CC BY
21
Реферат
МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ НА ФОНЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ Рыкало Н.А., Андрощук О.В.
Ключевые слова: противотуберкулезные препараты, токсичность, патогенез.
В обзоре представлены данные литературы о распространенности туберкулеза в Украине, фармакотерапии заболевания и побочных эффектов основных антимикобактериальных препаратов. Рассмотрены механизмы развития и проявлений гепатотоксического, кардиотоксического и нефротокси-ческого действия противотуберкулезных препаратов у детей и взрослых.
Summary
MECHANISMS OF TOXIC INJURY OF INTERNAL ORGANS UNDER ANTI-TUBERCULOUS THERAPY IN CHILDREN AND ADULTS Rikalo N.A., Androshchuk O.V.
Key words: antituberculous drugs, toxicity, pathogenesis.
This review presents the literature data about the prevalence of tuberculosis in Ukraine, pharmacotherapy of the disease and side effects of main antimycobacterial drugs. Much attention is paid to the mechanisms of the development and manifestations of hepatotoxicity, cardiotoxicity and nephrotoxicity of antituberculous drugs in children and adults.
УДК: 616-002.5-08:612.117-053.2 Рикало Н.А., ГумЫська О.Ю.
ЗМ1НИ ФУНКЦ1ОНАЛЬНОГО СТАНУ 1МУННО1 СИСТЕМИ НА ТЛ1 ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНО1 ТЕРАПП У Д1ТЕЙ
Вшницький нацюнальний медичний уыверситет iM. М.1. Пирогова
В оглядi представлений аналiз сучасног лтератури з питань впливу протитуберкульозних npenapamie на функцюнальний стан iMyHHüi системи. Описаний взаемозв'язок мiж медикамен-тозним гепатитом та формуванням iмунодепресii у пацieнтiв рiзного вжу.
Ключовi слова: протитуберкульознл препарати, токсичний гепатит, Робота виконуеться зпдно НДР кафедри патофiзюлоriT ВНМУ iм М
Протягом останшх 15 рок1в на територп Укра-Тни склалась вкрай небезпечна епщем1чна ситу-ац1я щодо туберкульозу. Загальне сумарне поп-ршення здоров'я населення та складна економн чна ситуац1я в краТ'ш та свт в цтому призвела до загострення питань боротьби з туберкульо-зом [20,32, 40].
ВООЗ оголосила туберкульоз хворобою глобального масштабу. З 1995 року в УкраТш зарее-стрована епщем1я туберкульозу, що продовжуе набувати негативних тенденцш [20, 32, 40, 47].
ОсобливоТ уваги потребуе питання дитячоТ захворюваност на туберкульоз. Зпдно рекомен-дацш ВООЗ, краТна вважаеться благополучною щодо туберкульозу, якщо ТТ дитяче населення в1-ком вщ 1 до 14 рок1в ¡нфковане м1кобактер1ями туберкульозу не бтьше н1ж у 1% випадюв ¡з що-р1чним приростом близько 0,1%, в УкраТш при-р1ст досягае 2,5% на р1к [4, 40, 47].
Вкрай складна ситуац1я з дитячим та пщл1т-ковим контингентами в контекст! захворюваност1 на туберкульоз е прямим вщдзеркаленням стану здоров'я д1тей, наслщком глобальних соц1ально - економ1чних, медичних та еколопчних проблем держави та св1товоТ сп1льноти [4, 47].
Внаслщок ф1з1олог1чних особливостей дитя-чого оргашзму, у нього обмежений д1апазон адаптацшних реакц1й та п1двищена чутлив1сть до р1зного роду екзо- чи ендогенних вплив1в. Саме д1ти першими реагують на соц1ально-
тимус, пiдлiтки.
I. Пирогова № держреестрацГТ - 0111и008679 економ1чне неблагополуччя, а Тх здоров'я -своерщний ¡ндикатор еп1дем1чного стану сусш-льства [4, 32, 47].
Ряд автор1в [14, 15, 16, 18, 43] пов'язують за-хворюванють на туберкульоз з1 зниженням при-родноТ оп1рност1 орган1зму та зниженням набуто-го протитуберкульозного ¡мун1тету (пюля вакци-нац1Т або спонтанного ¡нфкування). В основ1 природноТ оп1рност1 лежать, в першу чергу, не-¡мунолопчы механ1зми: захисна бар'ерна д1я не-ушкодженоТ шк1ри та слизових оболонок, ф1зико-х1м1чн1 особливост1 тканин, антим1кробш гумора-льн1 чинники. В подальшому в реал1зац1Т ¡мунноТ в1дпов1д1 беруть участь р1зномаштн1 кл1тинн1 елементи (л1мфоцити, фагоцити, еозиноф1ли, базоф1ли, тромбоцити, ендотелюцити, ештелю-цити, ф1бробласти та ¡н.) та гуморальн1 фактори. Останн1м часом зростае зацкавленють клитина-ми, як1 ран1ше не вважали ¡мунокомпетентними: ендотелюцитам, еп1тел1оцитам та ф1броблас-там, як1 е джерелом циток1н1в та мед1атор1в, I таким чином забезпечують кл1тинну взаемод1ю [7, 28].
Слщ звернути увагу, що окр1м цитоюшв, син-тезованих ¡мунокомпетентними кл1тинами, регу-люючий вплив на ¡мунну вщповщь зд1йснюють продукти секрец1Т кл1тин ендокринноТ та нервовоТ тканин (нейропептиди, ростов! фактори, мед1а-тори) [43].
Хрошчний туберкульозний процес призво-
Актуальт проблеми сучасно! медицини
дить до порушення повноцшноТ iмунноТ вiдповiдi [38]. У бшьшосп хворих на туберкульоз виявля-еться вторинна iмунна недостатнють, в тому чи-слi й шдукована мiкобактерiями туберкульозу [15, 16]. Змши клiтинного та гуморального набу-того iмунiтету сполучаються зi змшами природного iмунiтету, але слщ вiдмiтити, що частiше при туберкульозi мае мiсце недостатнiсть саме Т-ланки лiмфоцитiв рiзного ступеня виразностi [14, 15, 16,18].
За л^ературними джерелами [14, 15, 28, 29, 41] при туберкульознш шфекци спостерiгають змши iмунiтету вiдповiдно до кл^чноТ форми туберкульозу: при вогнищевш формi спостер^а-еться пригнiчення специфiчного гуморального iмунiтету, рiвень специфiчних протитуберкульо-зних 1д С, А, М помiрно знижений, а рiвень 1д Е -достовiрно знижений; при шфтьтративнш фор-мi, наприклад, виявлено пщвищення специфiч-ного протитуберкульозного 1д С, загальних 1д С та Е та пщвищення рiвня активованих В-лiмфоцитiв. Найбiльш вираженi змiни з боку клн тинноТ ланки iмунiтету спостерiгаються при ди-семiнованому туберкульозi легень - пiдвищення рiвня загальних 1д А та Е, пщвищення абсолютного рiвня NK- кл^ин, зниження рiвня специфiч-ного протитуберкульозного 1д М, зниження вщ-носного рiвня СD3+, зниження абсолютного рiв-ня СD4+. Вказанi змiни у хворих на бтьш важкi форми туберкульозу можуть слугувати додатко-вими дiагностично-прогностичними критерiями, а з другого боку - свщчити про виражен змiни iмунного захисту при вказаних формах туберку-льозу[29].
Хрошчний туберкульозний процес призво-дить до зниження функцюнальноТ активностi структур, пов'язаних з iмунною вiдповiддю, що зменшуе кiлькiсть кл^инних елементiв, якi несуть у своТй структурi активацiйнi маркери. А з шшого боку, ураження чи експериментальна елiмiнацiя Т-клiтин (зокрема експериментальне ураження тимуса хiмiчними агентами, опромн ненням, хiрургiчним видаленням, iмуносупреси-вними препаратами) негативно впливае на пе-реб^ туберкульозноТ iнфекцiТ. Аналогiчно супротив до туберкульозу знижений у мишей з вро-дженим дефектом Т-кттин (лiнiТ пи/пи, NZB) [41, 43, 46], що пщтверджуе роль Т^мфоци^в в фо-рмуваннi специфiчноТ резистентностi вiд цього захворювання.
Актуальним питанням е проблема лкування туберкульозу. Вщомо, що тривалий прийом ту-булостатиш, вiдповiдно до мiжнародноТ станда-ртизованоТ схеми, негативними чином впливае на стан печшки та iмунноТ системи [1, 2, 21, 27, 30, 45, 53, 54].
1нтенсивн режими хiмiотерапiТ не можуть не викликати негативного впливу на стан оргашзму, переб^ супутшх захворювань. Найбiльш активы протитуберкульозн препарати препарати пер-шоТ лiнiТ (iзонiазид та рифампiцин) мають вира-жену гепатотоксичну, нефро- та ототоксичну дш,
можуть викликати диспептичний синдром та змн ни з боку нервовоТ системи та психiчного профн лю [5, 21, 50, 54].
Згщно методики ВООЗ, для стандартно!' те-рапiТ використовують 5 препара^в (iзонiазид, рифампiцин, пiразинамiд, стрептомщин, етамбу-тол), що розрахованi на лкування хворих з впе-рше виявленим туберкульозом або рецидивом, у яких МБТ чутливi до препара^в першого ряду. Тривалiсть лiкування одного хворого (залежно вщ категорп) становить, в середньому, близько 6-12 мюя^в. До стандартноТ схеми входять iзо-нiазид та рифампiцин, обидва препарати воло-дiють гепатотоксичною дiею, саме тому при по-еднаному використанн вказаний ефект значно збiльшуеться внаслщок iндукування рифампщи-ном мiкросомальноТ окислювальноТ системи, яка метаболiзуе iзонiазид з синтезом токсичних ме-таболiтiв — моноацетигщразину, ацетилiзонiа-зиду та iзоникотиново! кислоти, якi ушкоджують мембрани гепатоцтшв, провокують цитолiз [24, 27, 30,45].
Отже, потребуе розробки питання впливу тривалого використання тубулостатиш з вираз-ною гепатотоксичною дiею, при застосуваннi яких порушуеться iмунологiчна, бар'ерна, дезш-токсикацiйна, бтоксинтезуюча та iншi функцп печiнки, що, в свою чергу, провокуе або значно поглиблюе юнуючий стан iмуносупресiТ.
Змшений iмунний профiль, в свою чергу, при-зведе до вщчутного зниження ефективностi те-рапп, збтьшення тривалостi лiкування та фор-мування «порочного кола», i , як наслщок, попр-шення якостi життя хворих, зниження вщсотку ефективного лкування.
Проведена хiмiотерапiя поглиблюе пригнн чення синтезу молекулярних продук^в системи HLA, котрi забезпечують вплив власних та чужо-рiдних антигенiв та формування повноцшноТ iмунноТ вiдповiдi [16, 38]. Тобто, i сама iнфекцiя, i тубулостатики чинять негативний вплив на iмун-ний профiль пацiента, провокують iмунодепре-сiю, що значно знижуе ефективнiсть лiкування та якiсть життя хворого.
Загальновщома роль печiнки в iмуногенезi. Даний орган е першоджерелом Т та В-лiмфоцитiв. В печшц в перiод ембрiогенезу з'являються та зазнають диференцшвання клн тини-ктлери. 1снуе думка, що ембрiональний тимус володiе ендокринною функцiею навiть ще до заселення його лiмфоцитами. Гормональн речовини, що видiляе тимус у кров, можуть зу-мовлювати диференцшвання лiмфоцитiв печш-ки та забезпечують диференцшвання перших стовбурових клiтин та попередниш Т-лiмфоцитiв у тимуск У ембрiональному перiодi у печшц зароджуються Т-клiтини та мiгрують в тимус, з'являються першi пре-В-лiмфоцити з по-верхневими iмуноглобулiнами рiзних клаав [1,12, 19].
Також в лiтературi [1] описанi змiнi функцю-нальноТ активностi iмунокомпетентних клiтин та
змши ферментного спектру в мононуклеарах при порушены пуринового обмшу в печшцк Тимус в такому випадку зменшений в розм1рах та зазнае акцидентальноТ шволюцп [1, 12].
При токсичному враженн печшки (чотирьох-лористим вуглецем, ¡зошазидом та ¡н.) вже на 3 день вщбуваються суттев1 морфог1стох1м1чн1 по-рушення в органах ¡мунноТ системи, що супро-воджуються пригн1ченням ¡мунноТ вщповщ1 [34, 35, 36]
Печ1нка на 20-30% складаеться з кл1тин Куп-фера. Морфолопчно ц1 кл1тини - типов! макрофаги, здатн1 захоплювати розчинн1 та корпуску-лярн1 антигени та циркулююч1 ¡мунн1 комплекси. В постнатальному перюд1 зв'язок м1ж печ1нкою та ¡мунною системою частково збер1гаеться. Зо-крема при патологи печшки спостер1гаються ви-разн1 зм1ни з боку ¡мунноТ системи, ушкоджен1 гепатоцити вид1ляють велику ктькють антиген-них структур, токсичних речовин, фермент1в, що негативно вщбиваеться на функц1онуванн1 ¡мунноТ системи. Ураження печшки призводить до порушення Т"Т бар'ерноТ, дез1нтоксикац1йноТ фун-кцп та пошкодженню ¡мунноТ системи токсични-ми продуктами обмшу [1, 19, 45].
Враховуючи вищенаведен дан л1тературних джерел, вкрай актуальним е питання вивчення механ1зм1в розвитку поб1чних реакцш протитубе-ркульозних препарат1в у фтиз1атричнш практиц1 у пац1ент1в р1зного в1ку. Це пов'язано з тим, що хворий зазнае впливу х1мюпрепарат1в протягом тривалого часу на фон1 змшеного ¡мунного про-ф|лю. Складн1сть терапевтичноТ тактики полягае в тому, що при виникненн поб1чних ефект1в шод1 хвор1 вимушен1 продовжувати терап1ю за вщсут-ност1 альтернативних шлях1в л1кування.
На даний час ретельно розробляються питання органозбер1гаючоТ фармакотерап1Т тубер-кульозу з метою максимальноТ ефективност протим1кробноТ терап1Т та м1н1мального негативного впливу на шш1 системи та органи. З ц1ею метою досл1жуеться вплив корв1тину, сум1сна д1я в1там1ну В6 та ¡зон1азиду та ¡н. [5, 6, 8, 24, 28], але питання знаходиться на етап1 розробки. Тому поглиблене дослщження впливу протитубер-кульозних препарат1в на печ1нку, центральн1 та периферичн органи ¡муногенезу е надзвичайно актуальним, осктьки може допомогти у форму-вання нових патогенетичних п1дход1в до л1куван-ня туберкульозу .
Таким чином, печ1нка мае безпосередне вщ-ношення до ¡муытету. За р1зноман1тн1стю та складом кл1тин, що беруть участь в формування ¡мунноТ в1дпов1д1, печшка знаходиться на одному р1вн1 з периферичними органами ¡муногенезу. Печшка в1д1грае дуже важливу роль у регуляц1Т ¡мунних процеав як в пренатальному, так I в постнатальному перюдах.
Гепатоб1л1арна система мае важливе значен-ня в формуванн та обм1н1 1дА, асоц1йована з великою ктькютю б1олог1чно активних речовин: ш-терлейкшами, фактором некрозу пухлин та ¡нсу-
л1нопод1бним та трансформуючим факторами росту, як1 ключовим чином впливають на формування та переб1г запальних процеав, ¡мунолопч-них реакцш, апоптозу та регенераци [1, 21, 22, 25, 32, 33, 38]. Таким чином, печшка е ¡нтегративним органом, який вщповщае за гомеостаз оргаызму як цтюноТ системи.
Токсична д1я протитуберкульозних препарат1в може призвести до порушення як неспециф1чноТ, так I специф1чноТ резистентност1 макроорган1зму, що мае особливо велике значення в дитячому ор-ган1зм1.
Перспективи подальших розробок. Досл1-дження зм1н функцюнального стану тимуса на тл1 токсичного медикаментозного гепатиту у в1ковому аспект! дозволить доповнити патогенез даноТ патологи та розробити нов1 принципи патогенетич-ноТ терап1Т.
Лiтература
1. Бабак О. Я. Лекарственные поражения печени: вопросы теории и практики / О. Я. Бабак // Л1ки УкраТни. - 2008. - № 2(118). - С. 96-101.
2. Бенца Т. М. Антибиотики и печень: современное состояние проблемы / Т. М. Бенца // Клиническая антибиотикотерапия. -
2005. - № 6. - С. 17-18.
3. Бибик О. Ю. Особенности морфогенеза вилочковой железы в сравнительном аспекте у крыс различных возрастных периодов / О. Ю. Бибик // УкраТнський морфолопчний альманах. -
2006. - Т. 4, № 3. - С. 14-16.
4. Бтогорцева О. I. Епщемюлопчна ситуац1я з дитячого туберку-льозу в УкраТш та завдання пед1атричноТ та фтиз1атричноТ служб щодо удосконалення протитуберкульозноТ роботи серед д1тей / О. I. Бтогорцева // Современная педиатрия. - 2010. - № 2(30). - С. 22- 25.
5. Буеверов А. О. Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов [Електронний ресурс] / А. О. Буеверов. - Режим доступу до сайту : http://www.lvrach.ru/2009/02/7155395
6. Бутов Д. О. Застосування органозбер1гаючоТ фармакотерапп у хворих на вперше д1агностований деструктивний туберкульоз легень / Д. О. Бутов // медицина сьогодш I завтра. - 2009. - № 2. - С. 76-82.
7. Бутов Д. О. Змши деяких показниюв оксидантноТ системи у хворих на вперше д1агностований деструктивний туберкульоз легень при застосванш органозбер1гаючоТ фармакотерапп / Д. О. Бутов // Експериментальна I кшычна медицина. - 2009. - № 4. -С. 53-56.
8. Нколенко О.Ю. Взаемозв'язок порушень у кштинному 1мун1тет1 та антиоксидантнш систем! у хворих на хрошчний в1русний гепатит С / О. Ю. Нколенко, А. I. Курченко, В. Ю. Нколенко [та ¡н.] // !мунолопя та алерголопя: наука та практика. - 2010. - № 1. -С. 24-28.
9. Гайова Л. В. Вивчення сумюноТ дм 1зон1азиду та в1тамшу В6 на процес лкування легень морських свинок за умов експеримен-тального туберкульозу / Л. В. Гайова, 6. I. Суслова, Л. С. Боб-кова, М. Т. Клименко // УкраТнський пульмонолопчний журнал. -2005. - № 3. - С. 48-50.
10. Дмитруха Н. М. Експериментальне дослщження впливу ацетату свинцю, препарат1в «альпнат кальцю» та «кверцитин» на 1му-нолопчну реактивнють оргашзму бтих щур1в / Н. М. Дмитруха, I. О. Голуб // Актуальные проблемы транспортной медицины. -2005. - № 2. - С. 74-80.
11. Довженок I. А. Вплив комбшованоТ терапм на активнють фагоцитозу у морських свинок з експериментальним туберкульозом / I. А. Довженок, Абу-Кешк Талат Хаф1з // Кл1н1чна фармац1я. -2010. - Т. 14, № 1. - С. 61 - 64.
12. Ешану В. С. Цитокины и их биологические эффекты при некоторых болезнях печени / В. С. Ешану // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2004. - № 5. - С. 11-16.
13. Захаров А. А. Особенности ультрамикроскопического строения тимуса половозрелых белах крыс после применения имунофа-на / А. А. Захаров // УкраТнський медичний альманах. - 2009. -Т. 12, № 1. - С. 75-77.
14. Новицкий В.В. Иммунный статус больных инфильтративным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких на фоне противотуберкулезной химиотерапии / В. В. Новицкий, А. К. Стрелис, О. И. Серебрякова [и др.] // Иммунология. - 2007. - Т. 28, № 1. -С. 27-30.
Актуальт проблеми сучасно!" медицини
15. Линге И.А. Исследование роли В-клеток в формировании противотуберкулезного иммунитета / И.А.Линге, Э.И.Рубакова, Г.С.Шепелькова [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 4. - С. 39-41.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
1лынська I. Ф. BapiaHTM вторинноТ iмунологiчноï недостатност^ ïx дiaгностичнi критерм та принципи iмунокоpекцiï (aнaлiтичний огляд) / I. Ф. 1лынська // Лабораторна дiaгностикa. - 2010. - № 4 (54). - С. 65-72.
Кащенко С. А. Особенности ультраструктурного строения тимуса после применения иммуностимуляции и иммуносупрессии в эксперименте / С. А. Кащенко, В. И. Лузин, И. В. Бобрышева // УкраТнський медичний альманах. - 2009. - Т. 12, №4 (додаток).
- С. 76-78.
Корж Е. В. Состояние иммунной системы у больных деструктивным туберкулезом легких в период эпидемии / Е. В. Корж, О. А. Трунова, Е. В. Дмитриенко // УкраТнський пульмонолопчний журнал. - 2004. - № 2. - С. 35-38.
Кузнецова Л. В. Роль печени в иммунной системе организма человека / Л. В. Кузнецова // Омейна медицина. - 2008. - № 2.
- С. 37-40.
Линник М. I. Репональш особливост та динамка захворювано-ст на туберкульоз в УкраТш до та пщ час епщемм / М. I. Линник // Сучасш шфекци. - 2009. - № 3-4. - С. 126-134. Мишин В. Ю. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартном и индивидуальном режимах химиотерапии / В. Ю. Мишин, В.И.Чуканов, Ю.Г.Григорьев. - М., 2004.
- 208 с.
Мороз В. М. Експериментальне обфунтування патогенетичноТ терапм хрошчноТ патологи' печшки / В. М. Мороз, Н. А. Рикало // Вюник морфологи. - 2010. - № 16 (2). - С. 236 - 241. Мороз В. М. Роль трансформуючого фактору росту-ß та шсулн ноподiбного фактору росту - 1 у пaтогенезi хрошчних вipусниx гепатит у дп"ей piзного вку / В. М. Мороз, Н. А. Рикало // Вюник морфологи. - 2010. - № 16(3). - С. 640-644. Вольф С.Б. Морфофункциональные изменения внутренних органов морских свинок при длительном введении противотуберкулезных препаратов / С. Б. Вольф, Р. Е. Лис, Л. Е. Виноградова, О. Н. Шинкевич // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 7. - С. 42-45.
Зайцева С.!. Морфофункцюнальний стан нейтрофтв кpовi у хворих на вперше дiaгностовaний деструктивний туберкульоз легень при застосуванш органозберкаючой фармакотерапи' / С. I. Зайцева, Д. О. Бутов, Г. I. Губша-Вакулик [та ш.] // Експериме-нтальна та клУчна медицина. - 2010. - № 3. - С. 119-122. Нктн 6. В. Оцшка рецепторноТ чутливост Т^мфоци™ у хворих на хрошчний гепатит С / 6. В. Нштш, К. М. Усиченко, О. О. Буйко // Ытегративна антрополопя. - 2008. - №2 (12). - С. 25-28. Фещенко Ю.к Оцшка значущост побiчниx реакцш протитубер-кульозних препарат при лкування туберкульозу / Ю. I. Фещенко, С. О. Черенько, В. I. Мальцев [та ш.] // УкраТнський медичний часопис. - 2008. - № 3. - С. 117-125.
Петренко В. I. Рiвень специфiчниx протитуберкульозних та загальних iмуноглобулiнiв як ознака типу iмунноï вщповщ у хворих на вперше дiaгностовaний туберкульоз легень / В. I. Петренко, Ю. А. Варченко, Т. В. Малиновська // УкраТнський пульмонолопчний журнал. - 2006. - № 2. - С. 42-45. Платонова I. Л. Показники iмунологiчноï реактивност хворих на деструктивний туберкульоз в умовах комплексногопоеднання стандартизованих pежимiв xiмiотеpaпiï та еферентних метсдав лкування / I. Л. Платонова, О. А. Ткач, Г. А. ^анов // Ыфекцшш хвороби. - 2009. - № 1. - С. 56-60.
Вкторов О.П. Побiчнi явища при лкуванш хворих на туберкульоз / О. П. Вкторов, Ю. I. Губський, Л. В. Гайова, Л. С. Бобкова // Сучасш шфекци. - 2004. - № 3. - С 61-66. Прилипко Н. А. Анaлiз арсеналу лкарських зaсобiв для лку-вання туберкульозу / Н. А. Прилипко // Фармацевтичний часо-пис. - 2010. - № 1. - С. 45-48.
Речкша О. О. Епщемюлопчш аспекти дитячого туберкульозу в УкраТш / О. О. Речкша, В. В. Куц // УкраТнський пульмонолопчний журнал. - 2007. - №2. - С. 53-56.
Зайцева С.к Роль штерлейкшу-^, фактору некрозу пухлин-а, штерлейкшу-4 i метаболтв оксиду азоту у хворих на вперше дiaгностовaний деструктивний туберкульоз легень при застосуванш органозберкаючой фармакотерапи' / С. I. Зайцева, Д. О. Бутов, Т. О. Рогачевська, В. П. Марченко // Експериментальна та кшшчна медицина. - 2010. - № 2. - С. 108-111.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
Лук'янова О.М. Роль прозапальних цитоюшв та трансформуючого фактора росту TGF р1 у перебку хрошчного гепатиту у д^ тей / О. М. Лук'янова, В. С. Березенко, В. П. Чернищов, В. П. Донсь-кой // Журнал АМН УкраТни. - 2006. - Т. 12, № 3. - С. 470-483. Сивоконюк О. В. Иммуноморфология органов центрального и периферического иммуногенеза при экспериментальном токсическом гепатите / О. В. Сивоконюк // Одеський медичний журнал. - Одеса, 2007. - № 3. - С. 24-28.
Сивоконюк О. В. Патоморфологические аспекты периферической иммунной системы при экспериментальном токсическом гепатите / О. В. Сивоконюк, А. И. Даниленко // Досягнення бю-логи та медицини. - 2010. - № 1 (15). - С. 14-17. Сивоконюк О. В. Патоморфологические особенности тимуса экспериментальных животных при остром токсическом гепатите / О. В. Сивоконюк, А. И. Даниленко // Одеський медичний журнал. - 2010. - № 1. - С. 34-37.
Спасенко О. Особливост бюлопчних властивостей збудника туберкульозу / О. Спасенко, Л. О. Холодна // Вюник НАН УкраТни. - 2006. - № 8. - С.13-16.
Ивкова А.Н. Факторы роста в оценке фиброза печени у больных хроническим гепатитом / А. Н. Ивкова, Л. Ю. Ильченко, Н. Е. Кушлинский [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - № 5. - С. 42-46.
Фещенко Ю. I. Туберкульоз у дтей та пщлтов. Оцшка сучасноТ ситуаци / Ю. I. Фещенко, В. П. Костромша, О. О. Речкша // Журнал АМН УкраТни. - 2007. - Т. 13, № 4. - С. 688-699. Воронкова О.В. Характеристика гуморального иммунного ответа у больных туберкулезом до и в динамике противотуберкулезной химиотерапии / О. В. Воронкова, В. В. Новицький, О. И. Уразова [и др.] // Иммунология. - 2008. - Т. 29, № 5. - С. 281-284. Холодкова О. Л. Порiвняльний анатз впливу деяких цитокУв на морфолопчний стан печшки мишей при токсичному гепатит / О. Л. Холодкова, А. Л. Щербатюк, Д. М. Пихтеев // Здобутки клУчноТ i експериментальноТ медицини. - 2008. - № 1. - С. 72-75. Чернушенко Е. Ф. Противотуберкулезный иммунитет (часть 1) / Е. Ф. Чернушенко, Р. Г. Процюк // УкраТнський пульмонолопчний журнал. - 2010. - № 4. - С. 53-58.
Abdullah S. Potentiation of isoniazid - induced liver toxicity by ri-fampicin in a combinational therapy of antitubercular drugs (rifampin, isoniazid and pyrazinamide) in Wistar rats: a toxicity profile study / S. Abdullah, R. Kamal // Hepatology Research. - 2007. - V. 37, № 10. - P. 845-853.
Grattagliano I. Biochemical mechanisms in drug-induced liver injury / I.Grattagliano, L.Bonfrate, C.V Diogo [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2009. - V. 15, № 39. - Р. 4865-4876. Mason С.М. CD4+ CD25+ transforming growth factor-b-producing T cells are present in the lung in murine tuberculosis and may regulate the host inflammatory response / C. M. Mason, E. Porretta, P. Zhang, S. Nelson // British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology. - 2007. - V. 148. - P. 537-545. Marais B. J. Childhood Pulmonary Tuberculosis / B. J. Marais, R. P. Gie, H. S. Schaaf [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2006. - V. 173. - Р. 1078-1090. Drobac P. C. Community-Based Therapy for Children With Mul-tidrug-Resistant Tuberculosis / P. C. Drobac, J. S. Mukherjee, J. K. Joseph [et al.] // Pediatrics. - 2006. - V. 117, № 6. - Р. 222-229. Sheng X. Hepatic microenvironment programs hematopoietic progenitor differentiation into regulatory dendritic cells, maintaining liver tolerance / X.Sheng, G.Zhenhong, X.Xiongfei [et al.] // Blood. -2008. - V. 112 (8). - P. 3175-3185.
Chang K. C. Hepatotoxicity of Pyrazinamide / K. C. Chang, C. C. Leung, W. W. Yew [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008.
- V. 177. - Р. 1391-1396.
Malhi H. Cellular and Molecular Mechanisms of Liver Injury Miles and Shirley Fiterman Center for Digestive Diseases / H. Malhi, G. J. Gores // Gastroenterology. - 2008. - V. 134 (6). - P. 1641-1654. Mengshol J. A. A Crucial Role for Kupffer Cell-Derived Galectin-9 in Regulation of T Cell Immunity in Hepatitis C Infection / J. A. Meng-shol, L. Golden-Mason, T. Arikawa // PLoS ONE. - 2010. - V. 5(3).
- P. 9504.
Sharma S. K. Safety of 3 Different Reintroduction Regimens of Antituberculosis Drugs after Development of Antituberculosis Treatment-Induced Hepatotoxicity / S. K. Sharma, R. Singla, P. Sarda [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2010. - V. 50. - Р. 833839.
Yew W. W. Antituberculosis drags and hepatotoxicity / W. W. Yew, C. C. Leung // Respirology. - 2006. - № 11. - P. 699-707.
Реферат
ИЗМЕНЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ИММУННОИ СИСТЕМ! НА ФОНЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ
Рыкало Н.А., Гуминская О.Ю.
Ключевые слова: противотуберкулезные препараты, токсический гепатит, тимус, подростки.
В обзоре представлен анализ современной литературы по вопросам влияния противотуберкулезных препаратов на функциональное состояние иммунной системы. Описана взаимосвязь между медикаментозным гепатитом и формированием иммунодепрессии у пациентов разных возрастных групп.
Summary
CHANGES IN FUNCTIONAL STATE OF IMMUNE SYSTEM UNDER ANTI-TUBERCULOUS THERAPY IN CHILDREN Rikalo N.A., Guminska O.Yu.
Key words: antituberculous drugs, toxic hepatitis, thymus, teenagers.
This review presents the analysis of the latest literature on the effects of antituberculous therapy on the functional state of the immune system. We have described the relationships between treatment-induced hepatitis and the development of immunosuppression in patients of different age groups.
УДК 616.379-008.64-085.357 Супрун О.Е.
ИНКРЕТИНЫ: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
Донецкий государственна медицинский университет им. М.Горького
Проведен обзор современной литературы по проблеме лечения сахарного диабета 2 типа. Особое внимание уделено применению новой группы антидиабетических препаратов, основанных на усилении эффекта эндонгенных инкретинов.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, лечение, инкретины,
Современная клиническая диабетология основана на результатах общепризнанных масштабных проспективных исследований, прежде всего -UKPDS (Проспективное исследование диабета в Соединенном Королевстве) и DCCT (Испытание по контролю и осложнениям диабета). Этими исследованиями было установлено, что лучший контроль гликемии при сахарном диабете (СД) обеспечивает меньшую частоту и тяжесть осложнений этого грозного заболевания. Отмечается линейная зависимость уровня гликемии и осложнений СД, даже при нормальных показателях содержания глюкозы в крови (Stratton I.M. et al., 2000; Khaw K.T. et al., 2004). В этой связи, в большинстве современных клинических руководств по лечению СД указаны целевые показатели гликемии, как можно более близкие к нормогликемии.
Дальнейшее рассмотрение результатов лечения СД отчетливо показывает ограниченность возможностей минимизировать осложнения заболевания в рамках традиционных схем терапии. Даже в классическом исследовании UKPDS целевые показатели гликолизированно-го гемоглобина (Hbalc) не были достигнуты, а интенсивная сахароснижающая терапия приводила к увеличению массы тела пациентов и частоты случаев гипогликемии, и в отличие от снижения риска микрососудистых явлений, кар-диоваскулярные риски изменить не удалось (UK Prospective Diabetes Study Group,1998).
Аналогичные выводы были сделаны по прошествии лет и учеными, анализировавшими отдаленные результаты DCCT в рамках его продолжения. Наблюдательного исследования по эпидемиологии вмешательств при диабете и осложнений (EDIC) (Natan D.M. et al.,2005).
Исследования по агрессивной терапии при СД- Исследование характеристик диабета у больных с длительным течением заболевания (VADT). Действии по контролю кардиоваскуляр-ных рисков при диабете (ACCORD) и действии при диабете и сосудистых заболеваниях: кон-
саксаглиптин, онглиза
тролируемом оценочном испытании препаратов претеракса и диамикрона с контролируемым высвобождением активных веществ (ADVANCE) показали объективность трудностей и реальность ограничений интенсивного гликемического контроля при СД. Ни в одном из них не добились снижения смертности. Более того, имело место увеличение риска кардиоваскулярной смерти и смерти от всех причин при агрессивной терапии в рамках ACCORD. При этом целевые показатели Hbalc (<6,0%) в рамках VADT и ACCORD так и не были достигнуты. Агрессивная терапия сопровождалась ростом частоты гипогликемических состояний и увеличение массы тела больных. В последнем случае неблагоприятные последствия избытка массы тела (инсулинорезистентность, дислипидемия, артериальная гипертензия) уравновешивали и даже превосходили любые позитивные эффекты активной гипогликемической терапии. В значительной мере такие явления обусловлены тем фактом, что наряду с относительной реальностью достижения нормогликемии натощак, контроль постпрандиальной (гипер) гликемии оказывается нереальным при использовании традиционных классов гипогликемических лекарственных средств.
Сегодня общепризнано, что СД 2 типа обусловлен, с одной стороны, снижением чувствительности к инсулину периферических тканей (инсулинорезистентностью), а с другой - уменьшением секреции инсулина. Соответственно большинство существующих пероральных антидиабетических средств оказывают воздействие на одно из этих патогенетических звеньев: либо, как инсулиносенситайзеры, повышают чувствительность тканей к эндогенному инсулину, либо, как производные сульфонилмочевины, стимулируют секрецию инсулина В-клетками поджелудочной железы. Некоторые препараты обладают другим механизмом действия-уменьшают абсорбцию глюкозы в тонком кишечнике.
