CC BY
149
ПРОГРАММА НЕПРЕРЫВНОГО ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ISSN 1561-6274. Нефрология. 2007. Том 11. №3. ОБРАЗОВАНИЯ ПО НЕФРОЛОГИИ
© И.Г.Каюков, А.В.Смирнов, В.А.Добронравов, 2007 УДК 616.61-02:616-073.75
И.Г. Каюков, A.B. Смирнов, В.А. Добронравов РЕНТГЕНОКОНТРАСТНАЯ НЕФРОПАТИЯ
I.G. Kayukov, A.V. Smirnov, V.A. Dobronravov RADIOCONTRAST NEPHROPATHY
Кафедра нефрологии и диализа, кафедра пропедевтики внутренних болезней, Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
Ключевые слова: рентгеновские контрасты, почки, острая почечная недостаточность. Key words: radiocontrasts, kidneys, acute renal failure.
Под рентгеноконтрастной (РКП) или контрас-тиндуцированнной нефропатией (КИП) понимается нарастание концентрации креатинина в сыворотке крови (Бег) более чем на 25% от исходного уровня или более чем на 0,5 мг/дл (44,2 мкмоль/л) в течение 48 часов после выполнения рентгеноконт-растного исследования при отсутствии других причин, которые могут привести к повышению Бег. При этом у 80% пациентов с РКП нарастание уровня креатинина происходит в первые сутки после введения контраста [1-3].
Пекоторые авторы, определяя понятие РКП, пролонгируют срок регистрации нарастания концентрации сывороточного креатинина до трех суток после введения рентгеновского контраста.
Тем не менее, в ряде случаев РКП может приводить к крайне тяжелым последствиям (см. ниже). В связи с различиями в отношении прогноза, на наш взгляд, все случаи РКП целесообразно подразделять на проявляющиеся:
• неолигоурической (только транзиторное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и/или преходящее снижение СКФ) острой почечной недостаточностью (ОПП);
• олигоурической ОПП, не потребовавшей заместительной почечной терапии;
• олигоурической ОПП, потребовавшей заместительной почечной терапии.
Механизмы нефротоксического влияния йодсо-держащих рентгеноконтрастных средств (РКС) известны далеко не полностью [1-4].
Предполагают, что в негативном воздействии рентгеновских контрастов на почки имеет значение ряд факторов: прямое токсическое действие рентгеновских контрастов на клетки почечных канальцев, изменения почечной гемодинамики при
введении РКС и исходное состояние объемного статуса организма (гиповолемия).
Прямое токсическое действие рентгеновских контрастов, возможно, отчасти связано с высокой осмолярностью большинства рентгенокон-трастных препаратов. При этом надо учитывать, что современные контрасты свободно фильтруются в гломерулярных капиллярах, но почти не сек-ретируются и не реабсорбируются в почечных канальцах (хотя небольшой объем транстубуляр-ного транспорта, по-видимому, у некоторых РКС есть). Поэтому концентрация рентгеновского контраста в моче может в 50-100 раз превышать его концентрацию в плазме крови. Все это, помноженное на высокую осмолярность некоторых контрастов, создает мощный эффект осмотической токсичности (отток интрацеллюлярной жидкости во внешнюю среду с повреждением структур цитос-келета и мембран или, попросту говоря, необратимое сморщивание клеток). Клетки почек лучше адаптируются к изменениям тоничности внеклеточной жидкости, чем клетки других органов или тканей. По это, прежде всего, относится к клеткам внутреннего мозгового вещества. Поэтому в условиях осмотической перегрузки вероятность повреждений клеток других отделов почек достаточно велика.
Отмеченная выше возможность транстубуляр-ного транспорта некоторых РКС, например, каналь-цевая секреция йогексола в почках крыс, может создать дополнительные предпосылки для развития повреждений почек. В этой ситуации активный транспорт контрастного препарата увеличивает расход энергии, что может спровоцировать развитие кислородного истощения и в условиях осмотической перегрузки усугубить нежелательные ге-
модинамические последствия применения РКС (см. ниже).
В экспериментальных исследованиях также показано, что на фоне введения РКС увеличивается продукция свободныгх радикалов кислорода и снижение активности систем антиок-сидантной защиты1, что, естественно сопровождается цитотоксическими эффектами. Предполагается, что данное звено патогенеза отчасти может блокироваться назначением препаратов с антиоксидантными свойствами (АЦЦ, аскорбиновая кислота - см. ниже).
Изменения почечной гемодинамики при РКН. В первое время после введения контраста (2-3 ч) наблюдается кратковременное нарастание почечного кровотока и СКФ. Причины данного явления не совсем понятны. Скорее всего, их можно связать с подавлением механизма канальце-клу-бочковой обратной связи на фоне резкого повышения осмолярности тубулярной жидкости, притекающей к области macula densa. Кратковременная фаза почечной вазодилатации сменяется продолжительным периодом ренальной вазоконстрикции, что, собственно, и определяет развитие РКН. Причины данного явления также выяснены не окончательно, но в этом периоде наблюдается повышение активности почечных вазоконстрикторов: ва-зопрессина, ангиотензина II, эндотелина, аденозина и др. и уменьшение вазодилатации, опосредованной простагландинами и оксидом азота. Все вместе, естественно, ведет к нарастанию констрикции почечных сосудов, которая усиливается на фоне состояний, связанныгх с уменьшением эффективного объема внеклеточной жидкости (застойная сердечная недостаточность и др.). Дальнейший механизм повреждения почек при РКН, скорее всего, не отличается от свойственного любому варианту острого тубулярного некроза ишемической этиологии. При этом наблюдается: усиление апоптоза клеток канальцевого эпителия, нарушение состояния молекул адгезии, слущива-ние тубулярных клеток в просвет канальца и последующее там их «склеивание». Далее возникает обструкция канальцев и утечка тубулярной жидкости через их «облысевшие» участки и, в конечном итоге, резкое снижение фильтрационной способности почек.
Кроме того, почечная вазоконстрикция на фоне введения РКС сопровождается преимущественным нарастанием тонуса эфферентной артериолы, что, естественно, снижает кровоток в перигломе-рулярных капиллярах и приводит к наиболее выраженной ишемии наружной медуллы. Принято считать, что структуры, расположенные именно в этой
анатомической зоне почек, подвергаются наибольшим повреждениям при РКН.
Предполагают также, что в развитии медуллярной ишемии определенную роль может сыграть повышение вязкости крови на фоне введения РКС, замедляющее кровоток в постгломерулярных сосудах, имеющих очень малый диаметр.
В настоящее время в мире наблюдается непрерывный рост числа рентгеноконтрастных процедур, связанный, прежде всего, с бурным развитием сосудистой хирургии. Сами процедуры становятся все сложнее, что нередко сопровождается увеличением объема вводимых рентгеновских контрастов. Нарастает и число больных с наличием факторов риска, которым проводятся рентгенокон-трастные исследования.
На начало нынешнего столетия только в США выполнялось более одного миллиона рентгенокон-трастных процедур в год. При этом частота РКН, по некоторым данным, превышала сто пятьдесят тысяч в год. В тех же США РКН считается третьей по частоте причиной внутрибольничной ОПН. В общей популяции госпитализированных пациентов частота РКН варьирует от 1 до 6%, тогда как при наличии серьезных факторов риска (см. ниже) РКН может развиваться более, чем в 50 % случаев. По другим данным, у людей с нормальной функцией почек РКН также развивается редко (0-5%), тогда как у пациентов с сахарным диабетом (СД) и умеренным снижением почечной функции ее частота составляет 9-40%, а у больных со значительной выраженностью почечной дисфункции достигает 50-90% [5,6].
К счастью, тяжелые случаи РКН, сопровождающиеся выраженной ОПН, в том числе требующей проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ), все же встречаются довольно редко (табл. 1). Однако в этих случаях внутрибольнич-ная летальность очень высока (см. табл. 1).
Еще одним важным моментом считается то, что развитие РКН, даже не сопровождающееся выраженной ОПН, может ассоциироваться с ухуд-
Таблица 1
Частота РКН, требующей проведения гемодиализа
Автор Год Число больных Частота диализа, % Летальность у больных на диализе,%
McCullough 1997 3695 0,5 37,0
Gruberg 2000 12054 0,4 25,5
Levi 1996 16248 1,1 34,0
Rialp 1996 1087 5,9 71,5
Andersson 1993 2009 1,2 44,0
Chretow 1997 43642 1,1 63,7
Joachimsson 1989 5181 1,4 57,0
шением отдаленного прогноза. Папример, четырехлетняя выживаемость у пациентов после корона-роангиопластики, перенесших и не перенесших РКП (нарастание Бег > 44,2 мкмоль/л после процедуры) оказалась достоверно меньше, по сравнению с теми, у которых этого не наблюдалось. Двухлетняя выживаемость у лиц с РКП, потребовавшей проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ), не превышает 19%.
Паконец, важным следствием нарастания частоты РКП является то, что она становится серьезной причиной роста затрат на здравоохранение. Папример, даже транзиторное нарастание концентрации сывороточного креатинина, в среднем, вело к увеличению пребывания пациента в отделении интенсивной терапии на три или более дней и общего койко-дня на четверо или боле суток.
С позиций современной превентивной нефрологии профилактические меры занимают основное место в предупреждении негативных последствий применения йодсодержащих рентгеновских контрастов [7-10].
Тем не менее, разделение мер по профилактике РКП на «первичные» и «вторичные» условно.
К первичной профилактике можно отнести следующее:
• Проведение рентгеноконтрастной процедуры только по строгим показаниям.
• Выявление и стратификация факторов риска РКП.
• Адекватный выбор объема и вида контрастного вещества.
• По возможности отказ от повторных и множественных рентгеноконтрастных исследований.
• Отмена нефротоксичных препаратов перед рентгеноконтрастым исследованием.
• По возможности использование альтернативных методов визуализации или альтернативных контрастов.
Учет и оценка выраженности факторов риска является краеугольным камнем при выборе мер профилактики РКН.
Факторы риска рентгеноконтрастной нефропа-
тии:
• Паличие заболевания почек (СКФ<60 мл/мин)
• Пожилой возраст (>70 лет)
• Сахарный диабет
• Высокая протеинурия
• Пефротический синдром
• Застойная сердечная недостаточность
• Артериальная гипертензия
• Множественная миелома
• Гиповолемия
• Дегидратация
• Цирроз печени
• Атопическая аллергия, астма
• Сепсис
• Анемия
• Заболевания периферических сосудов
• Гиперурикемия
• Гиперхолестеринемия
• Пефротоксические препараты: ППВС, диуретики, особенно фуросемид, аминогликозиды, амфо-терицин В, циклоспорин, препараты платины, сульфаниламиды, ИАПФ (?)
• Вид контраста, способ введения
• Большой объем контраста
• Гипотония во время процедуры или стойкая гипотензия
• Жировая эмболия во время процедуры
• Множественные процедуры
• Осложнения при предыдущем применении
• Внутриарортальная контрпульсация
Часть критериев, приведенных выше, требует определенных комментариев.
Функциональное состояние почек. По общему мнению, первоначальное состояние функции почки является важнейшим детерминантом последующего развития РКП. Вероятность нарастания выраженности почечной дисфункции после рен-тгеноконтрастного исследования увеличивается практически экспоненциально в зависимости от исходного состояния функции почек. Таким образом, при сниженной функции почек риск развития РКП возрастает многократно. Данное положение подтверждают очень многие исследования, однако они же дают основания считать, что риск развития РКП у больных с нормальной функцией почек до проведения рентгеноконтрасной процедуры крайне низок (см. выше). При этом у таких пациентов практически никогда не развивается тяжелой ОПП, требующей ЗПТ.
При оценке функционального состояния почек в плане прогноза развития РКП в большинстве случаев критическим уровнем нормальной функции органа считается концентрация креатинина в сыворотке крови более 1,5 мг/дл (132,8 мкмоль/л) или значение расчетной СКФ менее 60 мл/мин. Эти критерии не вполне согласуются с действующими в современной нефрологии оценками тяжести почечной дисфункции. Однако их придерживается большинство исследователей данной проблемы. С другой стороны, Европейское общество урогени-тальной радиологии (ЕБиЯ) рекомендует несколько иные показатели: Бег - более 120 мкмоль/л, СКФ - менее 50 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела.
Сахарный диабет. Проведенные исследова-
ния привели к противоречивым результатам в отношении того, является ли это заболевание само по себе независимым фактором риска развития РКН.
В основном принято считать, что наличие СД без нарушения функции почек (см. критерии, приведенные выше) не считается значимым фактором риска развития РКН. В то же время нет сомнений в том, что диагноз СД при наличии диабетической нефропатии со снижением СКФ значительно увеличивает риск дальнейшего ухудшения функции почек после введения рентгенокон-трастных препаратов. По-видимому, пациентов с СД все же следует относить к группе высокого риска, поскольку есть данные о том, что у них уровень летальности при развитии РКН выше, чем у больных без СД.
Множественная миелома. Полагают, что при множественной миеломе на фоне введения рентгеновских контрастов развивается блокада канальцев вследствие преципитации препаратов с белком Тамма-Хорфалла, другими аномальными протеинами и слущенными канальцевыми клетками. При этом слущивание может происходить вследствие ишемии и прямого токсического действия РКС, в том числе за счет их влияния на молекулы адгезии. Тем не менее, при отсутствии дегидратации и других факторов риска РКН при множественной миеломе встречается не столь уж часто (0,6-1,25% случаев). В то же время риск резко возрастает при наличии у больных гиперурикемии, гиперкальцие-
мии, амилоидоза, уменьшения эффективного объема внеклеточной жидкости, болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов, часто встречающихся у пациентов с множественной миеломой. Эти обстоятельства обязательно должны учитываться при выборе тактики обследования таких больных.
Стратификация факторов риска РКН. У всех больных, которым предполагается проведение ренгеноконтрастной процедуры, должна быть оценена степень риска развития РКН.
В настоящее время для этих целей могут быть использованы несколько подходов. Согласно рекомендациям ЕБИЯ, вероятность появления РКН считается высокой при наличии у пациента снижения функции почек (см. выше), сахарного диабета или сочетания любых трех или более обстоятельств, приведенных ниже:
• Возраст более 70 лет
• Сахарный диабет
• Повторные рентгеноконтрастные процедуры
• Застойная сердечная недостаточность
• Цирроз печени
• Нефротический синдром
• Заболевания периферических сосудов
• Диуретики (особенно фуросемид)
• НСПВС, циклоспорин, аминогликозиды, ам-фотеррицин и др.
• Артериальная гипертензия
• Гиперурикемия и гиперхолестеринемия
• Множественная миелома.
Таблица 3
Стратификация риска развития острого снижения функции почек после чрескожного коронарного вмешательства
Фактор риска
Число баллов
Снижение уровня систолического АД<80 мм рт. ст. длительностью
более 1 ч, инотропная поддержка или внутриаортальная
контрпульсация в течение 24 ч после процедуры
Применение внутриаортальной контрпульсации
Сердечная недостаточность ФК (по NYHA),
отек легких в анамнезе или их сочетание
Возраст более 75 лет
Гематокрит менее 39% (мужчины) или менее 36% (женщины)
Сахарный диабет Объем РКС
Scr >133 мкмоль/лили СКФ (по MDRD) 40-60 мл/мин/1,73 м2 20-39 мл/мин/1,73 м2 <20 мл/мин/1,73 м2
5 5
5 4 3 3
3
1 для каждых 100 мл
4
2 4
6
Категория риска Сумма баллов риска Риск увеличения уровней Scr>25% или >0,5 мг/дл (44 мкмоль/л), % Риск диализа, %
Низкий 5 7,5 0,04
Умеренный 6-10 14 0,12
Высокий 11-15 26,1 1,09
Очень высокий 16 57,3 12,6
Таблица 4
Стратификация риска развития острого снижения функции почек (рост Scre> 88,4 мкмоль/л после чрескожного коронарного вмешательства
Фактор риска
Клиренс креатинина <60 мл/мин, Применение внутриаортальной контрпульсации Проведение рентгеноконтрастной процедуры по ургентным показаниям Застойная сердечная недостаточность Гипертензия Сахарный диабет
Заболевания периферических сосудов Объем РКС > 260 мл
Число баллов
Примечание. При сумме баллов < 1 РКН не развивается; при сумме баллов > 9 РКН развивается у 26% больных.
Кроме того, предложены (и продолжают предлагаться) различные оценки степени риска РКП в баллах, например, представленные в табл. 3 и 4.
Вид контраста, доза, путь введения, повторные рентгеноконтрастныге исследования являются существенными факторами риска РКН.
В настоящее время доступны разные рентгеновские контрасты (табл. 5).
Внедренные в медицинскую практику до 1969 г. йодсодержащие органические РКС представляют собой соли, диссоциирующие в водных растворах, что, помимо прочего, увеличивает их осмоляль-ность, которая превышает 1500 мосм/кг П2О. Препараты второй генерации (неионные, низкоосмоляр-ные - см. табл. 5) имеют осмоляльность 600-850 мосм/кг П2О. Паконец, самыми современными рен-тгеноконтрастными средствами являются изоосмо-лярные неионные препараты, практически изотонич-ные плазме крови (осмоляльность ~ 290 мосм/кг П2О). Представителем данного класса рентгеновских контрастов является йодиксанол (визипак).
Помимо этого по химической структуре РКС делятся на мономеры и димеры. К последним из указанных в табл. 5, относятся только йоксоглат и йодиксанол.
Согласно имеющимся свидетельствам в популяциях больных с высоким риском РКН (пациенты с имеющейся почечной недостаточностью или диабетом), как низкоосмолярные, так и изоосмо-лярные контрасты приводят к уменьшению риска развития нефропатии по сравнению с высокоосмо-лярными препаратами.
Более сложным является вопрос о преимуществах изоосмолярных РКС перед низкоосмолярны-ми. Во всяком случае, у лиц с нормальной функцией почек различия в частоте РКН при применении низкоосмолярных контрастов и йодиксанола обнаружено не было. Тем не менее, результаты исследования NEPHRIC показали, что вероятность развития РКН у больных из групп высокого риска при применении йодиксанола в 11 раз меньше, чем при применении йогексола. Дальнейшие разработки, скорее, подтвердили несколько меньшую потенциальную нефротоксичность изоосмолярных РКН перед низкоосмолярными, хотя результаты их были отнюдь не столь впечатляющими, как исследования NEPHRIC. Например, данные, приведенные в одном из недавних метаанализов, показали, что частота встречаемости РКН после применения йодиксанола и низкоосмолярных РКН в общей группе больных составила: 1.4% против 3,5% (p < 0,001); у пациентов с ХБП: 2,8% против 8,4% (p = 0,001), а при сочетании ХБП с СД: 3,5% против 15,5% (p = 0.003). С другой стороны в исследовании CARE, вообще, не было обнаружено значимых преимуществ йодиксанола перед низкоосмолярным контрастом йопамидолом у пациентов из групп высокого риска.
К сожалению, несмотря на более низкую токсичность и лучшую переносимость, неионные контрасты из-за высокой стоимости в России и ряде других стран пока не вытеснили полностью ионные РКС.
Доза контраста коррелирует с частотой нефро-токсичности. При этом средний объем вводимого РКС при диагностической коронарографии составляет примерно 100 мл, при эндоваскулярных опе-
Наиболее распространенные рентгеновские контрасты
Таблица 5
Контраст Осмоляльность Ионный или не ионный Коммерческое название
Диатризоат (амидотризоат) Высокая (1530 мосм/кг Н2О) Ионный Урографин
Верографин
Тразограф
Гипак и др.
Йоксаглат Низкая (580 мосм/кг Н2О) Ионный Гексабрис
Йодиксанол Изо- (290 мосм/кг Н2О) Неионный Визипак
Йогексол Низкая (640 мосм/кг Н2О) Неионный Омнипак
Йопамидол Низкая (616 мосм/кг Н2О) Неионный Йопамиро
Йоверсол Низкая (645 мосм/кг Н2О) Неионный Оптирей
Йопромид Низкая (610 мосм/кг Н2О) Неионный Ультравист
2
ративных вмешательствах на коронарных сосудах может достигать 250-300 мл и более. Однако при введении менее 100 мл контраста осложнения со стороны почек возникают редко. В связи с этим предложены формулы, позволяющие рассчитать объем вводимого контраста в зависимости от состояния функции почек, например:
Объем вводимого контраста = 5х[МТ /
Scr
т /88,4]
По данным одного из исследований, только у двух процентов пациентов, у которых объем вводимого контраста ограничивался рассчитанным, развилась РКН. У больных с неконтролируемым количеством вводимого контраста РКН была отмечена в 26% случаев.
Способ введения РКС тоже имеет немаловажное значение в плане развития РКН. При внутри-артериальном введении препарата это осложнение регистрируется гораздо чаще, чем при внутривенном. Например, Q.A. Rao и J.H. Newhouse привели такие данные: только в 40 (1,3%) из 3081про-анализированых ими публикаций, описаны пациенты, которым контраст вводили внутривенно. Лишь в двух исследованиях с внутривенным введением контраста имелись контрольные группы из больных, не получавших РКС. Частота постконтрастной нефропатии в этих наблюдениях не отличалась существенно от частоты ОПН в контрольных группах [11].
Важно, однако, что вероятность появления РКН при артериальном введении рентгеноконтра-стного препарата не зависит от того, какая сосудистая область исследуется (коронарные сосуды, почки, сосуды конечностей).
Наконец, весьма негативную роль играют повторные рентгеноконтрастные исследования. По возможности не следует проводить повторную рен-тгеноконтрастную процедуру до тех пор, пока концентрация сывороточного креатинина не вернется к исходному уровню. Желательный интервал между исследованиями составляет 2-3 недели, минимальный - 5 суток. Наиболее опасно повторное введение контраста в течение ближайших 48 ч после предыдущего.
Проведение рентгеноконтрастной процедуры на фоне приема представленных выше и других потенциально нефротоксичных лекарственных препаратов значительно увеличивает риски РКН. По общему правилу, нефротоксичныге препараты! должны отменяться как минимум за двое суток перед рентгеноконтрастны м исследованием. Отдельную проблему представляет прием ин-
гибиторов ангиотензин I-превращающего фермента. Этот вопрос более подробно будет рассмотрен далее.
Что касается альтернативных рентгеновских контрастов, то выбор тут невелик. Таким веществом, по сути, является двуокись углерода. Углекислый газ может использоваться в качестве единственной контрастной среды или в сочетании с небольшими дозами йодсодержащих контрастов. Нефротоксичность С02 минимальна или вообще отсутствует, однако применение данного газа в качестве рентгеноконтрастного агента для получения удовлетворительного качества изображения требует наиболее современных технологий (диги-тальная сабтрактационная ангиография). С другой стороны существенным ограничением в использовании двуокиси углерода в рентгеноконтрастных процедурах является ее выраженная нейротоксич-ность, при непосредственном введении в сосуды мозга или при наличии внутрисердечного шунта «справа-налево». Поэтому С02 может применяться только в исследованиях областей, расположенных ниже диафрагмы.
Иногда, хотя далеко не всегда, необходимую информацию можно получить, заменяя рентгено-контрастные исследования другими методами: ультразвуковыми, компьютерной томографией (КТ) -без использования рентгеновских контрастов или магнитно-резонансной томографией (МРТ).
Отдельного внимания заслуживает МРТ. Парамагнитные контрастные агенты, которые обычно вводятся внутривенно, при МРТ играют ту же роль, что и йодсодержащие рентгеновские контрасты при КТ или ангиографии. Большинство МР-контрастов, используемых в клинической практике, представляют собой хелатные соединения тяжелого металла - гадолиния. При этом ренальный путь выведения для данных препаратов является основным. Вопрос о нефротоксичности контрастов на основе гадолиния остается спорным. Результаты ряда исследований показали, что хелаты гадолиния, по крайней мере в низких дозах, не обладают или почти не обладают нефротоксичностью. В то же время данные, полученные в других наблюдениях, в которых высокие дозы МР-контрастов сравнивались с введением йогексола, выявили практически идентичную частоту нефротоксично-сти у пациентов с выраженной почечной дисфункцией (Scr~283 мкмоль/л). С другой стороны, помимо потенциальной нефротоксичности, хелаты гадолиния могут способствовать развитию еще одного крайне неприятного осложнения, т. н. «не-фрогенного системного фиброза (НСФ). Тяжесть данного осложнения оказывается более выражен-
ной у больных, получающих терапию гемодиализом или имеющих исходные значения расчетной СКФ менее 30 мл/мин. В данной связи некоторые авторы рекомендуют у таких больных предпочесть риск РКН при введении йодсодержащих рентгеновских контрастов, использовав весь комплекс профилактических мер, риску нарастания тяжести НСФ при применении препаратов гадолиния. Скорее всего МРТ с использованием контрастов на основе гадолиния, в настоящее время можно рассматривать в качестве альтернативного метода, в основном, у пациентов с аллергией на йодсодер-жащие рентгеновские контрасты.
Подходы к «вторичной» профилактике РКН иногда подразделяют на: имеющие «надежные» доказательства; подходы!, эффективность которых возможна; подходы!, эффективность которыгх сомнительна и перспективные подходыг, требующие подтверждения (по другой градации - методы «с аргументированными клиническими доказательствами», методы с «противоречивыми клиническими доказательствами», методы с «ограниченными клиническими доказательствами»). Подобные классификации представляются нам не вполне приемлемыми, хотя бы потому, что использование того же N-ацетилцистеина (АЦЦ) может относится, как к способам, «имеющим на-дежныге доказательства», так и к методам с «противоречивыми клиническими доказательствами».
Гидратация. По общему мнению, подтвержденному результатами многих исследований, адекватная гидратация остается наиболее надежным методом профилактики РКН. В то же время сведения о способах, объеме и длительности гидратации остаются довольно противоречивыми. При этом используются методы как перорального, так внутривенного введения жидкости. Среди имеющихся рекомендаций существует, например, такая: 0,45% раствор NaCl в/в - 1 мл/кг/ч за 12 ч до проведения рентгеноконтрастной процедуры и 12 ч после (желательно поддерживать уровень диуреза примерно 150 мл/ч).
Другие авторы приводят сведения о преимуществе изотонического (0,9%) раствора хлорида натрия над полуизотоничским (0,45%). Понятно, что на практике реализовать схемы с инфузией изотонического или полуизотонического растворов в течение 24 ч непросто. Поэтому применяют и схемы с меньшей продолжительностью инфузий, например, 3 мл/кг изотонического раствора хлорида натрия за час до процедуры и 1 мл/кг в час в течение 6 ч после процедуры. Учитывая быструю всасываемость жидкости в желудочно-кишечном
тракте, возникает резонный вопрос о проведении пероральной гидратационной профилактики. Тем более, рекомендации ESUR предполагают, что больной должен получать, по крайней мере, 100 мл жидкости перорально или внутривенно каждый час в течение 4 часов до и 24 часов после введения РКС. При высокой температуре окружающей среды введение жидкости, естественно, должно увеличиваться и обеспечивать диурез не менее 1 мл/ мин.
Следует, однако, учитывать, что внутривенный режим гидратации намного более эффективен, чем пероральный. Например, у пациентов, получавших инфузии раствора NaCl (12 ч до и 12 ч после рент-геноконтрастной процедуры; 1 мл/кг/ч), частота РКН составила 4% против 35% у больных, получавших питье per os. В целом, данные о необходимой длительности инфузионной гидратационной профилактики варьируют от 1-12 ч до и 4-24 ч после процедуры. К сожалению, вопрос об оптимальном режиме гидратации в плане профилактики РКН следует признать открытым. Решать его приходится врачу в каждом конкретном случае, опираясь на собственные знания и опыт. По-видимому, чем больше степень риска развития РКН, тем более агрессивной должна быть тактика гидратационной профилактики. Нельзя забывать и том, что массивная гидратация неприемлема в ряде ситуаций, например при состояниях, связанных с задержкой жидкости, в частности при застойной сердечной недостаточности.
Бикарбонат натрия. Некоторые исследования показали определенные преимущества гидра-тационной профилактики с использованием в качестве инфузионной среды растворов бикарбоната натрия. При этом предполагается, что повышение рН тубулярной жидкости приводит к уменьшению содержания активных радикалов кислорода и таким образом уменьшает степень повреждения ка-нальцевых клеток. В одном из исследований было показано, что применение раствора бикарбоната натрия (154 мэкв/л) в течение 1 ч до рентгеноконт-растной процедуры (3,0 мл/кг массы тела в час) и 3 ч после исследования (1,0 мл/кг массы тела в час) достоверно снижает риск развития РКН по сравнению с аналогичным режимом назначения хлорида натрия (1,7 и 13,6%, p=0,02; соответственно).
N-ацетилцистеин. После гидратационной профилактики, применение АЦЦ является, наверное, вторым по популярности подходом к снижению риска РКН. При этом исходят из предположений, о том, что он оказывает вазодилататорный эффект на сосуды почек и обладает свойствами антиок-сиданта.
Число исследований целесообразности применения этого препарата в плане профилактики РКП, наверное, превосходит число оценок эффективности всех остальных подходов вместе взятых. Кроме того, в литературе до настоящего времени продолжается энергичная дискуссия о смысле применения АЦЦ для снижения риска РКП. Объем настоящего сообщения не позволяет рассмотреть все эти pro и contra. Поэтому отметим только, что в одном из недавних подробных обзоров были детально проанализированы сведения об итогах применения АЦЦ для профилактики РКП, накопленные к 2005 г. Авторы пришли к заключению о том, что, несмотря на имеющиеся контраргументы, в настоящее время АЦЦ скорее всего будет продолжать использоваться по этим показаниям, хотя бы потому, что он дешев и относительно безопасен в низких дозах. В то же время они полагают (с чем мы полностью согласны), что клиницисты должны быть предупреждены о неопределенности эффективности этого препарата. Применяется или нет АЦЦ любым путем, для профилактики РКП должны использоваться и другие подходы: гидратация изотоническим раствором или раствором бикарбоната, отказ от потенциально нефротоксичных препаратов и минимизация объема ренгеноконтра-стного вещества.
Такая точка зрения, практически, нашла подтверждение и в одном из недавних метаанализов хотя к моменту подготовки данной лекции (июль 2007 г.) в литературе появились новые свидетельства как за, так и против целесообразности использования АЦЦ в качестве средства профилактики РКП.
Одной из проблем при оценке целесообразности использования АЦЦ для профилактики РКП является несогласованность в отношении доз, путей введения и длительности назначения препарата.
В настоящее время используют пероральный, внутривенный и комбинированный пути введения. В последнем случае сочетают внутривенное и пероральное назначение препарата.
При применении АЦЦ per os лекарство обычно назначают в дозах от 200 до 1200 мг 2 раза в сутки в течение 24 ч до и 24 после рентгеноконт-растной процедуры. Наиболее распространенным режимом в настоящее время считается применение per os 600 мг х 2 р. за сутки до вы1-полнения и в первыге сутки после введения РКС.
Перспективы внутривенного введения АЦЦ в настоящее время интенсивно изучаются. Вопрос о дозах, вводимых внутривенно, остается открытым. В литературе описаны, например, такие варианты: болюсом 600 мг перед и по 600 мг внутрь
дважды в сутки в течение 48 часов - общая доза 3000 мг; 1200 мг внутривенным болюсом с последующим пероральным приемом по 1200 мг дважды в сутки в те же сроки - общая доза 6000 мг; в/ в в дозе 150 мг/кг в течение 5 ч перед вмешательством и 50 мг/кг не менее 4 ч после вмешательства; болюсом (или 150 мг/кг за 30 мин до вмешательства в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия) и 12,5 мг/кг/ч в течение последующих 24 часов (или 50 мг/кг в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 4 ч). 0брат-ный вариант - АЦЦ сначала назначается перораль-но (1200 мг 2 р/сут перед вмешательством), а затем внутривенно (600 мг 2 р в сутки после операции).
Тем не менее, внутривенное введение высоких доз АЦЦ может ассоциироваться с развитием тяжелыгх анафилактоидныгх реакций. Поэтому ряд существующих современных рекомендаций не предусматривает рутинного использования внутривенного введения АЦЦ в качестве профилактики РКН. По нашему мнению, в/в назначение АЦЦ в умеренныгх дозах (600 мг) перед исследованием целесообразно при необходимости проведения рентгеноконтрастной процедуры! по ургентныш показаниям.
Тем не менее, стоит иметь в виду, что если АЦЦ и эффективен для снижения риска РКН, то его ренопротекторное действие доза-зависимо. Кроме того, есть основания полагать, что этот препарат не дает существенного эффекта при введении больших объемов контраста (> 140 мл).
Антагонисты1 аденозина (теофиллин и ами-нофиллин). Активации эндогенного аденозина в патогенез РКН придают отдельное значение. Считается, что под его влиянием усиливается почечная вазоконстрикция (в большей степени выносящих артериол), что, в целом, ведет к уменьшению почечного кровотока и перфузионного давления. Тем не менее, исследования эффективности тео-филлина или аминофиллина в плане профилактики РКН дали противоречивые результаты. Как и во многих предыдущих случаях остается не решенным вопрос о дозах и способах введения этих средств. В частности, предложены следующие схемы назначения метилксантинов:
• Теофиллин (per os) 200 мг 2 раза в сутки за 24 ч до процедуры и по той же схеме в течение 48 ч после процедуры
• 200 мг теофиллина/70 кг массы тела в виде в/в инфузии за 30 мин до процедуры
• 200 мг аминофиллина в/в до введения контраста.
Хотя результаты некоторых последних исследований указывают на то, что теофиллин в плане
профилактики РКП даже может превосходить АЦЦ, в настоящее время в практике от использования антагонистов аденозина с этой целью пока следует воздержаться.
Допамин и фенолдопам. Принято считать, что в низких («почечных») дозах (1-3 мкг/кг массы тела в минуту) допамин стимулирует два типа допаминэргических рецепторов: и Б2. При этом активация Б2-рецепторов приводит к вазоконстрик-ции, а _ увеличивает почечный кровоток и на-трийурез. В «почечных» дозах, как полагают, допамин преимущественно стимулирует Б^рецеп-торы. Поэтому предполагаемая способность данного препарата в низких дозах вызывать почечную вазодилатацию широко использовалась и продолжает использоваться в попытках восстановления функции почек при разных вариантах ОПП. Эти же особенности действия допа-мина навели на мысль об его применении в профилактике РКП. Песмотря на отдельные исключения, в целом такие попытки оказались неудачными. В настоящее время существует практически полное согласие в том, что применение допа-мина не дает существенного нефропротектор-ного эффекта при проведении рентгеноконт-растныгх процедур.
Кроме того, есть серьезные сомнения в том, что в «почечных» дозах допамин вообще может, оказывать какое-либо влияние на тонус ренальных сосудов. Паконец, серьезным ограничением в его использовании у пациентов с ИБС (одна из основных групп больных, которым проводятся рентге-ноконтрастыные исследования) может считаться потенциальное аритмогенное действие препарата.
Фенолдопам является селективным агонистом Б^рецепторов. Под его влиянием происходит ди-латация периферических, мезентериальных и почечных артерий. При этом, в почках фенолдопам, по-видимому, в большей степени увеличивает медуллярный кровоток. Экспериментальные исследования на собаках с контраст- индуцированной нефропатией навели на мысль о том, что стимуляция Б^рецепторов обладает нефропротекторным действием, тогда как блокада этих же рецепторов усугубляет снижение почечного кровотока и СКФ после введения РКС. Первые результаты исследований у людей дали, казалось бы, позитивные данные в плане целесообразности использования этого препарата для профилактики РКП. Однако в большинстве более поздних проспективных рандомизированных исследований такой эффект фенол-допама подтверждения не нашел.
Серьезным препятствием использования фе-нолдопама для профилактики РКП является его
способность вызывать гипотензию. В одной недавно опубликованной работе сравнивали внутривенное и интраренальное (в почечную артерию) введение фенолдопама. В последнем случае отмечено меньшее снижение СКФ и системного артериального давления. Вопрос о том, насколько такая технология может найти практическое применение, остается открытым.
Некоторые авторитетные специалисты считают, что использование фенолдопама в стратегии профилактики РКН не имеет существенны х перспектив.
Диуретики. Роль форсирования диуреза на фоне гидратации в плане снижения степени риска развития РКН изучалась в основном при использовании петлевого диуретика - фуросемида и осмотического - маннитола. Результаты некоторых разработок навели на мысль о перспективности данного подхода в смысле профилактики РКН. Однако при исследовании 78 пациентов, подвергшихся ангиографии сердца, было обнаружено, что частота РКН у больных, получавших только ин-фузии полуизотонического раствора №С1, составила - 11%, получавших солевой раствор вместе с маннитолом - 28%, получавшим солевой раствор вместе с фуросемидом - 40%. При этом только частота развития РКН у больных, получавших фуросемид, достоверно превышала значения этого показателя у пациентов, которым назначались инфузии маннитола В другой работе было обследовано 98 больных получавших в/в гидратацию, фуросемид, низкие дозы допамина или маннитол. Достоверной разницы между группами в частоте снижения функции почек через 48 ч после введения контраста обнаружено не было. Таким образом, маннитол, по крайней мере, не дает дополнительного позитивного эффекта в плане профилактики РКН, а фуросемид, по-видимому, даже может способствовать ее развитию.
Аскорбиновая кислота. Антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты также навели на мысль о целесообразности ее применения для снижения риска развития РКН. При обследовании 231 больного с уровнем Scr>1,2 мг/дл (106 мкмоль/л), подвергнутого чрескожным кардиоинтервенцион-ным вмешательствам, было найдено, что перораль-ный прием аскорбиновой кислоты (3,0 г за 2 ч до процедуры, 2,0 г на ночь после исследования и 2,0 г на следующее утро), действительно, ассоциируется с небольшим, но статистически достоверным снижением вероятности развития РКН.
С другой стороны, результаты исследования REMEDIAL показали, что дополнение профилактических мер (солевой раствор плюс АЦЦ) аскор-
биновой кислотой не приводит к существенному снижению вероятности развития РКП и оба этих подхода в равной степени по эффективности значительно уступают комбинированному назначению бикарбоната натрия и АЦЦ [12].
Доступность и дешевизна аскорбиновой кислоты делают ее профилактическое использование у пациентов, подвергающихся рентгеноконтрастным исследованиям весьма привлекательным. В то же время эффективность данного подхода должна быть проверена в мультицентровых контролируемых исследованиях.
Инигибиторы АПФ. Ингибиторы АПФ являются одной из наиболее спорных групп лекарственных препаратов, предлагаемых для профилактики РКП. Большинство исследователей придерживается точки зрения о том, что данные лекарства не только не снижают, но даже увеличивают риск постконтрастной нефропатии. С другой стороны в одной из разработок, авторы которой предположили, что в патогенезе развития РКП активация РАС играет очень важную роль, было найдено, что назначение каптоприла перед рентгеноконтрасной процедурой может снижать частоту РКП. Песмот-ря на то, что последние данные представляют несомненный интерес, они требуют подтверждения. В настоящее время использовать ингибиторы АПФ с целью профилактики РКНрекомендовать нельзя. Правильнее отменить данные средства перед проведением рентгеноконтрастного исследования.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК). Применение БКК с целью профилактики РКП не менее сложный вопрос, чем использование ингибиторов АПФ. БКК в целом в большей степени снижают тонус приносящей артериолы, чем выносящей, что особенно характерно для для ди-гидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (недигидропиридиновые БКК в определенной мере уменьшают тонус и эфферентной артериолы, в чем их действие сближается с гемодинамическим эффектом ИАПФ). При повышенном уровне системного артериального давления данный эффект ди-гидропиридинов приводит к усугублению интраг-ломерулярной гипертензии со всеми вытекающими отсюда отрицательными последствиями.
В плане профилактики РКП в основном изучались дигидропиридины с разной длительностью действия. Результаты данных исследований оказались неоднозначными, но, в частности, было найдено, что назначение фелодипина (10 мг за 4 ч до процедуры на фоне адекватной гидратации) ассоциируется с большим приростом Scr, по сравнению с плацебо). Так или иначе, данные, имеющиеся на
сегодняшний момент, не позволяют рекомендовать БКК в качестве средств профилактики РКН.
Статины помимо гиполипидемического действия могут улучшать растяжимость артерий (за счет влияния на эндотелий-зависимую вазодила-тацию) и снижать выраженность воспалительного и оксидативного стрессов. Результаты опубликованного к настоящему времени ретроспективного исследования позволили предположить, что применение этих препаратов, действительно, может снизить частоту развития РКН. Однако перспективы,I применения ингибиторов ГМГ-Ко-А-редук-тазы1, непосредственно, как препаратов, профилактирующих развитие РКН, нуждаются в дальнейшем изучении.
Другие лекарственныге средства. В качестве лекарственных препаратов, способствующих снижению риска РКН, в клинических и экспериментальных исследованиях в последние годы изучаются атриальный натрийуретический пептид (ана-ритид), антагонисты эндотелина, простагландин Е1, Е-аргинин, эритропоэтин. Судить о перспективах этих подходов придется в будущем.
Превентивныш гемодиализ или гемофильт-рация в профилактике РКН. Рентгеновские контрасты хорошо выводятся при гемодиализе, что послужило основой для использования данной процедуры в плане профилактики РКН. Тем не менее, проведенные исследования дали неоднозначные результаты. В частности, было показано, что гемодиализ может даже ухудшить состояние почек у пациентов после рентгеноконтрастного исследования вследствие усугубления гиповолемии, и, соответственно, ишемии почек. Ограниченное число исследований, в основном проведенных итальянскими специалистами, позволило предположить, что применение гемофильтрации до и после рент-геноконтрастной процедуры у пациентов с высокой степенью риска РКН (Бсг>4,0 мг/дл) в плане профилактики дальнейшего ухудшения функции почек более эффективно, чем применение солевых растворов или гемодиализа. Роль методов экстракорпорального очищения крови для профилактики РКН требует дальнейшего изучения, и они едва ли могут быгть рекомендованыг в рутинную клиническую практику.
В практической деятельности важное место в профилактике РКН занимает предотвращение аллергических последствий введения рентгеновских контрастов. Атопические реакции, индуцируемые РКС, обусловлены высвобождением гистамина и других медиаторов. Они встречаются чаще у пациентов, склонных к аллергическим забо-
леваниям, и представляют одну из основных опасностей при клиническом использовании РКС. Хе-мотоксические эффекты рентгеновских контрастов наблюдаются практически всегда и частично объясняются осмотической активностью РКС, их липо-фильностью, электрическим зарядом, способностью взаимодействовать с биомакромолекулами и др.
Для уменьшения риска развития анафилакто-идных реакций следует применять премедикацию (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, адреномиметики и др.).
В частности, существует следующая схема:
• За 12 часов до проведения рентгеноконтраст-ной процедуры назначить 40 мг преднизона или 32 мг метилпреднизолона рег os
• За 2 ч до процедуры вновь назначить 40 мг преднизона или 32 мг метилпреднизолона и 300 мг циметидина или 150 мг ранитидина per os
• Непосредственно перед процедурой ввести внутривенно 50 мг дифенгидрамина (димедрол, бенадрил). В качестве альтернативы может использоваться пероральное назначение дифенгидра-мина в той же дозе за 2 ч до исследования.
С другой стороны, в нашей практике хороший клинический эффект доказала другая простая схема профилактики анафилактоидных реакций при использовании РКС. Непосредственно перед введением йодсодержащего рентгеновского контраста пациенту внутривенно болюсом вводятся:
• преднизолон 30-60 мг (или эквивалентная доза любого другого препарата глюкокортикоидных гормонов),
• 20-40 мг хлоропирамина (супрастин) - 1,0-2,0 мл,
• или 2 мг клемастина (тавегил) - 2,0 мл,
• 10 мл 10% р-ра глюконата кальция.
Премедикация по данной схеме почти всегда
позволяет избежать нежелательных аллергических реакций после введения РКС.
Рентгеноконтрастны е процедуры , особенно связанны е с внутриартериальны м введением контраста у представителей групп вы сокого риска РКН, должны проводиться только в стационаре.
Специфического лечения РКН как таковой не существует. Основной упор переносится на меры профилактики (см. выше). В подавляющем большинстве случаев транзиторное нарастание Scr или снижение СКФ разрешается самопроизвольно и требует только наблюдения за состоянием почечной функции.
Тяжелые случаи РКН, приведшие к развитию олигоурической ОПН, лечатся по общим принципам терапии острой почечной недостаточности, в том числе с использованием методов заместительной почечной терапии. Показания к началу ЗПТ в
данной ситуации не отличаются от показаний при других вариантах ОПН. При этом пациенты с олигоурической ОПН, возникшей вследствие введения РКС, должны находиться либо в отделениях интенсивной терапии, либо в специализированных нефрологических центрах, обладающих возможностями для проведения ЗПТ при ОПН. Соответствующим образом ведение таких больных должно осуществляться реаниматологами или нефрологами, владеющими методами эфферентной почечной терапии. При необходимости, в качестве консультантов должны привлекаться специалисты по профилю основной патологии, способствовавшей развитию РКН: кардиологи, диабетологи, сосудистые хирурги и др.
Больные, перенесшие транзиторное нарастание (более 25% от исходного уровня) сывороточного креатинина после рентгеноконтрастных вмешательств, подлежат наблюдению врачами общей практики. Каких-либо общепринятых рекомендаций по контролю за состоянием функции почек у таких пациентов не существует. Мы полагаем, что в данной ситуации должно проводиться измерение Scr через один, три, шесть и двенадцать месяцев после выписки пациента, дополненное вычислением одного из « расчетных» значений СКФ. Тенденция к нарастанию концентрации сывороточного кре-атинина или снижения уровня СКФ должна служить основанием для консультации нефролога. Тактика последующего наблюдения за пациентами с тяжелыми вариантами РКН (олигурическая ОПН и ОПН, потребовавшая ЗПТ) индивидуальна. В случае необходимости длительного применения ЗПТ, при удовлетворительном общем состоянии пациент может находиться на амбулаторном диализе.
Следует подчеркнуть, что пациент, которому планируется рентгеноконтрастное исследование, должен быть информирован о возможных негативных последствиях этой процедуры. Ему также должна быть предоставлена информация о наличии и степени факторов риска, имеющихся у него лично. Кроме того больного следует предупредить о недостатках или преимуществах разных видов рентгеновских контрастов, имеющихся в настоящее время на рынке.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Волгина ГВ. Контраст-индуцированная нефропатия: патогенез, факторы риска, стратегия профилактики (часть
I). Нефрология и диализ 2006; 8(1): 69-77
2. Волгина ГВ. Контраст-индуцированная нефропатия: патогенез, факторы риска, стратегия профилактики (часть
II). Нефрология и диализ 2006; 8(2): 176-183
3. Bartholomew BA, Harjai KJ, Dukkipati S et al. Impact of nephropathy after percutaneous coronary intervention and a method for risk stratification. Am J Cardiol 2004; 93(12):1515-1519
4. Bailey SR. Past and present attempts to prevent radiocontrast nephropathy. Rev Cardiovasc Med 2001; 2 [suppl 1]: S14-S20
5. McCullough PA, Sandberg KR. Epidemiology of contrast-induced nephropathy. Rev Cardiovasc Med 2003; 4 [suppl 5]: S3-S9
6. Mehran R, Ashby DT. Radiocontrast-induced acute renal failure: Allocations and outcomes. Rev Cardiovasc Med 2001; 2 [suppl 1]: S9-S13
7. Cox CD, Tsikouris JP. Preventing contrast nephropathy: What is the best strategy? A Review of the literature. J Clin Pharmacol 2004; 44: 327-337
8. Huber W, Eckel F, Hennig M et al. Prophylaxis of contrast material-induced nephropathy in patients in intensive care: Acetylcysteine, Theophylline, or both? A randomized study. Radiology 2006; 239: 793-804
9. Pannu N, Wiebe N, Tonelli M. Prophylaxis strategies for contrast-induced nephropathy. JAMA 2006; 295 (23): 2765-2779
10. Yoshinori I, Takahisa Y, Toshiaki S, Ryozo O. Clinical and experimental evidence for prevention of acute renal failure induced by radiographic contrast media. J Pharmacol Sci 2005; 97:473-488
11. Rao QA, Newhouse JH. Risk of nephropathy after intravenous administration of contrast material: a critical literature analysis. Radiology 2006; 239(2):392-397
12. Briguori C, Airoldi F, D'Andrea D et al. Renal insufficiency following contrast media administration trial (REMEDIAL): a randomized comparison of 3 preventive strategies. Circulation 2007;115(10):1211-1217
Поступила в редакцию 17.05. 2007 г.
Принята в печать 22.06.2007 г.
