CC BY
19Больные «группы риска» при введении препаратов йода и гадолиния с целью проведения диагностического клинического исследования
Наполов Ю. К.1, Коробкова И. З.2, Масленников М. А.2
1ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития 2 ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития, Москва
Risk-group patients due to the administration of iodine and gadolinium preparations for diagnostic clinical study Napolov Yu. K.1, Korobkova I. Z.2, Maslennikov M. A.2
11. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia 2 Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
В статье обсуждается понятие - пациенты «группы риска», у которых повышена вероятность развития побочных реакций немедленного системного типа на контрастные средства, применяемые в клинике при различных методах лучевой диагностики. Анализируется патогенез аллергоидных реакций на рентгеноконтрастные и магнитно-резонансные контрастные средства. На основании этого приводятся патологические состояния и нозологические формы, наличие которых в анамнезе у пациентов до проведения диагностического исследования будет свидетельствовать о повышенном риске развития таких осложнений на введение контрастного препарата.
The paper discusses the concept of risk-group patients who have an increased probability of immediate systemic adverse reactions to contrast agents used clinically in various radiodi-agnostic techniques. It analyzes the pathogenesis of allergoid reactions to X-ray and magnetic resonance, contrast media. On this basis, the authors describe the abnormalities and nosological entities the patients had in their medical history before diagnostic studies will be indicative of the increased risk of these complications to the administration of a contrast agent.
Наибольшую опасность при проведении различных видов лучевой диагностики с искусственным контрастированием представляют побочные реакции (ПР) системного типа, возникающие не позднее 30 минут после введения контрастирующего препарата и характеризующиеся кожными, сердечно-сосудистыми и респираторными нарушениями [1-5]. Исследование механизма ПР необходимо для поиска путей снижения частоты их появления у больных при проведении контрастной диагностики и адекватного лечения появившихся ос-
ложнений. Для направленной профилактики развития ПР необходимо определить больных «группы риска», имеющих большую вероятность развития ПР, чем общая группа пациентов, которым назначена контрастная диагностика. Мы предлагаем дифференцировать больных «группы риска» развития ПР немедленного системного типа на основании проведённых экспериментальных исследований механизмов биологических эффектов контрастных препаратов.
Учитывая связь химической структуры и физико-химических
свойств, мы выделили следующие типы водорастворимых экстрацел-люлярных йодсодержащих рент-геноконтрастных средств (РКС), применяемых для всех видов внутривенной ангио- и урогра-фии и для контрастного усиления при компьютерной томографии: ионные димерные соединения
Ключевые слова:
искусственное контрастирование, побочные реакции, группы риска Index terms: artificial contrasting, adverse reactions, risk groups
с бензольными кольцами, не экранируемыми боковыми радикалами и отношением количества атомов йода к числу ионов равным двум (адипиодон); ионные мономеры с неорганическим катионом, высокой вязкостью и ос-мотичностью, отношением количества атомов йода к числу ионов, равным 1,5 (диатризоаты натрия, метилглюкамина); ионные мономерные соединения с органическим катионом и отношением количества атомов йода к числу ионов равным 1,5 (диа-тризоат Ь-лизина); монокислотные димеры с боковыми радикалами, экранирующими бензольные кольца, отличающиеся высокой липофильностью и отношением количества атомов йода к числу ионов, равным трём (йоксаглат); неионные мономеры с низкой осмотичностью и вязкостью, количеством гидро-ксильных групп равным 4-6 и отношением количества атомов йода к числу растворённых частиц, равным трём (йопромид, йо-гексол); изоосмотичные крови димеры (йодиксанол, йотролан) [6]. Наиболее распространенные магнитно-резонансные контрастные средства (МРКС) для магнитно-резонансной томографии -низкомолекулярные внеклеточные гадолиниевые соединения: линейный гадопентетат димеглю-мина, макроциклический гадоте-рат, линейный неионный гадоди-амид, макроциклический неионный гадобутрол.
В настоящее время лучше всего изучены этиология и патогенез побочных реакций немедленного системного типа, вызываемых РКС. В связи с всё более широким использованием в клинической практике МРКС в литературе стали обсуждать -ся вопросы, связанные с развитием ПР на эти препараты [2,4,6-17].
Считается, что нефротоксич-ность РКС является их органо-специфическим побочным эффектом. Однако в последнее время в литературе появились экспериментальные и клиничес-
1990; выборка из 410 пациентов разных клиник США за период декабрь 1983 - декабрь 1985), различием в регистрации и документации протоколов и отчётов проведения диагностических исследований, использованием различных экспериментальных контролей у добровольцев (плацебо, 0,9% №С1 и др.), количеством внутривенных инъекций за одно диагностическое исследование, наличием или отсутствием факторов риска. При сравнении частоты ПР между КС различных химических групп необходимо использовать равноценные статистические выборки большого объёма.
На показатель частоты ПР влияет время их фиксации. Процент побочных реакций в 1-Ша фазу при введении гадопентето-вой кислоты более чем в два раза ниже, чем в фазу ШЬ-1У: 0,63% (2154 здоровых добровольца и пациента) и 1,47% (13439 пациентов) соответственно. При сравнении инцидентов ПР после инъекции препаратов гадолиния (ШЬ-1У фаза) и после введения РКС, необходимо учитывать, что диагностические дозы различаются по объему инъецируемого раствора. Для РКС он на порядок выше. Необходимо учитывать также количество инъекций. В литературе описан случай, когда у пациента, страдающего рассеянным склерозом, возникла побочная реакция кожного типа в виде крапивницы средней тяжести только после 13-ой инъекции гадопентетовой кислоты (по 0,1 ммоль/кг каждая) [13].
В последнее время в клинике стала применяться комбинированная контрастная диагностика. Препараты гадолиния вместе с РКС используют для проведения дигитальной субтракцион-ной ангиографии [19]. Сочетание препаратов галактозы с йопроми-дом (дуктография) более информативно при выявлении внутри-протоковых кист и дуктоэктазии молочных желез (дуктоэхогра-фия с препаратами галактозы эффективна в обнаружении только
кие исследования, доказывающие участие в патогенезе нефро-токсичности таких эндогенных биологически активных веществ, как гистамин, простагландины, аденозин, что позволяет отнести этот побочный эффект на почки к системному анафилактоидно-му действию КС.
По статистическим данным ряда клиницистов, гадолинийсо-держащие МРКС вызывают в несколько раз меньше осложнений аллергического/анафилактоид-ного типа в сравнении с неионными РКС. Так, по данным Японского комитета по безопасности контрастных препаратов, аллеро-гоподобные кожные реакции после введения гадопентетовой кислоты происходили в 0,104% (13439 исследований) против 0,92% (168363 внутривенных введений) для РКС, тошнота/рвота - 0,42% и 1,4% соответственно [13].
При сравнении величин побочных реакций между МРКС и РКС надо учитывать тип йод-содержащего препарата. В монографии под редакцией R.Felix etal. [13] сравнивается процент ПР гадопентетовой кислоты с неионными РКС. По показателю осложнения в виде рвоты Gd -ДТРА безопасней неионных РКС - 0,42% (13439 внутривенных введений) и 1,40% (168363 внутривенных введений) соответственно. Однако, если сравнивать гадопентетовую кислоту с конкретным РКС - йопроми-дом, то соответствующие показатели будут 0,42% и 0,36%. В той же монографии приводятся значения общего процента инцидентов ПР гадопентетовой кислоты из разных источников, которые различаются на порядок: 0,03%, 1,4% и 7,6%. Не исключено, что такая разница в величинах может быть связана: с характером статистической выборки (более 5 000 000 внутривенных введений по данным Департамента безопасности лекарств Shering AG, Berlin, Germany; выборка из 4260 пациентов разных клиник США за период май 1988 - март
внутрипротокового рака и папиллом) [20]. Таким образом, для диагностики патологических процессов в организм одновременно вводятся препараты с одинаковым характером немедленных системных побочных реакций.
Термин больные «группы риска» для проведения контрастной диагностики появился в литературе давно, но в настоящее время он относится, как правило, только к больным, выявленным в ретроспективных исследованиях. При этом данные статистического анализа осложнений, которые приводят в литературе клиницисты, часто не совпадают, так как этот показатель зависит от множества причин - химической структуры и физико-химических свойств использованных КС, вводимой дозы препарата, места и скорости введения и других. Так, основываясь на степени тяжести ПР, S.K.Morcos et H.S. Thomsen приводят цифру частоты возникновения немедленных ПР при инъекции вы-сокоосмотичных йодсодержащих рентгеноконтрастных средств лёгкого типа - 15%, тяжёлых и угрожающих жизни - 0,04-0,22% [2]. Если сравнивать ионные и неионные препараты РКС, то согласно C.Christiansen et al., случаи аллергоподобных осложнений немедленного типа наблюдаются при использовании ионных РКС с частотой 7% и неионных препаратов - 0,5% [21]. В статической выборке H.Katayama et al. (169 284 человека), процент ПР при использовании ионных РКС составил 12,7%, а у L.Wolf y et al. на статистической выборке 6006 человек - 4,1%, что указывает на зависимость величины статистической выборки и показателя частоты появления ПР. P. Justen et al. основываются на осмотич-ности препаратов - по их данным, изоосмотичный йодиксанол при проведении дигитальной субтракционной ангиографии вызывал чувство боли и жара в месте введения в бедренную артерию у 4,1% пациентов, низ-
коосмотичный йопромид - 19,8%. Из приведенных данных очевидны несоответствия в количественных показателях осложнений рентгеноконтрастных исследований при использовании различных подходов к статистическим расчетам. Кроме этого, по показателю частоты появления ПР можно судить только о количестве больных после проведения диагностического исследования.
Для фармаковалеологии важным является выявление больных с повышенным риском развития осложнений до введения контрастного препарата. Правильным является определение больных «группы риска» на основании исследования патогенеза этих реакций.
Изучение вопросов индивидуальной чувствительности к КС, определение связи между появлением клинических симптомов ПР и теми изменениями в организме, которые вызывают КС, необходимы для безопасности проведения контрастных диагностических процедур.
Для выявления больных «группы риска» развития побочных реакций немедленного системного типа на КС необходимо определить биохимические «предикторы», которые бы указывали на появление клинических симптомов этих осложнений.
На протяжении более двадцати лет нами проводятся экспериментальные исследования механизма немедленных системных ПР рентгеноконтрастных и магнитно-резонансных средств. Доказано, что в патогенезе таких осложнений принимают участие гистамин, система комплемента, эйкозаноиды, цитокины, плаз-мин, играют роль изменение активности в крови фермента лак-татдегидрогеназы и дисперсности макроглобулиновых белков -циркулирующих иммунных комплексов. Исследованы механизмы повышения концентрации и изменения активности этих биологически активных веществ (БАВ) в организме, связанные с воздействием контрастных пре-
паратов на белки крови, тучные клетки, макрофаги, базофильные и нейтрофильные лейкоциты, мононуклеарные клетки крови и лимфоциты [1, 3-6, 14, 16, 17, 22-27].
При изучении медиаторов немедленных системных ПР контрастных средств было замечено, что часть экспериментальных животных и больных отвечала изменениям концентрации и активности БАВ крови, структурно-функциональными изменениями клеток на воздействие РКС, а у других изменения исследуемых показателей отсутствовали - значения были сопоставимы с контролем. После построения вариационных рядов экспериментальных значений и проверки математической гипотезы о их различии, определения формы распределения экспериментальных значений в вариационных рядах и определения математической гипотезы о их различии, доказательства неоднородности распределения экспериментальных значений у опытных животных и людей в сравнении с контролем, животные и люди, подвергшиеся действию РКС, были разделены на «чувствительные» и «толерантные» к РКС с проверкой математической достоверности их различия по показателю X2. «Чувствительные» животные и люди реагируют повышением концентрации и изменением активности БАВ крови, структурно-функциональными изменениями клеток на воздействие РКС, а ответная аналогичная реакция на РКС у «толерантных» организмов отсутствует.
В наших экспериментальных и клинических исследованиях необходимость и возможность разделения людей по чувствительности к РКС определена по следующим ответным реакциям организма на воздействие РКС: снижение содержания гистамина в перитонеальных тучных клетках при внутривенном введении РКС, активация системы комплемента по альтернативному
пути в крови крыс in vivo и in vitro, в сыворотке крови in vitro у людей при клинических исследованиях, снижение количества микроглобулиновых белков - С3 и С4 глобулинов, -в крови людей при клинических исследованиях, повышение концентрации макроглобулиновых белков - циркулирующих иммунных комплексов, - в крови крыс in vivo, в сыворотке крови крыс in vitro, в крови людей при клинических исследованиях, повышение количества простаглан-дина F2a, лейкотриенов С 4 и В4 в крови крыс in vivo и in vitro и у людей при клинических исследованиях, повышение концентрации интерлейкина-2 в крови здоровых доноров, изменение ферментативной активности лак-татдегидрогеназы в крови пациентов при клинических исследованиях, активация спонтанной пролиферации мононуклеарных клеток крови и индуцированной реакции бласттрансформа-ции Т-лимфоцитоов крови здоровых доноров. Таким образом, индивидуальная чувствительность является универсальной особенностью ответа людей на введение РКС и объясняет развитие побочных реакций при проведении контрастной диагностики у одних больных и отсутствие осложнений у других больных. Для доказательства участия указанных изменений организма в патогенезе ПР у «чувствительных» к РКС людей мы провели клинические исследования.
При проведении экспериментальных исследований в клинике, из 73 больных, которым проведено однократное контрастное исследование (аортография, арте-риография, селективная ангиография, экскреторная внутривенная урография, ретроградная пиелография) с использованием препаратов натрия, метилглюками-на диатризоата (76% триомб-раст-370 (Фармак, Украина), 76% верографина (Spof, Чехословакия), 76% урографина (Shering, Германия), уротраста (KRKA, Югославия) и йогексола (омни-
пак-300 (№соше^ Норвегия), клинические симптомы побочного действия лёгкой и средней степени выраженности в первые пять минут в виде кожных реакций - покраснения и крапивницы, жалоб пациентов на сухость во рту, ощущение жжения, сонливость, головокружение, головную боль, тошноту появились у 48 человек (65,8%) и не зависели от пола и возраста. Наиболее лёгкое и частое осложнение - сухость во рту, - отмечено 23 пациентами (31,5%). Наиболее редкая побочная реакция - чувство жжения по ходу магистрального сосуда, в который вводился препарат, наблюдалась у четырёх пациентов (5,5%). Самая тяжёлая реакция произошла у девочки семи лет через две минуты после введения 20 мл 76% верографи-на: головная боль, тошнота, сыпь на груди. Применение непараметрического табличного метода сопряжённых признаков и параметрического корреляционного анализа показало, что появление указанных симптомов побочного действия диатризоатов и йогек-сола через пять минут после введения препаратов достоверно сопровождается повышением в крови больных содержания гис-тамина, простагландина р2а, лейкотриенов С4 и В4, активацией системы комплемента по альтернативному пути. У пациентов без побочных реакций данные изменения биохимических показателей крови носят математически случайный характер.
Таким образом, доказанная нами экспериментально и рассчитанная математически индивидуальная чувствительность к воздействию РКС практически объясняет существование больных «группы риска» и указывает на возможность определения этих людей до проведения контрастного исследования.
Ниже приведены данные о больных «группы риска» и факторах риска развития немедленных системных реакций при проведении контрастной диагностики.
Аллергия и аллерогоподобные состояния в анамнезе
Нами экспериментально доказано, что РКС различного химического строения вызывают высвобождение гистамина из пе-ритонеальных тучных клеток и базофильных лейкоцитов периферической крови in vitro, выражающееся в снижении его внутриклеточного содержания. Кроме этого, РКС при внутривенном введении проникают через гисто-гематические барьеры и вызывают снижение гистамина в тканевых лаброцитах. При этом в крови больных увеличивается содержание гистамина. Отмеченные эффекты дозозависимы и происходят через 10-15 минут после воздействия КС. Согласно нашим экспериментальным данным, высвобождение гистамина из тучных клеток и базофильных лейкоцитов под действием РКС происходит путем прямой или опосредованной (через систему комплемента и циркулирующие иммунные комплексы) нецито-токсической энергозависимой дегрануляцией, требующей повышения внутриклеточного количества свободных ионов кальция [17, 26, 28, 29].
Нами получены результаты, свидетельствующие, что РКС различного химического строения активируют систему комплемента в экспериментах in vivo и in vitro, как при инкубации препаратов с цельной кровью, так и сывороткой крови. Отмеченные эффекты дозозависимы и происходят через 10-15 минут после воздействия КС. Доказаны четыре механизма активации системы комплемента: непосредственно по альтернативному пути, через циркулирующие иммунные комплексы по классическому пути, с помощью активаторов повреждённого эндотелия и через тромбофибринолитическо-кининовую систему [1, 22-24, 26, 28, 30, 31].
Согласно нашим данным, в механизме активации компле-
мента важная роль отводится непосредственному взаимодействию молекулы РКС с белками этой каскадной системы крови. Несмотря на то, что гадолиние-вые МРКС сильно гидрофильны, также отмечается их непосредственное взаимодействие с белками. Так, наблюдается связь магневи-ста с сывороточными альбумином человека при его концентрации 1 ммоль/л. Koeng S.H. et Kellar K.E. [32] считают, что Gd3+ -хелаты, использующиеся в настоящее время в качестве МРКС, в организме образуют прочные макромолекулы: ковалентная ассоциация Gd (ДТРА)2- c сывороточными альбуминами, гидрофобное соединение Gd (ДТРА)2--дериватов с альбумином, полимеризация Gd (ДТРА)2--содер-жащих мономеров, связь хелатов Gd3+ с цепочкой молекул липи-дов, фосфолипидными везикулами, присоединение Gd (ДТРА)2-к полиамидоаминам краевой части 3-Д кластеров. Это влияет не только на релаксационные характеристики хелатов Gd3+ и их контрастирующие свойства, но и может опосредовать другие эффекты МРКС. Установлено, что современные гадолинийсодержа-щие МРКС имеют различную связь с сывороточным альбумином [33]. Проводя магнитно-резонансную ангиографическую оценку сосудов печени у 750 пациентов с помощью резовиста, Balzer T. Et al. в ряде случаев отметили снижение активности XI фактора свёртывающей системы крови без значительного изменения общих параметров свёртывания [34]. Учитывая белок-связывающие свойства МРКС, G.M. Lanza et al. предложили использовать антифибриновые мо-ноклональные антитела как мишень для контрастных препаратов при разработке нового метода чувствительной диагностики внутрисосудистого тромбо-образования [35]. Возможность косвенной регуляции активации системы комплемента также связана с белоксвязывающей способностью КС. Неионные РКС
нискан, - стимулировали хеми-люминесценцию резидентных макрофагов сильнее неионных РКС, но слабее ионных йодсо-держащих препаратов. Эти же МРКС обладали максимальным эффектом на реакцию бласттран-сформации лимфоцитов и хеми-люминесценцию стимулированных нейтрофильных лейкоцитов, в сравнении с РКС. Экспериментально обосновано, что изменение структурно-функционального состояния клеток-мишеней, измеряемое по различным тестам, может происходить в результате прямого действия молекулы КС на клетки [14, 17, 23, 26, 28, 37].
Согласно нашим данным, РКС и МРКС через 15 минут после внутривенного введения в высших диагностических дозах вызывают активацию сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [16]. Эффект магневиста и омни-скана был сопоставим с неионными РКС и уступал ионным йодсодержащим препаратам. Изменение ферментативной активности ЛДГ под действием контрастных препаратов не является их универсальной характеристикой. Известно, что РКС и МРКС могут изменять функциональное состояние других внеклеточных ферментов - лизоцима, ацетил-холинэстеразы [9,13].
В крови, как и в других биологических жидкостях организма, в норме содержится определённое количество ЛДГ и связанное с активностью фермента соответствующее количество пирувата и лактата. При ряде заболеваний количество ЛДГ в крови резко возрастает. Поэтому в вопросе безопасности проведения магнитно-резонансной и компьютерной томографии, а также других видов диагностических исследований, нежелательным является вызываемое КС повышение ферментативной активности ЛДГ [26].
Больные с бронхиальной обструкцией физического напряжения или холодовой аллергией имеют низкий порог дегрануляции
повышают активность активатора плазминогена урокиназного типа в результате прямого взаимодействия молекулы РКС с белковым субстратом [30]. Способность КС связываться с белком плазмы крови человека характеризует определённое сродство этих соединений к биологическим системам, что может объяснять возникновение реакции непереносимости. В литературе есть сведения, что гадолиниевые контрасты активируют систему комплемента (СН50), ингибиру-ют комплементиндуцированный гемолиз эритроцитов [9, 13].
Согласно нашим экспериментальным данным, РКС дозонеза-висимо, через 10-15 минут после воздействия повышают в крови количество конечных продуктов четырех метаболических путей арахидоновой кислоты - проста-гландин-Е-оксоциклазного, про-стагландин-Е-синтетазного, гид-ралазного и глутатион-Б-транс-феразного. При проведении ангиоурографических исследований в клинике наблюдается повышение содержания в крови про-стагланднна 12 (МРКС не слабее РКС) простагландина р2а, лейко-триена В4 и лейкотриена С4 соответственно [1, 17, 23, 26, 28].
Мы заключили, что КС высвобождают простациклин из тучных клеток и эндотелия сосудов, простагландин р2а - из макрофагов и мононуклеарных клеток крови, лейкотриен В4 - из тучных клеток, лимфоцитов и нейтрофильных лейкоцитов, лейкотриен С4 - из тучных клеток и макрофагов. Активацию тучных клеток под действием КС определяли по степени их дегрануляции, макрофагов - по интенсивности спонтанной и индуцированной хемилюминесцен-ции, нейтрофильных лейкоцитов - по величине продукции активных форм кислорода, моно-нуклеарных клеток крови и лимфоцитов - по пролиферативной активности резидентных и стимулированных клеток. Можно отметить, что гадолинийсодер-жащие МРКС - магневист и ом-
гистаминоцитов. Учитывая гиста-минвысвобождающее действие РКС [24, 28, 29, 38], такие больные будут относиться к «группе риска» РКС-индуцированных побочных реакций немедленного системного типа. Определив влияние РКС и МРКС на метаболизм эйкозаноидов, можно считать, что пациенты с аспириновой астмой, характеризующейся повышенным анаболизмом метаболитов арахидоновой кислоты, имеют повышенный риск развития осложнений аллергического/ана-филактоидного типа при проведении контрастного диагностического исследования.
У некоторых людей обнаружена наследственная недостаточность некоторых компонентов системы комплемента. Болезнь Квинке - наследственное аутосомно-доминантное заболевание, вызванное дефицитом ингибитора эстеразной активности С1 компонента комплемента (или присутствием дефектной формы фермента), который является основным ингибитором фактора Хагемана, плазмина, плазменного калликреина, С1э и С1г белков системы комплемента. Нарушение одного из двух аллельных генов приводит к нарушению синтеза С3 компонента комплемента как кодо-минантного генетического признака. Дефект активности ингибитора С1-эстеразы приводит к активированию как системы комплемента, так и фактора Ха-гемана. Во время приступа болезни снижен титр С4 и С2 белков, фиксируется высвобождение ги-стамина и серотонина, образование брадикинина и анафи-латоксинов. Клинически это проявляется в развитии ангио-невротического отёка - частых транзиторных отёков кожи и слизистых оболочек (особенно в области лица), острой обструкции дыхательных путей в результате отёка гортани, абдоминальными коликами, рвотой. Проведение рентгеноконтрастного исследования у людей с болезнью Квинке противопоказано.
У больных с инфекционно-ал-лергической бронхиальной астмой, кроме активации системы комплемента, в крови наблюдается выраженное повышение фермента лактатдегидрогеназы. В механизме повышения сосудистой проницаемости и развития отёков при аллергии большое значение придаётся ацидотичес-кому сдвигу реакции крови. Поэтому такие больные также составляют «группу риска» развития ПР. При шоках проявляется крайняя степень лактатацидоза с нарушением кислотно-щелочного состояния крови по типу декомпенсированного метаболического ацидоза и изменение рН крови. В таких случаях введение РКС нежелательно.
Согласно статистическим данным, если проведение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением у пациентов без аллергологического анамнеза вызывает появление побочных реакций менее, чем в 1% случаев, то введение МРКС в диагностических дозах больным с известной историей аллергии сопровождается развитием побочных реакций в 3,7% случаев, как при введении йодсодержащих РКС [13].
Больные с нарушением иммунитета
Нами экспериментально доказано, что РКС и МРКС могут неспецифическим образом, в зависимости от химической структуры/физико-химических свойств и дозы, влиять на протекание иммунных реакций, не связанных с образованием к КС специфических антител. Иммунотропное действие КС проявляется в прямом действии их на иммуноком-петентные клетки и клетки, принимающих участие в иммунных процессах. РКС и МРКС в различной степени повышают спонтанную пролиферацию мононук-леарных клеток крови, бласт-трансформацию Т-лимфоцитов, активируют хемилюминесцен-цию резидентных макрофагов, стимулируют продукцию актив-
ных форм кислорода нейтро-фильными лейкоцитами, вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофильных лейкоцитов. Участие иммунной системы в патогенезе немедленных системных реакций КС заключается в КС-зависимом повышении в крови, через 10-20 минут после воздействия, медиаторов иммунных процессов - интерлейки-на-2, опосредующего клональную или поликлональную активацию Т-лимфоцитов, лейкотриена В4, влияющего на взаимодействие субпопуляций Т-лимфоцитов и лимфоцитов с макрофагами, а также биологически активных веществ, модулирующих кооперацию иммунокомпетентных клеток - простациклина, ингибиру-ющего интерлейкин-1-зависимое влияние макрофагов на Т-лим-фоциты и интерлейкин-2-зави-симую кооперацию субпопуляций Т-лимфоцитов, тромбоксана А2 (снижение), способствующего интерлейкин-2-зависимой кооперации Т-лимфоцитов, гиста-мина, ингибирующего бласт-трансформацию лимфоцитов. Кроме этого, РКС повышают концентрацию и снижают степень дисперсности циркулирующих иммунных комплексов, которые являются неспецифическим для РКС комплексом антиген-антитело, активируют систему комплемента [3-6, 17, 22, 23, 26, 28, 29, 31]. В связи с этим, к «группе риска» для проведения контрастной диагностики будут относится больные с существенными изменениями иммунитета. Так, проведение рентгеноконт-растного исследования у пациентов с болезнью Вальденстрёма несовместимо с жизнью.
Больные, которым проводится исследование с использованием РКС, могут иметь перекрестно реагирующие антитела. Известно, что БаЬ-фрагмент, который является частью иммуноглобу-линовой молекулы, ответственной за узнавание и химическую реакцию с антигеном, может реагировать не только с молекулами веществ, которые вызвали
их продукцию в организме, но и со структурно сходными антигенами или гаптенами. Пациенты, которым назначено рентгено-контрастное исследование, могут иметь антитела, непосредственно реагирующие с РКС, в то время как им никогда не проводилось исследование с использованием контрастных препаратов. Галоге-низированные производные бензольного кольца, класс химических веществ, к которому принадлежат современные РКС, применяются в различных промышленных технологиях и содержатся в таких продуктах, как пищевые добавки, пестициды, гербициды. У чувствительных к таким продуктам людей будет происходить образование антител, которые в последующем вступят в реакцию с молекулами РКС, когда последние вводятся парентерально.
При проведении контрастной диагностики с помощью мономерных ионных РКС с неорганическим катионом, имеющих высокую вязкость, осмотичность и липофильность (триомбраст, йодамид), существует опасность развития побочных реакций у больных с аллергологическим анамнезом и перекрестно сенсибилизированных к РКС вследствие выраженной активации этими препаратами спонтанной пролиферации мононуклеарных клеток крови.
Хронические рецидивирующие инфекции
При наличии хронических инфекций в организме могут наблюдаться процессы, приводящие к развитию иммунодефицитного состояния по клеточному иммунитету, изменению трансформации лимфоцитов, лактатацидо-зу [2]. Поэтому больных с хроническими рецидивирующими инфекциями можно отнести к «группе риска» развития ПР на введение контрастных препаратов.
Нефропатия
Почки, с точки зрения фарма-кодинамики и фармакокинетики
лин, аденозин) и повышении активности в моче различных тубу-лярных ферментов, снижении клиренса натрия. Вкладом в патогенез нефротоксичности, индуцируемой в виде снижения ре-нальной перфузии, может быть ингибирование интраренальной продукции вазодилататора оксида азота и простациклина. Прямое хемотоксическое действие на канальциевые клетки и степень их повреждения зависит от химической структуры и концентрации контрастирующего вещества, величины развивающейся гипоксии, а осмотичности растворов РКС отводится вторичная роль.
Высококонцентрированные растворы РКС вызывают снижение гломерулярной фильтрации, определяемой по повышению ^2-микроглобулина плазмы крови, снижению объёма фильт-ратной части плазмы, и рефлек-торно за нарушением гломе-рулярной фильтрации следует повышение сывороточного уровня и снижение клиренса креати-нина. Отмечается протеинурия (альбуминурия) и олигурия. Падение скорости гломерулярной фильтрации опосредуется А1-ре-цепторами, поэтому не исключено, что гломерулярные эффекты РКС-нефротоксичности являются производными канальциевых нарушений.
РКС с повышенной вязкостью вызывают ишемию почки. Гипоксия развивается в результате снижения кортикального и внутреннего медулярного кровотока почки. Бифазное гемоди-намическое изменение заключается в начальном преходящем повышении, а затем пролонгированном снижении почечного кровотока, что может сопровождаться развитием нефропатии, коррелирующей с накоплением тромбоцитов и образованием макротромбов в сосудах почек. Высвобождение аденозина в результате действия РКС на ка-нальциевые клетки приводит к повышению его внеклеточной концентрации и выходу из кле-
РКС и МРКС, являются особенным органом. Эти препараты почти полностью экскретируются из организма почками и нефроток-сичность - одно из основных осложнений, вызываемых ими.
Общее ренальное выделение водорастворимых низкомолекулярных йодсодержащих ангио-урографических РКС определяется процессами клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Экскреция почками зависит от скорости их поступления в почки и обусловлена скоростью кровотока и свободной концентрацией РКС в плазме крови. Гадолинийсодержащие МРКС, как и РКС, при внутривенном введении выделяются преимущественно (> 92%) почками путём гломерулярной фильтрации в неизменённом виде. Кроме этого, при некоторых видах контрастной диагностики желательно быстрое введение/вливание РКС или введение больших объёмов препаратов (компьютерная томография), что создаёт в почках высокие концентрации высоко-осмотичных (для ионных РКС) диагностических веществ. С увеличением использования КС для целей диагностики и эндоваску-лярной хирургии всё большее значение приобретает возможность развития нефропатии, индуцируемой РКС.
РКС редуцируют почечную функцию, что определяется как повышение креатинина в сыворотке более чем на 25% (44 мкмоль/л) не позднее трёх дней после внутрисосудистого введения препарата. РКС-инду-цированная нефротоксичность является результатом синергизма канальциевых нарушений, гломерулярных эффектов и ишемии почки [2, 13, 39, 40].
Прямое действие молекулы контрастного средства на проксимальные канальциевые эпителиальные клетки проявляется во внутриклеточных изменениях, активации обратного каналь-цево-гломерулярного транспорта, высвобождении эндогенных вазоактивных веществ (эндоте-
точного депо ангиотензина II, который вызывает сужение сосудов в корковом веществе почек. Возникающая ишемия ещё больше способствует выходу аденозина из клеток [4]. Возможно, что ка-нальциевые нарушения и гипоксия тканей почек, вызываемые РКС, являются основой их неф-ротоксичности. Р. Drecher е! а1. экспериментально показали, что дозозависимое сокращение сегментов почечной артерии кролика связано с повышением концентрации гистамина и блокируется дифенгидрамином, но не циметидином. Авторы считают гистаминзависимую почечную ва-зоконстрикцию возможной причиной РКС-индуцированной не-фротоксичности [38]. Несмотря на то, что РКС сами обладают ги-стаминвысвобождающим действием, дегрануляцию тучных клеток и базофильных лейкоцитов вызывает аденозин [4], содержание которого в почках повышается вследствие РКС-зависи-мых канальциевых нарушений и РКС-опосредуемой гипоксии тканей почек. Таким образом, аденозин не только тормозит секрецию ренина почками [4], но и через А1-рецепторы понижает скорость гломерулярной фильтрации, а через высвобождение ангиотензина II и гистамина вызывает почечную вазоконст-рикцию. Высказывается предложение, что ишемия мозгового слоя почек, приводящая к нефро-токсичности, может быть следствием влияния РКС на ренин-ангиотензиновую систему. Не исключается возможность, что не осмотичность, а вязкость РКС определяет снижение кровотока в почках. Еи. Dzgoeva и .|.М. Ку-1уппа считают фактором риска развития нефротоксичности после введения ионных РКС дисбаланс между вазоконстриктором тромбоксаном А2 и вазодилата-тором простагландином ^ [37].
Относительно гадолиниевых МРКС известно, что они могут индуцировать нефротоксичность [42]. В высоких дозах хелаты гадолиния могут вызывать на-
показатель увеличивается при сохранении достаточно высокого уровня экскреции препарата. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин выделение гадопен-тетовой кислоты из организма пролонгируется на 30 часов и более. Гадолинийсодержащие МРКС, как и РКС, не рекомендуется применять у больных с нарушенной функцией почек по показателю скорости клубочко-вой фильтрации менее 30 мл/мин [13, 44, 45].
Нами экспериментально доказано, что через 15 минут после внутривенного введения РКС и МРКС в периферической крови дозонезависимо понижается концентрация свободных ионов кальция на 8-32% [15]. В организме человека существует сильный концентрационный градиент ионов кальция между клетками и интерстицием. Кроме этого, организм обладает очень низкой толерантностью к значительным отклонениям концентрации ионов кальция в плазме крови от границ нормы, которая поддерживается известными механизмами в очень узких пределах и меняется не более, чем на 3%. Поэтому, чем больше препарат изменяет этот показатель, тем он более токсичен для организма. При почечной остеодистрофии и тубулопа-тии резко снижена концентрация ионов кальция в крови, что может являться дополнительным фактором в развитии осложнений организма при проведении рентгенодиагностики и магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением.
Сахарный диабет
Пациенты с вторичной хронической нефропатией, больные сахарным диабетом имеют высокий риск ещё большего ухудшения функционирования почек, вплоть до почечной недостаточности, при введении им РКС [11]. Согласно клиническим статистическим данным S.K. Morcos и H.S. Thomsen, па-
рушения функции почек с показателем уровня сывороточного креатинина выше 1,5 мг/дл (132,6 мкмоль/л) [43]. Механизм МРКС-индуцированной нефро-токсичности изучается [13, 44, 45]. В частности, известно, что гадо-линиевые соединения различного химического строения инги-бируют ангиотензинпревращаю-щий фермент в крови кроликов.
Таким образом, больные с почечной недостаточностью составляют «группу риска» РКС-инду-цированной нефротоксичности. Считается, что при нормальной концентрации креатинина сыворотки (менее 100 мкмоль/л), безопасная доза РКС для 300 мг йода/мл составляет 300-400 мл. При повышении уровня креа-тинина до 130-300 мкмоль/л она понижается до 150 мл, а при уровне креатинина выше 300 мкмоль/л она составляет только 100 мл [2].
При сердечной недостаточности происходит нарушение функции почек с азотемией [43], что также является фактором риска РКС-индуцированной не-фротоксичности.
При нормально функционирующих почках нефротоксичес-кое действие РКС обычно проявляется у 0-10% пациентов. При наличии факторов риска, связанных с нарушением функции почек, частота РКС-нефро-токсичности увеличивается до 12-30%.
Для гадолинийсодержащих МРКС предсуществующие почечные нарушения также являются сильным фактором риска развития почечной недостаточности, но в значительно меньшей степени, чем для РКС. Введение МРКС приводит к дальнейшему снижению скорости гломеруляр-ной фильтрации и почечного клиренса креатинина. При внутривенном введении почти полностью элиминация гадопентетовой кислоты происходит почками, главным образом, клубочковой фильтрацией. У лиц с нарушением функции почек с клиренсом креатинина выше 20 мл/мин этот
циенты с прогрессирующей диабетической нефропатией после проведения коронарной ангиографии дали 50%-ую частоту РКС-нефротоксичности, несмотря на использование низкоосмо-тичных препаратов и проведение адекватной гидратации [2]. Однако сахарный диабет ещё характеризуется и выраженным лак-татацидозом (при рН<7,25 концентрация лактата в плазме крови >5 мМ (0,17 мг/мл). Наиболее сильная ферментативная активность лактатдегидрогеназы наблюдается при диабетическом кетозе. Сочетание ацидоза с неф-ропатией усиливает степень поражения почек при последующем введении КС.
При почечной недостаточности со сниженной гломеруляр-ной фильтрацией протонов возникает метаболический ацидоз. В условиях ацидоза в различных тканях возрастает концентрация аденозина, который в почках вызывает сужение сосудов [41]. Сами РКС в высоких диагностических дозах не только активируют ферментативную активность лактатдегидрогеназы в крови, но и после непродолжительного увеличения вызывают снижение почечного кровотока, что может сопровождаться развитием нефропатии. Поэтому проведение рентгеноконтраст-ной диагностики у больных с хронической почечной недостаточностью на фоне любого типа ацидоза нежелательно.
Инфаркт, ишемические поражения органов
При ишемическом поражении органов два фактора способствуют РКС-зависимым осложнениям: ацидоз, при котором нарушается работа ферментных систем крови и цитоплазматической мембраны, и повышение синтеза метаболитов арахидоновой кислоты компетентными клетками. Наибольший риск развития осложнения будет наблюдаться со стороны того органа, который находится в состоянии тканевой
ния концентрации креатинина сыворотки и альбумина мочи. Канальцевая токсичность, определяемая по параметрам изменения концентрации N-ацетип-р-Д-глю-козаминидазы и фракциональной экскреции сывороточного креатинина P2m, вызываемая всеми типами использованных РКС, коррекции с помощью гидратации не поддавалась [47]. Опухолевые заболевания крови (лейкоз) характеризуются высокой активностью лактатдегидрогеназы.
Приём некоторых фармакологических препаратов
В последнее время интерлей-кин-2 стал применяться в клинике в качестве фармакологического средства и как компонент иммунотерапии заболеваний человека, курсовое введение которого может занимать несколько месяцев. У больных, принимающих интерлейкин-2, имеет место предрасположенность к системным реакциям (лихорадка, сыпь, гриппоподобные симптомы, боль в суставах, зуд) на контрастные препараты.
При исследовании влияния КС на иммунную систему, мы выяснили, что магневист и омни-скан в равной степени с РКС вызывают появление в крови доноров интерлейкина-2 через 10 минут инкубации. Источником этого цитокина в организме являются Т-лимфоциты. Повышение уровня интерлейкина-2 через 10 минут после добавления КС не может быть обусловлено стимуляцией его синтеза de novo, так как этот процесс продолжается в течение как минимум двух часов. Учитывая, что РКС и МРКС активируют бласттран-сформацию Т-лимфоцитов, высвобождение интерлейкина-2 из клеток, скорее всего, связано с непосредственным воздействием КС на лимфоциты [4, 17, 22, 23, 26].
Неинсулинзависимые больные сахарным диабетом в качестве гипогликемического средства применяют диметилбигуанидин -
гипоксии. Так, ишемическое повреждение почек является фактором риска развития РКС-инду-цированной нефротоксичности [41]. Максимальная активность лактатдегидрогеназы в периферической крови наблюдается при инфарктах (сердца, мозга, почки).
Злокачественные
новообразования
Как показали исследования последних лет, при злокачественных новообразованиях наблюдаются изменения в организме, сходные с теми, которые вызывают РКС. ^СеНг е! а1. [46] считают, что значительное повышение содержания гистамина в крови у больных с тестируемыми типами злокачественных опухолей является причиной развития осложнений при проведении контрастных исследований как ионными, так и неионными РКС. Практически при всех онкологических заболеваниях происходит нарушение трансформации и кооперации Т-лимфоцитов. При метастатической карциноме описано сильное повышение активности лак-татдегидрогеназы в сыворотке крови. Фактором риска развития РКС-индуцированной нефро-токсичности является нарушение функции почек с азотемией при липосаркоме [43].
Заболевания крови
По данным Б.К. Могф е! а1., C.Donadio е! а1. больные с патологией, связанной с дегидратацией организма, происходящей при множественной миеломе и мие-ломатозе, составляют «группу риска» развития РКС - нефро-токсичности [2]. В исследовании А. ТаешоГО е! а1. внутривенная гидратация (2000 - 5000 мл) во время и после проведения кар-диоангиографии РКС с различным химическим строением и физико-химическими свойствами обладала профилактически благоприятным эффектом на гло-мерулярную токсичность, определяемую по параметрам измене-
метформин, который элиминируется, главным образом, через почки. При почечной недостаточности с показателями гло-мерулярной фильтрации ниже 70 мл/мин и сывороточным кре-атинином выше 140 мкмоль/л метформин задерживается в тканях, осаждается в почках и индуцирует лактатацидоз. Последующее проведение рентгеноконт-растного исследования может усилить почечную недостаточность, ведущую к ещё большей задержке метформина, и, в результате активации РКС лактат-дегидрогеназы (в независимости от нефротоксического действия), способствовать метформин-ин-дуцированному лактатацидозу, вплоть до состояния, несовместимого с жизнью [2].
Фактором риска развития РКС-индуцированной нефроток-сичности является длительный прием больными лекарственных препаратов с нефротоксическим действием (нестероидные противовоспалительные средства, ген-тамицин, цисплатин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и др.) [2, 48].
Учитывая доказанные нами гистаминвысвобождающий эффект и снижение концентрации ионов кальция в крови под действием РКС in vivo, контрастные диагностические исследования этими препаратами следует с осторожностью проводить у больных, получающих длительное лечение либераторами гиста-мина и веществами, облегчающими его высвобождение (^ - бло-каторы, опиаты, полимиксины и др.).
Другие факторы риска
Факторами риска являются такие изменения в организме при том или ином патологическом процессе, которые также могут быть следствием введения в организм КС.
При циррозе печени наблюдается азотемия и снижается эффективный артериальный объём, что является факторами риска развития РКС-индуцированной
почек и возрастает риск развития их поражения после введения РКС [39].
До 20% всех пациентов, которым назначено рентгеноконтра-стное исследование или МРТ с контрастным усилением, имеют ПР на ранее проводимые диагностические процедуры и относятся к «группе риска». По статистическим данным J.M. Murphy et al., жизнеугрожающие осложнения для ионных РКС составляют 0,157%, для неионных РКС -0,0031%, для гадолиниевых КС -
0.01% и увеличиваются в 3,7 раза у пациентов, уже имеющих побочные реакции на РКС [48].
В заключение необходимо отметить, что рентгенорадиологи не должны игнорировать повышенный риск развития осложнений у пациентов «группы риска», даже при проведении такой безопасной процедуры, как МРТ. F.D. Hammer et al. отметили, что если МРКС в общей статистической выборке пациентов вызывают такие осложнения, как ощущение жара и чувство боли у 0,41% и 0,26% соответственно, то у пациентов с факторами риска для проведения диагностического контрастного исследования эти величины составляют 6,5% и 3% соответственно [43].
Определение больных «группы риска» необходимо для повышения безопасности проведения контрастных исследований, что ускоряет диагностику заболеваний и тем самым снижает время нахождения больного в стационаре, позволяет снизить материальные затраты на проведение премедикации у «толерантных» к КС пациентов, для проведения повторных контрастных исследований и лечения возможных побочных реакций от применения КС.
Литература
1. Действие рентгеноконтра-стных средств на гемостаз и его роль в генезе побочных реакций / Н.К. Свиридов, Ю.К. Наполов //Вестн. рент-
нефротоксичности. Жировая дистрофия печени характеризуется повышением в крови пирувата выше верхней границы нормы 114 мкМ (1,0 мг%) и отёками. При гепатоцеллюлярном некрозе резко повышается сывороточная активность лактатдегидрогена-зы. Многие заболевания печени (ишемические, цирроз, опухоли) сопровождаются гипопротеине-мией и, вследствие этого, снижением в крови ионов Са2+.
Ацидоз и гипопротеинемия наблюдаются при голодании. Ацидоз развивается при тиреотоксикозе и недостаточности надпочечников. При недостаточности паращитовидных желез, новообразованиях щитовидной железы, рахите, панкреатите, в поздние сроки беременности происходит снижение свободных ионов Са2+ в крови. Патологическое повышение пирувата отмечено при токсикозах, целиакии, авитаминозе В^ Повышенная чувствительность тканевых рецепторов гистамина, особенно Н1 на клетках-эффекторах и лакта-тацидоз характеризуют хронический алкоголизм.
Влияет ли возраст на частоту ПР немедленного системного типа неясно, хотя характер частоты ПР в связи с возрастом для РКС и МРКС однотипный. У новорождённых, младенцев и детей до двух лет аллергоидные реакции редки и больше выражено гастроинтестинальное раздражение. У детей, особенно в юном возрасте, по сравнению со взрослыми (старше 18 лет), физиологически слабая концентрационная способность незрелых неф-ронов почек и низкая скорость гломерулярной фильтрации уравновешивается почти двукратно большим экстрацеллюлярным объёмом жидкости. С 18 лет частота ПР от возраста не зави-сит[13]. В старческом возрасте замедляются обменные процессы, изменяется гормональный статус, наблюдается старческий иммунодефицит. После 70-летнего возраста повышается вероятность старческой дисфункции
генол. радиол. - 2001. - № 2. -С. 62-64.
2. Adverse reactions to iodinated contrast media/ S.K. Morcos, H.S. Thomsen // Eur. Radiol. -2001. - Vol.11. - P.1267-1275.
3. Monitoring non-immediate allergic reactions to iodine contrast media / M.J. Torres, C. Mayorga, J.A. Cornejo-Garcia et al.//Clin. Exper. Immunol. - 2008. -Vol.152. - P.233 - 238.
4. T-cell mediated reactions to iodinated contrast media: Evaluation by skin lymphocyte activation tests/ G. Kanny, W. Picher, M. Morisset et al. // Allergy Clin. Immunol. - 2005.-Vol. 115, № 1. - P.179-185.
5. Immediate and delayed reactions to radiocontrast media: Is there an allergic mechanism?/K. Bro-ckow // Immunol. Allergy Clin. North Am. - 2009. - Vol.29. -P.453 - 468.
6. The role of iodine in hypersensi-tivity reactions to radio contrast media/ K.Scherer, T. Harr, S.Bach, A.J. Bircher // Clin. Exper. Allergy - 2009. - Vol.40. -P.468-475.
7. Radiocontrast media-associated exanthema: Identification of cross-reactivity and tolerabi-lity by allergologic testing/ C.S. Seitz, P. Pfeuffer, P. Raith et al.// Eur. Radiol. - 2009. -Vol.72. - P.167-171.
8. Общее руководство по радиологии / Под ред. H. Pettersson. -M, РА Спас, 1996. - 1330 с.
9. Редакционная статья//Вестн. рентген. радиол. - 1994. -№ 2, Прилож. - С.4-8.
10. Gadolinium - DTRA as a X-ray contrast medium in clinical stud-ies/ T. Albrecht, P. Dawson // Br. radiol. - 2000. -Vol.73. -P. 878-882.
11. Gadolinium as an alternative contrast medium in cerebral angiography in a patient with sensitivity iodinated contrast medium/ A.Arat, H.S. Cekirge, Y. Saatci // Neuroradiol. 2000. - Vol.42. - P.34-37.
12. Magnetic Resonance in medicine / Ed. by P.A. Rinck. -London; Oxford : Blackwell
Scientific Publ, 1993. - 229 p.
13.Magnevist / Ed. by R. Felix, A. Heshiki, H. Hricar - Oxford, 1994. - 196 p.
14.Изменение соотношения концентраций простагландина I2 и тромбоксана А2 в периферической крови крыс при действии контрастных средств/ Ю.К. Наполов, Н.Л. Шиманов-ский// Аллергия, астма, кли-нич. иммунол. - 2003. - № 2. -C.13-19.
15. Влияние контрастных средств на концентрацию свободных ионов кальция в крови крыс in vivo/Ю.К. Наполов, Е.Н. Болотова, Е.В. Залевская и др.// Бюлл. экспер. биол. мед. -1998. - № 11. - C.542-545.
16.Активность лактатдегидро-геназы в крови крыс при введении диагностических контар-стных средств / Ю.К. Наполов, Н.Л. Шимановский// Эксперим. клин. фармакол. -2002. - № 4. - С.59-65.
17. Иммунные механизмы побочного действия контрастных средств / П.В. Сергеев, Ю.К. Наполов, Н.Л. Шимановский// Аллергия, астма клинич.имму-нол. -2000. - Ms 7.- С.41-46.
18. Способы повышения диагностической эффективности хе-латов гадолиния как рентге-ноконтрастных средств / Ю.К. Наполов, С.В. Мусатов// Вестн. рентгенол. радиол. -2005. - Ms 1. -C.58-62.
19. Эффективность применения препаратов гадолиния в рентгенодиагностике /Ю.К. Наполов, С.А. Калиничев, Н.К. Свиридов, А.А. Варжанов// Ме-диц. визуализ. - 2005. - № 3. -С.138-143.
20. Роль методов искусственного контрастирования млечных протоков в диагностике заболеваний молочных желез / Р.И. Рахимжанова //Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия «Радиология 2000»: Сб. науч. форума - М., Мораг Экспо, 2000. - С. 499-500.
21. Delayed allergy-like reactions to X-ray contrast media: mechanis-
tic considerations / C.Christiansen, W.J. Pichler, T. Skotland // Eur.Radiol. - 2000. - Vol.10. -P.1965 - 1975.
22. Оценка иммунотропной активности рентгеноконтраст-ных средств in vitro/Ю.К. Наполов, Н.Л. Шимановский // Физиол. патол. иммунной системы. - 2004. - N 9. - С.21-28.
23. Теории патогенеза побочного действия рентгеноконтраст-ных средств / Ю.К. Наполов, И.З. Коробкова, О.С. Чер-кавская и др. // Вестн. рентген. радиол. - 2006. - N 5. -С.54-62.
24. « Allergie И I'iode » : Ie point sur la guestion/ P. Dewachter, P. Tre-chot, C. Mouton-Faivre // Ann. Fran^ises dAnesthesie et de Reanimation. - 2005. - Vol. 24. -P. 40-52.
25. Аминокапроновая кислота как ингибитор активации системы комплемента, вызываемой ренгеноконтрастными средствами / Ю.К. Наполов, С.А. Калиничев, Н.Л. Шиманов-ский // Человек и лекарство: Сб. 13-го Росс. национ. конгр. -М, 2006. - С. 426-427.
26. Экспериментальное определение степени безопасности различных диагностических рент-геноконтрастных средств // Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, кли-нико-экономический анализ: Мат. научно-практ. конф. // Проблемы стандарт. здраво-охран. - 2005. - N 11. -С.138-139.
27.Исследование взаимодействия магнитно-резонансных контрастных средств с белками плазмы крови методом флуоресцентных зондов/Ю.К. Наполов, С.А. Калиничев, Н.Л. Шимановский // Человек и лекарство: Сб. 12-го Росс. национ. конгр. - М., 2005. - С.196.
28. Математический анализ связи клинических проявлений побочных реакций с некоторыми биохимическими показателями крови людей при проведении рентгеноконтрастных
исследований / Ю.К. Наполов,
E.Ю. Наполова, Е.В. Маркина и др. // Вестн. ренген. радиол. - 1996. - № 2. - С.39-44.
29.Влияние химической структуры и физико-химических свойств рентгеноконтраст-ных средств на особенности их гистаминвысвобождающе-го действия // Ю.К. Наполов, Н.Л. Шимановский // Аллергия, астма клинич. иммунол. -2002. - № 6.- С.11-16.
30.A non-ionic radiographic contrast agent (CA) enhances the activity of urokinase - type plasminogen activator (uPA)/ T. Yamagishi, K. Tokahashi, M. Akita et al. // Contrast media research -97. Inernat. symp.: Abstracts. - Kyoto, Japan, 1997.- P. 110.
31. Изменение дисперсности циркулирующих иммунных комплексов крови под действием рентгенокон тр астных средств / Ю.К. Наполов, Н.Л. Шимановский // Аллергия астма клинич. иммунол. 2002. - № 3. - С. 14-18.
32.Blood-pool contrast agents for MRI: A critical evaluation / S.H. Koenig, K.E. Kellar // Contrast media research - 97: Internat. symp.: Abstracts. - Kyoto, Japan, 1997. - P. 93.
33. Weak Binding of Gd Chelates to Serum Proteins: A New Mechanism for Contrast Enhancement in CNS Imaging/
F. Maggiani, P.M. Castelli, M. Dapra et al. // Contrast media research-97 : Internat. symp.: Abstracts. - Kyoto, Japan, 1997. - P. 101.
34. Resovist ®: Safety and diagnostic potential / T. Balzer, K. Shamsi, D. Kallend et al. // Contrast media research - 97 : Internat. symp. : Abstracts. -Kyoto,Japan, 1997. -P. 76.
35.Enhanced detection of thrombi with a novel fibrin targeted
magnetic resonance Imaging agent / G. M. Lanza, C.H. Lorenz, S.E. Fischer et al. // Contrast media research - 97 : Internat. Symp. : Abstracts. -Kyoto,Japan, 1997. - P. 84.
36. Evaluation of new thrombus specific ultrasound contrast agent / W. Wright, M. Baker, R. Hulett et al. // Contrast media research - 97: Internat. symp.: Abstracts - Kyoto, Japan, 1997. - P. 104.
37. Thromboxane A2 andprostacy-clin in patients with chronic glomerulonephritis and coronary heart disease in contrast media nephrotoxicity. Protective effects of calcium antagoinists / F.V. Dzgoeva, Y.M. Kutyrina // Ter. Arkh. - 2000. - Vol.72, № 6. -P. 42-45.
38. Histamine release and contrast media-induced renal vasoconstriction / P. Drescher, J.M. Knes, P.O. Madsen// Acad. Radiol. -1998. - Vol. 5, № 11. -P.785-789.
39.Действие рентгеноконтра-стных средств на почки / Н.К. Свиридов, П.М. Котля-ров, Н.Л. Шимановский // Мед. визуализ. - 2001. - № 2. -C. 122.-125.
40. Нефропатия, вызываемая рентгеноконтрастными средствами : Симпозиум // 12-й Конгресс Европейской ассоциации. 15-18 мая 2004 г., Лиссабон / Н.Л. Шимановский, Ю.К. Наполов // Урология -2005. - № 2. - С. 68-70.
41. Фёдоров Н.А., Радуловацкий М.Г., Чехович Г.Е. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине - М., Медицина, 1990. - 192 с.
42.Диагностическая эффективность и безопасность магнитно-резонансной ангиографии / Н.К. Свиридов, Ю.К. Наполов // Вестн. рентген. радиол. -2000. - № 1. - С. 59-60.
43. Gadolinium dimeglumine: an alternative contrast agent for digital subtraction angiography / F.D. Hammer, P.P. Gof-fette, J. Malaise, P. Mathuriu // Eur. Radiol. - 1999. - Vol.9. -P. 128-136.
44. Применение магнитно-резонансной визуализации с контрастным усилением для диагностики заболеваний моче-выделительной системы. I. Диагностика морфологических и функциональных нарушений. Магнитно -резонансная ангиография почек / Н.Л. Шимановский, Ю.К. Наполов // Урология- 2006. -№ 6. - С. 93-95.
45.Применение магнитно-резонансной (МР) визуализации с контрастным усилением для диагностики заболеваний мо-чевыделительной системы. Часть II. Оценка функции почки и мочевой экскреции при проведении экскреторной МР-урогафии. Новые МР-тех-нологии / Н.Л. Шимановский, Ю.К. Наполов // Урология -2007. - № 1. - С.75-79.
46. Randomised study comparing a non-ionic with an ionic contrast medium in patients with malignancies: First answer with a new diagnostic approach / Y. Celik, M. Hoppe, W. Lorenz et al. // Inflamm. Res. -1999. - Vol. 48. -P. 47-48.
47.Does prophylactic hydration reduce the occurrence of contrast induced nephrotoxicity?/A. Ta-kemoto, K. Himi, Y. Tanaka // Contrast media research - 97: Internat. symp. : Abstracts. -Kyoto, Japan, 1997. - P. 111.
48. Gadopentate dimeglumine as a contrast agent in peripheral angioplasty: a case report/J.M. Murphy, NJ. O'Hare, P. Swiddy, M.P. Molloy // Acta radiol. -1998. -Vol. 39. - P. 576-578.
Поступила 12.07.2010
