рокчв 52 39,18±11,86 66,61±18,14
бмльше 10 рокчв 42 32,18±19,26 49,23±19,78
Примiтка: * р<0,05 - достовiрнiсть змiн показниюв у порiвняннi з контролем
Вплив цитоюшв на прогресування СН при ГХ реалiзyеться шляхом прямо! пошкоджувально! дi! TNF-a на кардiомiоцити i периферичнi тканини органiзмy людини, модуляци активностi нейрогуморально! системи [8, 15].
Таблиця 4
Середньогрупов1 показники р1вня TNF-a, 1Л-4 та ТЛ-lß у хворих на ГХ (M±m)
Група обстежених n TNF-a, пг/мл 1Л-4, пг/мл 1Л-1Р, пг/мл
контроль 20 41,28±4,64 43,18±4,52 28,32±4,38
Iгрупа 54 67,32±6,80* 53,24±5,32* 38,26±5,47*
II група 81 81,12±5,24** 59,16±6,72** 39,18±4,86*
III група 42 88,22±4,43** 78,32±6,84** 39,32±6,40*
Примiтки: * р<0,05;** р<0,01 - достовiрнiсть змш показникiв у порiвняннi з контролем
Таким чином, отримаш даш вказують не тшьки на кшыасну, але й на яюсну перебудову цитокшово1 ланки при нестабшьному перебпу ГХ, а також на вагоме значення в ïï патогенез! i в прогресуванш СН протизапального цитокiну -1Л-4.
ВИСНОВКИ
1. Результати дослщження свiдчать про значну участь 1Л-4 та TNF-a в патогенезi ГХ при наявносп 1ХС, а також в прогресуванш СН, тобто визначасться ïx роль в ураженнi серцево-судинноï системи при ГХ.
2. Встановлений взаемозв'язок мiж показни-ками IL-1ß, IL-4 та спадковим фактором свщчить про вiрогiднiсть спадково зумовленого дисба-
лансу цитокшово1 ланки шуштету, що може бути однiею з причин запуску прогресування та патолопчних змш в органiзмi хворого на ГХ. Подальше вивчення !х рiвнiв дозволить прогно-зувати перебiг змш серцево-судинно! системи.
3. Тривалий термш захворювання (понад 10 рокiв) виступае додатковим несприятливим фактором для порушення продукцп 1Л-4. У су-купностi з пiдвищенням рiвнiв прозапальних ЦК це iстотно погiршуе прогноз i подальший перебiг ГХ.
4. Активащя системи цитокiнiв у хворих на ГХ е маркером прогресування захворювання, що може вимагати особливо! фармакотерапевтично! тактики ведення цих хворих.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Визир В.А., Березин А.В. Роль эндотелиаль-ной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения // Укр. мед. часопис. - 2000. -№1. - С. 23-33.
2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. -М.: Практика, 1999. -459с.
3. Диуретики в современной терапии артериальной гипертензии: какой препарат выбрать? / Д.В. Преображенский, И.М. Шатунова, А.В. Маренич и др. // Артериальная гипертензия - 2005. - Т. 11, №3. - С. 41-45.
4. Изменение содержания цитокинов в сыворотке у больных с диастолической сердечной недостаточностью / Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В., Продусевич Л.В. // Укр. кардюл. журн. - 2003. - №4. -С. 62-64.
5. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В. Диуретики -краеугольный камень современной антигипертензив-ной терапии // Артериальная гипертензия. - 2005. - Т. 11, № 4. - С. 23-26.
6. Муталова Э.Г., Булгакова А.Д., Галимова Г.Г. Иммунологические показатели при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Материалы науч.-практ. конф. к 50-летию МСЧ больницы №13. - Уфа, 1991. -С. 165-166.
7. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Сердечная недостаточность - 2000.
- №1(4). - С. 139-143.
8. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цито-киновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность - 2001. -Т. 2, №3. - С. 64-67.
9. Рекомендаци Укрансько! асощаци кардюлопв з профшактики та лшування артерiальноï гшертензп.
- 3-е вид., тдготовлене робочою групою з арте-рiальноï гшертензп Украшсько! асощацд кардюлопв.
- К., 2004. - 96с.
10. Серик С.А., Волков В.И., Саламех Х.Н. Система цитокинов при хронической сердечной недостаточности - новая терапевтическая мишень? // Укр. терапевт. журн. - 2002. - №4. - С. 14-18.
11. Содержание провоспалительных цитокинов интерлейкина-2, интерлейкина-8 и растворимого рецептора интерлейкина-2 в крови больных ишеми-ческой болезнью сердца / Мазуров В.И., Столов С.В., Линецкая Н.Э., Балдуева И.А. // Терапевт. арх. - 2001.
- №12. - С. 14-17.
12. Токаренко И.И. Состояние системы цитокинов у больных гипертонической болезнью (работников
07/ Том XII/1
23
металлургического предприятия) // Запорож. мед. журн. - Материалы науч.-практ. конф. "Сучасш ас-пекти клшки, дiагностики та лiкування серцево-судинно! недостатностi". - 2003. - Т. 1, №6 (21). - С. 113-114.
13. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова и др. // Кардиология -2000. - №6. -С. 14-17.
14. Чабанна О.С. Метабол1зм лшщв i цитошшв та ефектившсть лшвдкоригуючо! терапп у хворих на ппертошчну хворобу // Запорож. мед. журн. - 2004. -№5 (26). - С. 10-13.
15. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levin, J. Kal-man, L. Mayer et al. // New Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323. - P. 236-241.
16. Gurard M., London G.M., Manhes F.H. Arterial structure and function // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17, Suppl.3. - P. 233.
17. Li S., Wang O.D., Pemow J. Protective effects of nonpeptide endothelin receptor antagonist bosentan on myocardial ischaemic and geperiusion injury in the pig // Cardivasc. Res. - 1995. - Vol. 29. - P. 805-812.
18. Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension / P.M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds et al. // Lancet - 2005. - Vol. 365, N 217. - P. 23.
УДК 616.839-008.6:611.018.54:612.398
I.I. Кричун ХАРАКТЕРИСТИКА ЗМ1Н ВМ1СТУ В ПЛАЗМ1
КРОВ1 Б1ЛКА р53, МАРКЕР1В АПОПТОЗУ II ТИПУ, АКТИВНОСТ КАСПАЗ I РШНЯ sCD117 У ХВОРИХ НА ВЕГЕТО-СУДИННУ ДИСТОШЮ
Буковинський державний медичний утверситет
кафедра нервовиххвороб, психгатрИтамедично'1 психологи ¡м. С.М.Савенка (зав. - д. мед. н., проф. В.М.Пашковський) м. Чернгвц!
Ключовi слова: вегето-судинна дистотя, апоптоз, б1лок р53, TNF-a, sTRAIL, sCD117, каспази Key words: vegeto-vascular dystonia, apoptosis, protein P53, TNF-a, sTRAIL, sCD117, caspases
Резюме. Установлено, что у больных вегето-сосудистой дистонией по гипертоническому типу содержание в плазме крови белка р53 уменьшается на 27%, уровень в крови sTRAIL возрастает на 22%, sCD117 - на 44%, что сопровождается повышением активности каспазы-1, однако активность каспаз-3 и -8, а также содержание в крови TNF-a не изменяются. При вегето-сосудистой дистонии по гипотоническому типу концентрации в плазме крови белка р53, TNF-a, sTRAIL и активность каспаз-1 -3, -8 отвечают контрольным величинам на фоне почти двукратного повышения плазменного уровня sCD117. Для смешанного типа вегето-сосудистой дистонии характерным является значительное повышение содержания в крови факторов апоптоза II типа: уровень белка р53 возрастает в 2,4 раза, TNF-a - в 1,9 раза, sTRAIL - в 2,3 раза, что сопровождается увеличениям активности каспазы-1 в 4,1 раза, каспазы-3 - в 3,3 раза, каспазы 8 - в 3,8 раза и повышением плазменной концентрации sCD117 - в 3,5 раза. Summary. It was established that in patients with vegeto-vascular dystonia of hypertonic type content of p53 in the blood plasma diminishes by 27%, level of sTRAIL in the blood increases by 22%, sCD 117 level - by 44%. This is accompanied by an elevation of caspase-1 activity, however the activity of caspases-3 and -8 and content of TNF-a in the blood do not change. In vegeto-vascular dystonia of hypotonic type sTRAIL and the activity of cas-pase-1,-3,-8 correspond to the control values against a background of almost twofold elevation of the plasma level of sCD 117. A considerable elevation of apoptotic factors of type II in the blood is typical for the mixed type of vegetovascular dystonia: the blood level of p53 increases by 2,4 times, TNF-a - by 1,9 times, sTRAIL - by 2,3 times; this is accompanied by an increased activity of caspase-1 - by 4,1 times, caspase-3 - by 3,3 times, caspase-8 - by 3,8 times and an increase ofplasma concentration of sCD 117 - by 3,5 times.
