CC BY
18В предыдущих статьях рассматривались подходы к определению замедленных аллергопо-добных реакций (ЗАПР) йодсо-держащих рентгеноконтрастных средств (РКС), используемая терминология. Обсуждались частота появления этих нежелательных осложнений, трудности их интерпретации. В сравнении с немедленными побочными реакциями приводилась клиническая симптоматика ЗАПР и ее характеристика.
Факторы риска проявления ЗАПР на введение РКС имеют прямое клиническое значение в плане безопасности проведения диагностических рентгенологических исследований. H.S. Thomsen и S.K. Morcos выделяют следующие факторы предрасположенности к нежелательным реакциям РКС: 1. Наличие в анамнезе пациента побочных реакций на ранее проводимые РКС-исследования; 2. Наличие в анамнезе пациента аллергии, ато-
препаратами [3]. В более ранних работах отмечались следующие ФР: 1. Аллергия в анамнезе пациента; 2. Нежелательные реакции на ранее проводимые рентге-ноконтрастные исследования у пациента; 3. Женский пол; 4. Возраст. Указывается, что ни один из этих ФР не может быть признан решающим в появлении ЗАПР [4-7]. По мнению Н. БеЬгеуег, частота появления и тяжесть отсроченных неблагоприятных реакций РКС зависит от пути введения препарата в организм, его дозы и принадлежности пациента к группе риска - наличие в анамнезе побочных реакций на ранее проводимые рентге-ноконтрастные исследования и предрасположенности к аллергии [8].
Анализ литературных сведений показал, что в большинстве работ отсутствует системный подход к рассмотрению факторов риска ЗАПР, вызываемых РКС, и несколько направленно
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ REVIEW OF LITERATURE
Замедленные аллергоподобные реакции йодсодержащих рентгеноконтрастных средств. Часть З. Факторы риска
Наполов Ю.К., Коробкова И.З., Калиничев С.А., Трифонов А.А., Шимановский Н.Л., Масленников М. А., Черкавская О. В.
^У ВПО 1-й Московский медицинский государственный университет им. И.М. Сеченова
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва
Delayed allergic-like reactions to iodine-containing X-ray contrast agents. Part III. Risk factors Napolov Yu.K., Korobkova I.Z., KalinichevS.A., Trifonov A.A., Shimanovsky N.L., Maslennikov M.A., Cherkavskaya O.V.
I.M. Sechenov Moscow Medical University Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Russian Agency for Medical Technologies, Moscow
пии и бронхоспастических состояний; 3. Назначение рентгено-контрастного исследования пациенту с определенными заболеваниями и патологическими состояниями; 4. Возраст пациента; S. Психоэмоциональное состояние пациента перед РКС-иссле-дованием в виде тревоги и мрачных предчувствий; б. Длительный прием больным определенных лекарственных средств [1, 2]. H. Munechika et al. считают, что развитие замедленных побочных реакций при использовании РКС в качестве факторов риска (ФР) имеет: 1. Наличие в анамнезе пациента аллергических заболеваний; 2. Сезонный фактор; 3. Вид рентгеноконтраст-ного исследования; 4. Возраст пациента; S. Использование РКС для диагностического исследования во время проведения хирургических операций или других инвазивных процедур; б. Сопутствующая РКС-исследованию фармакотерапия определенными
этот вопрос обсуждается только в единичных статьях [3].
К первой группе факторов риска ЗАПР мы отнесли объективные причины, зависящие от показателей здоровья пациента, которому назначено рентгеноконт-растное исследование.
Наличие побочных реакций на ранее проводимые рентгеноконтрастные исследования
Большинство рентгенологов считают такой анамнез фактором повышения частоты отсроченных осложнений РКС [1, 2, 8-11]. Для кожных реакций - ускоряется время их наступления. По данным Т. у большинства больных без сенсибилизации на РКС в прошлом, кожные высыпания на йогексол и йопамидол наблюдались через шесть дней после их введения. У некоторых больных, ранее сенсибилизированных РКС, введенным в организм для диагностического обследования, кожные высыпания были в интервале от нескольких часов до одного дня [12].
Однако, несмотря на такое общепризнанное мнение, в литературе есть другие сообщения. Н. МипееЫка е! а1. указывают, что при проведении внутривенной урографии и компьютерной томографии йогексолом степень появления ЗАПР у 3367 пациентов, ранее подвергавшихся воздействию РКС, составила величину 3,6%. У 2758 пациентов без такого анамнеза аналогичный показатель отличался незначительно (2,1%), хотя по представленным в статье данным различие было статистически достоверно [3]. К. М1ккопеп считает побочные реакции на РКС в анамнезе фактором риска возникновения отсроченных осложнений у взрослых (4417) после применения мономерных неионных препаратов и йоксаглата, только при их внутривенном способе введения [13]. М. Takahashi не нашел никакой связи между частотой замедленных побочных реакций на йотролан
неблагоприятных реакций при проведении рентгеноконтраст-ной компьютерной томографии, урографии и ангиографии в отделении радиологии центральной больницы университета Хельсинки (Финляндия). В группе 4417 взрослых пациентов в 95% исследований внутривенно вводили йогексол и в 5% - йопами-дол. В группе 458 взрослых пациентов в 35% случаев внутриарте-риально водили йогексол и 65% пациентов получили йоксаглат. Анализ данных показал, что лекарственная аллергия и другие виды аллергии являются фактором риска отсроченных побочных реакций только при внутривенном способе введения РКС [13]. Есть единичные сообщения об отсутствии связи между аллергией в анамнезе пациентов и возникновении у них задержанных неблагоприятных реакций после проведения рентгеноконт-растных исследований [14].
Сопутствующие
заболевания неаллергической природы
В литературе говорится об острых и хронических заболеваниях почек (пиелонефрит, почечная недостаточность) [1, 2, 10, 11, 15]. Н.Б. Thomsen и Б.К. Morcos выделяют сердечные заболевания, обезвоживание, гематологические и метаболические состояния (серповидно-клеточная анемия, заболевания с тенденцией к тромбозу (полицитемия), миело-матоз, феохромоцитома) [1, 2]. Для кожных осложнений замедленного типа предрасполагающим фактором является системная красная волчанка [16].
По мнению К. Mikkonen, сахарный диабет, болезни сердца, печени и почек являются ФР неблагоприятных реакций замедленного типа (1-24 часа) только при внутривенном способе введения РКС в качестве диагностического препарата [13].
В исследовании Н. МипесЫка е! а1. было 545 пациентов с сахарным диабетом, 445 - с сердечно-
(88 пациентов), неионные мономеры (84 пациента), с одной стороны, и наличием или отсутствием побочных реакций на ранее проводимые РКС-диагностичес-кие исследования, с другой стороны [14].
Аллергия
Литературные сведения об аллергии в анамнезе пациентов как ФР развития ЗАПР при проведении рентгеноконтрастного исследования аналогичны данным о предыдущем ФР. В группу людей с увеличенным риском замедленных осложнений РКС, в том числе ЗАПР, входят пациенты с историей бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, атопии, предрасположенностью к аллергическим состояниям на пищевые продукты и лекарственные препараты, которые характеризуются, в первую очередь, бронхоспазмом [1, 2, 8-11].
Согласно статистическим данным Н. МипесЫка е! а1., частота появления замедленных побочных реакций на йогексол среди пациентов с историей аллергии была приблизительно в три раза выше, чем среди пациентов без таковой - 7,5% из 589 и 2,3% из 5990, соответственно. Достоверные значения были рассчитаны для атопии (19% из 21 пациента), поллиноза (10% из 111), аллергии на пищевые продукты (9% из 111), лекарственной аллергии (6,3% из 240). Достоверные значения не были получены для аллергии на домашнюю пыль (у двух из десяти пациентов) и бронхиальной астмы (5,5% из 73 пациентов). У 69 пациентов с другими видами аллергии частота отсроченных осложнений йо-гексола составила величину 7,4%. Кроме того, симптомы имеющихся аллергических заболеваний могут быть интенсифицированы проведением рентгеноконт-растного исследования (по интенсивности, времени начала проявления, длительности) [3].
К Mikkonen исследовал инциденты и причины отсроченных
сосудистыми заболеваниями, 458 - с гепатитом, 150 - с урологическими заболеваниями, 803 -с гипертонией и 785 - с другими неаллергическими болезнями и 4049 пациентов без такой патологии. Всем пациентам были сделаны внутривенная урография или компьютерная томография йо-гексолом. Частота замедленных осложнений, вызванных йогексо-лом, у пациентов с сопутствующими заболеваниями (2586) была 3,1% и не отличалась от аналогичного показателя у пациентов контрольной группы (2,8%). Достоверных различий от контроля не было и у пациентов с конкретной патологией (2,3%-4,6%) [3]. M. Takahashi отрицает связь между основным заболеванием и проявлением замедленных побочных реакций на неионный димер йот-ролан-280 и неионные мономеры йопамидол, йогексол, йомепрол, йоверсол с концентрацией йода 300 мг/мл [14].
Психоэмоциональное состояние
H.S. Thomsen и S.K. Morcos выделяют тревожное состояние и мрачные предчувствия у пациентов перед радиографической процедурой как фактор предрасположенности к побочным реакциям РКС [1, 2].
По данным японских радиологов, 97,5% пациентов утверждали в анкетном опросе, что они не испытывали нервного напряжения непосредственно перед диагностической процедурой (внутривенная урография или компьютерная томография). Частота появления замедленных осложнений у этих пациентов после введения йогексола составила 2,8% (из 6598). Среди других 2,5% пациентов, которые испытывали нервное психическое напряжение перед исследованием, частота появления тех же симптомов после введения РКС была 6,4% (из 141). Это различие в величинах не было статистически достоверно [3].
Следующая причина состав -ляет вторую группу факторов ри-
тельное время применяющих фармакотерапию имеющегося у них заболевания, в сравнении с пациентами без такого лечения, можно объяснить другими результатами, приведенными H. Mu-nechika et al. в той же статье. Показатель 4,0% характеризует последствия приема лекарственных препаратов, как такового. Если учитывать конкретный механизм фармакологического воздействия, то вывод будет другим. Так, использование антиадренер-гических препаратов повышает частоту появления замедленных осложнений РКС до 13,6% (контроль - 2,9%) [3].
Можно отметить, что прием жидкости и пищи перед проведением рентгеноконтрастного исследования, в отличие от лекарственных препаратов, не влиял на безопасность диагностической процедуры [3].
Третья группа ФР развития замедленных побочных реакций РКС связана с химическим строением их молекулы.
Роль катионов
В литературе имеется информация о связи катионного состава РКС с развитием кожных реакций замедленного типа. P. N. Panto et P. Davies доложили высокую частоту появления сыпи с меглюминовыми препаратами и низкую - с натриевыми солями [17]. M. McCullough et al. собрали статистический материал по безопасности РКС различного химического строения за три года их применения. Внутривенное введение натриевого препарата из 1007 случаев кожную сыпь вызывало в 3,3%, а сыпь после меглюминового препарата из 307 случаев наблюдалась в 7,5% [18].
G. Ansell комментирует данное обстоятельство согласно точке зрения, известной еще в середине семидесятых годов прошлого века - концентрация свободного йода значительно выше в препаратах митилглюкаминовых рентгеноконтрастных веществ, в сравнении с растворами натриевых соединений. Острые
ска ЗАПР, имеет субъективный характер и также связана с состоянием здоровья пациента, которому назначено рентгеноконтра-стное исследование.
Лекарственные препараты
Часто пациентам, которым назначается рентгеноконтраст-ное исследование, длительное время проводится фармакотерапия различных заболеваний. ФР развития нежелательных реакций РКС в литературе отмечают в-блокаторы, интерлейкин-2, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства [1, 2, 16]. G. Аше11 считает, что вазодилататор гидралазин провоцирует тяжелые замедленные осложнения [16]. Длительный прием антибиотиков, сульфани-дов и анальгетиков по поводу лечения инфекционных заболеваний может вызывать ЗАПР кожного типа [10, 15].
По данным Н. МимсЫка е! а1., что касается влияния предшествующего РКС исследованию лечения, степень распространенности замедленных осложнений РКС была 4,0% из 125 пациентов, которые ранее подвергались лекарственному лечению, и 2,9% из 6603 пациентов без лечения. Незначительная разница статистически не достоверна. При этом, из 1133 пациентов, которые принимали фармакологические препараты в период подготовки и проведения рентгеноконтрастного исследования, вышеуказанные осложнения наблюдались у 7,9% человек, тогда как у 5452 пациентов, не получавших такого лечения - в 1,8% случаев. Разница показателей статистически достоверна [3]. Эти данные указывают, что для снижения риска появления замедленных побочных реакций РКС, необходимо перед диагностическим исследованием отменить прием лекарств и медикаментов, если они не назначены по жизненно важным показаниям.
Отсутствие разницы в появлении замедленных побочных реакций РКС у пациентов, дли-
некротические реакции кожи, которые наблюдаются после применения ионных РКС, также являются типичными осложнениями йодизма [16]. Не исключено, что появление свободного йода в препаратах РКС связано не с более значительным распадом молекулы метилглюкаминовой соли рентгеноконтрастного вещества в растворе, а с технологией получения лекарственных форм этих двух типов солевых растворов.
Ионные и неионные мономеры
В докладе M. Takahashi на Первом международном симпозиуме по отсроченным аллерго-подобным реакциям РКС, посвященном клиническим аспектам (25 ноября 1995, Chicagi, IL, USA), собран статистический материал по побочным реакциям РКС, представленный в статьях различных авторов [14]. Можно заключить, что если ионные РКС у большего количества больных вызывают немедленные побочные реакции, то для неионных РКС характерная более высокая частота осложнений замедленного типа. J. Webb et al. приводят одинаковую величину замедленных побочных реакций как для ионных, так и неионных РКС при наблюдении в интервале 124 часа [19].
Относительно кожных замедленных осложнений, данные литературы представлены следующим образом. Согласно H.C. Thuro, кожные реакции замедленного типа более часты на неи-онизированные мономеры, чем на ионизированные мономеры [12]. M. McCulluogh et al. сообщают о 7,5% (из 307) случаев кожной сыпи после использования меглюминового йоталамата в сравнении с 5% (из 908) - после использования неионного йопамидола [18]. G. Ansell отмечает исследования, проведенные японскими рентгенологами, в которых сравнили меглюминовые солевые РКС и неионные препараты. При этом не наблюдалось
никаких значительных различии относительно инцидентов зафиксированных случаев умеренно выраженной кожной сыпи [16].
Упоминается об одинаковой частоте симптома одышки после использования как ионизированных, так и неионизированных РКС [12].
Монокислотные димеры и неионные мономеры
По статистическим дынным H. Schreyer, собранным в течение десяти лет, при проведении периферической ангиографии ионные димерные РКС вызывают в два раза больше отсроченных побочных реакций, чем неионные мономерные препараты (10% и 5%, соответственно) [8]. H.C. Thuro считает, что ионные диме-ры опаснее неионных мономеров по показателю частоты возникновения кожных замедленных реакций [12]. Отличные результаты приводит P. Bertrand. Если немедленное появление кожной сыпи йоксаглат вызывает чаще йогексола (5% и 0% из 60 больных, соответственно), то замедленная кожная сыпь после йогек-сола появляется у 18,4% из 48 пациентов, а после йоксаглата только у 15,6% из 45 пациентов [20].
Сравнение неионных мономеров
Опубликованных работ, в которых бы описывались клинические исследования сравнительной безопасности неионных мономеров относительно замедленных побочных реакций, мало.
Йопамидол и йогексол относятся к ангиографическим трий-одсодержащим неионным мономерным соединениям второго поколения. В литературе имеется ряд сообщений, что йогексол может вызывать больше кожных реакций замедленного типа, чем йопамидол.
В 1989 году семь больных с высыпаниями, подобными лекарственной полиморфной эритеме, в результате приема йогек-сола, были обследованы в университетской клинике доктором
Т. в Японии. Наиболее
уникальной чертой был замедленный тип начала данного кожного высыпания, которое появлялось через шесть дней после введения йогексола. Для того, чтобы выяснить клинические характеристики и возможный патогенез этих лекарственных высыпаний, в частности, было проведено исследование, сравнивающее аллергические кожные реакции на два неионизированных мономерных контрастных препарата - йогексол и йопамидол. Частота кожных высыпаний в этом перспективном исследовании после введения йогексола составила величину 2,1% из 1103 обследованных, а после введения йо-памидола этот показатель был 0,6% из 698 пациентов [12].
М. Takahashi провел анализ осложнений после проведения РКС-диагностики у 84 пациентов с использованием неионных мономеров йопамидола (у шести человек), йогексола (56), йоме-прола (17), йоверсола (5). Автором получены следующие данные. Группа неионных мономерных препаратов в пять раз меньше вызывала побочных реакций замедленного типа, чем немедленного типа (1,2% и 6,0% соответственно). Это соотношение отдельно для йогексола было 1,2% и 3,6% [14]. Вклад йогексо-ла в сравнении с йопамидолом, йомепролом и йоверсолом выше в появлении замедленных, а не немедленных осложнений.
При проведении кардиоанги-ографии у 78 детей М. Misawa е! а1. [21] использовали йопромид 370. При этом клинически значимых изменений параметров гемодинамики или сократимости миокарда не обнаружено. Отсроченных побочных реакций не зарегистрировано, а слабо выраженные острые реакции (крапивница, тошнота, одышка) наблюдались в 5% случаев. В то же время по данным К. Mikkonen е! a1. [22] при использовании йогексола для урографии и КТ у 321 ребенка отсроченные реакции встречались в 6,2% случаев.
Таким образом, различные препараты самой применяемой в настоящее время в клинике группы РКС, могут отличаться по своей безопасности.
Неионные мономеры и димеры
По мнению R. Siegle, при сравнении димерных и мономерных РКС в большей степени необходимо учитывать частоту, а не степень тяжести осложнений. Если один препарат имеет значительно выше показатель появления побочных реакций, чем другой препарат, даже если эти осложнения приемлемы в пределах установленных общепринятых стандартов, трудно говорить о его безопасности на основании меньшей тяжести побочных реакций и проблематично рекомендовать к широкому клиническому использованию [23].
В статистических данных H.C. Thuro приводятся следующие величины побочных реакций для неионных димеров и мономеров: 3,6% и 5,3% (1447 и 1443 пациента, соответственно), 4,8% и 6,8% (333 и 337), 21% и 18% (527 и 410) [12]. С 1986 г. по 1996 г. H. Schreyer проводил систематическую регистрацию неблагоприятных реакций при проведении периферической ангиографии. Инциденты побочных реакций были в 10% случаев для димеров и в 5% - для мономеров [8]. H. Katayama доложил 10,9% неблагоприятных реакций для димеров и 8,3% для мономеров (64 и 72 пациента, соответственно) [9]. Из приведенных значений видно, что общий показатель частоты появления побочных реакций, как для неионных диме-ров, так и мономеров не превышает 10%. Исключение составляют данные H.C. Thuro - 21% и 18%. При этом диапазоны величин степени возникновения осложнений для этих двух групп препаратов перекрываются -2,4-21% и 3,6-18%. Таким образом, по общему показателю появления побочных реакций нельзя охарактеризовать пре-
имущественную безопасность неионных димерных или мономерных препаратов.
Если сравнивать частоту появления именно замедленных побочных реакций, то можно сделать более определенное заключение..
В исследовании, проведенном в Японии, где 333 больных получали йотролан-280 и 337 человек получали неионные мономеры, величина замедленных осложнений была выше для йотролана-280 (3,0% и 1,19%, соответственно) [12]. По опубликованным данным H.P. Niendorf, частота появления замедленных осложнений, в том числе ЗАПР, для йот-ролана-280 и неионных мономеров - йогексола-300, йопамидо-ла-300, йопромида-300 была 0,62% и 0,83%, 0,5% и 0,3%, соответственно [15]. В материалах второй международной конференции, посвященной механизму ЗАПР йодсодержащих РКС (14 мая 1996 г., Wiesbaden, Germany), приводятся результаты клинического исследования, проведенного в США. Относительно йотро-лана-280 (527 человек), к неионным мономерам (410 человек) больные были более толерантны (15% и 11,2%, соответственно) [12]. J.K. Gmeinwiesser в клинике университета Регенсбурга (Германия) не выявил никаких значительных различий в осложнениях между группой пациентов, у которых периферическая и почечная ангиография проводилась с контрастированием йотрола-ном-280, с одной стороны, и группой пациентов, у которых в качестве РКС использовались неионные мономерные препараты [10]. Согласно результатам H. Katayama, йотролан-280 вызывал отсроченные осложнения у 10,9% из 64 пациентов, а йопамидол-300 и йогексол-300 - у 5,6% из 72 пациентов [9]. M. Takahashi доложил 4,6% замедленных побочных реакций у 88 пациентов после йо-тролана-280, и 1,2% после йопа-мидола, йогексола, йомепрола, йоверсола в концентрации 300 мг йода/мл (84 пациента) [14].
ЗАПР встречаются более часто при использовании неионных димеров, чем неионных мономеров [19]. Согласно литературным данным всего имеется 2489 сообщений о развитии ЗАПР после использования йотролана и йо-диксанола (из них 1354 случая связано с использованием йодик-санола) [24]. При использовании йотролана ЗАПР зарегистрированы в 55% случаев при проведении постмаркетинговых исследований и в 70% - в виде спонтанных сообщений, а при использовании йодиксанола в 48% случаев при проведении экспериментальных клинических исследований, 29% - постмаркетинговых исследований и 63% - в виде спонтанных сообщений [25].
Данные о частоте развития ЗАПР при использовании РКС отдичаются от статьи к статье, что может быть обусловлено методическими особенностями, типом проводимого рентгенологического исследования, дозой РКС и выборкой групп обследуемых пациентов. С нашей точки зрения показательны результаты, представленные в двух публикациях A. Sutton et al., в которых приведены данные сравнительных рандомизированных проспективных двойных слепых исследований, направленных на выяснение частоты ЗАПР при использовании мономерных (йо-памидол 340, йомепрол 350) и димерного (йодиксанол 320) РКС при проведении интервенционной кардиоангиографии. Оказалось, что йодиксанол статистически достоверно в три-четыре раза чаще вызывает ЗАПР (10,4%), чем йопамидол (2,7%) и йомепрол (3,5%) [26]. В другом исследовании этих же авторов йодиксанол 320, йопамидол 340 и йоксаглат 320 вызывали ЗАПР в 12,2%, 4,3% и 4,2% соответственно [27]. Интересно отметить, что йодиксанол от сравниваемых препаратов отличает в 2 раза более высокая вязкость, которая может определять более продолжительный контакт молекулы йодиксанола с иммунокомпе-
тентными клетками (например, Т-лимфоцитами), которые могут принимать участие в развитии ЗАПР вследствие воздействия на них ксенобиотика.
Поэтому имеющиеся литературные данные позволяют считать, что димерные неионные РКС имеют значительно более высокий риск развития ЗАПР по сравнению с неионными мономерами.
Повышенное внимание рент-генорадиологов к неионным ди-мерным РКС, клинические аспекты и механизм ЗАПР к которым обсуждаются на международных конференциях, было вызвано сообщениями о высокой частоте осложнений со стороны кожи. Мы сделали обзор литературных данных о клинических исследованиях ЗАПР кожного типа.
При проведении внутривенной компьютерной томографии и ангиографии с использованием йотролана-280 у 64 пациентов, среди 10,9% человек с отсроченными побочными реакциями Н. Ка!ауата выделил 58% пациентов с кожными реакциями. После применения йопамидола-300 и йогексола-300 у 72 пациентов, доля кожных реакций среди 5,6% пациентов с отсроченными осложнениями была в 1,5 раза выше (75% человек) [9]. Почти в четыре раза больше замедленных кожных реакций (5% пациентов из 80 человек) для йотро-лана-280 в сравнении с неионными мономерами - йопамидолом-300, йогексолом-300, йомепро-лом-300 и йоверсолом-300 (1,31% из 76 человек) отметил М. Takahashi [14]. По статистическим данным, собранным Н.С. ТЬиго, йотролан-280 вызывает больше замедленных кожных реакций, чем неионные мономерные РКС: 0,41% и 0,28%, 2,40% и 0,30%, 3,42% и 0,98%, соответственно, йотролан-280 сопоставимо с йопромидом-300 -14,5% и 14,1%, соответственно, йодиксанол-280 больше, чем йо-гексол-300 - 3,8% и 1,3%, соответственно [12].
а именно - количество бензольных колец и тип химических заместителей у 1, 3 и 5 атомов углерода бензольного кольца. Роль катионов в молекуле не учитывается.
Н. МимсЫка е! а1. пытались провести статистический анализ связи содержания йода в молекуле рентгеноконтрастного вещества (замещает атом водорода у 2, 4 и 6 атомов углерода бензольного кольца) и возникновением замедленных побочных реакций. Были собраны данные об использовании йогексола в концентрациях 140-, 240-, 300- и 350 мг йода/мл. Наиболее распространена концентрация йогексола в клинике 300 мг йода/мл. Йогексол-300 применялся для контрастной диагностики у 95% пациентов, тогда как йогексол -350, -240 и -140 - у 3,8%, 0,9% и 0,06% пациентов, соответственно. Поскольку существовали значительные различия в количестве пациентов, принимавших каждый препарат, связь степени появления отсроченных осложнений с содержанием йода определить невозможно. Кроме этого, йод связан с ароматическими кольцами самой прочной ковалентной связью, а в организме человека отсутствуют ферментные системы, активно и специфически отщепляющие такой йод. По технологии производства РКС, в растворах присутствует не больше 0,1% свободного йода или неорганических йодидов. Поэтому в организме молекула представляет собой стабильное органическое йодсодержащее вещество [29]. Вследствие этого, если будет возможность провести клинический анализ связи между повышением частоты появления побочных реакций и более высоким значением содержания йода в молекуле одного и того же рентгеноконтра-стного вещества, это не означает, что эти осложнения вызваны йодом. В этом случае более высокий показатель в маркировке содержания йода автоматически означает повышение концентрации ароматической органической структуры и ее гидрофиль-
Важно отметить, что ЗАПР чаще имеют умеренную или среднюю степень тяжести и проходят без лечения или при лечении антигистаминными средствами и глюкокортикоидами. Однако они могут быть и тяжелыми, в том числе нести угрозу жизни больного при развитии эпи-дермального токсического не-кролиза (синдром Лайелла) -токсико-аллергического поражения коди и слизистых оболочек, нередко сопровождающееся изменениями со стороны внутренних органов и нервной системы. Известно, что эпидермальный токсических некролиз может возникать как реакция не только на РКС, но и на прием других медикаментов (чаще сульфаниламиды, антибиотики, барбитураты, бутадион). Летальный исход, несмотря на интенсивную терапию, развивается в 25% случаев эпидермального токсического некролиза. Поэтому в последние годы такому эффекту РКС (в наибольшей степени димерного йо-диксанола) придается большое внимание и описываются всё новые случаи отсроченных системных дерматотоксических реакций, им вызываемых, с указанием необходимости помнить о них радиологам [28].
В заключение, клинических исследований, посвященных сравнительной безопасности НК димерных и мономерных препаратов, в литературе достаточно много, но этих данных недостаточно для того, чтобы судить о сравнительной толерантности больных к этим РКС, за исключением развития замедленных побочных реакций к димерным препаратам, и кожного типа.
Если посмотреть на приведенный литературный материал, видно, что в подавляющем большинстве проводимые клинические статистические исследования связи химической структуры РКС и появления побочных реакций после проведения диагностической процедуры учитывают структуру аниона молекулы рентгеноконтрастного вещества,
ных и гидрофобных боковых радикалов. Поэтому, проводить анализ клинических статистических данных с этой целью нет необходимости.
К четвертой группе факторов риска ЗАПР мы отнесем объективные причины, связанные с биологическими характеристиками организма пациента, которому назначено рентгеноконтра-стное исследование.
Возраст
H.C. Thuro считает ФР повышенной частоты проявления замедленных побочных реакций, вызываемых РКС, возраст 40-60 лет [12]. Согласно S.K. Morcos et H.S. Thomsen, наиболее подверженными к развитию таких осложнений являются дети до одного месяца рождения и очень пожилые и немощные люди [2]. Сообщается о наибольшей восприимчивости к РКС в начальный период взрослого организма [4-7]. Аналогично этому мнению, при ранжировании по возрасту 7505 пациентов, которым проводилась внутривенная урография и компьютерная томография йо-гексолом, H. Munechika et al. делают вывод, что величина возникновения отсроченных побочных реакций РКС статистически достоверно снижается с каждым повышением возраста на один год [3]. Отмечается и отсутствие какой-либо связи [14].
Таким образом, большинство авторов в своих работах указывают возраст как ФР, но приводят совершенно различные наиболее угрожающие возрастные периоды жизни человека.
Пол
В дискуссии на Второй международной конференции по ЗАПР рентгеноконтрастных средств, посвященной механизму их развития (14 мая 1996, Wiesbaden, Germany), женский пол отмечается как ФР [12]. Анализ данных по поздним неблагоприятным реакциям неионных препаратов, проведенный H. Yo-shikava, показал, что у женщин
тывать жизнеугрожающие осложнения, то в японском исследовании их зарегистрировано 0,006%, при этом 0,004% ЗАПР. Аналогичные показатели в Германии выше - 0,018% и 0,008%, соответственно [15]. Поэтому, если частота появления побочных замедленных реакций зависит от расы человека, это не относится к побочным реакциям тяжелой степени выраженности.
Анализ представленных H.C. Thuro материалов [12] позволил сделать следующие заключения. При использовании йотролана в Японии пациенты реагируют в 3-6 раз чаще проявлением всех типов кожных реакций и некожными замедленными осложнениями (все типы замедленных и кожные немедленные реакции), чем в Европе. В Японии происходит одинаковое количество всех типов кожных реакций йотролана-280, как в США, всех типов замедленных осложнений и некожных немедленных реакций неионных мономеров (йогексола, йопамидола, ио-промида), как в Европе. В Японии меньше, чем в США, наблюдается всех типов некожных реакций йо-тролана в 19 раз, и всех типов замедленных реакций неионных мономеров в 11 раз. Частота проявления кожных немедленных осложнений на неионные мономерные РКС в Японии выше, чем в США и Европе, в 3 и 11 раз, соответственно. Некожные немедленные осложнения при использовании йотролана с одинаковой частотой встречаются в Японии и Европе, а неионных мономеров -в Японии и США.
Способ определения расовой принадлежности тех или иных побочных реакций РКС с помощью клинических статистических исследований предусматривает a priori, в определенной степени, постоянную частоту появления этих осложнений в сравниваемых географических регионах Земли. В статье H. Katayama приводятся результаты учета побочных реакций неионных мономеров разных авторов в Японии [9]. В трех независимых
они составляют 9,8%, а у мужчин -5,2% [30]. В исследовании H. Munechika et al., замедленные побочные реакции, вызываемые йо-гексолом, наблюдались у 2,5% из 4308 мужчин и у 3,4% из 2456 женщин. Утверждается статистически достоверная разница этих показателей [3]. M. Takahashi не установил никакой связи между появлением отсроченных побочных реакций и полом 172 пациентов (103 мужчины и 69 женщин, средний возраст 59,7 лет) при проведении компьютерной томографии различными РКС [14].
H. Renz предлагает очень осторожно делать выводы при интерпретации литературных данных о связи пола пациентов и возникновением отсроченных осложнений РКС. Она зависит от числа пациентов, включенных в исследовании. H. Renz убежден, что эти данные предварительны и преждевременно утверждать, что женщины более подвержены риску, чем мужчины, U. Speck считает недостаточным имеющийся ряд независимых исследований, которые указывают, что женщины более склонны к таким реакциям, чем мужчины. Различие может быть объяснено случайностью [12].
Раса
Существует точка зрения, что в Японии распространенность замедленных побочных реакций [31], ЗАПР [10] является очень высокой. E. Sedano et al. указывают, что частота кожных замедленных осложнений в Японии выше по сравнению с другими странами [32].
H.P. Niendorf представил статистический клинический материал применения йотролана-280 в Японии и Германии. Из 100000 диагностических процедур, выполненных в Японии, 0,29% сопровождались отсроченными реакциями, что составило 72% от всех случаев побочных реакций. Аналогичный показатель в Германии ниже и составляет 0,12% из 200 000 пациентов (76% от всех случаев). Однако, если учи-
перспективных исследрованиях Н. Yoshikawa е! a1., Т.Б. Higashi е! a1., Б. Tatei е! a1. при одинаковом порядке объема статистических выборок (от 1011 до 4667 пациентов) был значительный разброс конечных результатов - частота появления поздних отсроченных осложнений составляла от 0,58% до 22,8%, кожных отсроченных осложнений от 0,56% до 4,6%, доля которых среди всех видов отсроченных побочных реакций была от 18% до 97%. Рассчитывать средние величины, когда значения различаются на три порядка, не корректно. Поэтому, результат сравнительного исследования будет зависеть от того, данные какого автора будут применены для сравнения, и, соответственно, не будет объективным. Выходом из этой ситуации является введение дополнительных условий выбора.
Объективными ФР возникновения замедленных осложнений, вызываемых РКС, могут быть экзогенные биологические причины.
Н. Munechika е! a1. сообщили, что в период февраль-апрель распространение побочных реакций и замедленных побочных реакций йогексола были 5,5% и 3,6% (из 3415 пациентов), соответственно. В июле-сентябре эти показатели составили 4,6% и 2,1% (из 3349 пациентов), соответственно. Более высокий показатель замедленных осложнений в феврале-апреле по расчетам авторов статистически достоверен. Кроме этого, по представленным результатом видно, что в весенний период в два раза больше кожных, неврологических и системных реакций. Желудочно-кишечные, желчно-печеночные, сердечно-сосудистые, дыхательные, гематологические, урологические побочные реакции (классификация Н. Munechika е! a1.) не увеличились [3].
Исследование, проводившиеся в Финляндии, показало, что большинство отсроченных кожных реакций, вызываемых РКС,
внутривенной пиелографии выше, чем при компьютерной томографии [10, 11].
Путь введения РКС
P. Aspelin полагает, что картина проявления ЗАПР вполне может зависеть от пути введения РКС [11]. По мнению H. Schrey-er, путь внутрисосудистого введения оказывает влияние на появление отсроченных побочных реакций [8].
J.K. Gmeinwiesser считает, что при внутривенном способе введения РКС наблюдается большая частота неблагоприятных проявлений по сравнению с вну-триартериальным поступлением препаратов [10]. По результатам H.P. Niendorf, йотролан-280 вызывал 0,8% и 0,2% ЗАПР при внутривенном и внутриарте-риальном способе введения, соответственно. Аналогичные показатели для неионных мономеров - йопромида-300, йогексо-ла-300, йопамидола-300 имели значение 0,5% и 0% [15].
R. Mikkonen проводил компьютерную томографию, урогра-фию и ангиографию с усилением изображения с помощью РКС в отделении радиологии университетского госпиталя Хельсинки (Финляндия). Внутривенно 95% из 4417 взрослых пациентов получали йогексол и 5% - йопами-дол. Внутриартериально 65% из 458 взрослых пациентов вводили йоксаглат, а 35% - йогексол. Показатели частоты появления немедленных и замедленных побочных реакций внутривенно составили 1,2%, 4,7%, внутриар-териально были 7,4%, 4,5%, соответственно. Кроме этого, в группе больных, получавших внутривенные инъекции РКС, наиболее распространенными симптомами были крапивница, припухлость век, краснота глаз, тошнота и головная боль, а распространенность осложнений легкой и средней степени тяжести составили 91,3% и 8,7%, соответственно. При внутриартериальном введении препаратов чаще других
происходят во втором триместре года с максимальным уровнем в мае-июне и локализуются на участках тела, подвергающихся облучению солнечным светом [33, 34]. На этом основании предполагается наличие фотосенсиби-лизирующего эффекта РКС.
Можно отметить, что эти литературные сведения являются примером влияния сезонных годовых биологических ритмов и относятся, в первую очередь, к замедленным реакциям кожного типа.
Шестая группа - ФР развития ЗАПР, имеющие субъективный и объективный характер, зависящие от необходимости проведения рентгеноконтрастного исследования и связанные с условием проведения диагностической процедуры.
Тип
исследования
В клиническом исследовании Н. Munechika е! a1. из 6764 пациентов 20,4% была проведена внутривенная урография и 79,6% компьютерное сканирование с контрастным усилением йогексо-лом, в обоих случаях. Йогексол при компьютерной томографии статистически достоверно вызывал в три раза больше замедленных побочных реакций, чем при пиелографии - 3,3% из 5383 пациентов и 1,1% из 1380 пациентов, соответственно. Частота побочных реакций при разных видах томографии (церебральная, грудная, брюшная, тазовая) не различалась и была в диапазоне 2,5%-3,5%. Из этих осложнений при компьютерной томографии 39% составили кожные реакции и 23% симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Основная часть (60%) осложнений при урографии была со стороны кожи. Авторы статьи приводят доводы, что Х-облучение во время сканирования может само по себе содействовать развитию замедленных кожных симптомов [3].
Согласно .|.К. Gmeinwiesser и Р. Aspe1in, частота ЗАПР при
осложнений наблюдались крапивница, тошнота и одышка, а степень тяжести зафиксирована как 80% и 20%, соответственно [7]. Таким образом, уровень замедленных реакций при внутривенном и внутриартериальном способах введения РКС был сопоставим, но в первом случае было меньше немедленных побочных реакций и осложнений средней степени тяжести.
В рандомизированном слепом анализе неблагоприятных реакций РКС M. Takahashi, частота немедленных и замедленных побочных реакций при внутривенном введении йотролана-280 (88 пациентов) имела значение 4,6% и 4,6%, йогексола (56 пациентов) -3,6% и 1,8%, йомепрола (17 пациентов) - 17,7% и 0%, соответственно. Внутриартериально только йотролан вызывал побочные реакции и только замедленного типа (12,5% из восьми пациентов) [14]. Из этого исследования видно, что немедленных осложнений, прямо противоположно результатам R. Mikkonen, больше при внутривенном введении РКС, а замедленные осложнения, прямо противоположно данным H.P. Niendorf, чаще наблюдаются при поступлении препаратов в организм вннутриартери-ально. Данные литературы не позволяют считать какую-либо точку зрения о более безопасном пути внутрисосудистого введения РКС однозначной.
J.K. Gmeinwiesser сообщил, что общая доза препарата, вводимая в полости малыми порциями, возможно искажает картину ЗАПР, наблюдаемую при внутри-сосудистом введении [10].
Как ФР, относящиеся к этой группе, в литературе упоминаются доза и температура вводимого РКС, влияние хирургического вмешательства и других инва-зивных процедур, проводимых совместно с рентгеноконтраст-ным исследованием.
ЗАПР являются дозозависи-мыми осложнениями [10]. Количество вводимого препарата играет важную роль в фармакоки-
такой предварительной пробы кожные реакции были через шесть дней после рентгеноконт-растного исследования [12].
Сообщается о положительных кожных тестах на йопами-дол, йогексол и йотролан [12, 16].
На основании рассмотренного материала о ФР развития замедленных осложнений РКС, упоминаемых и обсуждаемых в литературе, мы хотим сделать некоторые общие заключения.
В ряде работ перечисляются факторы, способствующие появлению ЗАПР [3, 12, 13, 33]. Можно считать, что ФР замедленных аллергоподобных реакций РКС соответствуют таковым для немедленных побочных реакций РКС, а также ФР анафилаксии немедленного и замедленного типов и псевдоаллергии на рентге-ноконтрастные средства.
Некоторые авторы выделяют преимущественное значение каких-либо ФР. Является ли это обоснованным, в настоящее время сказать трудно. H. Renz считает, что есть две основные группы риска относительно развития отсроченных неблагоприятных реакций. Первая включает пациентов, у которых уже ранее наблюдалась аллергическая реакция I типа на аллергены окружающей среды, пищевые продукты или другие аллергены. Вторая - пациенты, которые уже испытали побочные реакции на ранее проводимые диагностические процедуры с использованием РКС [11]. H. Munechika et al. сохраняют важное значение аллергии в анамнезе (особенно, атопии и сенной лихорадки), но не считают важным побочные реакции на РКС в анамнезе, выделяя значение таких ФР как возраст пациента, время года и другие [3]. Таким образом, в литературе указываются разные основные причины, приводящие к появлению побочных реакций.
Распространенность ЗАПР, особенно угрожающих жизни, редко превышает 10%, и частота появления побочных реакций легкой и средней силы тяжести
нетике, например - при миело-графии, распределении в системе субарахноидальное-внутрисосу-дистое пространство [11]. Очевидно, что доза РКС определяет не только контрастность диагностической процедуры, но влияет на факт появления и характер побочных реакций.
Н. МипесЫка е! а1. опубликовали результаты, согласно которым частота замедленных побочных реакций при проведении урографии и компьютерной томографии была 3,3% у пациентов, которым вводили йогексол при температуре раствора 37°С (из 3976 человек) и 2,2% при комнатной температуре (из 2788). Различия между этими показателями статистически недостоверны [3].
В том же клиническом исследовании, уровень распространенности замедленных побочных реакций йогексола составил 4,2% из 1760 пациентов, которым рентгеноконтрастную диагностическую процедуру проводили параллельно с хирургической операцией или другими инвазивны-ми лечебными процедурами. В контрольной группе из 5004 пациентов показатель был статистически достоверно в два раза ниже - 2,4% [3].
Одним из методов профилактики появления побочных реакций, в том числе при ФР их возникновения, подразумевалось проведение тест-инъекций. Однако, клинический опыт показал, что тест-инъекции сами могут выступать как ФР побочных реакций. Частота замедленных реакций кожи повышается в связи с проведением тест-проб в виде внутривенного введения небольших доз РКС [34]. Тест-инъекции в несколько раз ускоряют начало появления кожных осложнений. У больных с предварительными пробами, полиморфные эритемоподобные высыпания, дерматозные эритемы и папулы на туловище наблюдались в интервале от нескольких часов до одного дня после введения РКС. У больных без проведения
обычно находится в пределах относительного показателя 5%. Поэтому наличие ФР не только не означает существование такой опасной проблемной клинической ситуации, как повышение частоты возникновения ЗАПР в два раза, но и сам факт их появления у пациентов, которым проводится рентгеноконтрастное исследование.
Если брать во внимание проведения диагностической процедуры у конкретного больного в определенной клинической ситуации, то всегда существует одновременно несколько ФР развития осложнений. Примером может служить мнение К. Mikkonen, который считает, что ФР поздних побочных реакций при внутривенном введении РКС являются возраст пациента 18-40 лет, принадлежность к женскому полу, а также аллергия, побочные реакции на ранее проводимое рентгеноконтрастное исследование, сахарный диабет, болезни сердца, печени и почек в анамнезе, при внутриартериаль-ном поступлении - возраст 51-60 лет и женский пол пациента [13].
Мы классифицировали ФР развития ЗАПР на шесть групп и также выделили тест-инъекции. При сравнении ФР из разных групп можно сделать выводы, что некоторые из них взаимосвязаны и объясняются одинаковой причиной, приводящей к побочным реакциям, или они являются ложными ФР.
Как было отмечено, в сезон февраль-апрель в Японии распространенность замедленных осложнений йогексола выше, чем в июне-сентябре. В феврале-апреле там в атмосфере высокий уровень кедровой пыльцы, являющейся аллергеном для больных сенной лихорадкой. Если таким больным проводить рентгено-контрастное исследование, ринит и кожный зуд, вызываемые пыльцой, могут быть ошибочно расценены как замедленная нежелательная реакция на йогек-сол [3]. В этой ситуации сезонный фактор не является ФР
том числе, со стороны кожи. Эти пациенты составляют «группу риска» развития ЗАПР при проведении рентгеноконтрастного исследования [10, 11, 15]. В этом случае, использование субъективных и объективных ФР, зависящих от характера проведения рентгеноконтрастного исследования (тип исследования и путь введения РКС), для объяснения появления ЗАПР мимикрируют объективные и субъективные ФР (сопутствующее заболевание и прием лекарственных препаратов), зависящие от показателей здоровья пациента. В такой клинической ситуации тип диагностического исследования (пиелография или компьютерная томография) и путь введения РКС (внутривенный или внутриарте-риальный) не являются причинами появления осложнений.
При проведении рентгенокон-трастных исследований, в том числе дигитальной субтракцион-ной ангиографии и компьютерной томографии, имеется риск развития ЗАПР преимущественно легкой и средней силы тяжести, но в ряде случаев и тяжелых реакций со стороны кожи, которые чаще встречаются при использовании неионных димеров.
Литература
1. Radiographic contrast media / H.S. Thomsen, S.K. Morcos // BJU Int. - 2000. - Vol. 86, Suppl.1. - P. 1-10.
2. Adverse reactions to iodinated contrast media / S.K. Morcos, H.S. Thomsen // Eur. Radiol. -2001. - Vol. 11. - P. 1267-1275.
3. A prospective survey of delayed adverse reactions to iohexol in urography and computed tomography / H. Munechika, M. Hi-ramatsu, S. Kudo et al. // Eur. Radiol. - 2003. - Vol. 13. -P 185-194.
4. Delayed adverse reactions to nonionic monomeric contrasten-hanced media/R. Yasuda, H. Mu-nechika // Invest. Radiol. -1998. - Vol. 33. - P. 1-5.
5. Frequency of late allergy-like adverse reactions following
РКС-опосредуемых побочных реакций.
Мы указали, что некоторые авторы в своих статьях отмечают женский пол как ФР развития осложнений, вызываемых РКС. H. Renz считает возможным объяснением этого то, что женщины, более склонные к полноте, получают при проведении рентгеновской диагностической процедуры более высокую дозу контрастного препарата, которая рассич-тывается для использования в мг вещества/кг веса тела [33]. Поэтому, в этой ситуации половую принадлежность можно не выделять как самостоятельный ФР, так как причиной повышенной частоты появления побочных реакций у женщин выступает более высокая доза препарата, вводимого в организм.
Если учитывать опубликованные результаты R. Mikkonen, то частота проявления отсроченных реакций у детей была самая высокая в группе с весом тела менее 10 кг (12%), а у детей тяжелее 40 кг этот показатель был приблизительно 3% [13]. Вероятно, у детей фактор маленького возраста организма играет более значимую роль, чем вводимая доза РКС (мг/кг веса тела).
Клинические статистические данные свидетельствуют, как было сказано, что частота отсроченных неблагоприобретенных реакций при пиелографии (внутривенное введение РКС) выше, чем при компьютерной томографии (внутриартериальное введение РКС). J.K. Gmeinwieser, P. Aspelin, H.P. Niendorf объясняют это различие тем, что в урологическом отделении большинство находящихся больных имеют острые или хронические воспалительные заболевания мочеполового тракта, которые к тому же подвергаются сопутствующей лекарственной терапии антибиотиками, сульфаниламидами, анальгетиками. Воспалительный процесс и применение указанных лекарств могут вызывать аллергические, псевдоаллергические и идиосинкразические реакции, в
injection of intravascular non-ionic contrast media. A retrospective study comparing a non-ionic monomeric contrast medium with a non-ionic dimeric contrast medium /J. Rydberg, J. Charles, P. Aspelin // Acta Radiol. -1998. - Vol. 39. - P. 219-222.
6. Late allergy-like reactions following vascular administration of radiography contrast media / S.H. Pedersen, M.G. Svaland, A.-L. Reiss, E. Andrew//Ibid. -P. 344-348.
7. Acute and late adverse reactions to low osmolar contrast media/ R. Mikkonen, T. Kontkanen, L. Kivisaari // Acta Radiol. -
1995. - Vol. 36. - P. 72-76.
8. Individual experiences with delayed allergy-like reactions (according to the experience guidelines) / H. Schreyer // Eur. Radiol. - 1996. - Vol. 6, Suppl. 3. - P. 21.
9. Retrospective survey of iotrolan 280-induced late adverse reactions / H. Katayama // Ibid. -P. 11.
10. Individual experiences with delayed allergy-like reactions (according to the experience guidelines) / J.K. Gmeinwieser // Ibid. - P. 22.
11. Clinical experience of the use of a non-ionic dimeric contrast medium / P. Aspelin // Ibid. -P. 23-27.
12. Delayed allergy-like reactions to X-ray contrast media/ C.H. Thu-ro // Second expert meeting on mechanism. May 14, 1996, Wiesbaden, Germany. - Berlin; Heidelberg : Springer- Verlag, 1996 - P. 1-24.
13. Late adverse reactions to low-osmolal contrast media in an adult and paediatric population / R. Mikkonen // Eur. Radiol. -
1996. - Vol. 6, Suppl. 3. - P. 17.
14. Randomized study of immediate and delayed adverse reactions to iotrolan and non-ionic mono-mers/ M. Takahashi // Ibid. -P. 14-15.
15. Delayed allergy-like reactions to X-ray contrast media. Problem statement exemplified with iot-rolan (Isovist) 280 / H.P. Nien-dorf// Ibid. - P. 8-10.
16. Consideration on delayed reactions / G. Ansell// Ibid. - P. 19.
17. Delayed reactions to urographic contrast media/P.N. Panto, P. Da-vies // Br. Radiol. - 1986. -Vol. 59. - P. 41-44.
18. A large trial of intravenous Conray 325 and Niopam 300 to assess immediate and delayed reactions / M. McCullough, P. Da-vies, R. Richardson // Ibid. -1989. - Vol. 62. - P. 260-265.
19. Late adverse reactions to intra-vascular iodinated contrast me-dia/J. Webb, F. Stacul, H.S. Tho-msen et al. // Eur. Radiol. -2003. - Vol. 13. - P. 181-184.
20. Immediate and delayed tolerance of iohexol and ioxaglate in lower limb phlebography: a double-blind comparative study in humans / P. Bertrand // Acad. Radiol. - 1995. - Vol. 2. -P. 683-686.
21. Use of non-ionic contrast medium, iopromide (Proscope 370), in pediatric cardiovascular an-giography / M. Misawa, Y. Sato, M. Hara et al. // Nihion Shoni Hoshasen Gakkai Zasshi. 2000. - Vol. 2. - P. 42-48.
22.Late and acute reactions to iohexol in pediatric population / R. Mikkonen, T. Kontkanen, L. Kivisaari // Pediatr. Radiol. -1995. - Vol. 25. - P. 350-352.
23. Individual experiences with delayed allergy-like reactions/ R. Siegle//Eur. Radiol. - 1996. -Vol. 6, Suppl. 3. - P. 20.
24. A practical guide to diagnose lesser-known immediate an delayed contrast media-induced adverse cutaneous reactions / I. Bohm, H. Schild//Eur. Radiol. - 2006. -Vol. 16. - P. 1570-1579.
25. Onset of late drug adverse reactions to dimeric non-ionic contrast media: iotrolan, iodixanol / J.P. Pohly // Pharmacoepide-
miol. Drug Saf. - 1998. - Vol. 7, Suppl. 1. - P. 18-22.
26. Early and late reactions following the use of iopamidol 340, iomeprol 350 and iodixanol 320 in cardiac catheterization / A.G. Sutton, P. Finn, P.G. Campbell// Invasive Cardiol. - 2003. -Vol. 15. - P. 133-138.
27. Early and late reactions after the use of iopamidol 340, ioxaglate 320 and iodixanol 320 in cardiac catheterization / A.G. Sutton, P. Finn, E.D. Grech et al. // Am. Heart. - 2001. - Vol. 141. -P. 677-683.
28. Acute generalized exantematous pustulosis as delayed dermato-toxic reaction to IV-admineste-red nonionic contrast media / A. Peterson, R. Katzberg, M. Fung et al. //AJR. - 2006. - Vol. 187. -P. 198-201.
29.П.В. Сергеев, Н.К. Свиридов, Н.Л. Шимановский. Контрастные средства. - М.: Медицина, 1993. - С. 1-254.
30. Late adverse reactions to non-ionic contrast media / H. Yoshi-kava // Radiology. - 1992. -Vol. 83. - P. 737-740.
31. Stacul F. Currently available iodi-nated contrast media // Trends in contrast media/Ed. by H.S. Thom-sen, R.N. Muller, R.F. Mattrey. -Berlin; Heidelberg; New York : Springer, 1999. - P. 71-72.
32. Delayed exanthema to nonionic contrast medium / E. Sedano, J.M. Vega, S. Rebollo et al. // Allergy. - 2001. - Vol. 56. -P. 1015-1016.
33. Immunopathological mechanisms of delayed allergy-like reactions to contrast media: a theorethical overview / H. Renz // Eur. Radiol. - 1996. - Vol. 6, Suppl. 3. -P. 3-7.
34. Seasonal variation in the occurrence of late adverse skin reaction to iodine-based contrast media / R. Mikkonen, T. Vehmas, H. Granlund, L. Kivisaa // Acta Radiol. - 2000. - Vol. 41. -P. 390-393.
Поступила 02. 03. 2008
