CC BY
66
Н.Н. Миняйлова, Е.Л. Сундукова, Ю.И. Ровда, Л.М. Казакова
ВЗАИМОСВЯЗЬ НИЗКОЙ МАССЫ ТЕЛА ПРИ РОЖДЕНИИ С МАРКЕРАМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ПОДРОСТКОВ С ОЖИРЕНИЕМ
Кафедра госпитальной педиатрии ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава»,
г. Кемерово, РФ
Авторами представлен сравнительный анализ параметров физического развития и ассоциированных с метаболическим синдромом клинико-метаболических показателей в катамнезе 140 подрост-
Контактная информация:
Миняйлова Наталья Николаевна - к.м.н., доц. каф. госпитальной педиатрии ГОУ ВПО «Кемеровской государственной медицинской академии» Росздрава Адрес: 650020 г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а Тел.: (384) 239-64-35, E-mail: [email protected] Статья поступила 20.04.10, принята к печати 2.06.10.
ков, имеющих различную массу тела (МТ) при рождении (менее 2500 г, более 4000 г и среднюю -3100-3800 г). При ожирении в подростковом возрасте выявлены корреляционные взаимосвязи МТ при рождении со структурно-геометрическими показателями эхокардиографии и массой миокарда левого желудочка. У 77 обследуемых с избыточным весом низкая МТ при рождении (менее 2500 г) в подростковом возрасте имела прямую сопряженность с систолическим артериальным давлением, гиперхолестеринемией, повышением липопротеидов низкой плотности, гиперурикемией, гиперлеп-тинемией.
Ключевые слова: катамнез, физическое развитие, низкий вес при рождении, пренатальная пара-трофия, метаболический синдром, лептин, сердечно-сосудистое ремоделирование.
Authors performed comparative analysis of parameters of physical development and clinical/metabolic parameters associated with metabolic syndrome. Analysis was based on data of long-term follow up of 140 adolescents with different body weight (BW) in birth (<2500 g, >4000 g and normal BW 3100-3800 g). Examination detected correlation between BW in birth and structural geometrical echocardiographic parameters and left ventricle myocardium weight in obese adolescents. 77 obese adolescents demonstrated direct correlation of low BW in birth (<2500 g) and parameters of systolic blood pressure, increased serum cholesterol, increased level of low density serum lipids, hyperuricemia and hyperleptinemia. Key words: long-term follow up, physical development, low body weight in birth, prenatal paratrophy, metabolic syndrome, leptin, cardiovascular remodeling.
Степень риска развития ожирения программируется еще внутриутробно в течение сенситивного периода онтогенеза, когда наряду с развитием всех органов и систем идет закладка жировой ткани, формируется количество адипоцитов и их размеры. Интегральным показателем «качества» внутриутробного развития является масса тела (МТ) при рождении. Известно, что количество адипоцитов закладывается с 30-й недели гестации, активно продолжаясь до конца 2-го года жизни, а по последним данным, в условиях прогрессирующего ожирения размножение адипоцитов может продолжаться всю жизнь [1-3]. Следовательно, рождение ребенка с крупной МТ (более 4000 г), или пренатальной паратрофией (массо-ростовой коэффициент более 80) является фактором высокого риска формирования гиперцеллюлярного (многоклеточного) ожирения в более старшем возрасте, а в последующем у взрослых - предиктором развития гиперпластически-гипертрофического ожирения, характеризующегося морфологически избыточным количеством жировых клеток и увеличением их объема [1, 4]. Эта форма ожирения труднее поддается как диетотерапии, так и медикаментозной коррекции и сопровождается рецидивирующим течением. В то же время, согласно современным результатам исследований, новорожденные с МТ менее 2500 г, особенно доношенные, входят в группу риска по развитию синдрома инсулинорезистентности (ИР) и сахарного диабета 2-го типа (СД2) [5, 6]. Так, ряд независимых исследований в Англии, США и Швеции показал, что у рожденных с низкой МТ (<2500 г) почти в 2 раза увеличены показатели летальности от ише-мической болезни сердца (ИБС), а распространенность СД2 и нарушений толерантности к глюкозе (НТГ) - в 3 раза выше в сравнении с теми, кто имел МТ при рождении от 3100 до 3800 г [2, 4-6]. Кроме того, у пациентов, рожденных с пренаталь-
ной гипотрофией и задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), в старшем возрасте достоверно чаще регистрируется избыточная МТ, артериальная гипертензия (АГ) и метаболический синдром (МС) [1, 5, 6].
Согласно современной гипотезе, дефицит нут-риентов у плода (прежде всего белков), а следовательно и малая МТ при рождении приводит к снижению количества и повреждению закладываемых р-клеток поджелудочной железы, что в последующем нарушает их способность к адекватной секреции инсулина и инсулиноподобных факторов роста (ИФР), которые в свою очередь являются ключевыми в регуляции раннего эмбриогенеза (ИФР2) и внутриутробного роста и развития на поздних сроках гестации (ИФР1) [1, 7, 8]. Согласно концепции «фетального программирования» или метаболического импритинга, у маловесных детей развивается компенсаторная или защитная ИР, позволяющая экономнее использовать глюкозу при ее недостаточном поступлении. В результате такой адаптации происходят перераспределение глюкозы с периферии к головному мозгу, уменьшение мышечной массы и формирование пренатальной гипотрофии или ЗВУР [7, 8]. В последующем, после рождения, несостоятельные р-клетки, вероятно, испытывают функциональное «перенапряжение» особенно в условиях ускоренных темпов роста и прибавки МТ (что является характерным для недоношенных и «гипотрофиков») и быстро истощаются. Это приводит к относительному дефициту инсулина и последующему высокому риску развития в более старшем возрасте синдрома гипергликемии различной степени - от нарушения гликемии натощак (НГН) и НТГ до СД2 [2, 6, 8].
В настоящее время высказаны интересные гипотезы о взаимосвязи избыточного потребления белка в раннем постнатальном периоде (что в кли-
нической практике очень типично для недоношенных и детей с ЗВУР) с последующим развитием у них ожирения, ИР и СД2. Высокое потребление белка приводит к повышению уровня инсулинза-висимых аминокислот в крови, которые активизируют секрецию инсулина и ИФР1. В свою очередь ИФР1 стимулирует пролиферацию адипоцитов, которые под воздействием экзогенных факторов гипертрофируются, что приводит к реализации развития ожирения в более старшем детском и подростковом возрасте, а именно, его гиперпласти-чески-гипертрофического варианта, являющегося морфологической основой висцероабдоминального ожирения, а возможно, и МС [7, 8].
Одним из последних изученных цитокинов, синтезируемых адипоцитами, является многофункциональный гормон лептин, ведущей функцией которого (подобно инсулину) являются регуляция внутриклеточного гомеостаза глюкозы и предот-вращение развития липотоксикоза (отложения эктопического жира в тканях, не депонирующих его в норме). Образование лептина увеличивается под влиянием инсулина, глюкокортико-идов, TNFa, эстрогенов, а снижается посредством в3-адренергической активности, андрогенов, свободных жирных кислот, гормона роста, грелина [1, 9, 10]. По мнению и^ег R. и Оге1 L. [11], нарушение секреции и действия лептина при ожирении может быть ведущим фактором в развитии ИР, нарушения метаболизма липидов и глюкозы. Гиперлептинемия, возможно, совместно с ИР относится к факторам, способствующим формированию МС и сопровождающим его кардиоваску-лярные осложнения.
Продолжает изучаться непосредственное влияние лептина на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы и его участие в механизмах тромбообразования при ожирении у взрослых. Американскими учеными [1, 7] была доказана прямая взаимосвязь гиперлептинемии с частотой сердечно-сосудистых заболеваний (инсультов и инфаркта миокарда) у взрослого населения. В исследованиях Ren J. [12] у пациентов с ожирением обнаружена прямая корреляция гиперлеп-тинемии с гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) и последующим высоким риском развития инфаркта миокарда. Но данные направления клинической медицины требуют дальнейшего изучения. В то же время исследование данного вопроса является актуальным и в педиатрической практике, поскольку идет «омоложение» метаболических нарушений и связанных с ними сердечно-сосудистых осложнений и «катастроф» особенно на фоне ожирения.
Цель исследования - провести сравнительный анализ параметров физического развития и клини-ко-метаболического статуса у подростков (12-16 лет), рожденных с МТ менее 2500 г, более 4000 г и средне-нормальной МТ (в пределах 3100-3800 г);
оценить наличие сопряженности низкой МТ при рождении с показателями, ассоциированными с МС и сердечно-сосудистым ремоделированием у подростков с ожирением.
Материалы и методы исследования
На первом этапе методом случайной выборки обследованы 140 подростков в возрасте 12-16 лет (средний возраст 13,8±1,4 лет), из них 51 - с МТ при рождении <2500 г и 51 человек с МТ при рождении >4000 г. Группу контроля составили 38 подростков того же возраста, рожденных с МТ 3100-3800 г.
Протокол обследования включал измерение фактического линейного роста и МТ, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), расчет индекса МТ (ИМТ, кг/м2) и индекса отношения ОТ/ОБ, измерение артериального давления (АД) методом Короткова, исследование сосудов глазного дна, определение уровня тощаковой гликемии, С-пептида, общего холестерина (ОХС), три-глицеридов (ТГ), иммунореактивного инсулина (ИРИ), проведение орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) по протоколу Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» (2006).
Физическое развитие оценивали по центильным таблицам Dr. Michel Sempe' et al. С целью отличительной оценки фактического линейного роста от его долженствующих средних значений рассчитывали коэффициент стандартного отклонения (standard deviation score, SDS) по формуле: SDS=(x-M)/SD, где x - исследуемый показатель линейного роста; М - средне-арифметический показатель у здоровых подростков соответствующего возраста; SD - стандартное отклонение (standard deviation) [13].
Среди нарушений менструального цикла (НМЦ) оценивали наличие первичной и вторичной аменореи (отсутствие menarche у девушек старше 16 лет или прекращение menarche более чем на 6 месяцев), нарушение продолжительности и интенсивности кровотечений и интервалов между ними (олигоменорея, гипоменстру-альный синдром) [13].
Висцероабдоминальное ожирение диагностировали согласно рекомендациям Международной диабетоло-гической федерации (IDF, 2007) при ОТ>90-го про-центиля для данного возраста и пола [14]. Уровень АД и степень АГ оценивали согласно рекомендациям Комитета экспертов ВНОК и ассоциации детских кардиологов России [15, 16]. Диагностику МС проводили согласно проекту протокола Международного консенсуса по ожирению у детей (2006) на основании следующих критериев: ОТ>90-го процентиля для данного возраста и пола, уровень ТГ>1,3 ммоль/л (независимо от пола), уровень ХС ЛПВП<1,3 ммоль/л у девочек и <1,03 ммоль/л - у мальчиков, уровень АД>90-го перцентиля для данного роста, возраста и пола, гликемия натощак >5,5 ммоль/л [17]. Наличие у пациента в возрасте 10-15 лет висцероабдоминального ожирения и двух любых из вышеперечисленных признаков позволило документировать МС. Кроме того, использовали реко-
мендации IDF (2007), которые предлагают для диагностики МС у детей и подростков критерии, приближенные к «взрослым», - это абдоминальное ожирение, ТГ>1,7 ммоль/л, ЛПВП<1,03 ммоль/л (независимо от пола), уровень АД>130/85 мм рт. ст., глюкоза натощак >5,6 ммоль/л (или наличие СД2) [14].
На втором этапе были обследованы 77 пациентов (47 мальчиков, 30 девочек) с избыточной МТ (ИМТ, кг/м2 в пределах 75-97-го перцентиля) и ожирением (ИМТ, кг/м2 >97-го перцентиля) в возрасте 12-16 лет (средний возраст - 13,9±1,4 лет), из них 63,6% (n=49) с висцероабдоминальным жироотложением и 36,4% (n=28) - с равномерным и глютеофеморальным. С целью верификации диагноза все больные обследованы в детском кардио-гематологическом и терапевтическом отделениях Кемеровской областной клинической больницы в период 2007-2009 гг. Критериями включения во 2-й этап исследования являлись следующие: ИМТ>75-го перцентиля согласно возрасту, полу и росту; отсутствие предшествующей метаболической и гипотензивной терапии в течение не менее 8 недель до начала обследования; отсутствие в анамнезе острых бактериальных и вирусных инфекций в течение 2 месяцев и более. Критериями исключения из исследования явились все вторичные формы ожирения, симптоматическая АГ и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе.
Все обследуемые с избыточной МТ и ожирением на данном этапе были разделены на 3 подгруппы в зависимости от величины МТ при рождении: 1-ю подгруппу составили 19 пациентов с МТ при рождении <2500 г, 2-ю подгруппу - 15 человек с МТ при рождении >4000 г. В контрольную группу вошли 43 пациента со средней МТ при рождении (3100-3800 г).
Дополнительно в данной группе наблюдения определяли уровень лептина в сыворотке крови натощак (метод ИФА с применением набора реагентов фирмы DRG Leptin (Sandwich) ELISA EIA-2395). За нормативные показатели принимали уровень лептина в сыворотке крови детей и подростков с нормальной МТ (ИМТ <75-го перцентиля): у мальчиков 3,6±1,7 нг/мл, у девочек - 7,9±1,8 нг/мл [18].
Структурно-геометрические изменения сердечной мышцы оценивали по результатам эхокардиографии (ЭХОКГ), проводимой на аппарате AL0KA-5500 секторным анулярным датчиком с частотой 2500 Мгц в В-модальном режиме реального времени с использованием парастернальной модифицированной проекции, по следующим параметрам: размеры левого предсердия (ЛП) и правого желудочка (ПЖ); конечный систолический размер и объем ЛЖ (КСР ЛЖ и КСО ЛЖ); конечный диастолический размер и объем ЛЖ (КДР ЛЖ и КДО ЛЖ); толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП); толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ); ударный объем (УО) ЛЖ; фракция выброса (ФВ) ЛЖ. В связи с отсутствием в педиатрической практике установленных критериев морфометрических изменений сердечной мышцы в
исследовании учитывали некоторые расчетные показатели, используемые у взрослых: относительная толщина стенки (ОТС) ЛЖ, определяемая как 2ТЗСЛЖ/КДР ЛЖ, масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) [19]. За пограничное значение ОТС ЛЖ принимали показатель <0,33. Расчет ММЛЖ (г) проводили по формуле, предложенной R. Devereux (1995): ММЛЖ=0,8 • [1,048 • (ТМЖП+КДР ЛЖ+ТЗСЛЖ)3 -КДР ЛЖ3]+0,6 [19, 20].
Для диагностики гипертрофии миокарда ЛЖ использовали индексированный показатель ММЛЖ к росту (м), возведенного в степень 2,7, результаты которого оценивали согласно перцентильным таблицам значений ИММЛЖ (г/м2,7), разработанных [19] и основанных на результатах распределения показателей ИММЛЖ (г/м2,7) в зависимости от пола в здоровых детской и подростковой популяциях.
Обработку полученных результатов проводили с использованием методов медицинской статистики и пакета прикладных программ Statistica 6,0. Для оценки количественных показателей рассчитывали среднее арифметическое значение (М), стандартную ошибку средней (т), стандартное отклонение средней (а). Связь между явлениями оценивали согласно расчетам коэффициентов корреляции: параметрического - Пирсона, непараметрического - Спирмена с последующим определением их значимости (достоверности). Для сравнительной оценки показателей в группах были использованы критерии параметрической и непараметрической статистики: ^критерий Стьюдента, и-критерий Манна-Уитни и F-критерий Фишера. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Выбор подросткового возраста для исследования обусловлен тем, что в педиатрической практике в этот критический период гормональной перестройки организма достоверно чаще дебютируют и разворачиваются ранее клинически скрытые заболевания (или пограничные состояния). И медикаментозное вмешательство именно в этом возрасте, еще на донозологическом этапе или в начальный обратимый период болезни позволяет предотвратить ее трансформацию в нозологическую форму со значительными морфологическими нарушениями (гипертоническая болезнь, атеросклероз, ИБС, мозговой инсульт, МС, СД2).
Анализ результатов, полученных на первом этапе исследования, показал, что среди подростков 1-й группы (рожденных с МТ менее 2500 г) в сравнении с группой контроля достоверно чаще регистрировались избыточная МТ/ожирение и АГ (в 2,1 раза чаще, р<0,05), маркеры или производные ИР (почти в 3 раза чаще повышение уровня С-пептида, р<0,05; в 3,5 раза чаще гиперинсулинемия (ГИ), р<0,05; в 4 раза чаще - гипертриглицеридемия (гТГ), (р<0,05) и, напротив, в 2,3 раза реже - высокое и выше среднего физическое развитие: 19,6%
Таблица 1
Сравнительный анализ показателей физического развития и частоты диагностики основных маркеров МС у подростков, имеющих различную МТ при рождении
Показатели 1-я группа (n=51) 2-я группа(n=51) 3-я группа (n=38)
абс. % абс. % абс. %
ФР среднее (SDS роста от -1 до +1) 35 68,6* 23 45,1 18 47,4
ФР ниже среднего (SDS роста>-1 до -2) 6 11,8 3 5,9 3 7,9
ФР выше среднего (SDS роста>+1 до +2) 8 15,7* 16 31,4 14 36,8
ФР низкое (SDS роста>-2) - - 2 3,9 - -
ФР высокое (SDS роста>+2) 2 3,9 7 13,7 3 7,9
Избыточная МТ (ИМТ>75-го перцентиля)
и ожирение (ИМТ>97-го перцентиля) 14 27,5* 20 39,2** 5 13,2
Висцероабдоминальное ожирение 10 19,6* 12 23,5** 2 5,3
Дефицит МТ (ИМТ<3-го перцентиля) 2 3,9* 3 5,9** 10 26,3
ФР среднее, гармоничное 18 35,3 11 21,6** 17 44,7
АГ (САД и/или ДАД>95-го перцентиля) 11 21,6* 14 27,5** 4 10,5
Ангиопатия сетчатки
по гипертоническому типу 6 (49) 12,2 15 (50) 30,0** 5 (33) 15,2
Нарушение углеводного обмена (НГН, НТГ) 6 (51) 11,8* 9 (51) 17,6** 2 (38) 5,3
Уровень С-пептида>3,2 нг/мл 6 (41) 14,6* 12 (42) 28,6** 1 (20) 5,0
ИРИ>25 мМЕ/мл 13 (43) 30,2* 16 (41) 39,0** 2 (23) 8,7
Уровень ТГ>1,3 ммоль/л 13 (50) 26,0* 28 (49) 57,1** 3 (35) 8,6
Уровень ТГ>1,67 ммоль/л 4 (50) 8,0 10 (49) 20,4 - -
Уровень ОХС>5,2 ммоль/л 3 (50) 6,0 7 (51) 13,7 - -
НМЦ (олигоаменорея) 3 (31) 9,7 6 (22) 27,3 -(20) -
МС (согласно критериям Международного
консенсуса по ожирению у детей, 2006) 8 (51) 15,7* 15 (51) 29,4** 2 (35) 5,7
(р<0,05): *при сравнении показателей у подростков 1-й и 3-й групп, ** при сравнении показателей 2-й и 3-й групп; ФР - физическое развитие, САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД.
против 45,1% - во 2-й и 44,7% - в контрольной группе соответственно (р<0,05) (табл. 1).
Следует отметить, что у подростков с низкой МТ при рождении в структуре ожирения доминировала висцероабдоминальная форма жироотложения: 71,4% против 60% - во 2-й группе (р>0,05) и против 40% - в группе контроля (р<0,05).
У подростков с макросомией (или паратрофи-ей) при рождении статистически значимо выше, чем в контроле, выявлялись следующие симптомы: в 2,5 раз чаще - избыточная МТ или ожирение (р<0,05), в 1,7 раза чаще - высокое физическое развитие (р>0,05), в 2,6 раза - АГ (р<0,05), в 2 раза -гипертензионная ангиопатия сетчатки (р<0,05), нарушение углеводного обмена (НГН) - в 3,3 раза чаще (р<0,05), повышение уровня С-пептида - в 5,7 раза чаще (р<0,05), ГИ - в 4,5 раз (р<0,05), гТГ>1,3 ммоль/л - в 6,5 раз (р<0,05), гиперхо-лестеринемия (гХС) (13,7% против 0%) и НМЦ (27,3% против 0%) и достоверно реже - дисгармоничное (за счет дефицита МТ) физическое развитие (в 4,5 раз, р<0,05) и в 2 раза реже - среднее гармоничное физическое развитие (р<0,05) (табл. 1). В свою очередь, среди обследуемых, рожденных с МТ более 4000 г, в сравнении с маловесными детьми, в пубертате достоверно чаще встречались физическое развитие выше среднего и высокое, АГ, ангиопатия сетчатки, высокий С-пептид, гТГ
(как с уровнем ТГ>1,3 ммоль/л, так и с уровнем ТГ>1,67 ммоль/л), гХС, НМЦ и МС (табл. 1).
Следовательно, из вышеперечисленных параметров в пубертатном возрасте равнозначную прямую ассоциативную связь как с низкой, так и с крупной МТ при рождении (в сравнении с контролем) имели следующие показатели: избыточная МТ, висцероабдоминальное ожирение, АГ, повышение уровня С-пептида, ГИ, повышение уровня ТГ, НМЦ.
Полный МС (>3 критериев согласно рекомендациям Международного консенсуса по ожирению у детей, 2006) с максимальной частотой регистрировался среди обследуемых, рожденных с МТ>4000 г (29,4%), что в 5 раз выше, чем в контроле (5,7%, p<0,05), и в 1,9 раза выше, чем среди подростков, рожденных маловесными (15,7%, p<0,05). В то же время среди обследуемых, имеющих МТ при рождении <2500 г, МС был диагностирован в 2,8 раз чаще, чем в группе со средними параметрами МТ при рождении: 15,7% против 5,7% (p<0,05).
В свою очередь полный симптомокомплекс синдрома ИР, верифицированный согласно рекомендациям ВОЗ (1999), IDF (2007) по диагностике МС у взрослых (4 и более критериев), как среди рожденных с МТ<2500 г, так и среди рожденных с МТ>4000 г, в подростковом возрасте был документирован почти с равной частотой: 9,8% (n=5)
Таблица 2
Средние величины показателей физического развития и клинико-метаболических параметров подростков с низкой, высокой и нормальной МТ при рождении
Показатели 1-я группа (п=51) 2-я группа (п=51) 3-я группа (п=38)
Соотношение мальчики/девочки 19/32 29/22 18/20
Срок гестации, нед 36,1±0,2* 39,5±0,1** 39,1±0,6***
Возраст фактический, годы 14,1±0,2 14,3±0,2 13,7±1,2
Длина при рождении, см 46,7±0,3* 56,9±0,3** 53,4±1,3***
МТ при рождении, г 2268,6±38,9* 4215,5±34,2** 3424,5±223,2***
МТ фактическая, кг 50,4±1,7* 59,1±2,6** 45,0±6,9***
Рост фактический, см 158,3±1,2 161,7±1,9 159,5±6,4
ИМТ, кг/м2 19,9±0,5* 22,4±0,7** 17,6±1,8***
ОТ, см 68,9±1,2* 74,9±1,8** 65,0±5,3***
ОБ, см 89,9±1,2* 94,0±1,6** 84,4±3,3***
ОТ/ОБ 0,76±0,01* 0,8±0,01** 0,75±0,1***
САД, мм рт. ст. 114,9±1,9* 117,8±1,5 115,4±11,8
ДАД, мм рт. ст. 70,5±1,3* 74,3±1,5** 70,5±10,2
Гликемия натощак, ммоль/л 4,7±0,1* 4,8±0,1** 5,1±0,5***
ОГТТ:
исходная гликемия, ммоль/л 4,4±0,1* 4,5±0,1 -
гликемия через 1 ч, ммоль/л 6,5±0,1* 6,7±0,1 -
гликемия через 2 ч, ммоль/л 5,6±0,1* 5,4±0,1 -
ОХС, ммоль/л 3,4±0,1* 3,7±0,1** 3,9±0,5***
ТГ, ммоль/л 1,2±0,03* 1,3±0,1** 0,9±0,1***
С-пептид, нг/мл 3,9±0,5 3,9±0,2** 1,6±0,5***
ИРИ, мМЕ/мл 32,7±4,7* 27,2±1,3** 11,8± 1,1***
Здесь и в табл. 3 и 4: *р<0,05 при сравнении показателей у подростков 1-й и 2-й групп, **при сравнении показателей у подростков 2-й и 3-й групп, ***при сравнении показателей у подростков 1-й и 3-й групп; ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест.
и 11,8% (п=6) случаев соответственно (р>0,05). В группе с МТ при рождении 3100-3800 г подростков со «взрослым» вариантом МС не зарегистрировано.
Корреляционный анализ не выявил достоверной связи между МТ при рождении и изучаемыми параметрами. Тем не менее в группе исследуемых, родившихся с МТ менее 2500 г, определялась тенденция к формированию прямой ассоциативной взаимосвязи между МТ при рождении и фактическим линейным ростом, индексом ОТ/ОБ и обратной - между МТ при рождении и МТ (фактической) в подростковом возрасте, ИМТ, ОТ, ОБ, уровнем ТГ. А в группе, родившихся с МТ более 4000 г, напротив, выявлена прямая связь МТ при рождении с весо-ростовыми показателями в возрасте 12-16 лет, а также с ИМТ, ОТ, индексом ОТ/ОБ и уровнем ТГ.
Кроме того, имело место гендерное различие по частоте рождения маловесных и крупновесных детей, а именно: достоверно чаще (в 1,5 раза) с МТ 4000 г рождались мальчики (56,9% против 37,3%, р<0,05), а с МТ менее 2500 г - девочки (62,7% против 43,1%, р<0,05) (табл. 2).
Таким образом, сравнительный анализ параметров физического развития и клинико-метабо-
лических показателей, сопряженных с МС или ИР (высокий ИМТ, ОТ, ОБ, индекс ОТ/ОБ, нарушения углеводного обмена, дислипидемия, ГИ, повышенный С-пептид) у подростков 12-16 лет, рожденных с различной МТ, показал, что вышеперечисленные критерии синдрома ИР высоко ассоциированы не только традиционно с крупной (более 4000 г), но и малой МТ при рождении (менее 2500 г), о чем свидетельствуют достоверно более часто и почти равнозначно регистрируемые среди обследуемых подросткового возраста, имеющих как низкую МТ при рождении, так и парат-рофию (или макросомию) следующие проявления или признаки ИР: избыточная МТ и ожирение с доминирующим висцероабдоминальным жироотложением, АГ, нарушение углеводного обмена (гипергликемия натощак и НТГ), повышение уровня С-пептида, ГИ, гТГ. Подтверждают данную закономерность достоверно более высокие средние величины фактической МТ, ИМТ (кг/м2), ОТ, ОБ, индекса ОТ/ОБ, а также уровни ТГ, ИРИ, С-пептида в группах как с низкой, так и крупной МТ при рождении в сравнении с группой контроля. Следовательно, детей, рожденных не только с паратрофией, но и маловесными, необходимо включать в группу повышенного риска раннего
Таблица 3
Средние уровни клинико-метаболических показателей, ассоциированных с МС, у подростков с ожирением, имеющих различную МТ при рождении
Параметры 1-я группа (п=19) 2-я группа (п=15) 3-я группа (п=43)
МТ при рождении, г 2218,4±21,8* 4376,6±54,8** 3431,5±33,7***
МТ в год, г 10356±512,7* 12433,3±924,4** 10628,4±552,6***
Возраст, годы 12,4±0,8 12,4±0,7 12,6±0,8
Рост, м 1,5±0,05 1,6±0,04 1,6±0,02***
Избыток МТ, % 55,0±4,0* 50,0±9,0 47,0±4,0***
ИМТ, кг/м2 28,7±0,9 28,1±1,8** 27,4±0,8***
ОТ, см 89,6±2,8 90,1±4,4 89,1±2,7
ОБ, см 99,1±4,1 97,2±5,0 95,8±2,6***
ОТ/ОБ 0,92±0,03 0,94±0,04 0,92±0,01
САД, мм рт. ст. 140,2±4,6* 134,4±8,2 135,5±2,5***
ДАД, мм рт. ст. 82,2±3,6 82,2±5,2 81,4±1,8
ОХС, ммоль/л 4,2±0,2* 3,9±0,2** 4,1±0,1
ХС ЛПНП, ммоль/л 2,4±0,3* 2,0±0,4** 2,3±0,1
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,4±0,2* 1,1±0,2** 1,3±0,1***
ТГ, ммоль/л 0,91±0,2 0,94±0,25** 1,1±0,1***
КА 2,6±0,3 2,7±0,8 2,6±0,2
Тощаковая гликемия, ммоль/л 5,3±0,2* 5,7±0,3** 5,4±0,1***
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 5,7±0,3* 4,9±0,6 5,2±0,6***
Мочевая кислота, мкмоль/л 362,5±39,4* 319,4±13,8** 337,3±12,8***
Лептин, нг/мл 42,3±8,6 46,1±7,8** 34,6±3,7***
Фибриноген, г/л 3,2±0,1 3,3±0,2** 3,1±0,1***
КА - коэффициент атерогенности.
формирования МС с целью своевременной целенаправленной профилактики и, возможно, ранней, максимально эффективной медикаментозной коррекции на этапе, когда еще не сформировались необратимые сосудисто-метаболические нарушения. В свою очередь, наличие в анамнезе факта рождения с низкой МТ (менее 2500 г) может являться дополнительным фактором риска развития МС в подростковом возрасте.
Согласно последним данным, формирование ИР и нарушение транспорта инсулина у детей с МТ при рождении менее 2500 г связано с дисфункцией эндотелия (самой большой эндокринной железой человека) и снижением им синтеза фактора релаксации (или оксида азота - N0), который считается базовым фактором антиатерогенеза [7, 8]. Учитывая и тот факт, что у новорожденных уровень лептина в крови прямо коррелирует с МТ ребенка, можно предположить, что низкий уровень лептина при рождении у маловесных детей (по аналогии с N0) также впоследствии вносит свой вклад в формирование ИР, гиперлептине-мии и лептинорезистентности (ЛР) и, следовательно, в развитие МС в более старшем возрасте [9]. Вероятным подтверждением данной гипотезы являются результаты, полученные на следующем этапе исследования. Так, среди пациентов, имеющих в подростковом возрасте избыточную МТ или ожирение, фактический средний уровень лептина
оказался максимальным в подгруппах как с низкой МТ при рождении, так и с внутриутробной паратрофией (42,3±8,6 и 46,1±7,8 нг/мл соответственно против 31,6±3,7 нг/мл у детей, рожденных с нормальной МТ). В свою очередь эти же подгруппы подростков имели наибольшие темпы весовых прибавок в первые месяцы жизни согласно их средним показателям МТ в возрасте 1 года и на момент исследования - наибольшие фактические средние величины ИМТ (28,7±0,9 и 28,1± 1,8 кг/м2 соответственно, р>0,05), что достоверно выше, чем у подростков со средней МТ при рождении (27,4±0,8 кг/м2, р<0,05) (табл. 3).
Полученные результаты подтверждают положение о том, что лептин действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани, и свидетельствуют о более высоком приросте его уровня и наибольших темпах прибавки МТ именно у маловесных при рождении детей (учитывая их минимальные исходные показатели) не только в возрасте до 1 года, когда продолжается закладка и размножение адипоцитов, но и в последующие возрастные периоды, включая пубертатный. Отсюда можно предположить, что наряду с круп-новесными новорожденными, дети/подростки с МТ при рождении менее 2500 г (или ЗВУР) входят в группу высокого риска развития многоклеточной (гиперцеллюлярной) формы ожирения в более старшем возрасте. Именно этот вариант в после-
Таблица 4
Средние значения параметров эхокардиографии, ассоциированных с сердечно-сосудистым ремоделированием, у подростков с ожирением, имеющих различную МТ при рождении
Показатели 1-я группа (п=19) 2-я группа (п=15) 3-я группа (п=43)
ЛП, см 3,0±0,5 3,3±0,3** 3,1±0,04
КСР ЛЖ, см 2,8±0,6 3,1±0,2** 2,9±0,1
КДР ЛЖ, см 4,3±0,9* 5,0±0,3** 4,7±0,3***
КСО ЛЖ, мл 30,9±8,4* 38,7±5,6** 33,4±3,5
КДО ЛЖ, мл 93,3±12,5* 117,0±13,3** 106,4±15,3***
ТЗСЛЖ, см 0,85±0,1 0,8±0,1 0,84±0,1
МЖП, см 0,8±0,1 0,85±0,1 0,84±0,1
ПЖ, см 1,5±0,2* 1,7±0,03 1,6±0,2
УО, мл 61,4±7,1* 73,9±7,7** 68,6±4,9***
ФВ, % 66,8±1,4* 68,3±1,4 68,8±1,4***
ОТС ЛЖ 0,4±0,1* 0,3±0,1 0,3±0,1***
ИММЛЖ, г/м2,7 33,8±0,7 35,7±5,3 36,2±4,8***
ММЛЖ, г 117,4±18,6* 144,4±3,9** 136,9±2,5***
дующем приобретает рецидивирующее течение, поскольку сбросить жир с условно нормального количества адипоцитов легче, чем с избыточного.
В целом, в общей группе обследуемых подростков с ИМТ>75-го перцентиля получены положительные корреляции МТ при рождении (независимо от ее величины) с фактическим ростом (г=0,3; р=0,02), ЛЖ КДР (г=0,41; р=0,001), ЛЖ КСО (г=0,35; р=0,01), ЛЖ КДО (г=0,38; р=0,005), УО (г=0,4; р=0,004), вариабельностью САД ночью (г=0,53, р=0,02) (суточное мониторирование АД проводилось 46 пациентам с ИМТ>75-97-го пер-центиля в сочетании с АГ), а отрицательные - с лептином (г=-0,14; р=0,048), ОТС ЛЖ (г=-0,3; р=0,04). В свою очередь, в подгруппе подростков, рожденных маловесными, с МТ при рождении коррелировали фактический линейный рост (г=0,25; р=0,026), фибриноген (г=0,8; р=0,003), ММЛЖ (г) (г=0,33; р=0,01). В подгруппе, рожденных с крупным весом (более 4000 г), получены прямые корреляции МТ при рождении с уровнем ХС ЛПНП (г=0,7; р=0,008) и коэффициентом ате-рогенности (г=0,8; р=0,01).
Учитывая, что одной из основных функций лептина является стимуляция ЦНС путем активации симпатической нервной системы (симпатовоз-буждающее действие лептина), на котором основано развитие АГ и селективной ЛР при ожирении, а также тот факт, что ЛР имеет прямую зависимость с ИР, можно предположить, что у больных с избыточным весом и гиперлептинемией наличие низкой МТ при рождении (или ЗВУР) является дополнительным фактором риска раннего формирования АГ. Об этом свидетельствует самый высокий средний уровень САД в подростковом возрасте именно в группе с МТ при рождении <2500 г (140,2±4,6 против 134,4±8,2 мм рт. ст. - при крупной и 135,5±2,5 мм рт. ст. - при средней МТ
при рождении соответственно, р<0,05), а также максимальные показатели ИМТ, среднего уровня ОХС, ХС ЛПНП, постпрандиальной гликемии и гиперурикемии (ГУ) (табл. 3). В этой же группе получена обратная, хотя и слабая, корреляция между МТ при рождении и уровнем лептина в подростковом возрасте (г=-0,12; р=0,049).
Необходимо отметить, что в данном исследовании у подростков с ожирением выявлена прямая зависимость ММЛЖ от параметров МТ при рождении, которая подтверждается полученной положительной корреляцией средней силы между этими показателями (г=0,37; р=0,014). Данную закономерность дополнительно подтверждают следующие результаты: в подгруппе обследуемых 12-16 лет с ожирением и нормальным ИММЛЖ (<95-го перцентиля, п=41) средняя МТ при рождении оказалась самой низкой и составила 3168±85 г; с погранично высоким ИММЛЖ (95-99-й перцентиль, п=13) она была выше -3570±169 г, а в подгруппе, имеющей признаки гипертрофии ЛЖ (ИММЛЖ>99-го перцентиля, п=11), средняя МТ при рождении имела максимальные значения - 3837±163 г. Подобная закономерность прослеживалась и с МТ в возрасте 1 года, которая по вышеперечисленным подгруппам соответственно составила 9969±291, 10628±271 и 11650±355 г. Интересным является тот факт, что полученная прямая зависимость параметров ММЛЖ от величины МТ при рождении, вероятно, доминирует по значимости над влиянием тяжести ожирения и степени АГ на размеры миокарда ЛЖ, поскольку в группе подростков, рожденных с низкой МТ (менее 2500 г), фактический ИМТ, средний процент избытка МТ и средний уровень САД оказались максимальными, в то время как ММЛЖ и ИММЛЖ, напротив, -минимальными (табл. 3 и 4).
Выводы
1. У рожденных с МТ менее 2500 г в пубертатном возрасте достоверно чаще, чем среди рожденных со средне-нормальной МТ (3100-3800 г) регистрировались висцероабдоминальное ожирение, АГ, признаки или производные ИР (повышение С-пептида, ГИ, НГН, гТГ) и полный симпто-мокомплекс МС.
2. У рожденных с МТ более 4000 г в отличие от рожденных с МТ 3100-3800 г в подростковом возрасте достоверно чаще диагностировались избыточная МТ или ожирение (равномерное и вис-цероабдоминальное почти с равной частотой), АГ, гипертензионная ангиопатия сетчатки, метаболические производные ИР (повышение С-пептида, ГИ, НГН, гТГ), а также ХС, НМЦ (олигоаменорея) и симптомокомплекс МС.
3. В подростковом возрасте равнозначную ассоциативную связь как с низкой (менее 2500 г),
так и с крупной МТ при рождении (более 4000 г) имели избыточная МТ или ожирение (особенно вис-цероабдоминальная форма), АГ, повышение С-пеп-тида, ГИ, гТГ, нарушение углеводного обмена (НГН), НМЦ (олигоаменорея) и симптомокомплекс МС.
4. В подростковом возрасте при ожирении среди структурно-геометрических показателей ЭХОКГ, отражающих наличие кардиоремодели-рования, с МТ при рождении положительно коррелировали КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, УО, а отрицательно - ОТС ЛЖ.
5. У подростков с избыточным весом низкая МТ при рождении (менее 2500 г) имела прямую ассоциативную связь с показателями, сопряженными с ИР и МС: повышенным САД, гХС, повышением ХС ЛПНП, ГУ, а также гиперлептинемией.
6. ММЛЖ в подростковом возрасте при ожирении имеет прямую сопряженность с МТ при рождении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: МИА, 2006.
2. Wilkin T, Metcalf B et al. The relative contribution of birth weight, weight change and current weight to insulin resistance in contemporary 5-year-olds. Diabetes. 2002; 51: 3468-3472.
3. Lucas A. Programming by early nutrition: an experimental approach. J Nutr. 1998; 128 (2): 401S-406S.
4. Stettler N, Zemel B, Kumanyika S et al. Infant weight gain and childhood overweight status in a multicenter cohort study. Pediatrics. 2002; 109: 194-199.
5. Longas AF, Labarta JI, Mayayo E. Children born small for gestational age: multidisciplinary approach. Ped. Endocrinol. Rev. 2009; 6 (Suppl 3): 324-325.
6. Nobiti V, Alisi A, Panera N, Aqostoni C. Low birth and catch-up-growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic rewiew. Ped. Endocrinol. Rev. 2008; 6 (2): 241-247.
7. Randhawa RS. The insulin-like factor system and fetal growth restriction. Ped. Endocrinol. Rev. 2008; 6 (2): 235-240.
8. Hill DJ, Duville B. Pancreatic development and adult diabetes. Ped. Res. 2000; 48: 269-274.
9. Терещенко И.В. Лептин и его роль в организме. Пробл. эндокринологии. 2001; 47(4): 40-47.
10. Кучер А. Г., Смирнов А В., Каюков И. Г. и др. Лептин -новый гормон жировой ткани: значение в развитии ожирения, патологии сердечно-сосудистой системы и почек. Нефрология. 2005; 9 (1): 9-19.
11. Unger RH, Orci L. Disease of liporegulation: new perspective on obesity and related disorders. FASEB J. 2001; 15: 312-321.
12. Ren J. Leptin and hyperleptinemia from friend to foe for
cardiovascular function. J. Endocrinol. 2004; 181 (1): 1-10.
13. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: «МЕДпресс-информ», 2009.
14. Zimmet P, Alberti G, Kaufman F et al. The metabolic syndrome in children and adolescents - an IDF consensus report. Ped. Diabetes. 2007; 8: 299-306.
15. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков: рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Ассоциации детских кардиологов России. 3-е изд. М., 2007. http://cardiosite.solvay-pharma.ru/vnok/ctp-jornal.
16. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков. Российские рекомендации (второй пересмотр). Приложение к журналу кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика. 2009; 4: 32.
17. Васюкова О.В. Проект международного консенсуса по ожирению у детей. Эндокринологический вестн. 2006; 11 (1): 8-9.
18. Миняйлова Н.Н., Сундукова Е.Л., Ровда Ю.И. Гиперлептинемия и ее клинико-метаболические ассоциации при синдроме инсулинорезистентности у детей и подростков. Педиатрия. 2009; 88 (6): 6-14.
19. de Simone G, Daniels SR, Devereux RB et al. Left ventricular mass and body size in normotensive children and adults: assessment of allometric relations and impact of overweight. J. Am. Coll. Cardiology. 1992; 20: 1251-1260.
20. Devereux RB. Left ventricular geometry, pathophysiology and prognosis. J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 25 (4): 885-887.
