CC BY
21Йопамидол - безопасный выбор в практике
диагностической визуализации
Филатов Д. Н., Черкавская О. В., Коробкова И. З.
ФГУ Российский кардиологический
научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ
lopamidol is a safe choice in the practice
of diagnostic imaging Filatov D. N., Cherkavskaya O. V., Korobkova I. Z.
Russian Cardiology Research-and-Practical Complex, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow
Стремительное внедрение современной медицинской техники с использованием новых методов обработки и визуализации изображений органов и тканей в повседневную лечебную практику открыло перед врачами новые возможности для проведения высокоточной диагностики, в частности, с использованием рентгенодиагностики, МРТ, КТ, УЗИ и т.п. При этом введение контрастных веществ значительно повышает информативность таких обследований. Сегодня контрастирование широко применяется при диагностике разнообразных заболеваний, позволяя успешно поставить правильный и своевременный диагноз. Однако применение рентгенконтрастных средств (РКС) сопровождается рядом нежелательных реакций, как острых, так и отсроченных во времени. Это обстоятельство может резко снизить целесообразность проведения исследования. Поэтому безопасность пациента при проведении исследований и оперативных вмешательств с контрастным усилением зависит от применяемых контрастных препаратов, их концентрации и вводимого объема, а также многих других значимых факторов. При этом особого внимания и индивидуального подхода требуют те пациенты, у которых применение РКС может быть сопряжено с повышенным риском
развития нежелательных реакций, в том числе контраст-инду-цированной нефропатии.
В настоящее время выделяют ионные и неионные, мономерные и димерные йодсодержащие РКС (таблица 1). По результатам существующих клинических исследований неионные РКС, по сравнению с ионными, обладают большей безопасностью и лучшей переносимостью [1]. Внедренные в медицинскую практику в 30-х - 60-х гг XX века ионные йодсодержащие РКС представляют собой соли органических соединений, диссоциирующие в водных растворах, что определяет их ионный характер и, следовательно, гиперосмоляр-ность (в 5 раз выше осмолярнос-ти плазмы). Это обусловливает ряд тяжелых побочных эффектов: частые реакции индивидуальной непереносимости, значительные гемодинамические нарушения, нефропатию и многие другие. Поэтому заметным шагом на пути к улучшению переносимости РКС стало создание неионных препаратов, осмоляр-ность которых в 2-3 раза ниже по сравнению с ионными РКС.
Несмотря на то, что современные неионные контрастные средства обладают лучшим профилем безопасности по сравнению с ионными РКС, специалистам в области лучевой диагностики и рентгеноэндоваскулярной хи-
рургии необходимо знать о нежелательных побочных реакциях йодсодержащих неионных контрастных средств, в том числе, и о контраст-индуцированной нефропатии.
Контраст-индуцированная нефропатия (КИН) - это острое снижение функции почек после введения йодсодержащих контрастных веществ при отсутствии прочих причин [2, 3]. Развитие КИН проявляется временным повышением концентрации сывороточного креатинина (5Сг) выше базового значения. В большинстве клинических исследований КИН определялась как относительное повышение БСг>25% или как абсолютное повышение > 0,5 мг/дл от базовых значений [3, 4]. Таким образом, частота КИН составляет от 0,6% до 2,3% [5] при внутривенном введении РКС. При проведении рентгено-эндоваскулярных вмешательств частота КИН значительно выше, и колеблется от 3,3% до 14,5%. Причиной таких различий, по мнению ряда авторов, может служить именно внутриартери-альный путь введения контрастного вещества [6, 7].
Хронические заболевания почек, определяющиеся стабильным повышением БСг >1,5 мг/дл или уровнем клиренса креатини-на (СгС1) <60 мл/мин, являются наиболее важным фактором риска развития КИН. В подавляю-
Таблица 1
Химическая структура и физико-химические свойства йодсодержащих контрастных веществ
Ионность Химическая структура Осмотический класс Основные компоненты Осмолярность (мОсм/л) Вязкость при 20 °C (мПа*с) Вязкость при 37 °C (мПа*с)
Ионные Мономер Высоко- Диатризоат, 1400-1800 6 4
осмолярные Меглюмин
(Ренографин,
Конрей,
Гипак)
Димер Низко- Йоксаглат 600 15 8
осмолярные (Гексабрикс)
Неионные Мономер Низко- Йогексол
осмолярные (Омнипак), Йопамидол (Йопамиро), Йоверсол (Оптирей), Йопромид
600-850
(Ксенетикс)
Димер Изо- Йодиксанол
осмолярные (Визипак)
280
9-21
27
5-10
12
щем большинстве случаев подъём БСг происходит в интервале от 24 до 48 часов после введения йодсодержащего РКС с последующим возвращением к базовым значениям в течение 7-10 дней [5, 8]. Пациенты, у которых развилась контраст-индуцирован-ная нефропатия, подвержены наиболее высокому риску смерти как в стационаре, так и в течение года после процедуры [6, 10, 11, 12]. Отдаленный прогноз особенно неблагоприятен для пациентов с существующей патологией почек [10, 11].
Контрастные вещества обладают нефротоксическим эффектом вследствие прямого токсичного влияния на клетки почечных канальцев и развития ишемии мозгового вещества почек. Мета-анализы клинических исследований применения РКС показали, что использование неионных низко-осмолярных веществ, в отличие от ионных высокоосмолярных РКС, значительно снижает риск развития КИН у пациентов из группы высокого риска [13-15]. Это привело к общепринятой концепции, что осмолярность участвует в формировании нефроток-сичности РКС, так называемой «осмотоксичности». Проспективное рандомизированное многоцентровое исследование, выполненное двойным слепым методом (исследование МЕРНШС), также поддержало эту концеп-
(Йопамиро против Йодиксанола: 0,07±0,2 и 0,12±0,2 соответственно, p=0,032), поэтому Йопами-ро-370 может быть использован не менее безопасно по критерию КИН, чем Йодиксанол-320, у пациентов групп риска [18].
Авторы вышеупомянутого исследования CARE предприняли попытку оценки отдаленных нежелательных реакций у пациентов, принимавших участие в исследовании. Целями исследования были: а) сравнить частоту нежелательных реакций более чем через 1 год после коронаро-графии у пациентов с КИН и без нее; б) сравнить частоту нежелательных реакций более чем через 1 год после коронарографии у пациентов в группе риска с развившейся КИН, получавших Йодик-санол-320 или Йопамиро-370. По результатам исследования авторы пришли к выводу, что КИН после применения контрастных веществ может приводить к отсроченным нежелательным реакциям, в том числе серьезным. Использование Йодиксанола-320 сопровождалось более высокой частотой отсроченных нежелательных реакций по сравнению с Йопамиро-370: отношение шансов (ОШ) - 1,8; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1-3,0 [20].
Одним из недавних мета-анализов сравнительных клинических исследований низко- и изо-сомолярных РКС является ра-
цию. У исследованных больных имелась почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (средние базовые значения SCr 1,5-1,6 мг/дл), сахарный диабет; данным больным проводилась ангиография сердца и периферических сосудов. Частота возникновения КИН была значительно ниже при использовании изоосмолярного препарата Йодиксанола-320 (290 мОсм/л) в сравнении с низкоосмоляр-ным препаратом Йогексолом-350 (844 мОсм/л) (16).
Однако накопленные данные по использованию изоосмоляр-ных РКС свидетельствуют, что не только осмолярность, а и другие факторы (вязкость, хемотоксич-ность и др.) играют значительную роль в патогенезе КИН, по крайне мере, если осмолярность не превышает 800 мОсм/л [17].
По данным многоцентрового проспективного рандомизированного исследования CARE, выполненного двойным слепым методом, частота КИН (по повышению SCr > 0,5 мг/дл) у пациентов высокого риска при проведении ангиокардиографии или чрескожного коронарного вмешательства не имеет статистической разницы в зависимости от применения Йопамиро-370 или Йодиксанола-320 (4,4% и 6,7% соответственно, p=0,39). Йопа-миро-370 показал значительно меньшее среднее повышение SCr
бота МС Heinrich и соавт., в которой, проанализировав результаты 25 клинических исследований, авторы пришли к следующим выводам: а) при внутривенном пути введения РКС риск развития КИН статистически достоверно не отличается в группах применения изоосмолярного Йодикса-нола по сравнению с другими низкоосмолярными РКС (ОШ 1,08, 95% ДИ: 0,62 - 1,89, p=0,79); б) при внутриартериальном пути введения риск развития КИН достоверно выше при применении Йогексола по сравнению с Йодик-санолом (ОШ 0,45, 95% ДИ: 0,26-0,76, p<0,01); в) при внут-риартериальном пути введения достоверных различий между Йодиксанолом и низкоосмоляр-ными РКС, кроме Йогексола, обнаружено не было (ОШ 0,95, 95% ДИ: 0,5 - 1,78; р = 0,86) [21]. Как уже было отмечено, в патогенезе КИН значительную роль играют вязкость и хемотоксичность.
Вязкость. Вязкость растворов РКС отражает их способность замедлять ток крови и вызывать гипоксию, а также влияет на скорость их внутрисосудисто-го введения. Кроме того, вязкость РКС увеличивается при повышении их концентрации и размера молекулы, но уменьшается при увеличении температуры.
Хемотоксичность. Очевидно, что безопасное контрастное средство должно минимально воздействовать на составные компоненты крови, эндотелий сосудов и капиллярный кровоток, не нарушая снабжения кислородом тканей организма.
В последние годы увеличилось число исследований, посвященных изучению механизмов развития КИН, способов ее профилактики и лечения. Появление новых данных указывает на необходимость их всестороннего внимательного анализа, позволяющего сделать более обоснованные
рекомендации о выборе наиболее безопасного РКС и методике рентгеноконтрастного исследования. К таким новым данным, в первую очередь, относятся сведения о зависимости ухудшения функции почек от способности эритроцитов к деформируемости, которая определяет возможность эритроцитов проходить через капиллярное русло, отдавая кислород тканям [19]. Согласно недавно опубликованным данным, у больных как с сахарным диабетом, так и без него при снижении деформируемости эритроцитов наблюдается ухудшение функции почек. Поэтому влияние РКС на деформируемость (ригидность) мембран эритроцитов может иметь ключевое значение в развитии КИН. При изучении влияния современных РКС с различными физико-химическими свойствами было обнаружено, что влияние РКС на эритроциты зависит не только от их осмо-ляльности, но и от вязкости и их способности непосредственно влиять на мембранные каналы, ответственные за транспорт №+, К+ и С1-. Следовательно, при неф-ропатии следует выбирать низко-осмоляльный препарат, имеющий наибольшее отношение концентрации йода к вязкости [19].
Другой причиной КИН может быть непосредственное взаимодействие РКС с клетками почечных канальцев. Для низко-и изосмоляльных РКС основным фактором их действия на клетки почечных канальцев является не величина осмоляльности их растворов, а характер их непосредственного взаимодействия с биомембранами. У димеров, во-первых, больше сама молекула, что увеличивает время контакта с клеточными мембранами, и, во-вторых, примерно в 2 раза больше гидроксильных групп, которые увеличивают возможность образования водородных связей с макромолекулами [19]. Не слу-
чайно, что димеры сильнее связываются и с другими клетками организма, например, иммунной системы, вызывая в несколько раз чаще отсроченные побочные реакции, чем мономеры [19].
Идеальное контрастное средство должно сочетать высокую диагностическую эффективность и биологическую инертность. Выбранное РКС должно соответствовать высоким стандартам рентгеновских исследований и быть достаточно универсальным в отношении осмолярности, вязкости и концентрации йода - физико-химических свойств, которые связаны между собой и которые зависят от структуры и размера йодсодержащей молекулы. Показатели каждого из этих свойств могут заметно различаться между контрастными средствами. В последнее десятилетие при разработке новых РКС усилия были сосредоточены на поиске оптимальных соотношений указанных свойств. Вследствие их взаимозависимости, изменение одного свойства может привести к изменению другого, которое может быть в ряде случаев неблагоприятным 19]. Например, стремление снизить осмоляр-ность и создать изоосмолярный препарат привело к нежелательному увеличению его вязкости.
Одним из современных РКС, с наилучшей сбалансированностью этих физико-химических свойств является Йопамиро (Вгаеео, Италия) (таблица 2). Благодаря специфической йодированной молекуле, входящей в состав Йопамиро, удалось создать лекарственные формы с различными концентрациями йода при сохранении внутренней сбалансированности низкой ос-молярности и низкой вязкости.
Соотношение содержания йода к вязкости для Йопамиро-370 выше по сравнению с Йопро-мидом-370 (39,4 и 37 соответственно).
Таблица 2
Физико-химические свойста Йопамидола
Форма выпуска Концентрация йода (мг/дл) Осмолярность (мОсмоль/л) Вязкость при 37°С Содержание йода/вязкость
Йопамиро-370 Йопамиро-300 370 300 796 616 9,4 4,7 39,4 63,8
Как неионное контрастное средство, Йопамиро имеет значительные преимущества по сравнению с ионными контрастными средствами, выражающиеся в минимальных изменениях частоты сокращений сердца, артериального давления и параметров ЭКГ. Ос-молярность Йопамиро значительно ниже, чем у ионных контрастных средств и меньше, чем у большинства мономерных неионных контрастных средств, благодаря чему изменения электролитного баланса проявляются в наименьшей степени, что снижает нагрузку на сердце. Кроме того, Йопамиро позволяет использовать высокую концентрацию йода - 370 мг/мл, рекомендуемую для ангиокардиографии, при низкой вязкости. В результате получается отличное качество контрастирования в сочетании с легкостью инъекции. Наилучшей переносимостью обладают неионные РКС с оптимальным сочетанием низкой вязкости, осмоляльности и высокой водо-растворимости. Изоосмолярные РКС, несмотря на отсутствие осмотических эффектов, имеют более высокую вязкость и вследствие этого снижают капиллярный кровоток, вызывают гипоксию в клетках паренхимы почек. Таких эффектов не наблюдается при применении РКС с пониженной вязкостью [19].
В обновленные рекомендации Американской Ассоциации Кардиологов (АСС/АНА) по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ (обновление предыдущих редакций 2004 и 2007 гг.) и рекомендации АСС/АНА/БСА1 по чрескожным коронарным интервенционным вмешательствам (обновление предыдущих редакций 2005 и 2007 гг.) указывается, что рекомендованный выбор контрастного препарата для коронарной ангиографии должен включать как изоосмолярные контрастные вещества, так и низ-коосмолярные (такие как Йопа-миро), кроме Йоксаглата (Гекса-брикс) и Йогексола (Омнипак) [20].
Основываясь на данных литературы, можно утверждать, что
within 48 h of interventional coronary procedures in patients with preexistent chronic renal insufficiency / L. Gruberg, G.S. Mintz, R. Mehran et al. //J. Am. Col. Cardiol. - 2000. -Vol. 36 36. - P. 1542-1548.
12. The impact of renal insufficiency on clinical outcomes in patients undergoing percutaneous coronary interventions. / P. Best, R. Lennon, H.H. Ting et al. //J. Am. Colll Cardiol. -2002. - Vol. 39. - P. 1113-1119.
13. Nephropathy of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients: A randomized trial. / M. Rudnick, S. Goldfarb, L. Wexler et al. // Kidney Int. - 1995. - Vol. 47. - P. 254-261.
14. A randomized comparison of nephrotoxicity of iopamidol and diatrizoate in high risk patients undergoing cardiac angiography / C. Taliercio, R.E. Vlietstra, D.M. Ils-trup et al. //J. Am. Coll. Cardiol. -1991. - Vol. 17. -P. 384-390.
15. Barrett, B., Carlisle, E.J.: Meta-analysis of the relative nephrotoxici-ty of high- and low-osmolality iodi-nated contrast media // Radiology. -1993. - Vol. 188. - P. 171-178.
16. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography / P. Aspelin, P. Aubry, S. Fransson etal. // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol. 348. - P. 491-499.
17. Solomon R.J. The role of osmolality in incidence of contrast-induced nephropathy: a systematic review of angiographic contrast media in high risk patients // Kidney Int. -2005. - Vol. 68; 68. - P. 2256-2263.
18. Solomon R.J., Doucet S., Sltarma S.K., Cardiac Angiography in Renally Impaired Patients (CARE) study: a randomized double-blind trial of contrast-induced nephropa-thy in patients with chronic kidney disease // Circulation. - 2007. -Vol. 115. - P. 3189-3196.
19. Современные РКС и нефропатия: как снизить риск развития почечной недостаточности?/Г.Г. Кар-мазановский, Ю.Д. Поляев, А.Л. Юдин, Н.Л. Шимановский // Медицинская Визуализация. -2007, №1.
20. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction / F. G. Kushner, M. Hand, S.C. Smith // Circulation. - 2009. - Vol. 120. -P. 2271-2306.
20. Contrast-induced nephropathy and long-term adverse events: cause and effect?/ R.J. Solomon, R. Mehran, M.K. Natarajan et al.// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 4. -P. 1162-1169.
21. Nephrotoxicity of iso-osmolar iodixanol compared with nonionic low-osmolar contrast media: meta-analysis of randomized controlled trials. /M.C. Heinrich, L. Hoe-berle, V. Muller et al. // Radiology. - 2009. - Vol. 250, № 1. -P. 68-86.
Поступила 08.06.2011 Вестник рентгенологии и радиологии № 3, 2011
контрастирование с помощью Йопамиро следует считать надежным, высокоэффективным и безопасным методом визуализации сердечно-сосудистой патологии, мальформаций, опухолей, пороков развития и других заболеваний. Кроме того, использование Йопамиро позволяет с успехом проводить рентгеноэн-доваскулярные вмешательства, помогая решать многие клинические проблемы, связанные с патологией внутренних органов.
Литература
1. Шамхалова М.Ш., Зайцева Н.В., Шестаков М.В. Контрастинду-цированная нефропатия у больных сахарным диабетом // Трудный пациент. - 2007. - № 4.
2. Morcos, S., Thomsen, H.S., Webb, jaw, and members of the contrast media safety commit-tee of the european society of urogenital radiology (ESUR): Contrast media induced nephrotoxic-ity: A consensus report // Eur. Radiol. - 1999. -Vol. 9. - P. 1602-1613.
3. Thomsen, H, Morcos, S: Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) Guide-lines//Br. J. Radiol. - 2003. -Vol. 76. - P. 513-518.
4. Thomsen, H.: Guidelines for contrast media from the European Society of Urogenital Radiology// Am.J. R. -2003. - Vol. 81. - P. 1463-1471.
5. McCullough, P., Sandberg, K.A.: Epidemiology of contrast-induced nephropathy. // Rev. Cardiovasc. Med. - 2003. - Vol. 4, (Suppl. 5.) -P S3-S9.
6. Acute renal failure after coronary intervention: Incidence, risk factors, and relationship to mortality / P. McCullough, R. Wolyn, L.L. Rocher et al. //Am.J. Med. - 1997. -Vol. 103.- P. 368-375.
7. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percu-tane-ous coronary intervention / C. Rihal, S.C. Textor, D.E. Grill et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. -P. 2259-2264.
8. Murphy, S., Barrett, B.J., Parfrey, P.S.: Contrast nephropathy //J. Am. Soc. Nephrol. - 2000. - Vol. 11. -P. 117-182.
9. Gutierrez, N., Diaz, A., Timmis, G.C. Determinants of serum creatinine trajectory in acute contrast nephropathy // J. Interv. Cardiol. -2002. - Vol. 15. - P. 349-354.
10. Levy, E., Viscoli, C.M., Horwitz, R.I.: The effect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis // JAMA. - 1996. - Vol. 275. -P. 1489-1494.
11. The prognostic implications of further renal function deterioration
