CC BY
11
УДК 616-006.6:616.941:314.44:547.539.2
https://doi.org/10.32402/dovkil2019.02.053
INCIDENCE OF BREAST CANCER AND ROLE OF ENVIRONMENTAL PERSISTENT ORGANOCHLORINE POLLUTANTS (ANALYSIS OF LITERARY DATA)
Chernychenko I.O.
Balenko N.V., Lytvychenko O.M. Kondratenko O.Ye.
Babii V.F., Glavachek D.O.
ЗАХВОРЮВАН1СТЬ НА РАК МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ I РОЛЬ СТ1ЙКИХ ХЛОРОРГАН1ЧНМХ ЗАБРУДНЮВАЧ1В НАВКОЛИШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА
(АНАЛ1З ДАНИХ Л1ТЕРАТУРИ)
ЧЕРНИЧЕНКО 1.О., БАЛЕНКО Н.В, ЛИТВИЧЕНКО О.М., БАБ1Й В.Ф., ГЛАВАЧЕК Д.О., КОНДРАТЕНКО o.e. ДУ "1нститут громадського здоров'я iM. О.М. Марзеева НАМН УкраТни", м. КиТв, УкраТна
Ключовi слова: рак молочноТ залози, захворюванiсть, стшм хлорорганiчнi забруднення.
останн AeoqTMpi44q у проблемi профшактики онкозахворюва-HOCTi все бiльшоí актуалiзацií набувае напрямок, пов'язаний з захворюванютю населення на гоpмонозалежнi злоякiснi пух-лини - рак молочноТ залози, матки, яечниюв у жiнок, рак пеpедмiхуpовоí залози, тести-кулярний рак у чоловшв, а також рак щитоподiбноí залози [1-5]. Це пояснюеться, з одного боку, високою частотою i тен-денцiею до селективного зро-стання захвоpюваностi на Ц види пухлин в усьому свт, а з iншого - стабтьним зростан-ням кiлькостi iдентифiкованих хiмiчних сполук, якi чинять шкщ-ливий вплив на ендокринну систему, та збТпьшенням кТпько-стi доводiв Тхнього зв'язку з роз-витком ендокриннопов'язаних пухлин.
Речовини з таким характером дм на оргашзм отримали назву «Endocrine disrupting chemicals», тобто «хiмiчнi руй-нiвники ендокринноТ системи» (ХРЕС).
Мета даноТ роботи - вивчення стану наукових дослщжень з захворюваност на рак молочноТ залози (РМЗ) i pолi стiйких хлор-оpганiчних забpуднювачiв нав-колишнього середовища в ТТ фоpмуваннi, якi належать до ХРЕС.
Матер1али та методи.
Аналiз джерел лiтеpатуpи з екс-периментальних та епщемюло-гiчних дослiджень з piзних аспектiв РМЗ (захвоpюванiсть, поширенють, фактори ризику, вплив хiмiчних забpуднювачiв довкiлля, особливостi бюефек-тiв та можливi механiзми реалн зацií канцерогенезу тощо). Використано метод теоретичного аналiзу.
Результати анал1зу та обго-ворення. Згiдно з даними ВООЗ/ООН [1] та Мiжнаpодного агентства з вивчення раку (МАВР), ООН [2], РМЗ е най-бшьш частою формою раку у жшок, що дiагностуеться у 140 краТнах свiту, i найбiльш частою причиною смерт через рак у 110 краТнах св^у. Зростання
ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РОЛЬ СТОЙКИХХЛОРОРГАНИЧЕСКИХ ЗАГРЯЗНИТЕЛЕЙ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ (АНАЛИЗ ДАННЫХ ЛИТЕРАТУРЫ) Черниченко И.А., Баленко Н.В, Литвиченко О.Н., Бабий В.Ф., ГлавачекД.А., Кондратенко Е.Е.
ГУ "Институт общественного здоровья имени А.Н. Марзеева НАМН Украины", г. Киев, Украина
Обоснование. В настоящее время рак молочной железы стал наиболее распространенным гормонозависимым раком среди женщин во всем мире. Этиология рака молочной железы является многофакторной. Один из предполагаемых факторов увеличения заболеваемости раком молочной железы - химические вещества окружающей среды, повреждающие эндокринную систему - эндокринные дизрапторы (ЭД). К ним относятся, в частности, стойкие хлорорга-нические загрязнители окружающей среды. Цель. Мы проанализировали литературные данные, касающиеся роли некоторых стойких хлор-органических химических веществ, таких как
ДДТ, диоксины и полихлорированные дифенилы в формировании заболеваемости раком молочной железы.
Результаты. Анализ эпидемиологических исследований, несмотря на их небольшое количество, четко демонстрирует взаимосвязь воздействия исследуемых ЭД с повышенным риском развития рака молочной железы у женщин. При этом было установлено, что воздействие ЭД в критические периоды времени (в утробном, неонатальном и пубертатном периодах), когда гормоны действуют на дифференцировку клеток и развитие тканей, может нарушать развитие тканей молочной железы и приводить к появлению рака молочной железы у взрослых женщин. Результаты анализа подтверждают актуальность проблемы и необходимость дальнейших исследований и решения вопросов защиты населения от вредного воздействия ЭД.
Ключевые слова: рак молочной железы, заболеваемость, стойкие хлорорганические загрязнения.
© Черниченко 1.О., Баленко Н.В, Литвиченко О.М., Бабй В.Ф., ГлавачекД.О., Кондра тенко О. е. СТАТТЯ, 2019.
захворюваност! спостер1гаеться майже в ycix 1ндустр1ально роз-винутих кра'нах. Загалом, збть-шення числа хворих на РМЗ спостер^аеться з 40-х роюв минулого столiття i нинi швидко зростае у кра'нах, що розви-ваються. Щорiчно у свт рееструеться понад 1 млн. нових випадюв РМЗ. 2012 року було зареестровано 1,7 млн. нових випадюв (25% вщ усiх випадюв раку у жiнок) та 0,5 млн. смертей (15% уах смертей жшок через рак). Найвищi рiвнi захворюваностi за стандарти-зованими показниками спосте-рiгаються у Захiднiй бврот, найнижчi - у Схiднiй Азп. Близько 43% нових випадкiв РМЗ та 34% смертей через РМЗ рееструються у кра'нах бвропи та ^вшчно'' Америки. Рiвень смертностi у рiзних регiонах свiту вiдрiзняеться у 2-5 разiв, хоча при цьому у бшьш розвину-тих кра'нах е суттево нижчим. Незважаючи на зростання захворюваностi у бшьшосл регiонiв свiту у найбiльш розви-нутих кра'нах вона досягла максимального рiвня i в останш десятирiччя дещо знизилася. Знизилася також смертнють через РМЗ у цих кра'шах, що пов'язують з покращанням дiаг-ностики та лiкування [6].
Згщно з повiдомленням Rodgers K.M. et all [6] рiвень захворюваност на РМЗ у США стабтьний, проте е найвищим у свт. При цьому пояснюеться, що певний внесок у захворюва-нiсть дае хiмiчне забруднення навколишнього середовища.
Аналiз трендiв захворюваностi на рак рiзних локалiзацiй, проведений у Францп за даними канцер-реестру, показав селек-тивне зростання тсля 1980-х рокiв РМЗ, раку простати, яечок i щитоподiбноí залози. Причому зростання частоти РМЗ тривало до 2005 року, по™ почало зни-жуватися, що, на думку автора, пов'язане зi зменшенням вико-ристання естрогенних гормошв для лiкування, як це спостер^а-лося у США [3].
РМЗ е мультифакторним за-хворюванням [1, 2, 4, 6]. До фак-торiв ризику РМЗ належать вк менархе i менопаузи, спадкова чутливють, вiдсутнiсть в анамне-зi пологiв, збiльшення вiку (тсля 30 роюв) народження першо'' дитини тощо. Цьому сприяють також певш фактори способу життя, такi як палшня тютюну, вживання алкоголю, недостатня ф^зична активнiсть, висококало-рiйна дiета та ожирiння.
До агенпв, що можуть викли-кати це захворювання, належать застосування комбшова-них естроген-прогестеронових контрацептивiв та естроген-прогестероново1 терапií у пе-рiод менопаузи, х- та y-радiа-цiйнi променi.
Припускають, що генетичний фактор дае внесок 5-10% у захворюванють на РМЗ, решта зумовлена факторами, як можна попередити [6-8].
Бшьший рiвень захворювано-стi на РМЗ серед населення урбашзованих регюшв порiвня-но з сiльськими, зростання захворюваност серед жiнок iз кра'ш Азií пiсля переселення у США свщчать про певне значен-ня у розвитку захворювання також факторiв довктля [1, 2, 4, 6].
Доведено, що естрогенш гор-мони, крiм здiйснення фiзiоло-гiчних функцм, за певних обста-вин можуть бути задiянi у розвитку РМЗ [1, 2, 4, 6, 9]. Як вщо-мо, ц гормони в^грають важ-ливу роль у процесах росту, розвитку та функцюнування молочно!' залози (МЗ) протягом усього життя. Вони представле-ш групою лiпофiльних структурно подiбних стеро'дних гормо-нiв, попередниками яких е холе-стерол [7, 10, 11]. У результат низки бiохiмiчних реакцiй холе-стерол трансформуеться у сте-ро'дний гормон андроген, який по™ за участi ферменту аро-матази конвертуеться в естрогенш гормони - естрон (Е1) та естрадюл (Е2).
В органiзмi людей i тварин естрогени, як i iншi гормони, дiють як сигнальш молекули i виробляються у жшочих (яечни-ках) та у чоловiчих (яечках) ста-тевих залозах, а також у невелика кшькосл у наднирниках, головному мозку та жировм тканинi у представникiв обох статей.
Естрадюл виробляеться у людей i тварин у найбшьшм ктькост i е найбiльш активним природним гормоном, щентич-ним в уах хребетних.
Синтез i секрецiя естрогешв мають циклiчний характер i залежать вщ функцiонального стану репродуктивно! системи.
У жшочому органiзмi найбть-ша кiлькiсть естрогенiв (Е1 та Е2) в умовах норми продукуеть-ся у доменопаузний перюд.
Вiдповiдно до сучасних погля-дiв естрогеннi гормони здмсню-ють свою фiзiологiчну функцю шляхом зв'язування та активаци вщповщних 'м ядерних естро-
генних рецепторiв (ЕР) у ткани-нах-мiшенях i таким чином впливають на функцюнування кштин. Тобто естрогени е при-родними ендогенними л^анда-ми ЕР. ЕкспреЫя рецепторiв вщ-буваеться у кштинах усiх органiв жiночоí репродуктивно'' системи, зокрема у МЗ [7, 10].
Естрогени можуть дiяти як активш мiтогени, тобто стиму-лювати пролiферацiю клiтин. В умовах норми мтотичний ефект естрогенiв обмежуеться дiею прогестерону.
Незважаючи на доведене про-гностичне значення рiвня ендо-генних естрогенiв для визначен-ня ризику РМЗ залишаються до кшця не з'ясованими механiзми його шМацп. Згiдно з однiею iз ппотез бiльшiсть випадкiв захворювання виникае iз мало-диференцiйованих стовбурових кштин юнцевих зачаткiв термн нальних протокiв МЗ. Про-лiферацiя цих кттин та збть-шення 'хньо' кiлькостi сприяе збшьшенню ризику злоякюно1 трансформаци. Ц клiтини мю-тять рецептори i чутливо реа-гують на дю естрогенiв. У про-цесi задiянi також шляхи естро-генiв яечниюв, якi передають сигнали через рецептори гормошв. Завдяки пролiферацií кш-тин кiнцевих зачаткiв збтьшу-еться довжина протоюв та íх деревоподiбне розгалуження з кожним менструальним циклом. Не виключаеться можливiсть прямоí генотоксично1 дм естро-генiв на МЗ та шдукци анеупло-д|| [1, 12].
Даш останшх рокiв вказують на важливу роль мiжклiтинних зв'язюв та взаемоди кштина -мiжклiтинне середовище. Морфогенез тканини МЗ включае багато реципрокних (зворот-них) взаемодiй мiж стромою та епiтелiем, якi регулюються ес-трогенними гормонами. Ви-кривлення цих взаемодм при-зводить до порушень на кштин-ному рiвнi, що дають поштовх до мал^шзаци [13].
Чутливiсть МЗ до дм естроге-нiв i íхнiй можливий вплив на зростання частоти РМЗ ч^ко продемонстрував сумний приклад медичного застосування синтетичного естрогену дiетил-стильбестролу (ДЕС). дЕс дiе подiбно до природного естрогену. Вш широко використову-вався у 1940-1970-х роках для попередження спонтанних абор-тiв та л^вання iнших усклад-нень вагiтностi, л^вання симп-томiв менопаузи, у складi оральних контрацептивiв, а
також для л1кування раку про-стати. ДЕС нав1ть призначали новонародженим для збшьшен-ня приросту маси тша [3, 6, 7, 14]. Використання ДЕС було р1зко обмежене i заборонене п1сля повщомлення у 1971 роцi про збшьшення захворюваностi на РМЗ i розвиток рщкюно'Т форми вагiнальноТ аденокарци-номи серед молодих жшок-матерiв, яких лкували ДЕС у перiод ваптност [15]. За деяки-ми даними, за 1940-1970 роки до 10 млн. жшок (матерiв та Т'хшх дочок) були експонованi ДЕС. iз них близько 3 млн. жшок були експонован у США, решта - у Канадi, Об'еднаному Коро-лiвствi та iнших краТнах бвропи, а також в АвстралiТ та Новм ЗеландiТ [4, 7].
Важливо вiдзначити, що в ет-демюлопчних дослiдженнях жн нок, яких л^вали ДЕС пiд час вагiтностi, встановлено помiрне зростання захворюваностi на РМЗ [16], тодi як тривале дослщження захворюваностi на РМЗ серед дочок (4653 особи) таких жiнок, проведене у США, показало бшьш суттеве зростання захворювань порiвняно з Т'хшми матерями [9, 17].
Бшьша захворюванiсть на РМЗ серед дочок порiвняно з матерями вказуе, що експози-цiя ДЕС у раннм перiод життя (внутрiшньоутробний) збiльшуе чутливють до захворювання на РМЗ. Надзвичайно важливо, що отриман результати довели критичну роль у виникненн РМЗ експозици ДЕС у раннi перюди розвитку або у так зван чутливi "вкна", коли Мз е найбшьш чут-ливою до дм гормонiв.
Експериментальнi дослщжен-ня експозици ДЕС на гризунах (мишах, щурах, хом'ячках) подтвердили цi закономiрностi [14]. За д1Т ДЕС зростають кiлькiсть пухлин Мз та Тхня множиннiсть (кiлькiсть пухлин на одну твари-ну) i/або ступiнь ТхньоТ злоякю-ностi. Цi дослiдження показали, що рання експози^я ДЕС поси-люе також чутливiсть до дм iнших канцерогенних сполук. У дослiдi на мишах неонатальна експозицiя ДЕС викликала три-валi стiйкi порушення процесiв пролiферацiТ та диференцш-вання у Мз, яю спостерiгалися у дорослих тварин.
Посилаючись на iнших авто-рiв, Fenton S.E. et all [14] ви-словлюють припущення, що можливими мехашзмами, якi лежать в основi довiчних ефек-тiв внаслiдок дм ДЕС у внутрш ньоутробний перюд, можуть
бути експериментально вста-новлен епiгенетичнi порушення, такi як змша експресiТ ферменту ДНК-метилтрансферази та порушення метилювання дшянки промотора генiв-мiше-ней естрогену, що контролюють апоптоз кл^ин, модифiкацiя гiстонiв i виключення експреси специфiчних мiкро-РНК.
На думку Gibson D.A. та Saunders P.T.K. [7], одним з правдоподiбних молекулярних механiзмiв розвитку тзшх ефектiв ДЕС е виявлене в експо-нованих in utero мишей порушення експреси гена iз Ым'Т HOX, яю пов'язанi з процесами росту i розвитку. На користь цього свщчать данi про те, що ДЕС викликае посилення мети-лювання гена HOX i зростання експресiТ ДНК-трансфераз, що призводить до змши експреси гена HOX i може свщчити про епiгенетичнi механiзми порушення програмування розвитку МЗ [18].
Аналiз наявних даних вказуе на подiбнiсть проявiв д1Т ДЕС у людей i лабораторних тварин, що дало пщставу для припущення i про схожiсть механiзмiв [6, 7, 19]. Бшьш того, ц дан з ураху-ванням доведеноТ можливост наслiдування нащадками фено-типiв захворювань, шдукованих ендокринними дизрапторами за умови експозицiТ in utero [8], викликають занепокоення з приводу можливого збшьшення ризику РМЗ також серед нащад-кiв наступних поколiнь [4].
Докази зв'язку естрогешв з розвитком РМЗ були пщставою для припущення щодо можливоТ ролi хiмiчних забруднень з вла-стивостями ендокринних руй-нiвникiв (ХРЕС), яке сприяло активацп проведення дослщ-жень у цьому напрямку.
Нинi проведено численн ет-демiологiчнi та експеримен-тальнi дослiдження in vitro та in vivo.
З велико'Т кшькост ендокринних дизрапторiв найбiльш часто дослщжуваними залишаються
ОГЛЯД Л1ТЕРАТУРИ =
стiйкi бiокумулятивнi хлорорга-нiчнi сполуки - хлороргашчш пестициди, зокрема дихлорди-фенiлтрихлоретан (ДДТ), полн хлорованi бiфенiли (ПХБ) та дiоксини, якi в^^зняються за профiлем активностi. При цьому вони можуть дiяти як агонюти, тобто аналогiчно гормонам спе-цифiчно зв'язуватися з рецепторами гормошв i викликати такi ж бюефекти, як i ендогеннi гормо-ни. Ц сполуки можуть зв'язува-тися з гормональними рецепторами, але дiагностованi змiни не е схожими з ефектами, шдуко-ваними природними гормонами, внаслщок блокування ТхньоТ дiТ. Отже, вони дють як антагош-сти природних гормошв.
Загалом стмю органiчнi сполуки не е класичними канцерогенами для МЗ, оскшьки не про-являють чiткоТ генотоксичностi i не викликають розвитку пухлин у стандартних дослщах на гризунах [20]. Проте вони можуть сприяти розвитковi РМЗ через порушення розвитку залози та ТТ реакцм у вщповщь на дю гор-монiв, особливо за експозицм у раннi перюди життя.
Вони можуть стимулювати рют пухлин через шляхи, опосе-редкован естрогеном та проге-строном, як це спостер^алося при застосуваннi гормонозамн щувальноТ терапiТ [21, 22].
Деяю стiйкi хiмiчнi ХРЕС зв'язують арилвуглеводневий рецептор (AhR), який е ядерним транскрипцмним фактором, що впливае на експресш генiв, кодуючих ферменти метаболiз-му та сигнальн шляхи гормонiв [23]. Стмю органiчнi дизрапто-ри накопичуються у жировм тканинi, визначаються у плазмi та сироватцi крови.
Дюксини, ПХБ та хлороргашч-нi пестициди фактично е сумш шю спорщнених хiмiчних сполук, якi в^^зняються бюлопч-ною активнiстю та метаболiчним напiвперiодом виведення iз органiзму [6].
Вважають, що концентраци Тх у крови можуть вщображати
джерело 1хньо1 експозици, а також 1ндив1дуальну в1дм1нн1сть метабол1зму. Кожна категор1я цих сполук мае конкретш меха-н1зми дИ, як1 можуть в1др1зняти-ся в1д мехашзм1в дИ 1нших ХРЕС. Тому важливо розглянути меха-н1зми, виявлен1 для кожно1 групи, i Тхнi можлив1 зв'язки з розвитком РМЗ.
Найбтьш вивченим е ДДТ -один з представниюв хлорорга-шчних пестицидiв (ХОП), якi широко використовувалися з 1940-х роюв i були забороненi або поступово обмеженi у 19701980-х роках, проте все ще виявлялися у крови, сечi та зразках елемен^в довкiлля. Як вказано в оглядах [6, 24], за рекоменда^ею ВООЗ ДДТ застосовували у кражах Азií та Африки для боротьби з пере-носниками малярií, iншi пести-циди (лiндан, дикофол) викори-стовували проти поширення педикульозу, для обробки план-тацiй бавовника, фруктових врожа'|'в.
В експериментах in vitro та in vivo на лабораторних тваринах ХОП проявляють рiзну актив-нiсть впливу на ендокринну систему.
Вже доведено естрогенш вла-стивостi ДДТ та його метаболн тiв, показано ¡хню здатнiсть зв'язувати естрогеннi рецепто-ри та iндукувати змiни експреси генiв, залежних вiд ЕР [6, 7, 19].
Згщно з повщомленням [6] ДДТ та iншi ХОП шдукують також CYP-ферменти (цитохром Р-450), якi опосередковують метаболiзм естрогешв та iнших токсикантiв. У деяких роботах показано, що ХОП можуть про-являти адитивний ефект in vitro на пролiферацiю клiтин РМЗ людини на рiвнi низьких доз.
Виявлено також специфiчнi морфологiчнi змши у МЗ. Так, у дорослих щурiв, експонованих ДДТ у пубертатний перюд та протягом гестаци, спостер^али-ся гiстоморфологiчнi змiни у МЗ, яю проявлялися пролiферацiею клiтин еттелш термiнальних структур протокiв, диференцю-ванням та утворенням альвео-лярних та тубулярних структур i свщчили про порушення нормального розвитку залози. Встановлеш у щурiв ефекти були пщставою для припущення про можливу роль ДДТ у збiльшеннi ризику РМЗ у людей.
Недавно у результат прове-дення унiкального дослщження "випадок - контроль" було пщ-тверджено, що експозицiя in utero ДДТ пов'язана зi зростан-
ням ризику РМЗ у жшок у дорос-лому вiцi [25, 26]. Спо-стереження тривало протягом 50 роюв i включало данi щодо рiвнiв ДДТ у плазмi крови на час внутршньоутробно'| експозицií. У результат було виявлено зв'язок ризику РМЗ з прена-тальним та перинатальним впливом ДДТ Вимiрювання кон-центрацiй пестициду у сироват-ц^ проведенi у рiзних мiстах бвропи та Америки вже пiсля заборони ДДТ, показали швидке зниження рiвня самоí речовини ДДТ i значно повтьшше зниження у довктт його метаболiту - ДДЕ. У першм когортi задiяних у дослщженш осiб (20 500 д^ей та молодих жiнок), експонованих у 1945-1960 роки при спо-стереженш протягом наступних 60-ти роюв ризик розвитку РМЗ коливався як функ^я вiку дiтей на час експозици у 1945 р. i кон-центрацп ДДТ у крови у 1960 р. Ризик був у 5 разiв вищим за високих концентрацм iзомера р,р^-ДДТ, але лише у дiвчаток, експонованих у вМ до 14 рокiв. Експози^я ДДТ пiсля статевого дозрiвання (20 роюв) не збть-шувала ризик. У друпй когортi з 20 700 ваптних жiнок виявлено, що експози^я матерiв ДДТ у 1959-1967 роках призвела до зростання через 50 роюв ризику РМЗ серед 9 300 дочок, який був у 5 разiв бтьшим порiвняно з д^ьми неекспонованих мате-рiв, але цей ефект спостер^ав-ся ттьки у випадках високих концентрацм iзомера о,р^-ДДТ. РМЗ був естроген-рецепторно позитивним (ER+) та проге-строн-рецепторно позитивним (ПР+) вщповщно у 83% та 76% випадюв. У випадках високих рiвнiв о,р^-ДДТ у матерiв вщ-значено також розвиток пухлин, рецепторно позитивних щодо епщермального фактора росту людини (HER2+).
Незважаючи на безперечнi докази критично)' ролi ранньо'| експозицií ДДТ у розвитку РМЗ дотепер незрозумтими зали-шаються механiзми, за допомо-гою яких ця сполука програмуе залозу на розвиток захворюван-ня у дорослому житп [14]. Як вже було зазначено, Cohn B.A. et all [26] у своему дослщженш встановили достовiрний зв'язок мiж рiвнями о,р^-ДДТ у сироват-цi крови матерiв пiд час ваптно-ст i зростанням розвитку HER 2+ РМЗ в ¡хшх дочок. З ураху-ванням цього факту i даних in vitro та in vivo щодо змш, пов'язаних з епщермальним фактором росту, автори перед-
бачають, що порушення сиг-нальних шляхiв цього фактора у раннiй перюд - один з елемен-лв розвитку РМЗ у дорослих дочок [14].
Зв'язок експозици ДДТ у ран-шй перiод життя з захворюваш-стю дорослих жiнок на рМз пщт-верджують недавно опублкова-нi результати оцiнки часового розподту смертностi жiнок через РМЗ на Тайваш [27]. Вста-новлено найвищi рiвнi смертно-стi серед жшок, як народилися 1951 року, що зб^аеться з перю-дом максимального викори-стання ДДТ для попередження захворювань на малярiю.
Цiкавими е дослщження, при-свяченi вивченню шших ХОП [6]. Проведений мета-аналiз роб^ за 1996-2006 роки показав значно вищi середнi геометрич-нi рiвнi гептахлору серед жiнок з захворюванням на РМЗ порiв-няно з контролем i зростання надлишку РМЗ серед жшок з бтьш високими рiвнями у крови пестициду альдрину.
У дектькох дослiдженнях встановлено позитивний зв'язок мiж експозицiею гексахлор-циклогексану i розвитком РМЗ, експози^ею гексахлорбензолу i розвитком ЕР+ субтитв РМЗ.
Як зазначалося вище, до стй ких хлорорганiчних забрудню-вачiв належать також дiоксини.
Дiоксини - це сумш спорщне-них хiмiчних сполук, якi утворю-ються при спалюванш вiдходiв виробництва та смтгя, що мiстять хлор, а також у результат виробничих процеав,в яких задiяний хлор, у тому числ виробництво пестицидiв, вщбн леного паперу, полiвiнiлхлориду тощо. Населення зазнае впливу дюксишв переважно через спо-живання забруднених харчових продукпв (молока, яець, жирного м'яса та риби), води, а також через вдихання пилу, забрудне-ного пов^ря.
Багато дюксишв е високоток-сичними, але найбтьш небез-печним е 2,3,7,8 тетрахлордн бензо-пара-дiоксин (ТХДД). Ця сполука широко розповсюдже-на i стiйка у навколишньому середовищ^ характеризуеться високою бiокумуляцiею у живих оргашзмах, особливо у жировiй тканиш, i повiльно виводиться (перiод натввиве-дення становить близько 30 роюв) [28].
За класифiкацiею МАВР, дюк-син належить до сполук, канце-рогенних безпосередньо для людей [29], але не е генотоксич-ним, а його канцерогеннють
INCIDENCE OF BREAST CANCER AND ROLE OF ENVIRONMENTAL PERSISTENT ORGANOCHLORINE POLLUTANTS (ANALYSIS OF LITERARY DATA) Chernychenko I.O., Balenko N.V., Lytvychenko O.M., Babii V.F., Glavachek D.O., Kondratenko O.Ye.
SI "O.M. Marzieiev Institute for Public Health, National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Background: Nowadays, breast cancer is the most common hormone-dependent cancer among women worldwide. Etiology of breast cancer is multifactoriallThe environmental endocrine disrupting chemicals (EDCs), including persistent organochlorine pollutants, are one of supposed factors for the increase of the incidence of breast cancer.
Objective: We analyzed the literary data concerning the role of some persistent organochlorine
chemicals such as DDT, dioxins and polychlorinat-ed biphenyls in breast cancer formation. Results: The analysis of the epidemiological studies, despite their small number, demonstrates clearly the relationship of the exposure of studied endocrine disruptors with an increased risk of breast cancer in women. It has been established that exposure of EDCs during critical time periods (in utero, neonatal and pubertal), when hormones affect cell differentiation and tissue development, can disrupt the development of breast tissues and lead to the appearance of breast cancer in adult women. The results of the analysis confirm the relevance of the problem and the need in further research and solution of the issues of the population's protection from the harmful effects of endocrine disruptors.
Keywords: breast cancer, incidence, persistent organochlorine pollutions.
noacHroroTb occwgaTMBHMMM e^ecraMM Ta nopyweHHHMM rop-MoHanbHMx mnaxiB, noB'fl3aHMX 3 пpoцecaмм npo.ni$epa^T Ta anonT03y.
MexaHi3MM peani3a^T' e^ecriB gioccwHy go cm^ 3anwwaroTbca He 3'acoBaHMMM. BogHoHac 6ara-to gocnigxeHb Bca3yroTb, ^o 6i.bmicTb fioro e^ecriB npo-aBnaeTbca onocepegcoBaHo He-pe3 apunByrneBogHeBMfi pe^n-Top (AhR), acwfi BxogMTb go ciM'T TpaHccpMn^MHMX ^acropiB [6, 7, 19, 30]. TunoBo AhR nepe6yBae y цмтoп.naзмi cniTMHM y BMrnagi
coMn.eccy 3 npoTeTHoM (HSP 90). nicna 3B'a3yBaHHa 3 niraH-goM peцeптop TpaHcnocyeTbca b agpo, BigginaeTbca Big npoTeTHy i yrBoproe reTepogwMepw 3 AhR -agepHMM TpaHcnocaTopoM.
^fi coMn.ecc y noga.bwoMy 3B'a3yeTbca 3 neBHMMM e.eMeH-TaMM y ccnagi flHK, aci pearyroTb Ha AhR, ^o npM3BogMTb go nopy-meHHa тpaнcкpмпцiT reHiB-Mime-Hefi, aci cogyroTb ^epMeHTM MeTa6o.i3My ^ToxpoMy P-450. npoTe gioccMHM 3gaTHi пopymy-BaTM Tacox cwrHanbHi mnaxw ecTporeHiB mnaxoM пepemкog Ha пepexpecнмx cwrHanbHMx mnaxax ecTporeHHoro peцeптo-pa (ER) Ta AhR (ER-AhR), TacwM hmhom пpмгнiнyroнм e^ecr ecTporeHiB.
floonigw Ha rpw3yHax пoкaзa.м cyпepeн.nмвi pe3ynbTaTM 3anex-ho Big eкcпoзмцiT y pi3Hi пepiogм xwrra. Tac, 3a giT y пepiogм po3-BMTcy (eM6pioHa.bHMfi Ta пy6ep-TaTHMfi) BMaB.eHo 3aTpMMcy пpo-ni$epa^T Ta gw^epeH^a^T' y M3 rpM3yHiB, aci ^o^^p^an^a HaBiTb y cTaTeBo3pi.oMy вiцi.
3a pe3y.bTaTaMM aHani3y Fenton S.E. et all [14], пopiвнa.b-Hi gocnigxeHHa eкcпoзмцiT gioc-
cMHy Ha po3BMToc M3 Ha пoтoм-cax ^ypiB Tpbox pi3HMx niHifi пoкaзa.м 3HaHHi Ta cTifici aHoMa-niT po3BMTcy M3 3a giT ogHocpaT-hoT go3M gioccwHy y пepiog po3-BMTcy 3anaTciB M3. E^ecm пpo-aBnanwca 3MeHmeHHaM po3rany-xeHHa пpoтoкiв, 3aTpwMcoro Mir-paцiT e^Teni^ y xwpoBi пpomap-cm Ta 3HMxeHHaM gw^epeH^ro-BaHHa 3anaTciB TepMiHanbHMx пpoтoкiв 3a.o3M.
BwaB.eHo, ^o e^ecm perynro-Banwca cwrHanaMM i3 crpoManb-Horo кoмпoнeнтa 3ano3M. KpiM Toro, 3MiHM, iHgycoBaHi y paHHifi пepiog, 36inbmyroTb HyrnMBicTb TBapMH, TO6TO пogoвxyroтb "BicHo" HyrnMBocTi go нacтyпнoT giT cy6caH^poreHHMx go3 xiMiH-Horo кaнцepoгeнy. y pe3ynbTaTi cпocтepiгaeтbca 36inbweHHa nacToTM пyxnмн M3 Ta ccopoHeH-Ha naTeHTHoro пepiogy TxHboro po3BMTcy.
BogHoHac eкcпoзмцia craTeBo-3pinwx ^ypiB, нaвпaкм, пpмзвo-gMTb go 3HMxeHHa HacroTM пyx-nMH M3 Ta Tx MeTacTa3yBaHHa, ^o пoacнroeтbca aHTwecrporeHHoro giero gioccwHy Hepe3 пepemкogм y mnaxax ER-AhR.
BaxnMBo 3a3HaHMTM, mo bm-aBneHi 3acoHoMipHocTi b eкcпe-pMMeHTi 36iraroTbca 3 gaHMMM eпigeмionoгiннмx gocnigxeHb, пpoвegeнмx b iTaniT пicna xiMiHHoT caTacrpo^M (m. Seveso, 1976 p. [31, 32]). Bw3HaneHHa piBHiB Txflfl y cpoBM 6yno пpoвegeнo y xiHoc pi3Horo Bicy (Big 0 go 40 pociB Ha nac aBapiT), aci Memcanw y Hafi6inbm 3a6pygHeHMx pafi-oHax. BinbmicTb 3pa3ciB cpoBM 6yno Bigi6paHo пpoтaгoм pocy mcna aBapiT, 9% - 3a 2-21 pic. BwaBneHo, ^o нaпiвпepiog BMBe-
geHHa TXflfl cTaHoBMTb 5-10 pociB y gopocnwx:,MeHm copoT-
cmm - y HoBoHapogxeHMx Ta giTefi.
BcTaHoBneHo 6inbmy nacToTy 3axBoproBaHb PM3 cepeg xiHoc 40-piHHoro Bicy, aci 6ynw giTbMM Ha nac aBapiT, пopiвнaнo 3 xiHca-mm, aci Togi 6ynw gopocnMMM.
Пpмпycкaeтbca, ^o aHTM-ecTporeHHi BnacTMBocTi gioccwHy BigirparoTb ponb пpoтeктopa gna gopocnwx xiHoc, Togi ac paHHa eкcпoзмцia, ^o вigпoвigae cpw-tmhhmm "BicHaM", пpмзвogмтb go po3BMTcy PM3 [31, 32].
^ gocnigxeHHa BMcnwcaroTb Tacox iHTepec y 3B'a3cy 3 tmm, ^o gioccMHM 6ynw ochobhmm кoмпoнeнтoм 3a6pygHeHHa, to-My Tacwfi po3BMToc PM3 ^acrMH-ho пoв'aзaнмfi пepeвaxнo 3 впnмвoм TXflfl, a He cyMimi.
WcignMBMfi впnмв gioccwHy 3a giT y paHHifi пepiog xMTTa 6yno mgTBepgxeHo Tacox пpм пpo-BegeHHi ^e^anbHoro cпocтe-pexeHHa 3a пy6epтaтнмм po3-bmtcom coropTM 200 6enbrifi-cbcwx giвнaт-пigniткiв (BicoM 15,8-19,6 pociB). npw цboмy
BMaBneHo 3aTpwMcy po3BMTcy M3, ^o 6yna пoв'aзaнa 3i 36inb-meHHaM piBHiB gioccwHy 3a pe3ynbTaTaMM BMMiproBaHHa y cмpoвaтцi cpoBM [33]. Ha aHa-noriHHi пopymeннa po3BMTcy M3 y пigniткiв Bca3yroTb Tacox iHmi aBTopw [14].
^c 6yno 3a3HaHeHo, go cTificwx xnopopraHiHHMx 3a6pygHroBaHiB Tacox HanexaTb пonixnopoвaнi 6i0eHinw (nXB) - гpyпa xiMiHHo cTificwx OTopigHeHMx apoMaTMH-hmx cпonyк (209 OTonyc) 3 pi3HM-mm тмпaмм 3aMi^eHHa xnopoM. Bohm BMcopwcToByroTbca y bm-po6нмцтвi enecTpMHHoro o6-nagHaHHa, пnacтмннмx cMon, 6e3cap6oHaTHoro кoпipyвanbнo-ro пaпepy to^o.
Забруднення навколишнього середовища i ризик для здо-ров'я були пщставою для заборони 1х використання, проте понад 70% вироблено'| кшькост ще продовжували використову-вати довго тсля заборони [30].
ПХБ е забруднювачами дов-кiлля i виявляються у жирних харчових продуктах (м'яЫ, рибi), у повiтрi примiщень, пи-лових забрудненнях вiд замазок, будiвельних матерiалах, покриттях пiдлоги, яю мiстять цi сполуки.
ПХБ - жиророзчинн сполуки, бiокумулятивнi, напiвперiод ви-веденнями iз органiзму стано-вить 3-15 роюв, бiльш тривалий - для сполук з бтьшим ступе-нем хлорування. Склад сумiшi ПХБ у крови вщображае джере-ло забруднення (харчовi про-дукти, забруднене примщення чи професiйна експозицiя). За класифка^ею МАВР ПХБ е ймо-вiрними канцерогенами для людей (група 2А) [34].
Механiзми дií ПХБ зали-шаються маловивченими. Проте результати дослщжень свщ-чать про рiзнi шляхи реалiзацií ефектiв ПХБ на органiзм.
Наприклад, деякi ПХБ (ПХБ-126, 118) та комерцмш сумiшi (Араклор 1260, 1254; Кенехлор 500) проявляють дiоксиноподiб-ну активнють i зв'язуються з AhR-рецептором. lншi спорщне-нi сполуки, так зван конгерени та íхнi метаболiти мають рiзну, пов'язану з раком активнють: стимулюють розвиток пухлин, проявляють естрогенну активнють та шдукують ферменти цитохрому - Р450 [34]. 1н-дивщуальна вiдмiннiсть метабо-лiзму ПХБ, як наприклад, гене-тичний варiант ферменту CYP1A, може вести до зростан-ня канцерогенно активних мета-болiтiв ПХБ, що, у свою чергу, впливатиме на вщповщь орга-нiзму на íхню дiю [35]. Встановлено, що гщроксимета-болiти е бшьш естрогенно активними, нiж вихщш сполуки.
Канцерогенний ефект ПХБ може бути пов'язаним також з ¡хньою здатнютю активувати ендотелiальнi клiтини, шдукува-ти розвиток процесiв, що сприяють метастазуванню, таких як збтьшення проникност судинного ендотелiю, iндукцiя молекул адгези [30].
Доведено, що багато ПХБ шдукують дНК-адукти та утво-рюють оксидативн метаболн ти, як можуть ушкоджувати ДНК [6].
Епщемюлопчш дослiдження
показали рiзнi результати впли-ву ПХБ на МЗ залежно вщ спо-собiв дií: через активацю AhR, естрогенного рецептора (ЕР) чи шдукцю ферментiв цитохрому Р-450.
Так, у деяких дослщженнях виявлено позитивний зв'язок ПХБ, щентифкованих як шдук-тори ферменту CYP1A/2B, якi здатн пiдсилювати також ток-сичнiсть шших хiмiчних сполук та порушувати рiвень гормонiв.
У роботi, проведенiй за про-грамою «Дослщження здоров'я i розвитку д^ей» [36], визначали рiвень ПХБ у крови жiнок, яю народилися у 1959-1967 роках (перюд пiкового використання ПхБ), i спостер^али за ними до досягнення 50^чного вiку. Особливiсть роботи полягае у тому, що експози^я ПХБ охоп-люе перiод вагiтностi, найбiльш уразливий для плоду перюд, коли вщбуваеться штенсивна пролiферацiя i диференцшван-ня кл™н у МЗ за умов нормального переб^ вагiтностi.
При цьому аналiз окремих представникiв ПХБ показав 6-кратне зростання додаткового ризику РМЗ серед жiнок, що зазнали найвищо'| експозицп ПХБ 203, порiвняно з мiнiмально експонованими жшками.
В iнших дослiдженнях виявлено позитивну асощащю уЫе'| групи CYP-iндукуючих ПХБ з розвитком РМЗ та окремими субтипами пухлин.
За даними мета-аналiзiв, достовiрно позитивний зв'язок встановлено мiж додатковим ризиком РМЗ i окремими CYP-iндукторами - ПХБ 99 та ПХБ 183 [37], а також мiж групою CYP-iндукторiв i окремими спо-луками ПХБ (ПХБ 99, 153, 180, 183 та 203) [38].
Низка роб^ була присвячена вивченню ПХБ з естрогенними та дiоксиноподiбними власти-востями [6]. Додаткове зро-стання РМЗ виявлено серед жшок у постменопаузний перюд, яке було пов'язане з дiею естрогенних ПХБ, встановлено позитивний зв'язок з естрогенним ПХБ 187 [37].
В шшому мета-аналiзi показано позитивний зв'язок мiж зро-станням ризику РМЗ i дiею AhR-активно'| групи ПХБ [38]. При вивченн впливу AhR-активного ПХБ 167 i естрогенного ПХБ 187 виявлено захисний ефект [36]. При дослiдженнi впливу комплексу ПХБ, що мютив бшьш високу пропорцш ПХБ 203 (CYP-активний) у комбiнацií з ПХБ AhR-активним 167 та
естрогенноактивним ПХБ 187, встановлено зростання ризику РМЗ [36].
Ц дан свiдчать про коливання ефекпв залежно вiд часу експо-зицií ПХБ, ¡хнього складу та стввщношення у комплексi, який мютить ПХБ з рiзною бю-логiчною активнiстю та власти-востями.
Rodgers K.M. et all [6] на осно-вi проведеного огляду дослщжень щодо зв'язку мiж дieю пХб i розвитком РМЗ дмшли вис-новку, що зростання ризику РМЗ мае мюце серед жшок з певним генетичним варiантом цитохрому Р-450 (CYP1A1), що мае важливе значення, оскiльки цi ферменти впливають на метаболiзм як ПХБ, так i ендо-генних гормонiв.
Поодиною дослiдження вка-зують на вплив професмно'| екс-позицií ПХБ [39]. Показане зростання частоти захворювань РМЗ серед чоловкв, якi зазнали впливу на робочому мющ ПХБ у комбшаци з дюксином на рiвнях вище середнiх.
Вплив забруднень навко-лишнього середовища, у тому чиош ХРЕС, на виникнення РМЗ було показано у недавно прове-деному натурному дослiдженнi в 1талп [40]. Автори вивчали захворюванють населення на гормонозалежнi пухлини на 14 територiях краíни, якi характе-ризувалися наявнiстю великих промислових об'екпв, полiгонiв та звалищ промислових i побу-тових вiдходiв, якi е джерелами забруднення ХРЕС.
У навколишньому середовищi дослiджуваних територiй було щентифковано сполуки з вла-стивостями ХРЕС, зокрема полiхлорованi бiфенiли, дюкси-ни, важю метали, розчинники, пестициди тощо. Найчастiше забруднення мали характер сумшей рiзних хiмiчних сполук. У результат встановлено стати-стично достовiрне зростання захворюваност на РМЗ, яке спостер^алося найчастiше - на 8 територiях з 12 дослiджених, разом зi зростанням iнших форм раку (передмiхуровоí та щитоподiбноí залоз, яечок).
Отже, ми провели аналiз л^е-ратурних даних, якi стосувалися ролi у формуванн РМЗ числен-ноí загалом групи стмких хлор-органiчних сполук, але водночас дуже мало'| групи сполук з роз-ряду ендогенних руйшвниюв, якi мають достатньо тривалий перюд застосування та характеризуются широким спектром джерел íх утворення та розпов-
cragxeHHaM. OcTaHHe 3yMoBuno HaaBHicTb 3HaHHoro nonyna^M-Horo pM3MKy BnnMBy Ha HaceneH-Ha. y pe3ynbTaTi oTpMMaHo 6e3-3anepeHHi gam ^oflo ixHboi He6e3neKM.
3 HaBegeHoro ornagy MoxHa TaKox cTBepgxyBaTM, mo cTiMKi xnopopraHiHHi 3a6pygHraBan BnnMBaraTb 3a gii Manux go3 кoнцeнтpaцm, e^eKTM 3po-cTaraTb 3a yMoB gii Ha opraHi3M y BHyrpimHboyrpoÖHMM Ta nyöep-TaTHMM nepiogu po3BMTKy opra-Hi3My, e^eKT gii Ha MaTepMHCb-kmm opraHi3M Moxe nepegaBaTM-ca HamagKaM Tomo. yce цe cBig-HMTb npo He6e3neKy TaKoro Knacy cnonyK Ta xapaKTepM3ye ix aK eHgoKpMHHi gM3panTopu
Ha xanb, y Ham nac Kono peno-bmh, mo HanexaTb go eHgoKpMH-hmx pyMHiBHMKiB, 3HaHHo po3mM-punoca i, 3BaxaraHM Ha Bxe Bigo-Mi pe3ynbTaTM, npoöneMM BnnMBy TaKoro pogy cnonyK e BKpaM aKTy-anbHMMM i noTpeöyraTb HeraMHo-ro BMBHeHHa Ta po3poÖKM 3axogiB 3ano6iraHHa ixHboi gii Ha Hace-neHHa.
REFERENCES
1. WHO/UNEP State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals. 2012: An Assessment of the State of the Science of Endocrine Disruptors Prepared by a Group of Experts for the United Nations Environment Programme (UNEP) and WHO. URL:
http: //www.who. int/ceh/publica-tions/endocrine/en/
2. World Cancer Report / B.W. Stewart , C.P. Wild (eds.). Lyon : IARC Press; 2014: 630 p.
3. Rochefort H. Comptes Rendus Biologies. 2017 ; 340 (9-10) : 439-445.
4. Wael M. Abdel-Rahman, Yasser M. Moustafa, Bassamat O. Ahmed and Randa M. Mostafa. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2012 ; 13 (12) : 5937-5946.
5. Gore A.C., Chappell V. A., Fenton S.E., Flaws J.A., Nadal A., Prins G.S., Toppari J. and Zoeller R.T. Endocr. Rev. 2015 ; 36 (6) : 593-602.
6. Rodgers K.M., Udesky J.O., Rudel R.A. and Brody J.G. Environ. Res. 2018 ; 160 : 152-182.
7. Gibson D.A. and Saunders P.T.K. Endocr.-Relat. Cancer. 2014 ; 21 (2) : 13-31.
8. Skinner M.K., Manikkam M. and Guerrero-Bosagna C. Reprod. Toxicol. 2011 ; 31(3) : 337-343.
9. Palmer J.R., Wise L.A., Hatch E.E., Troisi R, TitusErnstoff L., Strohsnitter W., Kaufman R., Herbst A.L. et all Cancer Epidemiol. Biomark. Prev.
2006 ; 15(8) : 1509-1514.
10. Karoutsou E., Karoutsos P. and Karoutsos D. J Clin Epigenetics. 2016 ; 2 (4). doi: 10.21767/2472-1158.100033
11. Ingre-Khans E., Ager-strand M. and Ruden C. Endocrine Disrupting Chemicals in the Marine Environment. Report № 16. Department of Environmental Science and Analytical Chemistry (ACES). Stockholm University, 2017. 11 p.
12. Rachon D. Rev. Endocr. Me-tab. Disord. 2015 ; 16 : 359-364.
13. Soto A.M. and Sonnenschein C. BioEssays. 2011 ; 33 (5) : 332-340.
14. Fenton S.E. and Birnbaum L.S. J Clin Endocrinol Metab. 2015 ; 100 : 3245-3250.
15. Herbst A.L., Ulfelder H. and Poskanzer D.C. New England Journal of Medicine. 1971 ; 284 : 878-881.
16. Greenberg E.R., Barnes A.B., Resseguie L., Barrett J.A., Burnside S., Lanza L.L. et all.
N Engl J Med. 1984 ; 311 : 13931398.
17. Hoover R.N., Hyer M., Pfeiffer R.M., Adam E., Bond B., Cheville A.L. et all. N. Engl. J. Med. 2011 ; 365 : 1304-1314.
18. Bromer J.G., Wu J., Zhou Y and Taylor H.S. Endocrinology. 2009 ; 50 : 3376-3382.
19. Del Pup L., Mantovani A., Cavaliere C., Facchini G., Luce A., Sperlongano P., Caraglia M. and BerrettaM. Oncol. Rep. 2016; 36 (2) : 603-12.
20. Rudel R.A., Fenton S.E., Ackerman J.M., Euling S.Y and Makris S.L. Environ. Health Perspect. 2011 ; 119 : 10531061.
21. Rudel R.A., Ackerman J.M., Attfield K.R. and Brody J.G. Environ. Health Perspect. 2014 ; 122 (9) : 881-895.
22. Lee H.R., Hwang K.A., Nam K.H., Kim H.C. and Choi K.C. Chem. Res. Toxicol. 2014 ; 27 : 834-842.
23. NTP 2016. Report on Carcinogens, 14-th Edition. Research Triangle Park, NC: United States National Toxicology Program. URL : http://ntp.niehs. nih.gov/go/roc 14.
24. Li X., Gao Y, Wang J., Ji G., Lu Y, Yang D., Shen H., Dong Q., Pan L. et all. J Public Health Emerg. 2017 ;1. doi:10.21037/jphe.2016.12.09
25. Cohn B.A. Reprod. Toxicol. 2011 ; 31 :302-311.
26. Cohn B.A., La Merrill M., Krigbaum N.Y, Yeh G., Park J.S., Zimmermann L. and Cirillo P.M. J Clin Endocrinol Metab. 2015 ;
100(8):2865-2872.
27. Ho M-L., Hsaio Y-H., Su S-Y, Chou M-C. and Liaw Y-P. J Obstet Gynecol. 2015 ; 35 : 60-63.
28. Reznikov A.G. Репродуктивная эндокринология. 2014; 3 (17) : 14-21 (in Russian).
29. IARC. 2012. Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 100F. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzopara-dioxin, 2,3,4,7,8-pen-tachlorodibenzofuran, and
3,3 ,4,4 ,5-pentachlorobiphenyl. Lyon, France: IARC. URL : http://monographs. iarc. fr/ENG/ Monographs/vol 100F/ mono 100F-27.pdf.
30. Mallozzi M., Leone C., Ma-nurita F., Bellati F. and Caserta D. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2017 ; 14 (3) : 334-356.
31. Warner M., Mocarelli P., Samuels S., Needham L., Brambilla P. and Eskenazi B. Environ. Health Perspect. 2011 ; 119 : 1700-1705.
32. Kerger B.D., Leung H.W., Scott P., Paustenbach D.J., Needham, L.L., Patterson Jr.D.G. et all. Environ. Health Perspect.
2006 ; 114 : 1596-1602.
33. DenHond E.D., Roels H.A., Hoppenbrouwers K., Nawrot T., Thijs L., Vandermeulen C., Winneke G., Vanderschueren D. and Staessen J.A. Environ. Health Perspect. 2002 ; 110 : 771-776.
34. Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Vol. 107. Polychlorinated Biphenyls and Polybrominated Biphenyls. Lyon, France : IARC; 2016. URL : http://monographs. iarc. fr/ENG/ Monographs/vol 107/mono 107. pdf.
35. Brody J.G., Moysich K.B., Humblet O., Attfield K.R., Beeh-ler G.P. and Rudel R.A. Cancer.
2007 ; 109 : 2667-2711.
36. Cohn B.A., Terry M.B., Plumb M. and Cirillo P.M. Breast Cancer Res. Treat. 2012 ; 136 : 267-275.
37. Leng L., Li J., Luo X.M., Kim J.Y, Li YM., Guo X.M. et all. Environ. Int. 2016 ; 88 : 133-141.
38. Zhang J., Huang Y, Wang X., Lin K. And Wu K. PloS One. 2015
; 10 (11) : 11-18.
39. Villeneuve S., Fevotte J., Anger A., Truong T., Lamkarkach F., Gaye O., Kerbrat P., Arveux P. et all. Am. J. Ind. Med. 2011 ; 54 : 499-509.
40. Benedetti M., Zona A., Beccaloni E., Carere M. and Comba P. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2017 ; 14 (4) : 355-366.
Надiйшла до редакцИ 24.01.2019
